de Hiperreactividad AlergoMurcia · §Intervalo con que se repite el ejercicio. ... §Protocolos en...

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Métodos de estudio

de Hiperreactividad

bronquial inespecífica.

Test de Metacolina.

Indicaciones y

rentabilidad.

Dr. Rubén Félix ToledoH.U. Virgen de la Arrixaca

Murcia (España)Febrero de 2004

Dr. R. Félix Toledo Febrero 20042004 2

Arch Bronconeumol 1998;34:36-44.Arch Bronconeumol 1998;34:36-44.

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Introducción. Concepto HRBIntroducción. Concepto HRBØ Hiperreactividad bronquial:

Reacción exagerada de las vías aéreas frente a una amplia variedad de estímulos, ya sean físicos, químicos o inmunológicos y que se manifiestan por limitación al flujo aéreo.

HBI: ante estímulos inespecíficos.Refleja una alteración funcional.NO es sinónimo de ASMA.


EnfsEnfs. que pueden cursar con HRB. que pueden cursar con HRB

Ø AsmaØ Rinitis alérgicaØ Poliposis nasalØ Fibrosis quísticaØ Infecciones víricasØ Insuficiencia cardiacaØ SarcoidosisØ Alveolitis alérgica extrínsecaØ Displasia broncopulmonarØ EPOCØ Exposición a tóxicos ambientales o laborales (NO2,

SO2, ozono, isocianatos, amoniaco, ...)

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Epidemiología HBIEpidemiología HBI

Ø O,5% (N.Guinea) al 35%(Canádá).

Ø Aumento entre familiares asintomáticos de pacientes asmáticos.

Ø Importancia factores genéticos

Ø Alta prevalencia lactancia y primeros años. Se sugiere “fracaso de la pérdida”

Ø Mayor importancia de los ambientales:§ Alergenos, virus, gases irritantes, niebla, humo,

SO2, NO2, ...


Mecanismos favorecedoresMecanismos favorecedoresØ Disminución del calibre de la vía aérea. Ø Daño epitelial : mediadores tóxicos, radicales,...§ Alt. uniones celulares à cambios permeabilidad epitelialà

estímulo de Receptores.

Ø Alteraciones del músculo liso.§ Constricción bronquial à hipertrofia e hiperplasia + alt BQ.

Ø Alteraciones del sistema nervioso autónomo:§ Desequilibrio sistemas alfa y beta-adrenérgico y

colinérgico. § El pulmón humano puede reaccionar distintamente al

mismo estímulo cuando se aplica en diferentes regiones. Esto se debe en parte a la distribución de receptores farmacológicos.

Resistencia = x / r4

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Estímulos inespecíficos Estímulos inespecíficos empleados en el estudio de HBIempleados en el estudio de HBIØ Agentes farmacológicos§ Agonistas colinérgicos: Metacolina, Ach, Carbacol

§ Aminas vasoactivas: Histamina, Serotonina

§ Péptidos vasoactivos: Bradicinina

§ Metabolitos Ac. Araq: PGD2, PGF2, LTC4, LTD4

§ Otros: Adenosina, Propanolol, Metoxamina

Ø Estímulos físicos (no acuerdos para equipararlos)§ Ejercicio

§ Hiperventilación Isocápnica (aire frío o ambiental)

§ Salino Hipertónico

§ Agua destilada

Ø Agentes químicos:§ Ozono, SO2, NO2, Ác. Cítrico, Humo de tabaco...


Indicaciones generales (I)Indicaciones generales (I)Ø Dx pacientes con historia clínica sugestiva de asma,

cuya espirometría muestra valores de referencia o ligeramente obstructivos y test broncodilatador negativo. Alta S y VPN à más útil para descartar Dx de asma que para confirmarlo.

Ø Evaluación eficacia medidas preventivas y terapéuticas en diversas enfermedades: asma, EPOC, etc.

Ø Estudio de la atopia y neumonitis por hipersensibilidad.

