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REPRODUCCIN Y CNCER DE OVARIO Jorge Fernndez Parra, Emilia Prez Gmez, Roco M Ortega Torres

La Organizacin Mundial de la Salud clasifica los tumores ovricos de acuerdo con el tejido de origen: epitelio superficial o celmico, las clulas germinales, las clulas de los cordones sexuales y las especializadas del estroma ovrico.

Los tumores epiteliales representan un 75 % de todos los tumores del ovario y un 90% de los cnceres de esta localizacin. Los tumores de origen germinal y los de las clulas de los cordones sexuales que aparecen en mujeres jvenes.

A.- TUMORES DE CLULAS GERMINALES.

Estos tumores predominan en nias y adolescentes. Son neoplasias de rpido crecimiento y sensibles a las drogas antimitticas. Constituyen el 20-25% de las neoplasias ovricas y el 5% de las neoplasias malignas. El grado de potencial maligno de estos tumores guarda una relacin inversamente proporcional al grado de desarrollo embriolgico.

1.- Disgerminoma. En los tumores con clulas del sincitiotrofoblasto secretoras de HCG pueden mostrar sntomas hormonales estrognicos. Generalmente unilaterales y slidos, todos son malignos, aunque slo un tercio son agresivos. El 65-75% se diagnostican en estadios inicialesi y la supervivencia se aproxima al 100 % a los 5 aos en estadio Iii. Son quimiosensibles y radiosensibles.

2.- Tumor del seno endodrmico (saco vitelino). Suponen el 20% de los tumores malignos de clulas germinales del ovario. La mayora de estos tumores ocurren entre la segunda y la tercera dcada de la vidaiii. Con un crecimiento rpido se extiende a otros rganos: hgado, ganglios linfticos y peritoneo. La supervivencia est por encima del 80% en pacientes con estadio I y por encima del 50% en tumores con estadio avanzado.

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3.- Coriocarcinoma: Aparece en nias. Es un tumor de crecimiento rpido, que da signos de pseudoembarazo. La evolucin es prcticamente fatal en la totalidad de los casos, con metstasis en pulmn, hgado y cerebro.

4.- Carcinoma embrionario: Es un tumor muy raro, que afecta a nias y mujeres jvenes. Es de gran malignidad.

5.- Teratomas. Los teratomas son tumores derivados de las clulas germinales, que reproducen tejidos adultos. En funcin del grado de diferenciacin, Talermaniv los clasific en:

a) Teratoma maduro o quiste dermoide. Slo son malignos el 1-2% . b) Teratoma inmaduro: ( 20% de los tumores de clulas germinales del

ovario). Con la quimioterapia actual las tasas de supervivencia en los casos de enfermedad avanzada supera generalmente el 90%

c) Teratomas monodrmicos: - Estruma ovarii: Generalmente benigno. - Tumor carcinoide: son de muy bajo potencial maligno. - Tumores de clulas germinales mixtos: Su pronstico depende de la cantidad y naturaleza de los diferentes elementos.

A.1. TRATAMIENTO. El estadio del tumor , la enfermedad residual tras la ciruga, el tipo

histolgico, y los marcadores tumorales sricos son los parmetros con mayor valor pronstico para este tipo de tumoresv,vi.

Son tumores que principalmente se presentan en nias y mujeres jvenes; suelen ser tumores unilaterales, lo que permite la posibilidad de realizar ciruga conservadora para preservacin de la fertilidad. En un gran porcentaje se diagnostican en estadios iniciales y poseen una quimosensibilidad excelente obtenindose excelentes tasas de curacin con una baja incidencia de efectos graves tardosii.

Salvo en circunstancias excepcionales, la ciruga conservadora con vistas a preservar la fertilidad mediante salpingo-ooforectoma unilateral se ha convertido en la prctica estndar en las ltimas dos dcadas. Kurman y

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Norrisvii no observaron un empeoramiento del pronstico asociado a ciruga conservadora de la fertilidad en 182 pacientes que tenan tumores de clulas germinales confinados al ovario. Incluso la quistectoma simple podra ser un tratamiento quirrgico adecuado del ovario afecto; si bien, esta situacin ocurre generalmente antes del conocimiento del diagnstico finalviii. Por supuesto, la presencia de gnadas disgenticas es una contraindicacin.

