Estrés oxidativo y enfermedad de

ParkinsonBetty Rivera - Jocelyn Clavero - Tomás Undurraga - Isabel Cuevas - Miguel

Rojas

IntroducciónLas mitocondrias son las responsables de aportar la energía que mantiene la vida en forma de ATP, pero también participan de forma esencial en las lesiones y la muerte celular.

LesionesERO Calcio citosólico

Estrés oxidativo

Sistema defensivo

celular CáncerEnvejecimient

oProcesos

degenerativos Parkinson

Producción de ERO

ERO

Inflamación

Oxidación Ac. Grasos

Transporte de

Electrones

Respiración Aerobia

Alimentos

FármacosContamina-ción

Exposición a RI

Anión superoxido

Anión peróxido Ion hidroxilo

Radical hidroxilo

Estrés oxidativo y lesión celular mitocondri

aRESPIRACIÓN

CELULAR

ERO

REDUCCIÓN DE O2

4 e-

H2OEnzimas

Antioxidantes

LipidosADNProteínas

Lesión

celular

Antioxidantes celulares

GSH Peróxidos Agua y GSSG

Catalasa H2O2 Agua y O2

SOD Anión superoxido H2O2 y O2

Bloqueadores

Secuestradores

SOD: Superóxido dismutasa ; GSH: Glutatión ; GSSG: Glutatión Oxidado

Estrés oxidativo y muerte celular

Rep. General al

Estrés

Catecolaminas

glucocorticoides

Estimulo persistente

Glutamato

Excitotoxicidad

Depleción de ATP

Aumento de Ca2+

Muerte celular

Receptor NMDA

Receptor NMDA: N-metil – D-aspartato

Enfermedad de Parkinson

Enfermedad Neurodegenerativa

Síntomas

Perdida de neuronas DA

Extraído de Robbins y Cotran

Metabolismo de la dopamina

• DA: Producida por las neuronas de la sustancia nigra

• Sintetizada a partir de Ltirosina

TH: tirosina hidrogenasa; AADC: L-amino descarboxilasa; DAT: transportador de dopamina; VMAT2: transportador vesicular monoamino 2

Reducción de DOPAMINA

Quinonas de dopamina• Involucradas en el daño a neuronas dopaminérgicas• Aumento por estrés oxidativo crónico, que se produce

durante esta enfermedad.

Alteración irreversible

UCH-L1SOD2DJ-1Parkinα-sinucleína

INACTIVACION DE DAT - TH

Estrés Oxidativo

• Estrés oxidativo: involucrado en la neurodegeneración progresiva de la sustancia nigra.

Aumento de

especies reactivas

Respuesta inflamatoria

crónica

Excitotoxicidad

Disfuncion mitocondrial

Acciones toxicas por

oxido nitrico

Disfunción mitocondrial

• Se ven afectadas también las neuronas• Se produce por: -Inhibición del complejo I -Aumento de MPTP -Mutaciones específicas

Mitocondria y Parkinson

Neuroinflamación

Toxinas medioa

m-bientale

s

Microglía

ERO

NOXAnión

superóxidoDaño en células vecinas

Neuro- inflamaci

ón

Neuro-toxicidad

Amplificación de la Rp

inflamatoria

NOX: NADPH- oxidasa

Neuroinflamación Neuroinflamación

Microglía

α- Syn GenLRRK2leucine-rich

repeat kinase 2

Mutación

Dardarina Temblor

Citoquinas inflamator

ias

Degeneración

neuronas DA

Extracelular Agonista TLR2

Respuesta inflamatori

aLRRK2: leucine-rich repeat kinase 2

Conclusión

Disfunción mitocondrial

Neuroinflamación

Metabolismo de dopamina

Daños: Complejo 1 (cadena respiratoria)Daño sustancia negra (muerte neuronal)

Daño oxidativo

Personas con Parkinson

Neurodegeneración de células dopaminérgicas

Deterioro mitocondrial

Factoresambientales y mutaciones de genes. (DJ-1, α-synuclein, UCH-L1, Parkin y PUNK-1)

ROS

Conclusión

• Todos estos mecanismos celulares atribuidas al estrés oxidativo, están implicandos en la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas.

• El poder limitar las respuestas inflamatorias temprana, el estrés oxidativo y la activación microglial, son claves para frenar la muerte de las neuronas en la sustancia negra compacta (SNpc).

• El desarrollo e investigación de posibles fármacos, capaces de retardar el proceso neurodegenerativo es crucial para disminuir los efectos nocivos del estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas.