CAPTULO

FORMULACIN DE UNIDADESNUTRIENTES PARENTERALES

A . Albert MarN. V. Jimnez Torres

La administracin de Unidades Nutrientes Parentexales (UNP), formuladas comomezclas de macronutrientes y micronutrientres contenidas en un envase nico, constitu-ye lo que se denomina mezclas ternarias, mezclas "todo en uno" o mezclas "tres enuno". Su utilizacin en pacientes subsidiarios de nutricin parenteral, ingresados o noingresados en los hospitales,' lenta t ltiples ventajas respecto a la administracinseparada de nutrientes . ' Ahor ,bien, estas mezclas ternarias son qumicamente com-plejas, por cuanto estn constituidas por ms de 50 especies diferentes, con alto poten-cial de interaccin entre si y su entor3e, oxgeno, temperatura y luz), durantesu elaboracin, administracin al pacient

conservacin . Estas circunstancias exigencontrolar el elevado riesgo de inest il

t incompatibilidad, siempre de resultadosnegativos en el paciente.

En 1994 la Food and Drug Administration (FDA) y la Sociedad Americana de Far-macuticos de Hospital (ASHP), emitieron unas alertas en relacin con la deteccin deprecipitados de fosfato de calcio en mezclas deRtttricin parenteral asociados a dos ca-sos de distrs respiratorio y muerte en otros dos pacientes . ' Estos hechos han abierto un

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MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIN ARTIFICIAL

debate dentro de esta Sociedad, an no resuelto, sobre los riesgos y beneficios de la ad-ministracin de lpidos conjuntamente con el resto de los nutrientes . 5' 6'' En cualquiercaso, ha servido para insistir en la importancia de desarrollar unas buenas prcticas deelaboracin de las UNP a fin de garantizar la seguridad y efectividad de esta teraputica.Por tanto, la estabilidad y compatibilidad de las mezclas nutrientes, es una de las respon-sabilidades ms importantes de los farmacuticos, que debe asumirse como un aspectoms del cuidado al paciente . 8 '9

Los estudios sobre nutricin parenteral no forman parte, en general, del curriculumdel farmacutico a nivel de pregrado. Adems, la informacin que proveen los labora-torios fabricantes sobre estos aspectos es, con frecuencia, limitada 10 y los estudiospublicados no siempre son extrapolables a la prctica individual de cada servicio defarmacia.9 Por otro lado, la ausencia de uniformidad en la eleccin de parmetros clavey en los mtodos analticos utilizados para evaluar la estabilidad y compatibilidad denutrientes, se traduce en diversidad de resultados, condiciones idneas de conservaciny tiempo de caducidad de las UNP. Las soluciones a este problema, propias de cadaequipo de nutricin parenteral, requieren el diseo de formulaciones y su validacin,con estudios fisicoqumicos y microbiolgicos cientficamente correctos . Adems,estos equipos multidisciplinares de nutricin deben promover la utilizacin de proto-colos, la educacin y entrenamiento de los mismos para la monitorizacin de efectosadversos en los pacientes y el control de calidad de las unidades nutrientes elaboradas.

1. ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DE MACRONUTRIENTES Y MI-CRONUTRIENTES EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

Los principales factores determinantes de la viabilidad clnica de la mezclas terna-rias hacen referencia a la estabilidad de las emulsiones lipdicas, al riesgo de precipita-cin de sales fosfatoclcicas y a la estabilidad de las vitaminas.

I .1 . AminocidosLas disoluciones aminoacdicas contienen aproximadamente 20 aminocidos ca-

racterizados por su punto isoelctrico (pI) y su pka que, en funcin del pH de la mez-cla final, determinan el porcentaje de su forma fnica y su capacidad tampn. Losaminocidos (AA) destacan por su efecto protector en la unidad nutriente parenteral alprevenir la inestabilidad de las emulsiones lipdicas y la precipitacin del calcio yoligoelementos . Adems, por su capacidad tampn, amortiguan las soluciones de bajo

