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De Metchnikoff a los receptores tipo Toll Puentes entre la inmunidad innata y la adquirida
Ezequiel Chouela, María Lapadula y Femando M. Stengel
Arch. Argent. Dermatol. 55:101-108, 2005
INTRODUCCION
El sistema inmune humano y el de otros mamíferos actuales ha evolucionado a lo largo de millones de años. Su complejidad actual, que conocemos sólo parcialmente, es el resultado de sucesivos cambios que fueron apareciendo para responder a diferentes agresiones generadas por múltiples agentes infecciosos.
Se han descubierto varios sistemas antimicrobianos relativamente inespecíficos que son innatos, en el sentido de que no requieren un contacto previo con el agente infeccioso. Constituyen el sistema inmune innato (Sil) (Tabla I). Los microorganismos poseen oportunidades notables para desarrollar estrategias que les permitan evadir este primer sistema de defensa. Las diferentes especies han generado mecanismos de defensa específicos contra cada uno de estos microorganismos, logrando mucha mayor eficacia y rapidez en su respuesta inmune: sistema adquirido o adaptativo (SIA) (Tabla I). Podría decirse que un agente microbiano se convierte en patógeno por el fracaso ocasional del Sil del huésped. A pesar de la rápida evolución microbiana, el Sil de un individuo sano es 99% efectivo.
En diciembre de 1882, un zoólogo ruso de 37 años llamado Élie Metchnikoff (1854-1915), también presentado como liya Mechnikov en la literatura, introdujo una espina de rosa dentro de una larva transparente de estrella de mar. A la mañana siguiente observó múltiples células móviles rodeando la espina, tratando de "digerirla". Fue la primera descripción de lo que hoy conocemos como fagocitosis, uno de los principales mecanismos de la inmunidad innata (II). Por dicho descubrimiento, Metchnikoff, padre de la "Inmunología Celular", recibió en 1908 el Premio Nobel de Medicina. Paul Eriich (1845-1916), pionero de la entonces denominada "Inmunología Humoral", sería co-laureado con él.
Desde entonces la inmunología ha avanzado en forma vertiginosa. Uno de los principales descubrimientos de los últimos años fue la descripción de los receptores tipo Toll. A partir de entonces, resurge el estudio del Sil como un componente fundamental de la respuesta inmune del organismo.
Instituto Universitario CEIVIIC
INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADQUIRIDA
A través del tiempo, se han estudiado con detalle los mecanismos inmunológicos pertenecientes a la inmunidad adquirida (lA), constituida por dos clases principales de células: linfocitos T y B. Cada linfocito expresa sobre su superficie celular un único receptor capaz de reconocer un antígeno especi'fico. Por este motivo existe una gran variabilidad de receptores antigénicos expresados en la población linfocitaria. A mayor cantidad y diversidad de receptores antigénicos, mayor es la probabilidad de que un linfocito se encuentre con un anti'-geno determinado.
La unión del antígeno con el receptor del linfocito desencadena la activación y proliferación clonal del linfocito estimulado, paso fundamental en la generación de una respuesta inmune efectiva. Sin embargo, se tarda de tres a cinco días en lograr un número suficiente de clones celulares (células efectoras) capaces de controlar al agente patógeno, tiempo más que suficiente para que puedan dañar al individuo expuesto.
Por el contrario, los mecanismos efectores de la II se activan inmediatamente luego del contacto con el agente patógeno. Intervienen múltiples actores en este proceso: barreras de defensa mecánicas, células fagoci'ti-cas (macrófagos, neutrófilos), células natural killer(NK), eosinófilos, péptidos antimicrobianos, vi'a alterna del complemento y otros factores humorales.
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Ezequiel Cinouela y colaboradores
TABLA I CARACTERISTICAS DEL SISTEMA INMUNE INNATO Y DEL ADQUIRIDO
SISTEMA INMUNE INNATO SISTEMA INMUNE ADQUIRIDO
COMPONENTES Macrófagos, monocitos, polimorfonucleares, células NK.
