DEFICIENCIA DE GLUCOSA A NIVEL CEREBRAL. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES: CADENA

RESPIRATORIA.

Janner Alexis Núñez mejíaAlumno de medicina humana, universidad nacional de Cajamarca

Cajamarca

RESUMEN

El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut 1) es un defecto genético causado por mutaciones en el gen SLC2A1 (1p35-p31.3). Se caracteriza por hipoglucorraquia y disminución del cociente de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (LCR)/glucosa en sangre, y generalmente se manifiesta como una encefalopatía epiléptica de comienzo precoz refractaria al tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAES). Con frecuencia el diagnóstico se demora, lo que puede conllevar secuelas neurológicas graves.

INTRODUCCIÓN

La glucosa es el principal combustible del cerebro. Aunque el organismo sea capaz de obtener en casos de crisis, glucosa a partir de otras fuentes como los ácidos aminados y las grasas (quetonas), el cerebro utiliza la glucosa circulante en la sangre. El rápido crecimiento anatómico, así como el desarrollo fisiológico del cerebro del recién nacido, requieren que la mayor parte de la glucosa que se produce en el hígado sea utilizada por este órgano. Como es de esperar, esta situación se acentúa cuando se trata de un bebé prematuro. Para captar selectivamente la glucosa de la sangre a través de la barrera hematoencefálica (sin contaminarse con otros elementos), las células cerebrales utilizan lo que se define como el filtraje pasivo. Como este mecanismo es insuficiente, hay una activación del transporte activo que demanda el uso de energía, dada la relativamente enorme cantidad de glucosa que el cerebro necesita para su metabolismo. En proporción a su tamaño, el cerebro es el órgano que consume más glucosa de todo el organismo.

La glucosa aportada por la sangre materna disminuye rápidamente en las primeras horas después del parto y el recién nacido tiene que empezar, de manera independiente, a producir y utilizar sus propias fuentes de energía que le permitan mantener niveles de glucemia dentro de los normales, entre 3.3 y 4.4 mmol/l (60 a 80 mg/dl). A veces pueden encontrarse niveles un poco más bajos de 3.3 mmol/l (60 mg/dl) y rara vez producen síntomas a menos que la condición se prolongue.

Además de ser la principal fuente de energía, la glucosa es utilizada por el cerebro en otros procesos estructurales y metabólicos importantes que incluyen:

Transporte de iones para el funcionamiento de las bombas y canales que están presentes en la membrana celular de las neuronas;

Producción de ácidos nucleicos, importantes para evitar el daño cerebral; Producción de aminoácidos, que son los “ladrillos” con los que se construyen

bloques de proteínas; Formación de cuerpos cetónicos, que son productores alternos de energía para

el mismo cerebro; Producción de hormonas y mediadores químicos, como la acetilcolina,

serotonina, melatonina y ghrelin, entre otros.

METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRAL.

1. Desarrollo de la glucolisis en cerebro. 

En la rata y el ratón, cuyo desarrollo nervioso es postnatal, las enzimas glucolíticas tienen la misma actividad en cerebro fetal y neonatal temprano. El aumento de actividades de las enzimas comienza el día 5 postnatal. Las enzimas de la glucolisis hexoquinasa, fosfofructoquinasa, aldolasa y piruvato quinasa, alcanzan sus actividades máximas en el día 20 y permanecen constantes en el adulto. Este hecho demuestra que la inducción de las enzimas de la glucolisis es coordinada. Sin embargo, sucede en momentos distintos en las diversas regiones del cerebro, reflejo de la heterogeneidad y compartimentación funcional del tejido. Paralelamente a las enzimas glucolíticas, aumenta la actividad citocromo oxidasa y succinato deshidrogenasa, lo que indica que la capacidad oxidativa está, asimismo, incrementada.

En el hombre, el aumento de la actividad de las enzimas de la glucolisis sucede en el período prenatal, desde la semana décima de gestación hasta las 40 semanas de vida postnatal. Se ha demostrado que en cerebro fetal humano, la glucolisis es la principal vía de metabolización de la glucosa. Sin embargo, la medida de la incorporación de lactato radiactivo en glucosa durante el desarrollo, indica que durante los primeros días de vida, la incorporación del lactato a glucosa es superior a la del adulto, convirtiendose el lactato, en este período, en el principal sustrato gluconeogénico.