Billmire y cols.ix comprobaron que no haba diferencias en cuanto a la supervivencia entre los distintos protocolos de estadificacin quirrgica. Tras estos hallazgos han propuesto otras directrices para la estadificacin quirrgica: estudio citolgico peritoneal, exploracin abdominal cuidadosa y sistemtica, incluyendo el examen y palpacin de los ganglios linfticos retroperitoneales y el muestreo de cualquier aumento de tamao de los ganglios, inspeccin y palpacin del epipln con exresis de cualquier rea anormal o que presente adherencias y reseccin completa del ovario que contiene el tumor con preservacin de la trompa de Falopio, si no parece englobada o adherida.

Despus de la estadificacin quirrgica completa, en pacientes con disgerminoma o teratoma inmaduro en estadio I se recomienda la observacinx.

En estadios II-IV se recomienda quimioterapia. Tres o cuatro ciclos de BEP (Bleomicina / Etopsido / Platino) es el tratamiento en el carcinoma embrionario y tumor del seno endodrmico, disgerminomas en estadios II-IV o estadio I grado 2-3 y en estadios II-IV del teratoma inmaduroxi,xii.

B.- TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES Y DEL ESTROMA.

Son neoplasias benignas o de bajo grado de malignidad. La mayora de formas neoplsicas se acompaan de manifestaciones clnicas de carcter endocrino. Las recidivas aparecen tardamente.

1.- Tumores de clulas de la granulosa (TCG). Se observan sobre todo en mujeres adultas. Un 5% son prepuberales y se denominan TCG de tipo juvenil; son tumores slido-qusticos, generalmente unilaterales (98% de los

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casos) y en su mayor parte benignos. La mayora se diagnostican en estadio I. Los casos clnicamente malignos tienen un curso rpido.

2.- Tumores de Sertoli-Estroma. - Tumor de las clulas de Sertoli (androblastoma tubular). Suelen ser

unilaterales, en estadio I y benignos. - Tumores de Sertoli-Leydig. Casi siempre unilateral, ocurren en mujeres

jvenes. La mitad de los casos producen hirsutismo o virilizacin. Tienen una supervivencia del 92-100%.

3.- Tumores de los cordones sexuales con tbulos anulares. Existen dos formas de presentacin: la asociada al sndrome de Peutz-Jeghers (33%) y la que cursa de forma independiente. Estos ltimos poseen un curso clnico desfavorable, con una propensin a desarrollar metstasis linftica.

4.- Ginandroblastoma. Es un raro tumor, formado por elementos de naturaleza teca-granulomatosa y estructuras tpicas del tumor de clulas de Sertoli-Leydig. Produce estrgenos y andrgenos al mismo tiempo.

B.1. TRATAMIENTO. La mayora de estos tumores suelen ser unilaterales, por ello siempre

hay que considerar una ciruga conservadoraxiii. Debe realizarse una exploracin meticulosa abdominal, toma de lquido asctico o, en su defecto, se realizarn lavados peritoneales.

En pacientes con enfermedad avanzada o con afectacin ovrica bilateral, el tratamiento quirrgico debe incluir la histerectoma con anexectoma bilateral y mxima citorreduccin posible, ya que la enfermedad residual es un factor pronstico importantexiv.

Para las pacientes con tumores de alto riesgo (rotura del tumor, estadio Ic, tumor pobremente diferenciado, tamao del tumor mayor de 10-15 cm)xv, puede contemplarse la quimioterapia basada en platinoxvi.

En el caso de tumores con estadio II-IV, las opciones recomendadas incluyen RT para la enfermedad limitada o quimioterapia basada en platino (BEP o paclitaxel / carboplatino)xvii.

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Las pacientes debern someterse a un rgimen de vigilancia durante toda la vida, pues las recidivas aparecen aos ms tarde del tratamiento inicial.

C.- TUMORES BORDERLINE. Los tumores borderline o tumores de bajo potencial de malignidad, son

el 15% de todos los tumores ovricos, siendo detectados en estadio I en su mayora (75%). Tienen una supervivencia del 92% en las pacientes con tumores en estadios avanzadosxviii.

