ROSUVASTATINA

CRESTOR? (AstraZeneca)

HIPERCOLESTEROLEMIA Los lípidos son principios inmediatos que el organismo emplea como almacén de energía y como componentes estructurales de sus células. Aunque en su mayoría pueden ser sintetiza-dos en el organismo, es importante el aporte de la dieta. Los ácidos grasos constituyen la base de los lípidos del organismo. Son ácidos orgánicos con cadenas hidrocarbonadas de diferente longitud y grado de saturación. Estos ácidos grasos se esterifican con otras sustancias formando triglicéridos (ácidos grasos + glicerol), y fosfolípi-dos (ácidos grasos y ácido fosfórico), o bien son metabolizados a esteroles, dando lugar al co-lesterol. Los lípidos no circulan de forma libre en el plasma, sino que requieren para su transporte la unión a proteínas, constituyendo complejos macromoleculares que denominamos lipoproteí-nas. Los quilomicrones, son las partículas de mayor tamaño. Contienen apolipoproteína B asocia-da a triglicéridos, fosfolípidos y colesterol, procedentes de la dieta y de la síntesis en el epite-lio intestinal. Estas partículas facilitan el transporte de los lípidos en la linfa hacia el sistema venoso. En los capilares del tejido adiposo y hepático, ricos en lipoprotein lipasa, los lípidos contenidos en los quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos, que son asimilados por las células de estos tejidos, dando lugar a un depósito de energía, o constituyendo la materia pri-ma para la síntesis de otros lípidos. Otras son las lipoproteínas encargadas de transportar los lípidos sintetizados en el hígado hacia el tejido adiposo o los tejidos periféricos, o desde los tejidos periféricos al hígado para su metabolización. Según su separación por ultracentrifugación en función de su densidad, re-lacionada obviamente con su composición, se clasifican como: - VLDL (Very Low Density Lipoprotein): lipoproteínas de muy baja densidad; contienen

fundamentalmente triglicéridos y, en menor proporción, fosfolípidos y colesterol. - IDL (Intermediate Density Lipoprotein): Lipoproteínas de densidad intermedia, que han

perdido triglicéridos aumentando su proporción de fosfolípidos y colesterol. - LDL (Low Density Lipoprotein): Lipoproteínas de baja densidad que, prácticamente, han

perdido todos sus triglicéridos y presentan una gran cantidad de colesterol y en menor proporción fosfolípidos.

- HDL (High Density Lipoprotein): Lipoproteínas de alta densidad, que presentan hasta un 50% de proteína y menores concentraciones de colesterol y fosfolípidos.

También se diferencian en el tipo de apoproteínas que las constituyen. Las VLDL, IDL y LDL contienen apoproteínas B100, C y E mientras que las HDL contienen apoproteína A. El contenido proteico de las lipoproteínas es muy importante, pues alguna de estas proteínas ac-túa como zona de identificación para los receptores celulares (los receptores LDL reconocen las VLDL y las LDL). La concentración plasmática de LDL, rica en colesterol, aumenta directamente con el conte-

nido de grasas saturadas de la dieta. Las li-poproteínas contribuyen al control del depó-sito de colesterol en la pared vascular. Las VLDL, sintetizadas en el hígado, se convie r-ten en los capilares tisulares, fundamental-mente del tejido adiposo, en lipoproteínas de densidad intermedia, al perder una porción importante de sus triglicéridos. La mayoría de las lipoproteínas de densidad intermedia vuelven al hígado, donde son eliminadas, pe-ro aquéllas que no lo son, continúan perdien-do su contenido en triglicéridos, formando una partícula rica en fosfolípidos y colesterol (LDL).

