DEFINICION DE TERMINOS

Genoma es el contenido total de material genético característico de una especie. El

genoma humano está formado por los 23 pares de cromosomas del núcleo y por el

cromosoma circular de la mitocondria. En ellos están los genes o unidades de

información que representan el soporte material de los caracteres hereditarios, conjunto

de propiedades y funciones trasmitidos a través de las generaciones, que les permite

perpetuar la especie. El estudio de los genes en conjunto es objetivo de la genómica,

mientras que la genética, como ciencia, estudia las variaciones existentes en el genoma y

la herencia de todos los seres vivos. La parte de la genética humana que trata de las

repercusiones médicas debidas a las alteraciones genéticas constituye la genética

médica.

Dentro de la genética hay diferentes campos, según las áreas de especialización: estudio

de los cromosomas (citogenética), estudio de la función y de la estructura de los genes

(genética bioquímica y molecular), su aplicación al diagnóstico (genética clínica) y al

tratamiento (farmacogenética), genética de poblaciones, inmunogenética y, de más

reciente creación, la proteómica y la epigenética, que estudian el conjunto de proteínas

de una célula y los factores externos a la secuencia del ADN, respectivamente. Todas

ellas tienen una gran importancia médica, en especial en la comprensión y prevención de

las enfermedades de causa genética, cuya frecuencia cada día es mayor.

Además de los aspectos clínicos, la genética médica se ocupa también del cuidado de los

pacientes mediante consejo genético, screening o cribado de poblaciones, identificación

de personas con riesgo de enfermedad genética y diagnóstico prenatal y de

preimplantación.

El desorden molecular responsable de numerosas enfermedades (digestivas,

respiratorias, circulatorias, oncológicas, hematológicas, etc.) es conocido y el análisis del

ADN puede ser utilizado para investigar y diagnosticar las familias afectadas. Estos

nuevos conocimientos están repercutiendo en la comprensión y en la conducta a seguir

frente a ellas, por lo que el clínico necesita actualizar continuamente sus conocimientos.

Aunque la genética médica concierne a todos los médicos y está relacionada con la

mayoría de las especialidades, se asocia de forma especial con la pediatría, de ahí la

importancia que tiene para el pediatra disponer de unos conocimientos básicos de

genética.

Objetivo destacado de la moderna genética es todavía determinar en cada enfermedad la

parte que corresponde al genotipo: las enfermedades debidas ante todo a herencia

patológica por mutación no adaptativa quedan en un extremo (fenilcetonuria,

galactosemia, talasemia) y en el otro aparecerán las claramente ambientales, como

pueden ser el sarampión o la tuberculosis, pero muchas ocuparán un lugar intermedio del

espectro, como ocurre con la diabetes mellitus, cáncer, hipertensión arterial, obesidad y

tantos otros procesos. Hoy se sabe que en su aparición intervienen factores epigenéticos

externos a la secuencia del ADN que pueden modificar la expresión de los genes. La

pediatría actual debe reclamar un puesto en estos cambios al recordar que las

alteraciones genéticas suelen ser de aparición precoz, pero debe contribuir con una

destacada cuota de estudios, descubrimientos e investigaciones, máxime cuando, en

buena medida, el “verdadero culpable” del acortamiento de la vida media del ser humano

es el genoma, es decir, un terreno predispuesto por los genes sobre el cual actuarían los

factores patógenos externos. Gracias al mejor conocimiento del genoma, se pretende

conocer este “presunto culpable” mediante la identificación de los más de veinticinco mil

genes repartidos entre los tres mil millones de pares de bases que contiene el genoma

humano, procediendo a su aislamiento y subsiguiente secuenciación y clonación, en lo

que ha sido descrito como la mayor aventura científica de los tiempos modernos: el

“proyecto genoma humano”, lo que está permitiendo identificar nuevas enfermedades de

base genética, su diagnóstico y consejo genético, así como nuevas estrategias de

tratamiento, siendo de especial relieve las investigaciones encaminadas al conocimiento

de cuáles son los factores epigenéticos responsables de patología en un intento de

modificarlos o neutralizarlos.