Estos tumores aparecen con frecuencia en mujeres jvenes y por lo tanto su diagnstico correcto, pero sobre todo su adecuado tratamiento quirrgico, son imprescindibles para el futuro reproductivo de la mujer.

Se clasifican en: serosos (TBS), mucinosos, endometroides, clulas claras, clulas transicionales, clulas escamosas, mixtos.

Los tumores borderline serosos son quistes con excrescencias polipoideas en su interior y papilas finas. Las papilas se ramifican revestidas por clulas epiteliales de tipo seroso con atipia nuclear leve-moderada y ausencia de invasin del estroma con arquitectura cribiformexix.

Los implantes peritoneales, microscpicos o macroscpicos, pueden invadir el peritoneo o no. La invasin de los implantes es un factor de mal pronstico. No hay evidencia que la presencia de endosalpingosis en los ganglios linfticos (ocurre en el 23%) empeore el pronstico.

Los tumores borderline mucinosos suelen ser heterogneos y en el mismo se encuentran componentes benignos, borderline y malignos, planteando la hiptesis de evolucin del cistoadenoma mucinoso a borderline y a cistoadenocarcinoma mucinoso. Hay dos tipos de TBM:

- Endocervical o mlleriano. Son tumores de buen pronstico, similar al del TBS. No se asocian a pseudomixoma peritoneal.

- Intestinal. Es el ms frecuente. En el 17% se asocian a pseudomixoma peritoneal siendo estos en su mayora metstasis de un tumor apendicular con un peor pronstico.

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C.1. TRATAMIENTO. El tratamiento estndar de los TB es la histerectoma total con doble

salpingooforectoma, estadificacin peritoneal mediante lavados y biopsias mltiples, reseccin de implantes, omentectoma y apendicectoma en pacientes con tumores mucinosos. No est indicada la linfadenectoma en los TB puesto que no se ha demostrado mayor supervivencia .

Ocurren con frecuencia en mujeres jvenes con deseos reproductivos, por lo que debemos plantear tratamientos en los que nos permita mantener su capacidad reproductiva con seguridad oncolgica. Numerosos estudiosxx han comparado la ciruga radical frente a la ciruga conservadora en el estadio I, apreciando tasas similares de recurrencias o levemente aumentadas en las pacientes tratadas con ciruga conservadora, sin variar la supervivencia .

Estadios avanzados (II-IV). En estadios II a IV sin implantes invasivos extraovricos se puede

realizar ciruga conservadoraxx. Las series son pequeasxxi, con tasas de recurrencias altas (54%), siendo la extirpacin de los implantes peritoneales el factor de mejor pronstico.

Microinvasin o patrn micropapilar. Un estudio recientexxii de 15 pacientes detecta mayor frecuencia de

bilateralidad, de implantes extraovricos y de recurrencias, aunque slo una paciente muri de la enfermedad. El 50% de 10 pacientes con TB con microinvasin sin patrn micropapilar tratadas conservadoramente desarrollaron enfermedad en el ovario restantexxii.

Ooforectoma vs quistectoma. La quistectoma tiene mayor tasa de recurrencias que la ooforectomaxx,

por lo que slo debe realizarse en aquellas mujeres con slo un ovario o con quistes en ambos ovarios.

En una serie de 155 pacientes con TBxxiii, no hubo diferencias significativas en la recidiva del tumor comparando quistectoma (13,2% recidivas) con salpingo-ooforectoma (6%). En las pacientes con salpingo-ooforectoma la recurrencia ocurri en el ovario restante en todos los casos,

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mientras que en el grupo de quistectoma el 60% de las recidivas ocurri en el ovario intervenido. Otras series aportan diferentes tasas de recurrencias: 34 % para la quistectoma, y un 6% para la salpingo-ooforectoma bilateralxxiv.

En el nico estudio randomizado entre quistectoma o salpingo-ooforectoma, se ha comprobado que no hay diferencias entre las dos tcnicas quirrgicas. La recidiva es ms precoz en la quistectoma aunque estas pacientes tienen una mayor tasa de embarazos xxv.