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pH reduciendo su efecto desestabilizador sobre la emulsin lipdica . Presentan accintensoactiva y tienen capacidad hidrfila por lo que se adsorben sobre la superficie delglbulo lipdico, por otra parte los aminocidos bsicos (arginina, histidina y lisina) alpresentar un pl superior al pH habitual de la unidad nutriente, estn cargados positi-vamente e interaccionan con la carga negativa de los fosfolpidos, ambos efectos po-tencian el efecto de barrera mecnica del emulsificante . 2 Asimismo, estos aminocidoscompiten con los cationes divalentes y trivalentes por los lugares de unin de los fos-folpidos, a la vez que actan como quelantes de stos, ambos mecanismos disminu-yen el efecto inestabilizante de los cationes . Todas estas acciones dependen del pHfinal de la UNP y de la concentracin y proporcin de aminocidos bsicos y cidos enla mezcla resultante.

Los aminocidos tambin presentan problemas de degradacin o incompatibilidadal mezclarlos con otros nutrientes . As, la exposicin a la luz provoca reacciones defotlisis," la riboflavina puede acelerar la fotodegradacin de metionina, prolina, trip-tfano y tiroxina. 12 El oxgeno oxida a los aminocidos, los envases EVA y PVC sonpermeables al oxgeno, por tanto el tiempo de almacenamiento influye negativamenteen las reacciones de xido-reduccin . '3 El bisulfito sdico, antioxidante que incorpo-ran todava algunas disoluciones de aminocidos, puede reaccionar con el triptfanoproduciendo su degradacin . La reaccin de Maillard o reaccin del grupo amino delaminocido con el aldehdo de la glucosa, es tiempo dependiente, as pues despus deunas semanas de la mezcla de aminocidos con glucosa se origina una mezcla de pro-ductos polimricos que confieren coloracin amarilla o marrn oscuro a la unidad nu-triente . Esta reaccin se acelera a temperatura elevada . A valores de pH inferiores a 4,situacin infrecuente en las UNP, se produce la hidrlisis de prolina e histidina . '4 Final-mente, la presencia de cobre en la mezcla puede dar lugar un precipitado de sulfuro decobre (CuS), al reaccionar con el grupo sulthidrilo de la cistena . "1 .2 . Emulsiones lipdicas

Los lpidos para administracin intravenosa son emulsiones del tipo 0/W en las quela fase interna oleosa, aceite de soja o aceite de oliva, forma glbulos dispersos en lafase externa acuosa . El exceso de energa asociada a la superficie de los glbulos dalugar a un sistema termodinmicamente inestable, y en consecuencia los glbulos de lafase interna tienden a agruparse con el tiempo, pudiendo, en situaciones extremas, darorigen a una separacin de fases .

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Figura 18.1 . Orientacin de los fosfolpidas (figura izquierda) y representacin de ladoble capa difusa electrosttica en la superficie del glbulo lipdico (figura derecha),adaptado de Barnett. 16

A fin de minimizar esta tendencia a la inestabilidad, a estos sistemas lipdicos se lesincorpora la lecitina de huevo corno agente emulsificante . El emulsificante acta por dosmecanismos 2' 17 : a) mecnico, por adsorcin alrededor de cada partcula oleosa forman-do una pelcula interfacial, de tal manera que la fraccin lipfila est orientada hacia lafase oleosa y la fraccin hidrfila hacia la fase acuosa (Figura 18 .1) . Esta organizacinde los fosfolpidos disminuye la tensin interfacial, las fuerzas atractivas de Wan derWaals y adems constituye una barrera elstica que previene la fusin de los glbulos;h) electrosttico, los radicales del grupo fosfato y las bases nitrogenadas del emulsifi-cante estn ionizados en funcin de su pka y del pH del medio . A pH entre 5,S-9 el gru-po fosfato confieren carga superficial negativa a los glbulos lipdicos, que causarepulsin electrosttica de los glbulos entre s . Alrededor de esta carga negativa existeuna capa de cationes y a continuacin una capa difusa de aniones y cationes (Figura18 .1) que genera una carga neta, medible por el potencial Z o electrocintico, el cual sedefine como el existente entre la superficie del glbulo lipdico y la disolucin . Conpotenciales Z superiores a -15 mV las fuerzas repulsivas predominan sobre las fuerzasdesestahilizadoras atractivas, confiriendo estabilidad al sistema.