El control del metabolismo oxidativo se lleva a cabo gracias a hormonas específicas que actuan sobre la síntesis de las enzimas, así como por una regulación por

metabolitos. Entre las enzimas de la glucolisis, la fosfofructoquinasa (EC 2.7.1.11) y la hexoquinasa (EC 2.7.1.1) son reguladoras, y en cerebro de rata, están controladas por la concentración de ATP que decrece conforme aumenta el flujo glucolítico. Se ha encontrado en cultivos de astrocitos, que un 80% de la actividad de la hexoquinasa es citosólica, esto es compatible con el alto contenido en glucógeno y con la baja dependencia de estas células a la glucosa externa. La fosfofructoquinasa se inhibe por citrato, que en el neonato tiene concentraciones de 2 a 4 veces superiores a las del cerebro adulto. Por otro lado, la diferenciación de los neuroblastos coincide con el desarrollo de las isoenzimas de fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y enolasa.

El glicerol-3-fosfato generado a partir de intermediarios glucolíticos, se sintetiza mediante la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y transporta equivalentes reducidos desde NADH citoplasmático, generado en la glucolísis, hasta la mitocondria. La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa es característica en la diferenciación de oligodendrocitos, aumentando durante el desarrollo in vitro. Dicho incremento se previene por la presencia de suero en el medio de cultivo.

Los astrocitos contienen la mayoria del glucógeno almacenado en el cerebro. La glucogenólisis tiene lugar in vitro  activada por la noradrenalina, K+ y peptido intestinal vasoactivo  (VIP). Sin embargo, el destino de la glucosa procedente del glucógeno no esta aún claro. Se ha encontrado actividad de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) (EC 3.1.3.9) en el cerebro y se ha demostrado que es exclusivamente

astrocítica, aunque no todos los astrocitos expresan la enzima. Recientemente se ha descrito la expresión de esta proteína in vivo  en astrocitos humanos. Asimismo, se ha observado la disminución de 2-deoxi-D-glucosa marcada, un homólogo de la glucosa no metabolizable, debida, posiblemente, a la presencia de la glucosa-6-fosfatasa en el cerebro. 

El cerebro utiliza aproximadamente el 20% de la glucosa total metabolizada, principalmente a través de la glucolisis acoplada al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y al ciclo de las pentosas fosfato. Una gran proporción de la glucosa consumida por el ciclo de los ácidos tricarboxílicos es para la producción de energía. La vía de las pentosas fosfato, por otro lado, suministra sustratos esenciales, dependiendo del estado de desarrollo o de la región del cerebro. Así, el ciclo de las pentosas fosfato tiene dos productos principales, la ribosa-5-fosfato que puede ser usada para la biosíntesis de nucleóticos y ácidos nucleicos, y el NADPH que es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutation en su forma reducida. El desarrollo de la actividad de las enzimas del ciclo de las pentosas fosfato difiere notablemente del desarrollo de las enzimas de la glucolisis y del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Tanto en cerebro de rata como en el de ratón, la actividad de las enzimas glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (EC 1.1.1.49), 6-fosfo-D-gluconato deshidrogenasa (EC 1.1.1.43), D-ribosa-5-fosfato isomerasa (EC 5.3.1.6) y D-ribulosa-5-fosfato isomerasa (EC 5.1.3.1) se induce momentos antes del nacimiento, permaneciendo constantes durante la lactancia y disminuyendo posteriormente. Se piensa que, en el cerebro adulto, la utilización de glucosa a través del ciclo de las pentosas fosfato es muy bajo, tanto en humanos (1%) como en la rata (1-3%). 

Por mucho tiempo se ha creído que la glucosa es el sustrato energético obligatorio para el cerebro, que se oxida completamente a CO2 y H2O, y que el metabolismo energético del cerebro a menudo se considera que refleja predominantemente o casi

exclusivamente el metabolismo energético neuronal. Sin embargo, en la actualidad está claro que otro tipo de células, las que conforman la denominada neuroglia y las células que recubren los vasos sanguíneos (células endoteliales), no sólo consumen energía, sino que además pueden jugar un rol activo en el flujo de los sustratos energéticos hacia las neuronas.

Los astrocitos son células con aspecto estrellado que forman parte de la neuroglia, y entre otras importantes funciones, mantienen la homeostasis del K+ extracelular, y aseguran la recaptación de los neurotransmisores para que el impulso nervioso cese.

Observaciones in vitro  indican que la utilización de glucosa ocurre cerca de los sitios sinápticos (donde termina el axón y el pie neuronal), no en el cuerpo de la neurona, y los astrocitos son las células más probables donde ocurre la captación de glucosa.