Enfermedad Genética

La enfermedad genética resulta del defecto de un gen (genes) o partes de un cromosoma

(cromosomas) anormales, que traen por consecuencia alteraciones fenotípicas que

comprometen la salud del sujeto afectado. Esta enfermedad se puede deber a tres

causas:

1. Enfermedades monogénicas o de herencia mendeliana

Son infrecuentes (entre ellas se encuentran la drepanocitosis y la fibrosis

quística, así como una multitud de trastornos extremadamente infrecuentes

que sólo se han descrito en unas pocas familias).

Tienden a producirse cuando las mutaciones tienen un efecto grave sobre

la función del producto génico, tal como un déficit de dicho producto

(proteína estructural, enzima, metabolito), así como una pérdida o ganancia

de función.

Los fenotipos asociados con pueden ser variables y se modifican por la

acción de otros genes o del ambiente.

El signo distintivo es que el fenotipo está determinado en su inmensa

mayoría por una mutación en un gen individual.

Estas enfermedades pueden ser esporádicas, debidas a nuevas

mutaciones (lo que ocurre sobre todo en los trastornos dominantes), pero

muchas se ven con mayor frecuencia en poblaciones específicas.

2. Herencia Poligénica o multifactorial

Se produce cuando múltiples genes o efectos génicos y ambientales

provocan un trastorno.

Se encuentra en algunas anomalías congénitas, tales como la espina bífida

o el labio leporino/paladar hendido.

Estos rasgos pueden agruparse de forma familiar, pero no suelen

segregarse según una herencia mendeliana dominante o recesiva. Los

genes responsables no se conocen y el consejo genético se basa en datos

empíricos.

El concepto de herencia multifactorial se extiende a enfermedades

comunes, como el asma y la diabetes mellitus.

3. Aberración cromosómica numérica o estructural (cromosopatía)

Las enfermedades cromosómicas como el síndrome de Down se asocian a

la presencia de una copia extra (trisomía) del cromosoma 21. Sólo unas

pocas trisomías son compatibles con la vida (cromosomas 13, 18 y 21, así

como los cromosomas X e Y); la mayoría provocan el aborto debido a un

desequilibrio genético grave.

También se han identificado variaciones sutiles de la estructura de

cromosomas individuales (microdeleciones).

Muchos de estos casos se asocian a fenotipos característicos que pueden

reconocerse desde el punto de vista clínico; algunos producen fenotipos

inespecíficos de alteración del desarrollo con efectos variables sobre la

capacidad intelectual, así como sobre el crecimiento y el aspecto físico.

Malformaciones congénitas

Son defectos estructurales presentes al nacer, ocasionados por un trastorno del desarrollo

prenatal durante la morfogénesis. Se han clasificado por su frecuencia, por su severidad,

el tiempo de gestación en que se producen, el sistema o aparato que afectan, etc.

Además, para facilitar su estudio se dividen en mayores o menores.

Mayores: Es aquella que representa un peligro para la vida, requiere

tratamiento quirúrgico o estético y en el peor de los casos, puede causar la

muerte

Menores: Se debe prestar especial atención a los pequeños defectos o hechos

morfológicos que no tienen repercusiones serias para el paciente desde el

punto de vista médico, quirúrgico o estético. Su principal valor reside en que

constituyen un indicador para la búsqueda de malformaciones mayores y

síndromes que se pueden diagnosticar desde el nacimiento.

Aclaración de algunos términos:

Malformación. Es todo defecto primario estructural que se debe a un error en

la morfogénesis. Por ejemplo, el labio hendido.

Deformación. Es una alteración en la forma de una parte del cuerpo que

estuvo normalmente constituida en su inicio. Por ejemplo torticolis congénita,

pie varo equino.

Disrupción. Es la destrucción de una parte del cuerpo que estuvo

normalmente formada en su inicio, como ocurre en las bandas amnióticas.

DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRENATAL

1. Concepto

El Diagnóstico Prenatal es el conjunto de acciones clínicas, estudios y análisis,

que tienen como fin diagnosticar antes del parto cualquier anomalía congénita.