Las LDL contienen en su interior ésteres de colesterol y en su superficie fosfolípidos y coles-terol no esterificado cargados negativamente (lo que facilita su solubilidad en plasma) y, en un extremo de la molécula, apoproteína B, que constituye el punto de reconocimiento para los receptores de LDL que se encuentran prácticamente en todo el organismo. La unión de la li-poproteína a su receptor facilita la entrada de la misma a la célula por pinocitosis y la libera-ción de sus componentes, que son empleados con fines estructurales. Cuando la concentración citoplasmática de colesterol se eleva, se reduce la síntesis de receptores de LDL.

Las HDL parecen ejercer un papel protector frente a la arteriosclerosis. Estas lipoproteínas contienen apoproteínas (AI y AII) que se unen a receptores celulares específicos. Cuanto ma-yor es el cociente HDL/LDL, menor es la probabilidad de desarrollar aterosclerosis. La aterosclerosis es una enfermedad sistémica que afecta a la íntima de las arterias elásticas y musculares de mediano y gran calibre y que se caracteriza por la formación de placas de ate-roma. Dichas placas están formadas por tres componentes: • Celulas: musculares lisas vasculares (CMLV), macrófagos y linfocitos T. • Matriz conectiva: compuesta de colágeno, fibras elásticas y proteoglicanos. • Lípidos, sobre todo colesterol libre y esterificado. Representa la primera causa de muerte e incapacidad en los paises desarrollados. Es un proce-so inmunoinflamatorio crónico de origen multigénico y multifactorial, que comienza tempra-namente por una disfuncion del endotelio vascular y por modificaciones oxidativas de los li-pidos sanguineos atrapados en el subendotelio vascular. Se desarrolla intermitentemente: el crecimiento de las placas es discontinuo con periodos de inactividad y otros de rápida evolu-ción. El resultado final es la aparición y desarrollo de lesiones con mayor o menor contenido lipidico, presencia de colágeno, fibras elásticas, calcio y, en casos avanzados, complicaciones (rotura o fisura de la placa, trombosis). Existe abundante documentación clínica que demuestra que los niveles plasmáticos altos de colesterol se relacionan con un aumento de la incidencia de la morbilidad y mortalidad car-diovasculares. La aparentemente obvia conclusión de que el tratamiento hipolipemiante esta-ría justificado en todos los casos de pacientes con riesgo cardiovascular, sin embargo, es to-

davía objeto de polémica y está lejos de haberse demostrado esta máxima terapéutica para todos los agentes hipolipemiantes. En general, con ci-fras de disminución del LDL-colesterol del or-den del 25-30% hay un retardo significativo en la progresión de la arteriosclerosis en arteria co-ronaria y carotídea (la regresión de las lesiones se produce pocas veces). Los objetivos terapéuti-cos están recogidos en la tabla.

Los denominados inhibidores de la HMG-CoA reductasa, más comúnmente referidos como estatinas (atendiendo al sufijo común de esos fármacos), actúan inhibiendo competitivamente uno de los enzimas claves en el proceso de síntesis del colesterol en el organismo. Producen una reducción rápida e intensa de colesterol (15-30%) y LDL (25-60%), un descenso modera-do de triglicéridos (10-25%) y ligero ascenso (4-10%) de HDL. La experiencia es de buena tolerancia aunque ocasionalmente producen aumento de las transaminasas séricas (que revie r-ten al suspender el tratamiento) o miositis. Los fármacos actualmente comercializados son atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravas-tatina y simvastatina. Cerviastatina estuvo comercializada hasta su retirada, por motivos de seguridad (asociación con cuadros miositis, rabdomiolisis y otras patologías musculares). Los derivados del ácido clofíbrico reducen fundamentalmente los niveles de triglicéridos (30-50%), y consecuentemente VLDL, y aumentan los de HDL (10-20%). La acción reducto-ra sobre colesterol (10-20%) y LDL (5-10%) es comparativamente mucho menor, y muy va-riable según el fármaco. Los medicamentos más modernos, únicos que permanecen en el mer-cado, como el fenofibrato y bezafibrato, etc., son más activos que el clofibrato sobre el cole s-terol y fracciones lipídicas relacionadas. Por su parte, gemfibrozilo tiene tan poco efecto co-mo el clofibrato sobre el colesterol, pero en cambio tiene una acción más pronunciada sobre triglicéridos y en ciertos casos produce una elevación significativa de la fracción HDL (cons i-derada protectora).