Vía alterna del complemento, péptidos antimicrobianos
Linfocitos T y B Anticuerpos
COMIENZO DE ACCIÓN Rápido Lento
RECEPTORES Reconocimiento de patrones moleculares
Codificados en la línea germinal
Reconocen estructuras antigénicas específicas
Generados en forma somática durante la maduración
de ios linfocitos
MEMORIA INMUNOLÓGICA No Sí
Antes se creía que la función principal de la II era la contención de la infección hasta que los linfocitos se activaran y lograran una respuesta inmune más eficaz. Se tenía el concepto que la II era primitiva, torpe y no específica.
Hoy sabemos que el Sil cumple un rol mucho más importante y fundamental. Reconoce una gran variedad de moléculas pertenecientes a diversos agentes infecciosos. Cuando son detectadas, desencadena una respuesta inflamatoria para contener y evitar la propagación del agente infeccioso. La actividad de las células efectoras y las citoquinas que ellas secretan son responsables del eritema y edema en el sitio de infección y también de los síntomas generales (fiebre, mialgias y artralgias) que acompañan a la respuesta inflamatoria.
RECEPTORES PARA EL RECONOCIMIENTO INMUNE
La principal distinción entre el Sil y el SIA subyace en los mecanismos y receptores usados para el reconocimiento inmune. En el SIA, los receptores de linfocitos I y B son generados en forma somática durante la maduración de los linfocitos, determinando que cada linfocito presente un receptor con una especificidad antigé-nica determinada. Dado que estos receptores no son codificados en la línea germinativa, no están predestinados a reconocer un antígeno particular. Por lo tanto, se genera un infinito número de receptores antigénicos específicos al azar.
Dado que los receptores antigénicos se generan por mecanismos genéticos al azar, los receptores pueden reconocer no sólo agentes infecciosos, sino también antígenos propios del individuo. Por lo tanto la activación del SIA puede ser dañina para el propio individuo cuando es desencadenada por antígenos propios. Este mecanismo explicaría la patogénesis de muchas de las enfermedades autoinmunes y alérgicas.
Recientemente se demostró que el Sil desempeña un papel fundamental en la decisión de discernir entre
antígenos propios o infecciosos (ver más adelante). A diferencia del SIA, el Sil utiliza receptores antigé
nicos codificados en la línea germinal. Por lo tanto, cada receptor tiene una especificidad antigénica genéticamente predeterminada. El número total de receptores antigénicos involucrados en la respuesta II no supera los cien. Este número parece escaso frente al gran repertorio de agentes infecciosos que nos rodean. Peor aún, los gérmenes tienen la capacidad de mutar a gran velocidad, lo que genera un número mayor de antígenos capaces de producir daño al huésped.
¿Cómo hace el Sil para reconocer a todos los agentes infecciosos que nos rodean?.
El Sil no reconoce cada antígeno, sino que tiene la capacidad de reconocer estructuras antigénicas altamente conservadas presentes en diversos microorganismos. Estas estructuras moleculares identificatorias aparecieron hace millones de años y se han conservado a lo largo de la evolución. Rara vez presentan mutaciones y son compartidas por un gran grupo de agentes infecciosos. Ello evita la necesidad de una gran cantidad de receptores para identificarlos. Estas estructuras adoptan el nombre de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP's: Pathogen - Associated Molecular Pat-terns). Los receptores de la II encargados de reconocerlos se llaman Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR - Pattern Recognition Receptors). Son ejemplo de PAMP: lipopolisacáridos bacterianos (gram negativos), peptidoglicanos, ácidos lipoteicoicos (gram positivos), ADN bacteriano (secuencias no metiladas de guanosina - citosina), ARN doble cadena y mañosa de la pared celular de las levaduras. Los PAMPs presentan determinadas características que los distinguen:
- Están presentes o son producidos exclusivamente por agentes infecciosos,
- Son esenciales para la sobrevida y patogenicidad de los microorganismos,
- Son estructuras invariables compartidas por múltiples patógenos. Por ejemplo, todas las bacterias Gram
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negativas tienen lipopolisacáridos en su pared bacteriana, por lo tanto mediante un PRR se pueden reconocer todas las bacterias Gram negativas.
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (PRR)
Se expresan en múltiples células efectoras del Sil: macrófagos, células dendríticas y linfocitos B (células presentadoras de antígenos profesionales). Una vez activados por un PAMP, los receptores desencadenan una respuesta efectora rápida y eficaz para lograr el control del agente infeccioso. No necesitan de la expansión clonal característica del SIA.