Biopsia ovario contralateral. Clsicamente se realizaba la biopsia del ovario contralateral debido a la

alta frecuencia de bilateralidadxx (25-50% para los TBS y 5-10% para los TBM). Sabemos que la biopsia ovrica puede producir adherencias que puede alterar la fertilidad. Si durante la ciruga se observa un quiste de apariencia benigna debe ser extirpado. En un estudio retrospectivo no encontraron ningn TB en las biopsias de ovarios normales mientras que en el 50% de los ovarios con quistes de aspecto benigno del ovario contralateral tena TBxxvi.

Ciruga laparoscpica vs laparotmica. Hay dos riesgos de la laparoscopia: la ruptura del quiste intraoperatoria y

la metstasis en las zonas de insercin de los trcares. No hay asociacin entre el tratamiento laparoscpico y el riesgo de recurrenciaxxvii.

Tipos histolgicos. Tanto el tumor borderline de clulas claras como el endometroide son

diagnosticados en estadio I, por lo que tambin se puede plantear ciruga conservadora. Se asocian con frecuencia a patologa endometrial xxviii,xxix.

Recurrencia del tumor borderline. La recurrencia ocurre con ms frecuencia cuando la ciruga no es

completa, entre un 11 y un 34%xxiv,xxx. El riesgo de progresin a carcinoma invasivo se ha estimado en el 2-

3%xxvii. Analizadas 47 recurrencias a tumores invasivos se observ que la recurrencia del TBM es ms agresiva que la del seroso, porque tiene mayor afectacin extra-abdominal. Los factores de riesgoxxvii para recurrencia invasiva

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son: los implantes (sobre todo los invasivos) y la presencia de enfermedad residual postquirrgica.

C.2. TUMOR BORDERLINE Y FERTILIDAD. La tasa de embarazo en pacientes con TB intervenidas mediante ciruga

conservadora vara del 32-100%xx. La mayora no precisaron tratamiento para la esterilidad, y las complicaciones durante el embarazo no son significativasxx.

La criopreservacin es una opcin cuando recurre o por afectacin bilateral, aunque esto no es siempre posiblexxxi.

Un 10-35% de las mujeres con TB tienen una historia previa de esterilidadxxxii. Por ello se han referido la utilizacin de tcnicas de reproduccin asistida. La fecundacin in vitro ha sido la tcnica ms utilizada. La tasa de recurrencias en estas mujeres son bajas.

El embarazo debe intentarse a los 3-6 meses de la cirugaxxvii. Sabemos que la recurrencia de los TB ocurre ms tarde que en los cncer invasivos.

Aunque desde siempre hemos recomendado la ciruga radical tras un embarazo, sabemos que la mayora de las pacientes estn libre de enfermedad durante mucho tiempo sin ciruga radical y que la mayora de las recurrencias son borderline en el ovario restante, por lo que es razonable dejar la ciruga hasta la recurrenciaxxvii.

D.- CNCER DE OVARIO. Alrededor del 12% de las mujeres con cncer de ovario tienen menos de

45 aos. Las pacientes jvenes tienen una mayor probabilidad de tener el cncer confinado a uno o ambos ovarios por lo que se ha planteado la ciruga conservadora en este tipo de cncer xxxiii.

Una revisin de la bibliografa con 167 casos recogidos (110 en estadio IA, 4 en IB y 53 en estadio IC), refieren un 8% de recurrencias, un 5% de muertes y un 31% de embarazosxxxiv.

Un interesante estudio es el realizado por Kajiyama y colsxxxv en el que compara la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes con carcinoma epitelial de ovario estadio I, que agrupa en: pacientes con ciruga de preservacin de la fertilidad y menores de 40 aos, pacientes

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con ciruga radical y mayores de 40 aos y por ltimo mujeres con menos de 40 aos y ciruga radical. No encuentra diferencias entre el primer y segundo grupo cuando se estratifican por estadio y por grado de diferenciacin. Estos autores concluyen afirmando que la ciruga conservadora debe realizarse en pacientes jvenes con estadio IA o IC, y con grado de diferenciacin 1-2.