Ø Estimación de la hiperrespuesta bronquial tras infección respiratoria o inmunización reciente.

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Indicaciones generales (II)Indicaciones generales (II)Ø Estudio del componente de hiperrespuesta bronquial en

otras enfermedades como EPOC, sarcoidosis, fibrosis quística, enfermedades del tejido conectivo, etc.

Ø Valoración hiperrespuesta secundaria a enfermedades de la infancia (fístula traqueoesofágica, DBP secundaria a ventilación mecánica por distrés)

Ø Estudio hiperrespuesta secundaria al tabaco y otros irritantes (Ozono, SO2, polivinilo, dimetiletanol amina).

Ø Estudios epidemiológicos de agentes laborales y polucionantes. Valoración médico- laboral previa al empleo expuesto a TDI (disocianato de tolueno), pino rojo, etcétera


Indicaciones generales (SEAIC)Indicaciones generales (SEAIC)Ø Diagnóstico de asma.§ Clínica sospechosa con espirometría normal.

§ HRB apoya, pero no diferencia de otras enfs. Interpretación conjunta con datos clínicos.

§ Importante en disnea tras ejercicio o episodios de tos

§ No relación con la intensidad del asma ni necesidades medicación

Ø Valoración inicial y seguimiento asma ocupacional§ Objetivar disminución HRBI tras fin exposición

Ø Fines en investigación: patogenia, FP... del asma

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Contraindicaciones absolutasContraindicaciones absolutas

Ø Limitación basal al flujo aéreo severa

(FEV1 < 40%)

Ø IAM reciente (< 3 meses) o angor inestable.

Ø ACV reciente (< 3 meses)

Ø Aneurisma arterial.

Ø Hipersensibilidad a la histamina o fármacos colinomiméticos.

Ø Arritmia severa.

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Contraindicaciones relativasContraindicaciones relativas

Ø Obstrucción vía aérea inducida por maniobras forzadas de la espirometría.

Ø Moderada limitación al flujo aéreo (FEV1 < 60%)

Ø Agudización del asma.Ø Hipertensión arterial no controlada.Ø Infección reciente del tracto respiratorio superior

(4-6 semanas)Ø

Ø Epilepsia que requiere tratamiento.


Métodos físicosMétodos físicos

Ø Tipos

§ Ejercicio: Test de esfuerzo

§ Hiperventilación Isocápnica (aire frío, seco o ambiental)

§ Inhalación de soluciones osmóticas:

• agua destilada

• Solución salina hipotónica (0,3%)

• Solución salina isotónica (0,9%)

• Solución salina hipertónica (2,7, 3,6 y 4,5%)

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Ø Variables magnitud broncoconstricción§ VE (volumen minuto conseguido)

§ Wi (humedad del aire inspirado)

§ Ti (temperatura del aire inspirado)

§ Forma de ventilación nasal o bucal.

§ Intensidad y duración del trabajo: 6- 8 min.

§ Intervalo con que se repite el ejercicio.

§ Premedicación, sobre todo ß2

§ Entrenamiento previo.

Test de esfuerzoTest de esfuerzo

Más importantes


Test de esfuerzoTest de esfuerzoØ Método§ Protocolos en tapiz rodante.

• Bruce: 3 km/h y 0,5-10% pendiente cada 3 minutos un 2% dependiente y 1,5 km/h la velocidad

• Balke and Ware: 90 m/min con 0% de pendiente, con incrementos 1 a 2,5% de pendiente cada 2 minutos

§ Protocolos en bicicleta ergométrica. Test incremental.• Reposo 3 minutos y 3 de pedaleo sin carga. Incrementos de carga

de 5-25 W cada minuto hasta agotamiento

§ Protocolo en rampa o triangular.

Ø Caída parámetros: 2- 5 min. postesfuerzo hasta los 30. Ø Obligan a suspender la prueba: disnea severa, angor,

mareo, vértigo, confusión mental, signos mala perfusión periférica (cianosis), extrasístoles ventriculares, TAS > 260 mmHg o TAD > 120 mmHg.