Son ejemplos de PRR: - Lectinas fijadoras de mañosa: miembro de la fami
lia calcio dependiente de lectina. Se une a carbohidratos bacterianos y activa la vía alterna del complemento.
- Receptores de mañosa: pertenecen a la familia calcio dependiente de lectina. Reconocen carbohidratos con alto contenido de mañosa de la pared bacteriana permitiendo su fagocitosis por los macrófagos.
- Receptores Toll - like (TLR): reconocen PAMPs y activan señales de transducción que inducen la expresión de genes involucrados en la respuesta inmune.
RECEPTORES TOLL - LIKE (TLRS)
Haciendo historia... una historia laureada de Premios Nobel!
En los años '80, se comenzaron a estudiar las funciones moleculares de múltiples citoquinas involucradas en la respuesta inmune. Se descubrió que los macrófagos y las células dendríticas producían grandes cantidades de IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) al ser expuestas a bacterias, especialmente al ser estimuladas por el lipopolisacárido bacteriano (LPS). En 1988 John E. Sims, en Seattle, EEUU, descubrió el receptor que reconoce a la lL-1. Este receptor se localiza en la membrana de diferentes células del organismo incluyendo los macrófagos, las células dendríticas y los queratinocitos. La porción exterior del receptor de IL-1 reconoce a su ligando (IL-1), mientras que la estructura intracitoplasmática, responsable de la transmisión de señales al núcleo, no se parecía a ninguna otra estudiada previamente.
En 1991, Nick J. Gay, en Cambridge, RU, buscaba proteínas humanas que fueran similares a una proteína morfogénica de las moscas de la fruta (Drosofila), des-cripta por Cristiane Nusslein-Volhard, bióloga de Tübin-gen, Alemania. Esta proteína debe su nombre a que los embriones de moscas mutantes que no la tenían, se veían raros o extraños. Se veían " Toll"(delalemán Toll: raro -extraño - horripilante- fantástico). Se trata de una proteína de la mosca Drosofila que permite la diferenciación
dorsoventral en etapas tempranas de la embriogénesis. Por este descubrimiento, C. Nusslein-Volhard fue laureada con el Premio Nobel de Medicina en 1995.
Gay descubrió que la secuencia citoplasmática de la proteína Toll tenía una semejanza estructural con la porción intracitoplasmática del receptor de lL-1 descubierto por Sims.
En ese momento nadie podía explicar porqué una proteína involucrada en la embriogénesis de la Drosofila tenía semejanza estructural con un receptor celular humano involucrado en la respuesta inmune.
En 1996 Jules A. Hoffmann y col., en Estrasburgo, demuestran que las Drosófilas con mutaciones en el gen Toll son altamente susceptibles a las infecciones por hongos. Estos hallazgos sugieren que el receptor Toll de la Drosofila participa en el desarrollo embriológico de la mosca y, además, en la respuesta inmune en la edad adulta. De esta forma, en la mosca los receptores Toll son multifuncionales.
Ruslan Medzhitov y Charles A. Janeway Jr., Yaie, EEUU, descubren el primer "Toll humano" en el año 1997. Un año más tarde, Fernando Bazan y col.. Palo Alto, EEUU, describen cinco receptores Toll y proponen el término Toll-Like Receptors (TLR's) - "Receptores tipo Toll", en honor a la Dra. C. Nusslein-Volhard. Al receptor descubierto por Medzhitov y Janeway se lo denomina TLR4. Hasta ese momento su función no era del todo conocida.
A fines de 1998, Bruce Beutler y col., Scripps Clinic, EEUU, descubren que los ratones con mutaciones en el TLR4 no desarrollaban sepsis al ser expuestos a lipopolisacáridos. Este descubrimiento demostró que el TLR4 se activa mediante la interacción con LPS, presente en las membranas de bacterias gram negativas.
Y entonces...¿para qué sirven los receptores Toll?
La familia de receptores Toll consta actualmente de 13 miembros, de los cuales 10 han sido identificados en humanos. Los TLRs son miembros de una superfamilia de proteínas que contiene el dominio TIR intra citoplas-mático (Toll/IL-IR), encontrándose considerable homología entre los dominios citoplasmáticos de todos los miembros de la familia.