El primer paso para la prevención consiste en identificar cuáles son los

embarazos con riesgo. Solo cuando exista un riesgo elevado de defectos

congénitos o de transmisión de una alteración cromosómica o una enfermedad

genética, el obstetra indicará la realización de un Diagnóstico Genético Prenatal.

Para estimar el riesgo se utilizan diversos marcadores, los más comunes son:

marcadores clínicos, marcadores bioquímicos y marcadores ecográficos.

2. Realización

El Diagnóstico Genético Prenatal se realiza mediante la obtención de células

fetales, procedentes, normalmente, del líquido amniótico que rodea al feto o de las

vellosidades coriales de la placenta. Para ello, generalmente, es necesario el uso

de técnicas invasivas, las cuales suponen un riesgo para el embarazo. Por este

motivo, el Diagnóstico Genético Prenatal está indicado siempre y cuando el riesgo

estimado sea superior al riesgo de pérdida fetal asociado a la técnica invasiva.

Las técnicas invasivas más utilizadas son:

Coriocentesis o biopsia corial

Amniocentesis, extracción de líquido amniótico

Funiculocentesis o extracción de sangre fetal.

3. Tipos

La primera clasificación que debemos establecer es en función de su objetivo, el

cual suele ir asociado al tipo de riesgo establecido. El objetivo es diagnóstico

cuando nos enfrentamos a un riesgo, normalmente alto, de una enfermedad

genética concreta o alteración cromosómica definida, bien por antecedentes

familiares o por evidencias clínicas. El objetivo es preventivo cuando

identificamos un riesgo en base a unos parámetros poblacionales, por ejemplo el

riesgo bioquímico de aneuplodiías o el riesgo de patologías frecuentes en

determinadas poblaciones o etnias. En este caso el riesgo es moderado y suelen

aplicarse técnicas de cribado.

La segunda clasificación se establece a nivel técnico en función del tipo de

alteración genética que pretendemos identificar:

Citogenética

Estudia las alteraciones que afectan a los cromosomas (unidades estructurales en

las que se almacena la información genética).

Genética Molecular

Estudia las alteraciones que se producen al nivel más básico de la información

genética, el ADN.

4. Técnicas

Las técnicas más utilizadas para el Diagnóstico Genético Prenatal son:

Cariotipo

Es una técnica de cribado más utilizada. Permite analizar el juego completo de

cromosomas, desde un punto de vista numérico y estructural. Su principal

limitación es la necesidad de hacer un cultivo celular y su laboriosidad.

FISH (Hibridación in situ fluorescente)

Es una técnica de cribado que permite analizar determinados cromosomas o

regiones a nivel numérico. Es una técnica rápida al no requerir cultivo celular.

También puede ser utilizada como técnica diagnóstica diseñando sondas

específicas de regiones cromosómicas asociadas a alteraciones numéricas o

estructurales conocidas.

MLPA (Multiple Ligation Probe Analysis)

Es una técnica molecular de cribado que permite analizar alteraciones numéricas

en regiones genómicas concretas. Resulta de utilidad su aplicación para el análisis

de regiones subteloméricas asociadas al retraso mental.

QF-PCR (PCR cuantitativa fluorescente)

Es una técnica de cribado similar al FISH, pero utilizando técnicas moleculares

basadas en PCR.

CGX (CGH array dirigido)

Es una técnica basada en los CGH arrays (Hibridación Genómica Comparada),

por lo que permite identificar alteraciones numéricas que afectan a todo el

genoma. Por tanto es una técnica de cribado muy potente. El diseño particular del

CGX (55K), dirigido a regiones asociadas a patologías conocidas, permite su

aplicación también a nivel diagnóstico.

Genética molecular

Suele usarse como técnica diagnóstica. Su especificidad es muy alta, pero es

necesario conocer previamente la mutación o la causa molecular de la enfermedad

familiar o del alto riesgo asociado. Se aplica cuando existen antecedentes

familiares definidos o riesgos altos de patologías concretas basados en evidencias

ecográficas.