Estudios in vitro indican que el lactato es cuantitativamente el principal intermediario metabólico liberado por los astrocitos, a una velocidad de 15-30 nmol/mg de prot x min. Esta velocidad se correlaciona bien con la velocidad de captura de glucosa por la materia gris o por astrocitos en cultivo, la cual es de entre 5 y 15 nmol/mg prot x min. No liberan glucosa en cultivo, aun cuando la glucosa está ausente del medio. 

En el cerebro el glucógeno se almacena principalmente en los astrocitos y aunque los niveles son bajos, comparados con el hígado y el músculo, la tasa de recambio (turnover) es muy rápida, y sus niveles están estrechamente acoplados a la actividad sináptica. Por ejemplo, durante la anestesia, los niveles de glucógeno aumentan abruptamente y los astrocitos que se hallan en áreas donde la actividad neuronal está disminuida o ausente, como consecuencia de alguna injuria, también contienen altas cantidades de glucógeno. Esto ocurre porque disminuye la actividad neuronal, entonces el glucógeno permanece almacenado, no se utiliza.

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la norepinefrina (NE) promueven la glucogenólisis en los astrocitos, en una forma dependiente del tiempo y de la concentración. Parece que el glucógeno astrocitario representa un "buffer metabólico", bajo el control dinámico de la actividad neuronal.

En el cerebro coexisten muchos tipos de células que permiten un funcionamiento adecuado de un tejido tan complejo, pero básicamente podemos decir que un 20% del total de células son neuronas y el 80% restante corresponde a células denominadas gliales, de las que existen varios tipos diferentes.

A pesar de que el cerebro humano constituye el 2% del peso corporal, los procesos que consumen energía para asegurar su funcionamiento, dan cuenta del 25% del total de la glucosa utilizada en el cuerpo y casi del 20% del consumo de O2 de todo el organismo, es decir cerca de 160Umol/100 g de peso de tejido cerebral. Con un flujo global de 57 ml/100 g/min, el cerebro extrae aproximadamente el 50% del oxígeno y 10% de glucosa de la sangre arterial. Por lo tanto, la utilización de glucosa por parte del cerebro, estimada por mediciones de la diferencia entre sangre arterial y venosa, es de 31 mmol/100 g/min. Como el consumo de oxígeno es prácticamente igual a la producción de CO2, el cociente respiratorio (RQ) es cercano

a 1, indicando que los carbohidratos son los sustratos utilizados para el metabolismo oxidativo. Dada una estequiometría teórica de 6 mmol de oxígeno consumidos por cada mmol de glucosa, la utilización de glucosa por parte del cerebro sería en teoría de 26.6 mmol/100g/min. Sin embargo, como se indicó anteriormente, la utilización de glucosa medida es de 31 mmol/100 g/min, lo que indica que un exceso de 4.4 mmol/100 g/min de glucosa sigue otros destinos metabólicos.

El cerebro puede tanto oxidar carbohidratos (CHO) en forma de glucosa o lípidos en la forma de cuerpos cetónicos.

2. El glucógeno se almacena en los astrocitos.

El glucógeno es la reserva única y más importante de energía en el cerebro, y se localiza en los astrocitos.

En comparación con el contenido en el hígado y el músculo, la cantidad de glucógeno en el cerebro es muy pequeña (100 y 10 veces inferior respectivamente). Por lo tanto difícilmente el cerebro pueda ser considerado un órgano de reserva de glucógeno, y entonces debe ser visto como proveedor de un buffer metabólico durante la actividad fisiológica.

3. El metabolismo del glucógeno está acoplado a la actividad neuronal.

El recambio (turnover) de glucógeno en el cerebro es extremadamente rápido, y los niveles de glucógeno son finamente coordinados por la actividad sináptica. Por ejemplo, durante una anestesia general, una condición en la cual la actividad neuronal sináptica se encuentra marcadamente atenuada, los niveles de glucógeno se elevan abruptamente. Interesantemente, sin embargo, el contenido de glucógeno de astrocitos en cultivo no se incrementa por anestesia general; esta observación indica que la acción general de los anestésicos sobre el glucógeno de los astrocitos in vivo es debida a la inhibición de la actividad neuronal, poniendo de relieve la existencia de un estrecho acoplamiento entre la actividad sináptica y el glucógeno astrocitario.

Entonces cuando hay daño cerebral por heridas o injurias, la actividad sináptica disminuye o se encuentra ausente, por lo tanto los astrocitos de esa zona contienen altas cantidades de glucógeno.

Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA), investigaciones realizadas en la década de los años ochenta, han demostrado que el turnover de glucosa se halla dramáticamente disminuido en esos pacientes.