Cada uno de ellos reconoce moléculas importantes para la sobrevida de virus, bacterias, hongos y parásitos. El TLR2 reconoce al ácido lipoteicoico, componente de la pared bacteriana; el TLR3 reconoce material genético de los virus; el TLRS se une a la flagelina mientras que el TLR9 reconoce secuencias de material genético (Citosina - Guanosina), CpG de bacterias y virus (ver Tabla II). Dado que los antígenos reconocidos son estructuras comunes a muchos gérmenes, sólo 10 TLRs son necesarios para protegernos de virtualmente todos los agentes infecciosos.
Los TLR 1, 2, 4, 5 y 6 se expresan en la superficie celular, por lo que reconocen estructuras microbianas
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en la sangre y los tejidos. Los TLR 3, 7, 8 y 9 están presentes sólo en los endosomas citoplasmáticos y reconocen estructuras intracelulares.
¿Cómo actúan los TLRs?
Cada receptor Toll reconoce patrones moleculares expresados sobre la superficie de patógenos (PAMPs) específicos.
Existen aún muchas preguntas sobre cómo ocurre la interacción de los TLRs con sus ligandos. Se sabe que la activación de TLR4 por el LPS requiere un complejo con MD-2 y CD-14, mientras que el receptor basurero CD36 funciona como un co-receptor actuando en conjunto con TLR2. Es posible que todos los TLRs actúen en conjunto con una serie de moléculas para adquirir máxima sensibilidad y especificidad, formando receptores heteroméricos ya sea con otros TLRs o con otras proteínas.
La unión de un ligando con los TLRs desencadena una serie de eventos mediados por la activación del fac
tor nuclear kB (NF-kB), que regula la expresión de genes blanco que codifican mediadores pro inflamatorios. Esta activación del NF-kB se produce a través de una cascada de señales recientemente caracterizadas, reguladas principalmente por el adaptador MyD88 (Fig. 1). Luego de la unión con su ligando, los TLRs se dimerizan y sufren un cambio conformacional que es necesario para el reclutamiento de las moléculas de señalización. Se produce entonces la asociación del adaptador MyD88 (myeloid differentiation primary response protein 88), que a su vez recluta a IRAK4 (quinasa 4 asociada al IL-1R) permitiendo la asociación de IRAK1. Entonces 1RAK4 induce la fosforilación de IRAK1. IRAK1 fosforilada se asocia con TRAF6 (tumor necrosis factor receptor asso-ciated factor). IRAK-1 y TRAF-6 se disocian de este complejo y se unen a otro formado por el factor de crecimiento transformante B-kinasa (TAK-1), activándolo. El TAK-1 activa el complejo kinasa IkB (IKK). Se produce la degradación del IkB y la subsiguiente liberación del factor de transcripción nuclear NF-kB. Luego de su tras-locación al núcleo, el NF-kB induce la expresión de ge-
TABLA II
RECEPTOR TOLL
LIGANDO PATÓGENO POSIBLE ENFERMEDAD ASOCIADA
ADAPTADOR
TLR1 Triacil Lipopéptidos Factores solubles
Bacterias y Micobacterias Neisseria Meningitidis
MyD88
TLR2 Peptidoglicanos Bacterias Gram + Sepsis A.R. E.l.l.
MyD88, Mal TLR2
Ácidos lipotéicos LPS atípleos Lipoproteínas/lipo péptidos Zymosan
Bacterias Gram + Bacterias Gram -Micobacterias Hongos
Acné
TLRS ARN doble cadena Virus Trif
TLR4 LPS Bacterias Gram - Sepsis A.R. E.l.l. Asma Enfermedad cardiovascular
MyD88, Mal, Trif, Tram
TLRS Flagelina Múltiples bacterias Enf. del Legionario E.l.l.
MySSD
TLR6 Lipopéptidos Zymosan
Micobacterias Hongos
My88D
TLR7 ARN simple cadena Imiquimod
Virus MySBD
TLRS ARN simple cadena Virus My88D
TLR9 ADN herpes virus Residuos de Citosina-Guanosina
Virus LES My88D
TLR10 ? ? ? ?
Abreviaturas: AR, Artritis Reumatoidea; Eli, Enfermedad Inflamatoria Intestinal; LPS, Lipopolisacáridos; LES, Lupus Eritematoso Sistémico.