Las principales causas de inestabilidad en las emulsiones lipdicas son interacciones

Aceite

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fnicas y cambios de pH que modifican el potencial Z . 's El mecanismo de inestabilidadse debe a alteraciones en la capa de fosfolpidos que conlleva tanto una menor protec-cin mecnica como una disminucin de la repulsin electrosttica.

Como consecuencia de ello, puede

EMULSIN LIYfDICA

ocurrir (Figura 18 .2) la agregacinde glbulos o floculacin, las part-

a ,. .eis.

=

culas estn juntas pero no fusionadaso

Cl

i Ceporque todava existe la pelcula deoosm/1 .) 78 1 1140 (sniolaridad ,,,,,,,,,,,,PH _ 6 5,6 Urea

. .. . . . . .. . . . . . . . .. . .. . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . Glucosa. . . .. . . . . . . . . ..

. . ... . . .

. .. . . . . . ... . . . . . . . .. .

. . . . .. . . ..

. . . . . . . . .Cl

. . . .. . . . . . . . . ..

(a) indicar unidad nutriente ej : NP-I ; (h) cumplimentar por el mdico ; (c) cumplimentar por el farmacuticoNOTAS:

La composicin de la unidad nutriente no se cambiar salvo nueva solicitud del mdico.El impreso original se adjuntar a la historia clnica y la copia se entregar a la UTIV del Servicio deFarmacia.

La prescripcin de unidad nutriente individualizada aconseja comunicarse con el farmacuticopreviamente a su preparacin .

FECHA SOLICITUD : FECHA INICIO:MDICO FARMACUTICO

(1) MDICO RESPONSABLE DHI, PACIENTE

Figura 18.5 . Modelo estandarizado para la solicitud de unidades nutrientes parente -rales .

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MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

En relacin a los micronutrientes, si no se dispone de informacin sobre la estabi-lidad y compatibilidad de oligoelementos y vitaminas, se aconseja : 53a) administrar de forma alternante (cada 48 horas) los oligoelementos y las vitaminas.b) incorporar los oligoelementos de modo permanente a la nutricin y administrar las

vitaminas por va IM o IV segn sean liposolubles o hidrosolubles.Respecto a los electrolitos, la SENPE propone utilizar como valor orientativo el

grado crtico de agregacin, que proporciona una gua para predecir el efecto desesta-bilizador de los cationes .' Cuando se requiera un anin alcalinizante y para evitar laprecipitacin de calcio y magnesio, se recomienda utilizar acetato en vez de bicarbo-nato, por cuanto que presentan mol a mol el mismo poder alcalinizante . 39

Las dosis de calcio a aportar en las UNP no est claramente definida . Se puedemantener un balance positivo de Ca +2 con la administracin de 10-15 mEq (5-7,5mmol) de calcio por da, raramente estn indicados ms de 20 mEq (10 mmol) de cal-cio diarios ; aportes superiores deben de ser cuestionados y revisados . '`' Aportar fsfo-ro por debajo de las cantidades recomendadas puede conducir a un dficit del mismo,sin embargo, no ocurre as con el calcio para el que existe un preciso mecanismo re-gulado por la hormona paratiroidea, que moviliza las reservas de calcio seo paramantener las concentraciones en plasma dentro de la normalidad. Por tanto, propor-cionar menos calcio no tendr repercusiones clnicas inmediatas, a menos que se tratede pacientes susceptibles, como mujeres postmenopusicas o pacientes con insuficien-cia cardaca congestiva . De nuevo, especial problema plantean las UNP peditricas,donde los mayores requerimientos de Ca-P y el menor volumen, se traducen en con-centraciones altas prximas al lmite de precipitacin.