Entre los adsorbentes de colesterol, colestipol, colestiramina y filicol son resinas de inter-cambio aniónico, mientras quel detaxtano es un derivado del dextrano mucho menos difund i-do y documentado. Reducen las tasas de colesterol y LDL significativamente (15-30%), pero prácticamente no afectan a los triglicéridos. Incrementan levemente los niveles de HDL. Actúan a nivel local en el tracto intestinal, ligando ácidos biliares y formando un complejo in-absorbible que es eliminado en las heces. La mala tolerancia digestiva es un inconveniente que precisa buena motivación del paciente para seguir el tratamiento. El interés por los aceites poliinsaturados de pescado surgió de estudios epidemiológicos in-dicativos de que poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) tienen una incidencia de enfermedades cardiovasculares significativamente inferior a otros grupos de po-blación con consumo equivalente de grasas animales o vegetales. Los preparados de aceite de pescado son mezclas de los ácidos eicosapentaenoico y docosaexaenoico, en la que la acción farmacológica principal la ejerce el primero. El segundo actúa fundamentalmente de reserva trans-formándose lentamente en ácido eicosapentanoico, aunque puede tener funciones biológicas aún no bien conocidas. Aunque a dosis terapéuticas los ácidos eicosapentaenoico y docosaexaenoico se comportan como hipolipemiantes, desarrollan significativos efectos preventivos cardiovasculares, cuya naturaleza es compleja porque modifican la composición en prostaglandinas del organismo, lo que se traduce en acción vasodilatadora y en inhibición de la agregación plaquetaria. La ezetimiba es un agente hipolipemiante que reduce la absorción intestinal del colesterol procedente de la dieta y de la secreción biliar. En dosis terapéuticas, es capaz de reducirla en más de un 50%. En términos generales, la ezetimiba reduce los niveles de LDL-C en un 17-20% en monoterapia, y en más del 40% en combinación con estatinas. Tiene una acción re-ductora moderada sobre triglicéridos (10%) e incrementa modestamente los niveles de HDL (5-10%). Actúa situándose en las microvellosidades del intestino delgado, inhibiendo la cap-tación del colesterol por los enterocitos, a través de un mecanismo aún no bien dilucidado. El criterio principal para juzgar la eficacia del tratamiento es el descenso de la fracción LDL y el aumento de la fracción HDL. Hay ahora una tendencia a evitar los tratamientos hipocoleste-rolemiantes en pacientes jóvenes sin factores de riesgo cardiovascular, e intensificarlos en cambio en pacientes que hayan sufrido un episodio coronario o presenten, en general, un nivel de riesgo coronario y/o cerebrovascular de moderado a elevado. Algunas normas fijan objeti-vos del tratamiento en términos de niveles de LDL y en función de la presencia o no de en-fermedad coronaria y de la existencia de factores adicionales de riesgo. En cua lquier caso, la terapia hipolipemiante parece evolucionar a tratamientos cada vez más selectivos, pero tam-bién más intensivos. Las estatinas han demostrado ser mejores que cualquier otra medida terapéutica hipolipemian-te, farmacológica o no, en la prevención de la mortalidad en general y específicamente la de origen coronario. Por otro lado, los datos indican que las estatinas reducen también el riesgo de accidentes cerebrovasculares de forma significativa.