Un estudio ms amplioxxxvi recogen 432 mujeres con preservacin ovrica en mujeres con estadio IA o IC de cncer epitelial de ovario. Segn estos autores, no influye el tipo de ciruga (conservadora vs radical) sobre la supervivencia en estadios IA o IC .

En opinin de los expertos esta ciruga conservadora debe restringirse a mujeres con tumores bien diferenciados, encapsulados y sin evidencia de enfermedad extraovricaxxxvii. Incluso en estos casos, la tasa de recurrencias es del 15% con una supervivencia del 90%. Los tumores con grado de diferenciacin 3 recurren con ms frecuencia a peritoneo, mientras que los de grado 1 o 2 lo hacen a ovarioxxxviii que tiene mejor pronstico. Aunque estos tumores grado 3 tienen peor pronstico por su mayor probabilidad de recurrir a peritoneo, la ciruga radical no mejora su pronsticoxxxv,xxxvi.

Tambin hay que descartar patologa endometrial en los tumores endometroides. La ciruga conservadora en estas pacientes consiste en la realizacin de citologa de lavado peritoneal (o muestra de ascitis), salpingo-ooforectoma unilateral, inspeccin y palpacin de todo el peritoneo, biopsias mltiples de peritoneo, omentectoma, linfadenectoma plvica y para-artica.

La linfadenectoma es obligada puesto que entre el 10 y el 25%xxxix,xl de las mujeres con estadio I tienen afectacin ganglionar oculta. No se debe realizar biopsias al azar en el ovario contralateral puesto que no se han encontrado metstasisxli, si bien sabemos que en el 3% de mujeres con estadio I tienen enfermedad oculta en el ovario aparentemente sanoxlii. No hay datos que apoyen la necesidad de realizar una ciruga radical tras el embarazo pero podra individiualizarse.

Algunos autoresxliii, han realizado ciruga para preservar la fertilidad en estadio IIB, IIA y IIIC, con grado 3 de diferenciacin. Las pacientes con estadios superiores al IC o con grado de diferenciacin 3 tienen peor supervivenciaxliii.

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En ocasiones debemos completar la ciruga con quimioterapiaxliv: carcinoma seroso de alto grado, indiferenciado, transicional, endometrioide de alto grado o mujeres con estadio IC. En estas pacientes la pauta ser de paclitaxel con carboplatino. La tasa de curacin en estas pacientes de alto riesgo est entre el 50 y el 60%.

Despus de la ciruga para preservar la fertilidad, las pacientes suelen tener ciclos regulares. Un estudioxliii en el que 19 pacientes deseaban embarazo despus de la ciruga conservadora por cncer epitelial de ovario, 15 tuvieron un embarazo de las cuales cinco haban sido tratadas con quimioterapia (palcitaxel/platinum). No se detectaron malformaciones congnitas.

E.- QUIMIOTERAPIA Y FERTILIDAD. El tratamiento quimioterpico puede afectar a la fertilidad en el eje

hipotlamo-hipofisario-gonadal o bien por su efecto directo en las clulas germinales. Hay tres mecanismos que daan al ovrioxlv:

1.- Toxicidad directa: alquilantes, derivados del platino, antraciclinas. 2.- Toxicidad vascular: antraciclinas, derivados del platino, bevacizumab. 3.- Efectos celulares sobre el citoesqueleto (taxanos), DNA (antraciclinas

y platino), estrs oxidativo (antraciclinas, platino, agentes alquilantes). En el tratamiento del cncer de ovario se utilizan los siguientes

protocolos: - Cncer epitelial de ovario estadio IA-IB con G3, IC o II:

ciclofosfamida y derivados del platino. - Tumores de clulas germinales: VAC (Vincristina, Dactinomicina,

Ciclofosfamida), BEP (Bleomicina, Etoposido, Cisplatino). La toxicidad en las gnadas depende de cada uno de los agentes

empleados. Los agentes se pueden clasificar en: - Asociados a dao ovrico: ciclofosfamida. - Probablemente daan al ovario: derivados del platino. - Baja probabilidad de dao ovrico: Vincristina. - Desconocido: Bleomicina.

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