Ante la dificultad de predecir y controlar los mltiples factores de riesgo favorablesy desfavorables en la precipitacin de calcio y fosfato, se recomienda construir perfi-les de solubilidad y/o ecuaciones matemticas que permiten calcular el aporte de cal-cio en funcin del aporte de fosfato o viceversa . La solubilidad del calcio y del fosfatose debe calcular sobre el volumen al cual son adicionados y no sobre el volumen final;adems, hay que considerar los iones fosfato de la solucin aminoacdica al calcular ladosis de fosfato a aadir y la concentracin final .`'

Si la cantidad de Ca+2 y fosfato de la UNP estn prximas al lmite de precipita-cin, se recomienda:a) utilizar sales orgnicas de calcio o fosfato . 49 '5' En nutriciones peditricas se acon-

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seja el glicerofosfato sdico o la glucosa-l-fosfato, ya que sus lmites de precipi-tacin con calcio superan a las concentraciones habitualmente utilizadas en clni-ca . 63

b) administrar el calcio por otra va, en este caso el calcio debe de diluirse conve-nientemente y administrarse lentamente (

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MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

Valores normales en neonatos : 3-4 mEq/kg

Safe practicas for parenteral nutrition (ormulations.JPEN 22 :49 .67,1998

Figura 18 .6. Alerta injrmatizada indicando dosis de nutrientes fuera del m-bito teraputico

La directrices prcticas recomendadas por la ASPEN consisten en revisar el conte-nido calrico, proteico, electroltico, vitamnico de oligoelementos, as como el aportede fluidos y frmacos, para asegurar que se provee una formulacin de nutrientescompleta y balanceada para la adecuada utilizacin y asimilacin por el organismo.As como, valorar la adecuacin de la dosis (cualquier dosis fuera del mbito normalno explicada por una condicin o historia clnica del paciente, debe ser cuestionada yclarificada antes de la elaboracin), y potencialidad de problemas de estabilidad ycompatibilidad para cada uno de los componentes de la UNP . 3

Para evitar la contaminacin por oligoelementos de las soluciones de nutrientes, serecomienda almacenar los envases en posicin vertical, para minimizar el contacto delas soluciones con tapones de caucho o vidrio, as como utilizar preferentemente pro-ductos recin elaborados y del mayor volumen posible y prctico .4' Adems, para

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prevenir degradacin de nutrientes, por ejemplo la oxidacin del triptfano, se reco-mienda mantener en sus embalajes originales hasta el momento de su utilizacin ."

Para evitar la cesin de plastificantes (dietil-hexil-ftalato), se aconseja utilizar bol-sas de plstico EVA, adems por su menor permeabilidad al oxgeno presentan unaventaja adicional respecto al PVC . En mezclas que contengan vitaminas y oligoele-mentos son recomendables las bolsas multicapa, especialmente si se elaboran UNP alargo plazo que llevan incorporadas las vitaminas .'

El orden de elaboracin es muy importante, tanto si se usan mtodos automatizadoscomo manuales, es necesario definir el orden de mezclado, optimizar y validar la se-cuencia de elaboracin para prevenir incompatibilidades potencialmente letales, a fin dedisponer de un mtodo seguro y efectivo . `' En cualquier caso, se recomienda revisar labibliografa actual y seguir las instrucciones de los fabricantes de nutrientes y equipos demezclado automatizado . En este sentido, a no ser que se disponga de informacin fisico-qumica adecuada para asegurar la estabilidad, compatibilidad y seguridad de combina-ciones con los distintos productos para nutricin disponibles en el mercado, es eficienteutilizar soluciones de nutrientes del mismo laboratorio comercial.

En general, se recomienda incorporar electrolitos, oligoelementos y vitaminas,directamente al envase despus del mezclado final de los macronutrientes, o bien di-luirlos previamente en las disoluciones glucosadas o aminoacdicas . La glucosa, elec-trolitos y oligoelementos pueden desestabilizar la emulsin lipdica, por lo que no seadicionan nunca directamente a la misma . La adicin de calcio se realizar al final ysiempre despus del fosfato, ' pero no de forma consecutiva para evitar el fenmeno deconcentracin localizada que favorece la precipitacin y beneficiarse de un mayorvolumen . En general, se recomienda primero la adicin de fosfato a la UNP, luego elmagnesio para que forme sales con el fosfato y as exista menor concentracin de fos-fato susceptible de precipitar con calcio, y finalmente incorporar el calcio . La emul-sin lipdca se incorpora al final de la UNP, para facilitar la inspeccin visual de lafase acuosa y reducir el riesgo de rotura de la emulsin por los cationes divalentes.Los elementos poco estables, como la cistena y las vitaminas, se recomienda incorpo-rarlos inmediatamente antes de infundir la NPT ."