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Hiperventilación isocápnica simple

Ø Aumento de la ventilación por sí solo provoca broncoconstricción, más intensa a > VE alcanzado.

Ø Hiperventilación estimulándole a mantener siempre inflada una bolsa de unos 7 l, evacuada constantemente

Ø Medir Oscilómetro profundidad y frecuencia respiraciones.

Ø Duración 3 min

Ø Determinar parámetros 5 min del final del período de hiperventilación, continuando a los 15, 30 y 60 minutos

Ø Con aire frío (Tª: –10 °C) : 2 min


Métodos farmacológicosMétodos farmacológicosØ Histamina y metacolina§ Más frecuentes§ Buena sensibilidad y reproducibilidad§ Más sensibles que pruebas de ejercicio

Ø Metacolina:§ Contracción m.lisoà + R Muscarínicos§ Máximo al minuto. Desaparece 4 min.§ Dosis acumulativas§ No reacción tardía§ Alta [ ] sin efectos colaterales (tos, sudoración e hipersalivación)§ Antagonizado fcos atropínicos (Br ipratropio) o ß2

Ø Histamina :§ Contracción m.lisoà + R H1 y vía refleja vagal§ Máximo 1-2 min. Mantiene 15 min.§ Semivida corta. Dosis no acumulativas§ >32 mg/mlà flushing, cefalea, náuseas, edema vías altas§ Antagonizado fcos anti-H1, anticolinérgicos o ß2

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Aspectos metodológicosAspectos metodológicosØ Técnica de aerosolización§ Tamaño de partículas§ Tipo de respiración § Obstrucción basal § Tipo de nebulizador § Débito del nebulizador.

Ø Técnica de administración§ Volumen corriente§ Método dosimétrico

Ø Determinación de la respuesta§ Raw§ SGaw§ FEV1

Ø Análisis de los datos§ Expresión de resultados§ Especificidad§ Reproducibilidad


Aspectos metodológicosAspectos metodológicosTécnica de aerosolizaciónØ Tamaño de partículas: 1.3-6.6 µ (sedimentación, impactación

carina, Movimiento Browniano)Ø Tipo de respiración (insp. Rápida à + impactación)

Mascarilla y boquilla resultados similaresØ Obstrucción basal (> impact y más depósito central a > obstruc)

No se ha demostrado correlación entre calibre inicial y grado de respuesta

Ø Tipo de nebulizador : 2 métodos § Atomización con aire comprimido (+ frec)§ Vibración de cristales piezoeléctricos a frecuencias US

Ø Débito del nebulizador. § Influencia decisiva sobre la respuesta. Necesidad de calibración.§ Valores referencia y pto corte PC20-FEV1 que diferencia HBI de

sanos, con mayor S y E, se determinó con nebulizador Wright(Cockcroft, Clin Allergy 1977)

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Tipos de nebulizadoresTipos de nebulizadores


Aspectos metodológicosAspectos metodológicosTécnica de administraciónØ Volumen corriente§ Generación continua de aerosol à mascarilla facial o

boquilla, oclusión nasal, débito constante, inhalar 2 minutos a volumen corriente.§ Dosis formuladas en mg/ml

Cockroft y cols

Ø Método dosimétrico§ Aerosol generado intermitente, con nebulizador De Vilbiss

646 con dosímetro de Rosenthal-French. 5 respiraciones consecutivas a capacidad inspiratoria§ Dosis en UI (Una UI: una inhalación de solución que tiene 1

mg/ml de sustancia activa)

No comparables en puntos de corteØ Métodos abreviados (Yan y cols)§ Buena correlación PD20 de Yan (en µmol x 2.4) con PC20 de

Cockcroft en mg/ml

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Aspectos metodológicosAspectos metodológicos

Ø Determinación de la respuesta§ Parámetro ideal: sensible, reproductible,

no invasivo, diferencie obstr vías grandes y peq.