ACCIÓN Y MECANISMO Rosuvastatina es un agente hipolipemiante indicado en el tratamiento de la hipercoleste-rolemia primaria (IIa) y la dislipemia mixta (IIb) como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a ésta y otros otros tratamientos no farmacológicos (ejericicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. Tam-bién está indicada en hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento con di-

eta y otros tratamientos hipolipemiantes. Forma parte del grupo de las estatinas, actuando mediante la inhibición del enzima hidroxime-tilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, clave en la síntesis endógena del colesterol, especialmente en los hepatocitos. Como consecuencia de ello, las células (sobre todo las

hepáticas) sintetizan menos colesterol-LDL. Ello in-duce de la síntesis de más receptores LDL, que capta-rán más colesterol del plasma y también las VLDL son aclaradas por los receptores LDL. Por otro lado, junto con el bloqueo de la síntesis de colesterol, también se inhibe la formación de isopre-noides, que intervienen en la “prenilación” y translo-cación de diversas proteínas de señalización intrace-lular necesarias para la proliferación y diferenciación celular, el transporte de lípidos y la fibrinolisis, facto-res todos ellos implicados en la formación de la placa

ateromatosa. Los efectos de rosuvastatina son dependientes de la dosis, siendo más marcados sobre los ni-veles de LDL-colesterol (descensos del 45-63% para dosis de 5 a 40 mg/día), colesterol total (33-46%) y apolipoproteína B (38-54%). Sus efectos sobre HDL-colesterol son discretos (in-cremento del 8-14%). En este sentido, su efecto inhibitorio sobre la síntesis de colesterol pa-rece ser más potente y duradero que el del resto de estatinas actualmente empleadas en clíni-ca. Datos experimentales in vitro utilizando el dominio catalítico del enzima humano mues-tran que rosuvastatina tiene una CI50 (concentración necesaria para producir una inhibición del 50% en la actividad enzimática) 1,5 veces inferior a la de atorvastatina, 2,1 veces a la de simvastatina y 8,2 veces a la de pravastatina. ASPECTOS MOLECULARES

Rosuvastatina está estrechamente relacionada con otros miembros del grupo de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y especialmente con los más modernos: atorvastatina, fluvastatina y cerivastatina. Actúa como un inhibidor competitivo del enzima, suplantando al sustrato natu-

ral de éste, la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) e impidiendo la síntesis de ácido mevalónico, determinante en la cadena de síntesis de varios isoprenoides (isopentilpirofosfa-to, geranilpirofosfato y farnesilpirofosfato) y, en definitiva, de colesterol. Rosuvastatina presenta la peculiaridad de disponer de un grupo polar en el extremo molecular, formado por un resto de metanosufonamida. Este le confiere una menor lipofilia que otras es-tatinas, en la misma línea que pravastatina, lo cual parece incrementar la capacidad de ser ca-patada por las células hepáticas – principal diana biológica de estos fármacos – en detrimento de otros tipos celulares. Datos experimentales en animales han mostrado que rosuvastatina es 1.000 veces más potente sobre hepatocitos que sobre fibroblastos. Este comportamiento po-dría reducir el riesgo de miopatía y nefropatía descrito con dosis elevadas de otras estatinas. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y seguridad clínicas de rosuvastatina en las indicaciones autorizadas ha sido cons-tatada ampliamente en numerosos ensayos clínicos aleatorizados y controlados tanto con pla-cebo como con otras estatinas como comparadores activos. Habiéndose establecido una relación entre el mantenimiento de determinados parámetros bio-químicos, fundamentalmente las tasas de LDL-colesterol, en la mayor parte de los ensayos clínicos se han empleados criterios de eficacia subrogados a dichos parámetros. En general, el crieterio primario más empleado ha consistido en el porcentaje de pacientes que redujeron sus tasas de LDL-colesterol por debajo de un parámetro de referencia, siendo los más habituales según la población estudiada, los indicados por la European Atherosclerosis Society (EAS) y los del National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCPE-ATP III). Secundariamente, se determinaron los descensos medios alcanzados en determinados pa-rámetros lipídicos: LDL, HDL, colesterol total, PCR, apoB, etc. Entre los principales estudios clínicos utilizando dosis fijas bajas de rosuvastatina se pueden citar los siguientes: - DISCOVERY (Strandberg, 2004): estudio multinacional en el que se asignó aleatoriamen-