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nes blanco de múltiples citoquinas proinflamatorias (ver Figura 1).
Existen vías de señalización independientes de MyD88, que condicionan patrones diferentes de expresión génica. Estos adaptadores, todos con dominios TIR incluyen: TIRAP (proteína adaptadora que contiene dominio TIR, también conocida como MAL), TRIF (proteína adaptadora que contiene dominio TIR inductora de IFNb, o TICAM 1) y TRAM (molécula adaptadora relacionada a TRIF, TICAM 2)
Dependiendo del receptor Toll que se active por su respectivo ligando, se estimulará la expresión de determinados genes involucrados en la eliminación del agente patógeno. Por ejemplo, TLR3 o TLR7, que se expresan en endosomas (intracelular), censan la presencia de diferentes virus y su activación induce la expresión de interferón de tipo I, principal citoquina antiviral. La unión del LPS al TLR-4, que se encuentra en las superficies celulares, induce la expresión de citoquinas pro-inflamatorias como IL-6, IL-8, IL-12 e IL-1, que ayudarán a eliminar al agente bacteriano.
Esta especificidad, en un sistema que se pensaba no específico, es crucial y probablemente debida a diferentes moléculas que participan en la cascada de señalización.
Figura 1. Vía de transducción de señales de TLRs.
INTERACCIÓN ENTRE LA RESPUESTA INMUNE INNATA Y LA ADQUIRIDA
El SIA tiene una gran capacidad para reconocer casi cualquier estructura antigénica. Sus receptores son generados al azar, por lo tanto pueden reconocer múltiples antígenos independientemente de su origen: bacteriano, ambiental o propio. La activación de la lA requiere la presencia de células presentadoras de antígenos (macrófagos o células dendríticas), la expresión de moléculas co-estimulatorias (CD80, CD86, CD40) y de citoquinas pro-inflamatorias.
El Sil por el contrario, presenta receptores que reconocen estructuras exclusivas de microorganismos (PAMPs). Cuando un agente infeccioso ingresa por primera vez en el organismo, se activan los respectivos TLR ubicados en las membranas celulares de los macrófagos o células dendríticas. La activación de los TLR induce la expresión y liberación de múltiples citoquinas pro-inflamatorias responsables de la eliminación del patógeno y de los signos y síntomas de infección. A su vez, tanto los macrófagos como las células dendríticas fagocitan al antígeno.
Los linfocitos T utilizan su receptor para reconocer su ligando (epítope), unido a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad I ó II (CMH tipo I o tipo II) de la célula presentadora de antígeno. Los epítopes reconocidos pueden ser del individuo (propios) o de un agente infeccioso. Dado que el receptor linfocitario fue generado al azar no puede reconocer si su ligando es propio o ajeno. La sola unión del receptor linfocitario con el CMH - antígeno no es suficiente para la correcta activación del linfocito. Es necesaria la presencia de moléculas co-estimulatorias (CD80, CD86 y CD40) en la superficie de la célula presentadora de antígeno. El linfocito T sólo se activa cuando ambas señales están presentes. El reconocimiento del antígeno por el linfocito T en ausencia de las moléculas co-estimulatorias lleva a una inactivación permanente o apoptosis de linfocito (ver Fig. 2).
Se sabe actualmente que el Sil participa activamente en el control de la lA. Los TLR estimulan la expresión de las moléculas co-estimulatorias (CD80 y CD86) sobre la superficie de las CPA. Dado que los PAMPs son parte de agentes infecciosos, los TLR sólo inducen la expresión de moléculas co-estimulatorias en presencia de una infección. Los antígenos propios no son reconocidos por receptores del Sil (TLR), impidiendo la expresión del CD80 y CD86. Este sistema asegura que las células T sólo se activarán ante la presencia de un patógeno.
Por lo tanto, el SIA sólo responde a un agente patógeno luego de ser reconocido por el Sil.
Con el transcurso de los días se producirá la proliferación del clon de linfocitos correspondiente y la eliminación del agente infeccioso.
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Una vez erradicada la infección, se generan linfocitos T y B de Memoria específicos para dicfio antígeno. Esto permite que un reencuentro con el mismo patógeno desencadene una respuesta inmune rápida y efectiva haciendo imperceptible el contacto con el agente infeccioso. De esta manera, la II da tiempo a la lA de generar una respuesta específica y más duradera.