§ FEV1 (PC20): poco S, más E y reproducible

§ Raw y sGaw (PC35 o PC60): muy S, poco repr.

§ FEF25- 75%: menos reproducibles

§ PEF (PC25): menos S

FEV1 à Parámetro de elección


Factores que alteran la Factores que alteran la dinámica bronquialdinámica bronquial

Ø Humo de tabaco 2 hØ Betaadrenérgicos inhalados

Acción rápida y corta 12 hAcción prolongada 24 h

Ø Betaadrenérgicos orales 24 hØ Bromuro de ipatropio 12 hØ Teofilinas (vía oral)

De acción corta 24 hDe acción prolongada 48 h

Ø Cromonas 48 hØ Antihistamínicos H1 72 h

Terfenadina, ceterizina, loratadina 5 díasAstemizol 30 días

Ø Contaminantes atmosféricos 1 semanaØ Vacunas con virus atenuados 3-6 semanasØ Infecciones virales respiratorias 6 semanasØ Sensibilizantes ocupacionales 3 meses

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Normas generalesNormas generales

1. Comprobar ausencia contraindicaciones2. Firmar consentimiento informado3. Cumplimento periodos establecidos sin

medicación.4. Instruir al paciente en maniobras de

espirometría y la inhalación de la sustancia.5. Buena colaboración paciente. Maniobras

buenas y reproducibles6. Determinar función pulmonar basal

Ø FEV1 80% del teórico y FEV1/FVC 70%


Material necesarioMaterial necesarioØ Fuente de Oxígeno

Ø Nebulizador con boquilla o mascarilla facial

Ø Pinzas nasales

Ø Espirómetro (normativa ATS o SEPAR)

Ø Peso, tallímetro, termómetro ambiental.

Ø Espacio físico bien ventilado

Ø Metacolina (100 mg/ml, liofilizada)

Ø Solución salina (Cloruro Sódico)

Ø Calculadora

Ø Papel semilogarítmico.

Ø Medicación: ß2, adrenalina 1:1000, sistemas y fluidos para perfusión iv, aminofilina, ventimask, O2.

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Procedimiento (I)Procedimiento (I)1. Espirometría basal. 3 maniobras. Elegir la

mejor (variabilidad FEV1 < 5%). Comprobar no obstrucción (Si obstr. à test BD)

2. Inhalación con salino (2 ml en nebulizador). Espirometría a los 3 min (x3). La mejor será la de referencia.

3. Iniciar inhalación del fármaco por concentración inferior y espirometría a los 3 min. Ø Si respuesta significativa, confirmar a los tres min. Ø Si no sign proseguir hasta dosis máxima en mg/ml o UA.

4. Finalizada la prueba dar ß2

5. Duración total 60-90 min.


Procedimiento (II)Procedimiento (II)Ø Volumen corriente§ Inhalar 2 ml de la solución durante 2 minutos a

volumen corriente.

§ Dosis progresivas formuladas en mg/ml

§ 0.095, 0.19, 0.39, 0.78, 1.56, 3.12, 6.15, 12.5, 25 (adicional 50, 100 y 200 mg/ml)

§ Espirometría al cabo de 1- 2 min

Ø Método dosimétrico§ 5 respiraciones consecutivas a capacidad

inspiratoria

§ Cada 3 minutos

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Procedimiento (III)Procedimiento (III)

Dosis acumulada de fármaco broncoconstrictor


Procedimiento (IV)Procedimiento (IV)

Ø Método abreviado de Chatman y cols (1982)§ Bajo coste en equipo, tiempo y fármaco.

§ Alta S y E sin alcanzar altas dosis de metacolina

§ Nebulizador Hudson, a 7 lpm, con dosis inicial de 25 mg/ml.