te un tratamiento oral con 10 mg/24 h de rosuvastatina (R10) o de 10 mg/24 h de atorva s-tatina (A10) a 1.024 pacientes considerados como de alto riesgo cardiovascular con una edad media de 61 años (56% varones) y con hipercolesterolemia primaria, con niveles de LDL-c = 130 mg/dl. Los pacientes recibieron un tratamiento de 12 semanas, tras las que los porcentajes de pacientes que respondieron satisfactoriamente (LDL-c ? 116 mg/dl) fueron del 83,4% (R10) y 68,3% (A10), mientras que los correspondientes a aquellos que acabaron con ? 193 mg/dl de colesterol total fueron del 76,4% (R10) y 59,5% (A10).

- DISCOVERY BELUX (Herregods, 2008): estudio multicéntrico en el que se asignó alea-toriamente un tratamiento oral con 10 mg/24 h de rosuvastatina (R10) o de 10 mg/24 h de atorvastatina (A10) a 938 pacientes con hipercolesterolemia primaria, con niveles de LDL-c = 120 mg/dl si habían estado bajo tratamiento, o con LDL-c = 135 mg/dl en pa-cientes no tratados (naïve). Los pacientes recibieron un tratamiento de 12 semanas, tras las que aquellos tratados con atorvastatina que no respondieron satisfactoriamente, recibieron rosuvastatina durante 12 semanas adicionales. Los porcentajes de pacientes que respon-dieron satisfactoriamente (LDL-c ? 115 mg/dl) fueron del 85% (R10) y 67% (A10), ob-servándose una reducción media de los niveles de LDL del 47% (R10) y del 38% (A10), así como de los de colesterol total (CT) del 33% (R10) y del 27% (A10). Un 57% de los pacientes no controlados satisfactoriamente con A10 lo fueron a las 24 semanas con R10.

- DISCOVERY BETA (Laks, 2008): Estudio multicéntrico en el que se asignó aleatoria-mente un tratamiento oral con 10 mg/24 h de rosuvastatina (R10) o de 20 mg/24 h de sim-vastatina (S20) a 504 pacientes con hipercolesterolemia primaria considerados como de alto riesgo cardiovascular. Los pacientes recibieron un tratamiento de 12 semanas, tras las

que los porcentajes de pacientes que respondieron satisfactoriamente (LDL-c ? 100 mg/dl) fueron del 64% (R10) y 52% (S20).

- En otro estudio abierto (Mazza, 2008) se asignó aleatoriamente un tratamiento oral con 10 mg/24 h de rosuvastatina (R10) o de 20 mg/24 h de atorvastatina (A20) a 106 pacientes con niveles de LDL-c = 200 mg/dl. Los pacientes recibieron un tratamiento de 48 sema-nas, tras las que se registraron descensos medios de los niveles de LDL del 44,3% (R10) y 30% (A20).

- ORBITAL (Willich, 2009): estudio multicéntrico en el que se asignó aleatoriamente un tratamiento oral con 10 mg/24 h de rosuvastatina1 sola o asociada a iniciativas de mejora de la adhesión al tratamiento (R10+) a un conjunto de 8.108 pacientes con una edad media de 63 años (56% varones) y con hipercolesterolemia primaria, con nive les de LDL-c = 115 mg/dl en pacientes previamente tratados y de 125 mg/dl en pacientes naïve. Los pa-cientes recibieron un tratamiento de 12 meses, tras las que los porcentajes de pacientes que respondieron satisfactoriamente (LDL-c ? 115 mg/dl) fueron del 72% (R10) y 70% (R10+) a los tres meses, del 71% (R10) y 69% (R10+) a los seis meses y del 68% (R10) y 68% (R10+) a los 12 meses. Solo se apreciaron diferencias significativas en los grupos de estudio en la subpoblación de pacientes naïve, con un 80% (R10) y 76% (R10+) a los tres meses y un 78% (R10) y 73% (R10+) a los seis meses.

- INCROSS (Farnier, 2009): estudio doblemente ciego en el que se asignó aleatoriamente un tratamiento oral con 10 mg/24 h de rosuvastatina (R10) o de 20 mg/24 h de simvastati-na más 10 mg/24 h de ezetimiba (S20/E10) a 618 pacientes considerados como de alto riesgo cardiovascular y tratados previamente con estatinas, con niveles de LDL-c = 100 mg/dl. Los pacientes recibieron un tratamiento de 6 semanas, tras las que se apreciaron unos descensos medios de LDL-colesterol del 16,9% (R10) y 27,7% (S20/E10). En el re-sto de parámetros bioquímicos determinados, los respectivos descensos medios fueron del 10,3% y 17,5% en colesterol total, 14,0% y 23,4% en colesterol total no asociado a HDL y del 9,8% y 17,9 en apolipoproteína B. Los niveles de HDL colesterol aumentaron res-pectivamente en 3,0% y 2,1%.

Por su parte, entre los principales estudios clínicos comparando dosis fijas elevadas de rosu-vastatina con las de otras estatinas, se pueden citar: - POLARIS (Leiter, 2007): estudio en el que se asignó aleatoriamente un tratamiento oral

con 40 mg/24 h de rosuvastatina (R40) o de 80 mg/24 h de atorvastatina (A80) a 871 pa-cientes considerados como de alto riesgo cardiovascular. Los pacientes recibieron un tra-tamiento de 6 semanas, tras las que se apreciaron unos descensos medios de LDL-colesterol del 56% (R40) y 52% (A80). Los porcentajes de pacientes que alcanzaron el ni-vel de respuesta clínica (LDL-c <100 mg/dl) fueron del 80% (R40) y 72% (A80).

- En un estudio doblemente ciego y cruzado (Marais, 2008) se asignó aleatoriamente un tra-tamiento oral con 80 mg/24 h de rosuvastatina (R80) o de 80 mg/24 h de atorvastatina (A80) a 44 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica y obesos (IMC?32) durante 6 semanas, procediéndose a cruzar el tratamiento posteriormente durante otras 6 semanas. Al final del estudio, los descensos medios alcanzados en los niveles de LDO-c fueron de 19% (R80) y 18% (A80).

- EXPLORER (Ballantyne, 2007): estudio en el que se asignó aleatoriamente un tratamien-to oral con 40 mg/24 h de rosuvastatina (R40) sola o asociada a 10 mg/24 h de ezetimiba (R40/E10) a 469 pacientes considerados como de alto riesgo cardiovascular. Los pacientes recibieron un tratamiento de 6 semanas, tras las que se apreciaron unos descensos medios de LDL-colesterol del 57% (R40) y 70% (R40/E10). Los porcentajes de pacientes que al-

1 Incrementa a 20 mg/día, en caso de respuesta insatisfactoria a los 3 meses.

canzaron un nivel de respuesta clínica con LDL-c <100 mg/dl fueron del 79% (R40) y 90% (R40/E10), y con < 70 mg/dl fueron del 35% (R40) y 80% (R40/E10).

Por último, entre los principales estudios clínicos comparando al mismo tiempo los efectos de diversas dosis fijas o variables (con ajuste a lo largo del tratamiento) de rosuvastatina con las de otras estatinas, se pueden citar: - ESTELLAR es un estudio abierto y multicéntrico en el que se asignó aleatoriamente un

tratamiento oral con dosis fijas de 10, 20, 40 o 80 mg/24 h de rosuvastatina (R), de ator-vastatina (A), de simvastatina (S) o de pravastatina (P) a 2.268 pacientes con una media de 57 años (49% varones), considerados como de alto riesgo cardiovascular y con niveles de LDL-c = 160 mg/dl. Los pacientes recibieron un tratamiento de 6 semanas, tras las que los porcentajes de pacientes que alcanzaron el nivel de respuesta clínica (LDL-c <100 mg/dl) fueron del 53-80% (R), 18-70% (A), 8-53% (S) y 1-8% (P) (McKenney, 2003). En un análisis posterior (Jones, 2004), los descensos medios de colesterol total no unido a HDL fueron del 42-51% (R), 34-48% (A), 26-42% (S) y 19-27% (P); asimismo, los des-censos medios de apoproteína B (ApoB) fueron del 37-45% (R), 29-43% (A), 22-35% (S) y 15-23% (P).