Por lo tanto, la Inmunidad Innata y Adaptativa son parte de un mismo sistema de reconocimiento y eliminación de microorganismos. La interacción entre ambos es lo que nos permite subsistir a lo largo de la evolución.
TLRS EN LA PATOGENESIS DE ENFERMEDADES HUMANAS
A partir del estudio de grupos de personas con polimorfismos específicos en los genes que codifican para los TLRs o sus moléculas de señalización, pueden plantearse relaciones entre este grupo de moléculas y enfermedades específicas en humanos.
El polimorfismo más estudiado en humanos es una sustitución de un aminoácido, ácido aspártico, por glicina en la posición 299 (D299G), en el TLR4. Dos estudios mostraron que el polimorfismo D299G aumenta el riesgo de infecciones a gérmenes Gram negativos y otro estudio vinculó este polimorfismo al aumento de la incidencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémi-ca.
Este polimorfismo en el TLR4 también se asoció a disminución del riesgo de enfermedad carotídea y ate-roesclerosis y disminución del riesgo de eventos coronarios agudos. Además, las personas que lo presentan tienen niveles más bajos de IL-6, fibrinógeno y molécula 1 soluble de adhesión vascular.
Este dato puede relacionarse con las publicaciones que vinculan a infecciones bacterianas con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
En relación a asma y atopía el polimorfismo D299G se asocia a disminución de la respuesta a LPS inhalado y a aumento de la severidad de la atopía.
Otros polimorfismos estudiados son: codones de STOP en posiciones 287, 293 en IRAK4, que se asoció a aumento de infecciones por GRAM positivos; varios polimorfismos en NEMO (modulador esencial del factor de transcripción NFkB), que se asociaron a aumento de infecciones por virus y bacterias.
Dado el rol esencial de la inmunidad innata en la regulación de todos los aspectos de la respuesta inmune, sería lógico pensar que la disfunción de alguno de sus componentes pueda contribuir a enfermedades.
En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), la señalización a través de TLR9 puede ser responsable de la producción de autoanticuerpos. De esta forma el reconocimiento de complejos inmunes que contienen ADN por TLR9 puede gatillar la producción de estos anticuerpos.
Figura 2. Interacción linfocito T-CPA. Moléculas co-estimulatorias y ligandos.
TLRS EN DERMATOLOGIA
Expresión de TLRs en queratinocitos Además de ser constituyentes de una barrera física
contra las infecciones, los queratinocitos son células que participan activamente en la respuesta inmune. Secretan interleuquinas (IL): 1,3,6,8 y 10; factores de crecimiento: TGF-a, TGF-B, PDGF, FGFs,GSFs, factores de necrosis tumoral, quemoquinas y anticitoquinas. Además se ha demostrado que producen productos antimicrobianos inducibles tales como óxido nítrico (NO), LL-37, antileucoproteasa y alfa-defensinas. De esta forma tendrían la capacidad de destruir microorganismos invasores, tales como Candida'^.
Se ha demostrado que los queratinocitos expresan TLR2 y TLR4, y que la interacción con sus respectivos ligandos induce la activación del NF-kB.
Serían por lo tanto capaces de reconocer organismos posiblemente patógenos, de atraer a los leucocitos al sitio de infección y de eliminar por sí mismos a estos microorganismos.
TLR 2 y Acné El acné es una enfermedad inflamatoria crónica de
la unidad pilosebácea. En su patogénesis participan cuatro factores principales:
1. Hiperqueratinización infrainfundibular. 2. Aumento de la secreción sebácea. 3. Alteración de la microflora: aumento del Propioni-
bacterium acnés. 4. Inflamación.
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Los queratinocitos y sebocitos pueden comportarse como células del sistema inmune (células presentadoras de antígeno no profesionales). Tienen la capacidad de reconocer agentes patógenos y de presentar los lípi-dos anormales a las células inflamatorias. Son responsables de la activación de la respuesta inmune innata y adaptativa. Juegan un papel importante en el desarrollo de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias del acné. La inflamación observada en los cuadros de acné severo estaría inducida por una reacción inmunológica al P. acnés (bacteria Gram positiva). Se demostró que el P. acnés tiene la capacidad de estimular la liberación por los monocitos de citoquinas proinflamatorias: TNF-a, IL-1a, IL-12 e IL-8 (factor quimioatractante de neutrófilos a la unidad pilosebácea).