§ Se realizan la primera y 2 tandas de 4 inh. (1, 5 o 9 inhalaciones acumuladas)

Ø Método abreviado de Yan y cols (1983)§ Buena correlación PD20 de Yan con PC20 de

Cockroft (PD20 en microm x 2.4 = PC20 en mg/ml)

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Expresión y análisis de resultadosExpresión y análisis de resultados

Ø Relación dosis- respuesta escala semilogarítmica o decimal:§ Abscisas: logaritmo de la

dosis o la propia dosis

§ Ordenadas: cambios en el parámetro elegido, expresados porcentualmenterespecto a su valor tras solución salina.

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Ø Finalidad clínica o epidemiológica (ident. HRB)§ Dosis (PD20) o concentración (PC20) que produce una

caída del FEV1 del 20 %

PC20 = antilog log C1 + (logC2- logC1)(20 – R1)(R2 – R1)

C1: [fco] caída FEV1 inmediatamente menor del 20%C2: [fco] caída FEV1 inmediatamente mayor del 20%R1: caída FEV1 producida por C1R2: caída FEV1 producida por C2


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Ø Finalidad investigación mecanismos HRB§ Estudio de su morfología y de los cambios que producen

diversos factores como el tratamiento previo con fármacos broncodilatadores.

§ Análisis de la varianza puntos contenidos en las curvas.

§ Cálculo del área por debajo de la curva dosis- respuesta.

§ Análisis de la relación dosis- respuesta en términos de sensibilidad y reactividad, lo que requiere determinar la dosis umbral y la pendiente del descenso.



ResultadosResultadosØ Provocación con metacolina (PD20)

Ø Provocación con histamina (PC20)

Leve200-800

Moderada50-200

Severa< 50

Hiperreactividad bronquialUnidades acumulativas

Severa< 0,25

Moderada0,25 - 2

Leve2 - 8

No> 8

Hiperreactividad bronquialTolerancia (mg/ml)

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ComplicacionesComplicaciones

Ø Raras

Ø Frío y esfuerzo: espasmos de glotis y coronarias

Ø Mayores descensos en niños y pacientes con clínica previa.

Ø Metacolina: tos, sudoración, hipersalivación

Ø Histamina: flushing, cefalea, náuseas, edema vías altas


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Errores más frecuentesErrores más frecuentesØ Errores en la preparación e identificación de las diferentes

concentraciones de fármacos.

Ø Administrar concentraciones iniciales altas

Ø Realizar en pacientes obstruidos (No hacer FEV1 <1500 cc)

Ø Ventilación minuto insuficiente.

Ø Defectos en la colaboración del paciente.

Ø Olvidar mantenimiento medicación BD.

Ø Episodio reciente de infección respiratoria o crisis asmáticas.

Ø Ausencia del médico.


Ejemplo práctico realEjemplo práctico real

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MetodologíaMetodología


Material necesarioMaterial necesario

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Fulanito Pérez García

30/0000000000

Paciente de 40 años, pintor de profesión que presenta crisis de disnea y tos cuando entra en contacto con lacas y disolventes. No sibilantes. Prick con neumoalergenosnegativos. CAP Isocianatos negativo.

X

X

4670 3470 95%X

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Fulanito Pérez García

40 65 1,67

4670347045403260

44703340

46803380

34402000

2704

X

20003380

59,1

6 Uds

X

3’

3’

3’


Conclusiones (I)Conclusiones (I)

Ø HBI: Reacción exagerada de las vías aéreas frente estímulos inespecíficos.

Ø NO es sinónimo de ASMA. Puede aparecer en otras enfermedades.

Ø Más útil para descartar Dx que confirmar

Ø Estudio: farmacológico y Físico

Ø Físico: esfuerzo e hiperventilación

Ø Farma: Metacolina e Histamina

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Conclusiones (II)Conclusiones (II)

Ø Indicaciones: § Sospecha asma con espirometría normal.

§ Tos persistente. ¿Sibilantes?

§ Ocupacional

Ø Material necesario

Ø Mét.: Volumen corriente y dosimétrico§ PD20< 50 ó PC20< 0.25 à Severa

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