Las propuestas de la SENPE para los sistemas habituales de llenado, por vacio ogravedad, son : `3

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Mtodo A:A .1 .- Soluciones de AA + fuente de fosfato.

A.2.- Soluciones de Glucosa + resto de micronutrientes por este orden:- Glucosa + vitaminas.- Glucosa + cationes monovalentes (Na y K).- Glucosa + oligoelementos (tener en cuenta que si contiene hierro, la carga trivalente

puede desestabilizar la emulsin y no se podran aadir conjuntamente con lasvitaminas).

- Glucosa + cationes divalentes (no introducir nunca oligoelementos y vitaminas en elmismo frasco . Aadir los cationes divalentes al final) . Si no hay suficientes frascos

de glucosa, los aportes se aadirn al final.

A.3.- Solucin multielectroltica

A.4 . Lpidos.

Mtodo B: Como norma : primero, el fosfato ; segundo, el magnesio y por ltimo el calcio.B.1.- Aadir el fosfato a la dextrosa (pH cido, que favorece la formacin de especiescidas de fosfato y, por tanto, la compatibilidad) y el calcio a los AA en primer lugar(complejacin) . Distribuir los aportes en los frascos restantes.

B.2.- Realizar la mezcla aadiendo primero el fosfato, despus los otros micronutrientesexcepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar preci-pitacin local y finalmente aadir el calcio . No aadir el fosfato y el calcio de forma se-cuencial . Agitar la solucin y observar la posible aparicin de precipitados.

B.3.- A continuacin aadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por ltimolos opacos (emulsin grasa), invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homoge-neidad de la mezcla.

La Figura 18-7 representa la secuencia de adicin utilizada en Hospital Universita-rio Dr. Peset . Los macronutrientes y electrolitos se incorporan de forma automatizadautilizando un mezcla comercializada de aminocidos que contiene el aporte electrolti-

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co, excepto el calcio . Previamente a la dispensacin, manualmente se adicionan elcalcio y los suplementos de electrolitos (por ejemplo el potasio) necesarios para cubrirlos requerimientos individuales del paciente . Adems se incorporan los oligoelemen-tos y frmacos que son estables y compatibles en las unidad nutriente . Las vitaminasse administran en perfusin IV de corta duracin en "Y" con la UNP, segn protocoloestablecido.

Respecto a los sistemas de mezclado, se aconseja utilizar equipos automatizadospara incorporar los nutrientes a la UNP, que resulta ser una alternativa coste-efectiva yadems disminuye los errores de composicin . t6

Anrnofcidnn Glutma CiNa Emulsin+dectrotita 0,9 % Lipidia"

(P, MR)1 2 3 4

Adicin de:-frmacos-oligoelementos-suplementos electrolticos-Calcio

1

U

d

r

Figura 18.7 . Secuencia y mtodos de adicin para la elaboracin de UNP . HospitalUniversitario Dr. Pese'.

En la actualidad, existen comercializadas mezclas "tres en uno" premezcladas ybolsas para nutricin parenteral con compartimentos que mantienen separados losmacronutrientes, con o sin aporte electroltico, hasta el momento de la elaboracin,

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MEZCLAS IN7 RAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

con el fin de evitar incompatibilidades e incrementar el tiempo de caducidad . Sin em-bargo, incluso estos productos requieren algn nivel de elaboracin del farmacutico,en un ambiente estril previamente a su utilizacin . 39 En estos casos, el proceso deelaboracin se simplifica y se limita a incorporar los lpidos en el caso de las bolsasmulticompartimento y suplementar manualmente los micronutrientes, siguiendo lasdirectrices aqu expuestas . Estos sistemas multicompartimento pueden ser una alterna-tiva coste-efectiva frente a las UNP elaboradas de forma tradicional, porque disminuyeel nmero de manipulaciones y material fungible a utilizar,' adems permite dedicarms tiempo al cuidado al paciente.