El mecanismo por el cual el P. ac/?^^activa al mono-cito es desconocido. Se postula que desarrolla una gran respuesta inflamatoria a través de dos mecanismos: su reconocimiento por TLR y la presentación de lípidos anormales por la molécula CDId.
Además, el TLR-2 tiene la capacidad de reconocer componentes de la pared celular de bacterias Gram positivas, micobacterias y hiongos (ácido lipoteicoico, peptidoglicanos, lipoproteínas, lipoarabinomanan y zymosan).
Se demostró que la interacción del P. acnés ZOT\l receptor TLR-2 de los monocitos y macrófagos aumenta la secreción de citoquinas proinflamatorias y contribuye a desarrollar las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
T L R S C O M O B L A N C O D E
A G E N T E S T E R A P E U T I C O S
El creciente aumento de la resistencia a antibióticos, la emergencia de nuevos y más virulentos virus y el bio-terrorismo aceleran las investigaciones para encontrar agentes terapéuticos más efectivos.
La modulación de la respuesta inmune es uno de los principales objetivos en el desarrollo de nuevos medicamentos. Los TLRs y sus vías de señalización han despertado interés como blancos terapéuticos para el tratamiento de infecciones y enfermedades de origen inmune.
La primera clase de agonistas de TLRs usados en aplicaciones clínicas en humanos son las imidazol qui-nolinas. El compuesto prototípico, el resiquimod, se une a TLR7 y a TLR8 e induce la expresión de genes para IFNa y otras citoquinas antivirales. Otro compuesto de esta clase, el imiquimod, ha demostrado ser un modificador de la respuesta inmune a nivel cutáneo y ser efectivo en verrugas genitales causadas por papiloma virus humano, en neoplasias como carcinoma basocelular, en condiciones preneoplásicas como queratosis actínicas y en muchas otras patologías. Esto se debe a que al actuar sobre TLR7 estimula la inmunidad antitumoral del
sistema inmune cutáneo, como se mencionó antes. El descubrimiento de que la unión de TLRs a sus
ligandos activa por sí misma a las células dendríticas tiene importantes implicancias para el diseño de vacunas. Varios tipos de ligandos para TLRs son eficaces como adyuvantes de vacunas, por ejemplo el CpG ADN no metilado puede interactuar con TLR9 y se ha demostrado que puede actuar como adyuvante aumentando la antigenicidad de la vacuna contra la hepatitis A.
' ' C O N C L U S I O N
Existen receptores Toll en animales invertebrados e inclusive en plantas, por lo que se considera al Sil como un mecanismo de defensa frente a diversos agentes patógenos, conservado en la evolución. Los TLR's, junto con otros factores, han sido un mecanismo clave para la supervivencia de las especies. Hoy conocemos 10 TLRS humanos; ignoramos si en un futuro próximo no se descubrirán otros.
Por su modo de acción, un número limitado de receptores es capaz de reconocer una inmensa cantidad de estructuras antigénicas. Su reconocimiento induce la expresión de moléculas co-estimuladoras y citoquinas que estimulan a su vez al SIA para lograr la eliminación de agentes infecciosos. Pueden además condicionar fenómenos inflamatorios no determinados por microorganismos.
Ha quedado atrás la dicotomía entre el SIA y el Sil, hecho que seguramente postergó la comprensión de muchos fenómenos inmunes. Proteínas como los TLR's, lejos de ser barreras de peaje, son verdaderos puentes que facilitan la interacción complementaria entre los dos sistemas.
La posibilidad de utilizar los nuevos descubrimientos en el campo de la terapéutica se basa en el estudio y la comprensión de su funcionamiento.
Desde el paseo por la playa de Messina de Mech-nikoff y su fascinante observación experimental de la fagocitosis de la espina en la larva de la estrella marina, ha pasado más de un siglo. El desafío para el futuro será poder lograr equilibrar la balanza entre inmunidad e inflamación, todo ello sin perjudicar al huésped. Los avances recientes nos dan esperanza que no deberemos esperar 100 años más...
B I B L I O G R A F Í A
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