Esta reducción del metabolismo de la glucosa cerebral es progresivo con la edad, se acentúa al inicio de los síntomas de la enfermedad y se agrava en fases avanzadas del proceso neurodegenerativo. La reducción oscila entre un 19% en casos leves y un 40% en casos severos, reflejando un paralelismo entre el grado de deterioro cognitivo y el déficit metabólico de glucosa. Esta alteración metabólica contribuye de forma considerable al fracaso en la síntesis de diversos neurotransmisores, como acetilcolina, serotonina y noradrenalina. De hecho la síntesis de acetilcolina se afecta de modo particular debido a que requiere acetil-CoA, un factor derivado enteramente de la glucólisis cerebral. Como los niveles de glucosa periférica en la EA tienden a ser normales, se supone la existencia de un deterioro parcial del

transporte de glucosa a nivel de la barrera hematoencefálica (BHE). Se han planteado varias razones por las cuales puede producirse un fracaso del metabolismo de la glucosa en esta enfermedad: 1- las alteraciones de los capilares sanguíneos pueden contribuir a disfunciones hemodinámicas que remueven la glucosa de la capa libre de células o evitan la entrada de glucosa en esta lámina fluida esencial para su ulterior transporte al tejido cerebral; 2- una alteración en el transportador de glucosa GLUT-1 en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y un deterioro parcial del transportador de glucosa GLUT-3, que introduce la glucosa en las neuronas, podrían contribuir definitivamente a disminuir el metabolismo glucídico cerebral; 3- una reducción de la enzima hexokinasa, que cataliza la reacción de fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato durante la glucólisis, ha sido detectada en la EA. Después de la conversión a glucosa-6-fosfato, la glucólisis continúa produciendo piruvato, que entra en las mitocondrias y es convertido en acetil-CoA por el complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa, generando por último compuestos de fosfato ricos en energía que producen ATP. Sin embargo, la producción de acetilcolina y acetil-CoA pueden verse afectados porque la actividad piruvato deshidrogenasa se halla reducida en la EA; 4- una amenaza adicional al metabolismo de la glucosa cerebral en la EA proviene del daño presente en el ADN mitocondrial que contribuye a la formación de radicales libres, con la consecuente pérdida energética derivada de la fosforilación oxidativa; 5- un obstáculo final para el metabolismo de la glucosa cerebral en la EA podría proceder de la desensibilización de los receptores neuronales de insulina, con una reducción en la actividad de enzimas críticas en la glucólisis cerebral y la consiguiente disminución de energía producida. Todas las evidencias parecen sugerir que en la EA se produce un deterioro metabólico cerebral por disminución del metabolismo energético.

4. Algunos neurotransmisores regulan el metabolismo del glucógeno en los astrocitos.

Los niveles de glucógeno en los astrocitos se encuentran estrechamente regulados por varios neurotransmisores.

Algunos neurotransmisores monoamina como la noradrenalina, serotonina e histamina, son glucogenolíticos en el cerebro, además de ciertos péptidos, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la adenosina y el ATP.

Los efectos de todos estos neurotransmisores están mediados por receptores específicos acoplados a vías de señalización intracelular.

No está claro si las unidades glucosil movilizadas a través de la glucogenólisis son utilizadas por los astrocitos para satisfacer sus propias demandas o si son metabolizadas a otra sustancia como lactato el cual es luego liberado para ser usado por las neuronas. Al parecer, la glucosa no es liberada por los astrocitos luego de la glucogenólisis, y evidencia in vitro sugiere que el lactato podría ser el intermediario metabólico producido a través de la glucogenólisis y exportado desde los astrocitos hacia las neuronas. 

Observaciones experimentales muestran que señales neuronales (por ejemplo ciertos neurotransmisores), pueden ejercer sobre los astrocitos efectos metabólicos mediados por receptores, de una manera similar a como lo hacen las hormonas periféricas con sus células target o blanco. Sin embargo, la acción de este tipo de neurotransmisores está especificado temporalmente y restringida espacialmente a áreas activadas. 

Estos estudios indican que la activación fisiológica de circuitos neuronales específicos, resultan en la movilización de reservas de glucógeno glial. 

En conclusión, los astrocitos cumplen un rol crítico en la utilización de la glucosa acoplada a la transmisión sináptica excitatoria, ya que cuando se producen este tipo de sinapsis, se libera el neurotransmisor glutamato, el cual es rápidamente removido del espacio extracelular por un sistema de captura mediado por transportadores, para que la transmisión del impulso nervioso pueda finalizar. Son los astrocitos los que captan el glutamato junto con iones Na+ (proporción 1:3), pero al mismo tiempo entra al astrocito 1 molécula de glucosa, que se utiliza para realizar glucólisis, obteniendo 2 ATP y liberándose 2 moléculas de lactato que son captadas y consumidas por las neuronas para producir 18 ATP por fosforilación oxidativa. Estudios in vitro e in vivo indican que la estimulación fisiológica de una región dada del cerebro, gatilla una activación rápida de la glucogenólisis (exclusivamente astrocitaria), y de la glucólisis, lo cual a su vez resulta en la liberación de lactato.

Indudablemente muchas preguntas permanecen a la espera de respuestas que vendrán de la mano de futuras investigaciones. Por ejemplo: ¿cuáles son los mecanismos moleculares de acoplamiento entre la activación neuronal y la glucólisis astrocitaria? ¿Cuál es el rol de otros sustratos metabólicos, como citrato, a-cetoglutarato o malato, que se ha demostrado que son liberados desde los astrocitos hacia las neuronas? La glucólisis y la fosforilación oxidativa no están estrictamente compartimentados entre los astrocitos y las neuronas, respectivamente. Claramente algo de oxidación de glucosa ocurre en los astrocitos, y una liberación moderada de lactato puede ser demostrada en neuronas en cultivo; los mecanismos que regulan la actividad relativa de estos dos caminos metabólicos en neuronas y astrocitos aún necesitan ser dilucidados.

DEFICIENCIA DEL TRANSPORTADOR DE GLUCOSA TIPO 1.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASLos pacientes son aparentemente normales en el momento del nacimiento, que típicamente culmina un embarazo y parto sin complicaciones. En concreto, el peso y talla neonatal y las medidas de madurez neurológica de uso clínico común (perímetro cefálico y puntuación de Apgar) suelen ser normales. Los pacientes experimentan seguidamente el desarrollo de una encefalopatía epiléptica, que se desencadena en la temprana infancia y que se asocia con un retraso del desarrollo neurológico, microcefalia progresiva, la aparición de ataxia y el establecimiento de espasticidad (Tabla).

Las manifestaciones de la enfermedad se explican en el contexto del metabolismo de la glucosa, su transporte y utilización por el cerebro humano (véase más adelante). La primera manifestación clínica de encefalopatía la constituyen las convulsiones, que comienzan normalmente entre el primer y cuarto mes de edad. En ocasiones, ciertos fenómenos paroxísticos preceden a los episodios convulsivos durante varias semanas o meses; en particular, se pueden presentar crisis de apnea, de movimientos oculares anormales que simulan opsoclonías, y otras manifestaciones motoras transitorias de más difícil caracterización que, comúnmente, llaman la atención pero suelen permanecer sin interpretación.

Las convulsiones infantiles se manifiestan clínicamente de manera fragmentaria –nunca generalizada–, como es característico a esta edad. El electroencefalograma en esta etapa puede ser normal o, por el contrario, puede mostrar descargas anómalas con morfología de puntas en localización multifocal. Conforme avanza la maduración del cerebro, las convulsiones se convierten en generalizadas y se correlacionan con descargas sincronizadas. El ritmo de base interictal puede mostrar puntas y ondas generalizadas con una frecuencia entre 2,5 y 4 Hz. Sin embargo, en numerosos casos, este ritmo es simplemente excesivamente lento, o puede ser incluso normal. En general, se manifiestan cuatro tipos principales de convulsiones: generalizadas tónicas o clónicas, mioclónicas, ausencias, parciales y atónicas. Pueden, además, presentarse otros tipos de convulsiones más difíciles de clasificar según los criterios semiológicos habituales. La frecuencia convulsiva varía de un paciente

a otro: algunos las sufren varias veces cada hora; otros, semanal o mensualmente. Recientemente, hemos identificado tres casos en los que nunca se han detectado convulsiones clínicas.

Otras manifestaciones paroxísticas características de la enfermedad incluyen ataxia intermitente, episodios de confusión, letargia o somnolencia, hemiparesia, anomalías del movimiento o de la postura, parálisis total del cuerpo, trastornos del sueño y dolores de cabeza repetitivos [4,5]. Por el momento, no se sabe si estas manifestaciones son de origen epiléptico. Estos síntomas neurológicos son específicamente de carácter fluctuante, y sobre ellos influyen de forma adversa el ayuno o la fatiga.