Los pasos siguientes consisten en eliminar el aire remanente de la bolsa, a fin dedisminuir el oxgeno y retrasar al mximo la oxidacin de nutrientes, y agitar la UNP,mediante doble inversin para homogenizar y evitar fenmenos de floculacin locali-zada. Se recomienda la inspeccin visual durante el proceso de elaboracin de signosde precipitacin o incompatibilidad, a fin de identificar partculas grandes, formacinde partculas y/o separacin de fases que representan el mayor riesgo de sndromeemblico . 4 Para eliminar partculas de gran tamao, se pueden utilizar filtros durantela incorporacin de aditivos a la mezcla nutriente parenteral ; en este caso el beneficioclnico de una segunda filtracin es nulo . 39

El paso final es el etiquetado . Para facilitar la revisin de los aportes, evitar erroresen la interpretacin de las etiquetas y confusiones entre distintos mbitos de la atencinsanitaria, deben estar estandarizadas . Las etiquetas deben especificar clara y precisa-mente los aportes que va a recibir el paciente, as como la ruta de administracin, da yhora de administracin, fecha de caducidad e incluso el peso de dosificacin del pacien-te. 39 La notacin que ms simplifica los clculos para determinar los aportes diarios yfacilitar la revisin al resto del equipo asistencial, mdico y personal de enfermeria, esen g/da para macronutrientes y mEq/da para los electroltos, excepto el fosfato que seexpresar como mmol/da.

Adems, se recomienda contrastar el etiquetado con el plan teraputico, comprobarque los envases de nutrentes a utilizar corresponden a la hoja de trabajo y, finalmente,contrastar los recipientes de nutrientes y aditivos ya utilizados con la hoja de trabajo .'"II . 3 . Directrices de conservacin de Unidades Nutrientes Parenterales

Almacenar las unidades nutrientes elaboradas en refrigeracin y protegidas de laluz con bolsas que retengan radiaciones ultravioletas . Para aumentar la caducidad se

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recomienda no incorporar aditivos, ni dosis completas de electrolitos, oligoelementos,ni vitaminas hasta el momento previo a la administracin . Si se incorporan las vitami-nas se aconseja utilizar bolsas multicapa, para evitar las prdidas de ascorbato duranteel perodo de almacenamiento.

Los tiempos recomendados desde la preparacin hasta la completa administracinson : 63

- sin micronutrientes 5 das en frigorfico (4 C)- con vitaminas u oligoelementos 2-3 das en frigorfico (4 C)- con vitaminas y oligoelementos no se recomienda almacenar

La temperatura elevada disminuye la solubilidad calcio-fosfato, favorece el creci-miento microbiano y la ruptura de la emulsin, as pues una vez fuera del frigorfico,no se aconseja se mantengan ms de venticuatro horas a temperatura ambiente . 63 Serecomienda reservar una muestra a fin de evaluar la compatibilidad durante las condi-ciones de almacenamiento. 4

II . 4. Directrices en la administracin Unidades Nutrientes ParenteralesSe deben evitar cambios bruscos de temperatura durante el transporte y la exposi-

cin a ambientes calurosos y fuentes de calor, tales como incubadoras e incluso calorcorporal durante la administracin, que pueden causar precipitacin de fosfato clcicoy/o rotura de la emulsin . 6;

Administrar la UNP dentro de las 24h siguientes a su preparacin o tras alcanzar latemperatura ambiente despus de un perodo de conservacin en fro.

Previamente a la infusin de la unidad nutriente se recomienda agitar la mezcla,as como proteger de la luz durante la administracin.

Aunque existe controversia sobre la utilizacin de filtros, en general por la protec-cin del paciente se recomienda utilizar filtros de 0,22 m o 1,2 pm en formulacionessin lpidos y con lpidos, respectivamente, 4 y utilizar sistemticamente en pediatracuando la NP no lleva lpidos (0,22 m) . 6 ; Los filtros de 0,22 m protegen frente a lasepsis iatrognica asociada a las infusiones contaminadas durante el proceso de elabo-