- En otro estudio (Schwartz, 2004), doblemente ciego y multicéntrico, se asignó aleatoria-mente un tratamiento oral de 24 semanas de duración con dosis ajustables desde 5 (12 se-manas), seguido de 20 mg (6 semanas) y eventualmente 80 mg hasta el final, (R5R20), 10 (12 semanas), seguido de 40 mg (6 semanas) y eventualmente 80 mg hasta el final, y de 10 mg de atorvastatina (12 semanas), seguido de 40 mg (6 semanas) y eventualmente 80 mg hasta el final, a 382 pacientes considerados como de alto riesgo cardiovascular y con niveles de LDL-c = 160 mg/dl. A las 12 semanas, los descensos medios de los niveles de LDL-c fueron del 40% (R5), 47% (R10) y 35% (A10); a las 18 semanas, los descensos medios fueron del 52% (R20), del 59% (R40) y del 47% (A40). A las 24 semanas, el des-censo medio fue del 60% para los pacientes tratados con rosuvastatina y del 52% con atorvastatina.

- En otro estudio (Stein, 2003), doblemente ciego y multicéntrico, se asignó aleatoriamente un tratamiento oral de 18 semanas de duración con dosis ajustables desde 20 (6 semanas), seguido de 40 mg (6 semanas) y eventualmente 80 mg hasta el final, y de 20 mg de ator-vastatina (6 semanas), seguido de 40 mg (6 semanas) y eventualmente 80 mg hasta el fi-nal, a 623 pacientes considerados como de alto riesgo cardiovascular. A las 18 semanas, los descensos medios de los niveles de LDL-c fueron del 58% (R) y del 50% (A), mien-tras que los correspondientes a PCR fueron del 33% y 34%, respectivamente. Los niveles de HDL-c fueron incrementados en un 12,4% y en un 2,9%, respectivamente.

En cuanto al perfil de seguridad, rosuvastatina no ha mostrado diferencias cualitativas en rela-ción al resto de medicamentos del grupo. Los trastornos adversos más comunes son mialgia, cefalea, mareos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal y astenia (1-10%). Se ha observado proteinuria en menos del 1% de los pacientes tratados con dosis de hasta 20 mg, aunque con dosis de 40 mg la incidencia es del 3%. Igualmente, se han observado incrementos importan-tes en los valores de transaminasas y de creatina cinasa (por encima de tres veces los valores fisológicos normales) de forma dependiente de la dosis empleada. Con las dosis inferiores, son infrecuentes. ASPECTOS INNOVADORES Rosuvastatina es un agente hipolipemiante indicado en el tratamiento de la hipercolesterole-mia primaria (IIa) y la dislipemia mixta (IIb) como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a ésta y otros otros tratamientos no farmacológicos (ejericicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. También está indicada en hipercolesterolemia familiar homocigó-tica en tratamiento con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes.