Todos los pacientes presentan dificultades en el lenguaje hablado en distinta medida. La disartria es una manifestación extraordinariamente común y se asocia a la disfluencia (habla con excesivas interrupciones). No obstante, ambos aspectos del lenguaje (receptivo y expresivo) son deficitarios, pero con una desproporcionada discapacidad en la esfera expresiva. Se presentan, además, diversos grados de dificultad intelectual: desde dificultades leves del aprendizaje hasta retraso mental profundo, y existe una fuerte correlación entre las alteraciones detectables en el examen neurológico y la capacidad intelectual evaluada psicométricamente. Sin embargo, el buen comportamiento social de los pacientes es uno de los rasgos más llamativos y positivos de la enfermedad. Los pacientes se habitúan fácilmente a estar en grupo y son dóciles en el ambiente escolar, donde interaccionan adecuadamente con sus compañeros de edad.

FISIOPATOLOGÍA MOLECULAR

La glucosa constituye la principal fuente de combustible del metabolismo cerebral, y el transportador de glucosa Glut1, que es producto del gen SLC2A1, es el vehículo fundamental mediante el cual el monosacárido ingresa en el SN.

La tasa de utilización cerebral de glucosa es relativamente baja durante el desarrollo fetal hasta el momento del nacimiento. Dicha tasa aumenta gradualmente desde el nacimiento hasta alcanzar su máximo aproximadamente a los tres años de edad, cuando el consumo se ha triplicado. Posteriormente, la utilización de glucosa se eleva durante el resto de la primera década de la vida y disminuye de modo gradual durante la segunda década hasta la tasa de consumo propia del adulto, que duplica la neonatal. Por tanto, puede postularse que los enfermos con deficiencia de Glut1 presentan menor susceptibilidad a manifestar alteraciones clínicas durante el desarrollo fetal y el período perinatal, hasta experimentar el aumento de la tasa metabólica cerebral de glucosa, que evoluciona durante las primeras etapas de la infancia y no puede satisfacerse con un adecuado suministro de sustrato, a causa de la disminución del transporte. Al sobrepasar la pubertad, la demanda metabólica desciende y se estabiliza. Tales consideraciones parecen concordar con la evolución natural de la enfermedad, establecida mediante observación clínica longitudinal.

El síndrome de deficiencia de Glut1 es causado por mutaciones del gen SLC2A1, situado en el cromosoma 1p35-p31.3. El espectro de anomalías genéticas oscila entre deleciones a gran escala de la región donde el gen se asienta –detectable mediante hibridización fluorescente in situ (FISH), hasta mutaciones puntuales que cambian la composición de un aminoácido de la proteína o que truncan el producto polipeptídico Glut1. En un caso, se han descubierto mutaciones en los dos alelos del mismo individuo, lo que produce un fenotipo muy grave.

La membrana plasmática compuesta por 492 aminoácidos y con un peso molecular de unos 45 o 55 kDa –según el estado de glicosilación–, que se inserta en la membrana flanqueada por sus terminaciones amino y carboxilo expuestos al medio intracelular. Contiene 12 regiones transmembrana que probablemente cruzan la bicapa lipídica en conformación de α-hélice. La estructura transmembrana probablemente delimita un poro o canal a través del cual la glucosa –y otros sustratos– se translocan pasivamente mediante un proceso de difusión. La función del transportador, por tanto, no consume energía, y actúa a favor del gradiente de concentración de la glucosa.

Glut1 se expresa predominantemente en la barrera hematoencefálica, y facilita el transporte de glucosa a través de las membranas luminales y abluminales del endotelio de la microcirculación cerebral. Además, facilita el transporte de glucosa a través de la membrana plasmática del astrocito y constituye, por tanto, el vehículo fundamental a través del cual la glucosa accede a las neuronas cerebrales. Por consiguiente, el recorrido de la glucosa desde el plasma hasta el interior neuronal encuentra al menos tres barreras de membrana reguladas por la presencia y actividad de Glut1. Además, el transportador reconoce y facilita el tránsito de otros productos, como la galactosa, ciertos glicopéptidos, el agua y el ácido dehidroascórbico, alguno de los cuales posiblemente se trasloque en cantidades significativas y, por tanto, pueda contribuir de forma relevante a la patogénesis de la enfermedad, aunque en el momento presente estas especulaciones son hipotéticas.

En un número significativo de pacientes afectados por la deficiencia de Glut1, la enfermedad es hereditaria. Por razones todavía desconocidas, la gravedad de la enfermedad aumenta en generaciones sucesivas, en lo que constituye un ejemplo de anticipación patogénica. En los casos familiares conocidos, los abuelos o padres de los individuos más afectados manifiestan la enfermedad de forma muy leve o incluso subclínica.

En resumen, la enfermedad debe considerarse como un estado de haploinsuficiencia, causado por la pérdida de función del gen SLC2A1 en uno de los dos alelos, y que se puede transmitir de manera autosómica dominante.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1) se establece característicamente en enfermos con síntomas neurológicos –generalmente epilepsia– de comienzo a muy temprana edad (principio de la infancia), asociados a una significativa disminución en la concentración de

glucosa del líquido cefalorraquídeo (LCR) –hipoglucorraquia–, también manifestada como una disminución del valor del cociente de la glucosa en el LCR con relación a la sangre (véase más adelante). Además, el transporte de glucosa en los eritrocitos –que expresan predominantemente Glut1– se reduce. La tomografía por emisión de positrones (PET) con la utilización de fluorodeoxiglucosa (FDG) revela un hipometabolismo difuso en la corteza cerebral y en el tálamo, con relativo hipermetabolismo en los ganglios basales del cerebro, lo cual constituye un rasgo característico de la enfermedad. En contraste, la estructura cerebral aparece preservada mediante resonancia magnética (RM). El análisis molecular confirmativo de mutaciones del gen SLC2A1 sólo está disponible con fines de investigación.

Los indicadores más útiles para el diagnóstico clínico de la enfermedad incluyen la presentación infantil de convulsiones, que son invariablemente resistentes al tratamiento con fármacos antiepilépticos, seguida de la disminución de la tasa de crecimiento cefálico (microcefalia adquirida), la aparición de retrasos mentales y motores, la presencia de ataxia, el desarrollo de espasticidad con signos de Babinski, la manifestación de disartria, opsoclonías y toda una serie de fenómenos paroxísticos neurológicos, como los mencionados anteriormente, que a menudo suceden preprandialmente.

El dato analítico más importante en el diagnóstico de la enfermedad es la hipoglucorraquia. La concentración de glucosa en el LCR de los pacientes afectados del síndrome de deficiencia de Glut1, muy raramente –quizás nunca– excede los 40 mg/dL. El cociente entre la concentración de glucosa en el LCR con relación a la concentración sanguínea debe medirse tras, al menos, una hora de ayuno, y ambas deben determinarse simultáneamente. En estas condiciones, el cociente de los afectados es aproximadamente 0,33 (la mitad del valor normal de 0,65). La concentración de ácido láctico en el LCR se reduce siempre, y la presencia de elevadas cifras de ácido láctico en el LCR hace sospechar muy significativamente que no existe deficiencia del transportador Glut1.

La captación de glucosa en los eritrocitos es una prueba diagnóstica complementaria de gran utilidad. Glut1 se expresa en los hematíes, y constituye el principal transportador de glucosa en estas células. Es posible demostrar una disminución significativa de la captación de 3-O-metil-D-glucosa en los hematíes de los pacientes, que presentan aproximadamente una reducción de hasta un 50% en la tasa de transporte con respecto a los valores normales.

Otro método complementario de utilidad diagnóstica es la PET con FDG, que muestra alteraciones características –citadas anteriormente–; estas alteraciones constituyen un rasgo sobresaliente de la enfermedad y aparecen en la temprana infancia, persisten invariablemente hasta la edad adulta, independientemente de la gravedad de la enfermedad, la presencia de epilepsia o las distintas terapias a las que se haya sometido el paciente.

TRATAMIENTO

Se han desarrollado diversas opciones terapéuticas, que ofrecen los mejores resultados cuando se aplican en combinación juiciosa; en particular, la dieta cetogénica, el ácido α-lipoico y la supresión de los barbitúricos (usados como antiepilépticos) y de las metilxantinas, han demostrado cierto beneficio en el tratamiento de la deficiencia de Glut1.

La dieta cetogénica se ha utilizado desde la descripción de la enfermedad en 1991, y se basa en la disponibilidad que los cuerpos cetónicos ofrecen como sustrato efectivo para el metabolismo energético cerebral. Esta dieta consiste en el reemplazo de una gran parte de los carbohidratos por lípidos y proteínas en distintas proporciones (normalmente, 1:3 o 1:4). La dieta es altamente efectiva en el control de las convulsiones, y produce su interrupción, frecuentemente, en 24-48 horas después de su comienzo, y se tolera relativamente bien; sin embargo, es de menor utilidad en la mejora del déficit cognitivos.