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racin o tras la manipulacin de los distintos catteres y vas de conexin . 24 Por elcontrario, los filtros de 1,2 m no son esterilizantes, pero retienen partculas lipdicasde ms de 5 m susceptibles de producir embolismo graso, previenen la administra-cin de precipitados de fosfato clcico o otras partculas materiales, son una barreraefectiva para Candida albicans (patgeno ms frecuentemente asociado a septicemiapor NPT) y adems previene el embolismo areo. Sin embargo los filtros puedenbloquearse aumentando la posibilidad de fugas de aire, requieren cambios ms fre-cuentes en la lnea, lo que potencialmente incrementa el riesgo de infeccin y el coste.Como alternativa se ha propuesto la utilizacin de filtros de 5m que reducen el por-centaje de partculas, sin alterar la velocidad de la administracin . Finalmente los re-sultados respecto a la disminucin de la incidencia de flebitis no son concluyentes . Unproblema asociado al uso de los filtros es el riesgo de liberar pirgenos, por lo que serecomienda su cambio cada 24 horas . Los filtros de nylon positivamente cargados, porejemplo los filtros Posidin , se pueden usar hasta 96 horas en mezclas binarias, loque puede minimizar el coste adicional derivado de la utilizacin de filtros . 39 Sin em-bargo, la utilizacin de filtros no debe suponer una falsa sensacin de seguridad, y enningn caso sustituir a unas buenas prcticas de elaboracin.

Se aconseja Control visual durante la administracin para detectar la aparicin deprecipitados o "creaming". Cuando en enfermos hemodinmicamente estables, apare-cen sntomas de distrs respiratorio, embolia pulmonar o neumonitis intersticial, sinotra causa que lo justifique, se recomienda detener la infusin de la UNP y comprobarla ausencia de precipitados .4' e3

III. CONTROL DE CALIDAD EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTE-RALES

El objetivo del control de calidad en las UNP es garantizar su seguridad, definidapor la esterilidad, ausencia de pirgenos y de partculas, y su efectividad, es decir queel paciente reciba la composicin adecuada correspondiente con su dosis individual.Por tanto, deben establecerse procedimientos normalizados, as como una monitoriza-cin y evaluacin peridicas.

Las UNP son preparaciones extemporneas, elaboradas diariamente de forma indi-vidualizada o en lotes de pocas unidades, lo que dificulta la aplicacin de los controleshabituales en la industria farmacutica . Adems, los recursos humanos y materialespara el control de calidad que disponen los Servicios de Farmacia son, con frecuencia,

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escasos y no suficientemente adecuados.En consecuencia, cuando la elaboracin de UNP no se puede llevar a cabo, con las

suficientes garantas de calidad, la alternativa propuesta es el ""catering" o el procesode "outsourcing" . Este ltimo proceso consiste en delegar tanto la elaboracin, comoel control de calidad, a organizaciones externas al hospital adecuadamente acreditadas.Se establece un contrato para acceder a su experiencia, tecnologa y recursos, aunquelos servicios de farmacia contratantes, mantienen la responsabilidad completa de losresultados en el paciente . 70 El "outsourcing" es una herramienta que, bien aplicada,permite al servicio de farmacia ahorro en tiempo y costes . 71 Segn los expertos, latendencia de los sistemas de preparacin, es incrementar el aprovisionamiento externodel hospital, bien con mezclas comerciales ternarias, bien con los servicios de "cate-ring", que presentan disponibilidad inmediata, ventajas en coste y alta seguridad.

En cualquier caso, los requisitos fundamentales para establecer el control de cali-dad son los siguientes:a) Promover la normalizacin de UNP para evitar o minimizar errores de preparacin y

facilitar el manejo de lmites de estabilidad, etc . 39' 65b) Desarrollar equipos de nutricin multidisciplinar en los hospitales.c) Disponer de un proceso normalizado de trabajo, plasmado por escrito, siguiendo

las directrices de garanta de calidad de preparacin de productos estriles ."d) Mantener una buena informacin, entrenamiento y evaluacin del personal, me-

diante programas de formacin continuada.

1I1 .1 Control visualSe considera un control valioso y necesario en el proceso rutinario de calidad, tanto

durante la preparacin, corno al final y previo a la administracin al paciente . La au-sencia de partculas es un requerimiento de todos los productos para administracinparenteral, sin embargo, la ausencia de signos visuales de incompatibilidad no equi-vale a seguridad, ya que pueden existir partculas microscpicas capaces de obstruircapilares . 3 ",

A fin de garantizar la viabilidad clnica de las UNP elaboradas, estas deben ajustar-se a los ensayos de contaminacin por partculas tanto para las visibles, con ayuda delvisor de partculas, como con el mtodo microscpico . 72 El primero consiste en agitarla formulacin final y analizarla sobre un fondo oscuro bajo iluminacin de alta inten-

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MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

sidad. El objetivo fundamental es identificar partculas de tamao superior a 50 m,formadas por ncleos de los viales elastomricos, fibras de algodn provenientes degasas, que representan el mayor riesgo clnico de sndrome emblico . As mismo,pretende detectar signos de inestabilidad e incompatibilidad como formacin de gas,halos, turbidez, separacin de fases y/o aparicin de coloraciones que, generalmente,no se ha asociado a efectos adversos . Sin embargo, ste mtodo presenta limitaciones,al depender de la agudeza visual, y del grado de atencin del operador.

La incorporacin de la emulsin lipdica a las UNP dificulta el control visual, portanto se propone estudiar la fase acuosa que contiene todos los componentes a excep-cin de la emulsin lipdica . 49 Una vez incorporados los lpidos, el objetivo del controlvisual es detectar situaciones de "creaming" y coalescencia (Figura 18 .2) . La aparicinde crema sobrenadante es un proceso casi inmediato tras la elaboracin, formndoseuna banda traslcida en la superficie separada del resto de la UNP, este signo ocurrefrecuentemente y no determina de forma significativa la seguridad de la infusin, sal-vo en casos extremos . Por el contrario, la coalescencia objetivada por la presencia degotculas de grasa libre de color amarillo-marrn, indica separacin de fases y es unsigno de incompatibilidad que invalida la administracin parenteral . 39III .2. Control fisicoqumico

Los errores asociados a dosis en exceso u omisin de glucosa han propiciado larecomendacin de la ASPEN de determinar la concentracin final de glucosa, bien porun anlisis qumico de muestras aleatorizadas, establecido de forma rutinaria, bien poranlisis refractomtrico, no aplicable a UNP ternarias.

Adems, como garanta de calidad en la elaboracin se recomienda el anlisis gra-vimtrico . El mtodo habitual de llenado de los sistemas de elaboracin automatizadosse basa en la gravimetria . Estos sistemas presentan alto grado de precisin y disminu-yen el tiempo empleado en la tcnica de elaboracin manual . Como comprobacinfinal de la mezcla se aconseja el uso de la balanza analtica asociada al sistema demezclado automatizado que permite el control por pesadas continas," que debe si-tuarse dentro de un margen de error aceptable . Sin embargo este proceso evala sola-mente la precisin del contenido total, pero no de los aditivos individuales, por lo quedebe considerarse un mtodo aproximativo.

I11 .3. Control microbiolgicoLos lpidos soportan mejor el crecimiento de la mayora de microorganismos que

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las UNP totales, por su menor osmolaridad y pH alcalino ; a su vez, las unidades nu-trientes ternarias permiten el crecimiento microbiano por contaminacin extrnseca(durante la elaboracin o manipulacin) mejor que las mezclas binarias compuestaspor aminocidos y glucosa . El principal problema de contaminacin en la UNP loconstituyen los hongos, mucho menos selectivos respecto al medio de cultivo, de ahque el mayor riesgo de contaminacin lo represente el hongo Candida albieans . 39 73

Los pirgenos o endotoxinas bacterianas, se liberan durante el crecimiento bacte-riano . Las bacterias Gram negativas, originan los pirgenos ms potentes y producenen el hombre sntomas clnicos, como fiebre y escalofrios . Las UNP deben satisfacerlos ensayos biolgicos de esterilidad 74 y de determinacin de pirgenos 75 de la RealFarmacopea Espaola para fluidos estriles de gran volumen . Como alternativa alensayo de pirgenos se puede aplicar, en determinados casos, el ensayo de endotoxi-nas bacterianas, lisado de amebocitos del Limulus Poliphemus, 76 que no es til paraUNP con lpidos.

En cualquier caso, en mezclas conservadas durante un perodo de tiempo en refri-geracin o en mezclas devueltas para ser recicladas, ser obligada la realizacin de uncontrol microbiolgico.

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