El ácido α-lipoico constituye otro tratamiento, ya que aumenta el transporte de glucosa facilitado por el transportador Glut4 en células del músculo esquelético en cultivo. Semejantes resultados, aunque preliminares, se han obtenido in vitro en el laboratorio de los autores con fibroblastos humanos, que expresan Glut1 y cuya eficacia transcripcional aumenta. Por esta razón, se recomienda que los pacientes se suplementen con ácido α-lipoico. La respuesta a este compuesto parece ser modesta en el mejor de los casos, aunque las dosis deseables están limitadas significativamente por efectos indeseables de tipo gastrointestinal.

Se ha demostrado experimentalmente que los barbitúricos inhiben el transporte de glucosa a través de Glut1. De hecho, la mayor parte de los pacientes con convulsiones infantiles suelen tratarse con fenobarbital, el antiepiléptico tradicionalmente usado en este grupo. Ocasionalmente, las familias notan que el fenobarbital no solamente no mejora el control de las convulsiones, sino que parece empeorar el estado de sus hijos. Experimentos realizados in vitro sugieren que los barbitúricos, en las dosis utilizadas terapéuticamente, agravan el defecto del transporte de glucosa en los eritrocitos de los pacientes mediante la inhibición directa del transportador. Semejantes observaciones se han documentado también con las metilxantinas, que, análogamente, inhiben el transporte de glucosa a través de Glut1. Por tanto, se recomienda que estos pacientes eviten los barbitúricos y, en edades más avanzadas, las bebidas y alimentos que contengan cafeína.

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES: CADENA RESPIRATORIA

Las mitocondrias son organelas citoplasmáticas implicadas en la fosforilación oxidativa.La cadena respiratoria mitocondrial (CRM) está compuesta por cinco complejos (Tabla I) y dos moléculas que actúan a modo de nexo de unión o lanzadera, la coenzima Q y el citocromo c.

La función mitocondrial está regulada por un doble sistema genético, uno propio, el DNA mitocondrial (ADNmt), integrado por 16569 pares de bases que codifica 22 ARN de transferencia, 2 ARN ribosómicos y 13 péptidos de la CRM (Tabla I); el otro –común al resto de la economía– el ADN nuclear (ADNn), implicado en la síntesis e importación de la mayor parte de sus proteínas. La procedencia exclusiva del óvulo del ADNmt condiciona que las enfermedades mitocondriales (EM) sigan un patrón de transmisión particular, bien de forma autosómica (dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y vertical o materna para las alteraciones del ADNmt.

El amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona cuadros heterogéneos englobados bajo la denominación de enfermedades mitocondriales, reservándose el término citopatías mitocondriales para disfunciones

de la cadena respiratoria mitocondrial. En su clasificación se han tenido en cuenta aspectos bioquímicos (Tabla II) o genéticos, siendo difícil una clasificación que correlacione ambas con la clínica, por los motivos siguientes:

o Una misma anomalía bioquímica o molecular se asocia con diferentes fenotipos clínicos.

o Un mismo fenotipo clínico puede obedecer a anomalías bioquímicas o moleculares diferentes.

o La severidad de la afectación clínica no se correlaciona con la intensidad del déficit bioquímico.

o Un órgano bioquímica y molecularmente afectado, aunque clínicamente silente en un momento determinado, puede manifestar su disfunción con la evolución del proceso.

o El continuo descubrimiento de nuevas expresiones clínicas y de nuevos fundamentos genético-moleculares.

CLÍNICA DE LAS CITOPATÍAS MITOCONDRIALES

Si bien existen una serie de síndromes clínicos bien definidos, su característica principal es la heterogeneidad en sus manifestaciones, que viene en parte condicionada por los

fenómenos de heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, de tal modo que cada tejido requiere un determinado porcentaje de mitocondrias afectadas para que se exprese el proceso.

Así, la expresión fenotípica de una mutación patogénica del ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y depende en gran medida de las proporciones deADNmt normal y mutado que existen en un tejido en

particular (heteroplasmia). El efecto umbral representa la proporción mínima de ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo a un nivel suficiente para que se produzca la disfunción de un determinado órgano o tejido.

Prácticamente, cualquier síntoma o constelación de síntomas relacionados con afectación de cualquier órgano o tejido puede ser reflejo de disfunción mitocondrial, siendo especialmente sugerentes los hechos siguientes:

Evidencia de trastorno multistémico progresivo, que afecte en proporción y cronología variable al SNC, sistema nervioso periférico, ojos, audición, musculatura estriada y corazón.

Oftalmoplejía externa progresiva, en especial si va asociada a retinitis pigmentaria.

Asociación de polimioclonías y ataxia Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos. Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un síndrome

neurológico. Episodios neurológicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-like),

tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraña. Síndrome de talla baja y déficit de audición progresivo.

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Anexos