Forma parte del grupo de las estatinas, actuando mediante la inhibición del enzima hidroxime-tilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, clave en la síntesis endógena del colesterol, especialmente en los hepatocitos. Como consecuencia de ello, las células (sobre todo las hepáticas) sintetizan menos colesterol-LDL. Ello induce de la síntesis de más receptores LDL, que captarán más colesterol del plasma y también las VLDL son aclaradas por los receptores LDL. Además, junto con el bloqueo de la síntesis de colesterol, también se inhibe la forma-ción de isoprenoides, que intervienen en la “prenilación” y translocación de diversas proteínas de señalización intracelular necesarias para la proliferación y diferenciación celular, el trans-porte de lípidos y la fibrinolisis, factores todos ellos implicados en la formación de la placa ateromatosa. Los efectos de rosuvastatina son dependientes de la dosis, siendo más marcados sobre los ni-veles de LDL-colesterol (descensos del 45-63% para dosis de 5 a 40 mg/día), colesterol total (33-46%) y apolipoproteína B (38-54%). Sus efectos sobre HDL-colesterol son discretos (in-cremento del 8-14%). En este sentido, su efecto inhibitorio sobre la síntesis de colesterol pa-rece ser algo más potente y duradero que el del resto de estatinas actualmente empleadas en clínica. En término medio, el efecto sobre LDL-colesterol para las dosis máximas autorizadas está en torno a: - Rosuvastatina (40 mg): 65% - Atorvastatina (80 mg): 60% - Simvastatina (80 mg): 50% - Lovastatina (40 mg): 35% - Fluvastatina (80 mg): 30% - Pravastatina (40 mg): 30% Todos estos porcentajes son meramente orientativos, ya que el nivel de respuesta depende de las condiciones de partida y del historia l clínico del paciente. Por otro lado, la dosificación es-tá claramente influenciada por la aparición de efectos adversos, muy especialmente por la miopatía, la hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad asociada con dosis elevadas de estos medi-camentos. La experiencia clínica de rosuvastatina es notable, tratándose de un medicamento reciente. Obviamente, cuenta con los antecedentes – para lo bueno y para lo malo – del resto de miem-bros del grupo ya utilizados en clínica desde hace dos décadas. En cualquier caso, sí parece evidente que rosuvastatina parece ser algo más efectiva que sus “compañeras” en términos cuantitativos para reducir los niveles de LDL-colesterol y colesterol total. Salvo en situacio-nes extremas, esta capacidad no supone una mejora importante, ya que los medicamentos ac-tuales dan cuenta de la mayoría de los casos de forma satisfactoria o, al menos, tan satisfacto-

ria como lo hace rosuvastatina. Es una cuestión de dosificación. La cuestión cambia cuando se parte de ni-veles lipídicos muy elevados o resistentes a tratamientos previos con otras estatinas. En esta situación, rosuvastatina ha demostrado ser algo más efectiva cuando se compara con dosis máximas de atorvastatina o sim-vastatina. Por otro lado, rosuvastatina es la que más efectos positivos tiene sobre los niveles de HDL, una de las “lagunas” de este grupo terapéutico. En este sentido, un estudio (Davies, 2006) ha mostrado que, tras ajustar la posología, la proporción de colesterol total: HDL fue de 3,4 con rosu-

vastatina, 3,7 con atorvastatina, 3,9 con simvastatina, 4,1 con fluvastatina y 4,2 con pravasta-tina. Las guías clínicas actuales indican que cuando más se disminuya la tasa de LDL-C mejor es el resultado en pacientes con alto riesgo y muy alto riesgo cardiovascular; el objetivo está por debajo de 100 mg/dl en los pacientes de alto riesgo y por debajo de 70 mg/dl en los pacientes con riesgo muy alto. Los pacientes de alto riesgo son los que tienen enfermedad coronaria o cerebrovascular, diabetes o dos o más factores de riesgo cardiovascular (más de un 20% de riesgo de padecer una enfermedad coronaria durante los próximos 10 años). Los pacientes de riesgo muy alto son los pacientes con enfermedad coronaria que además tienen múltiples fac-tores de riesgo como diabetes, síndrome metabólico o factores de riesgo mal controlados. En los pacientes con riesgo moderado (dos factores de riesgo, sin enfermedad concurrente) el objetivo es mantener las tasas de LDL-C por debajo de 130 mg/dl, mientras que en aquellos considerados de riesgo bajo (uno o ningún factor de riesgo) el objetivo es mantener los nive-les de LCL-C por debajo de 160 mg/dl. Es importante tener en cuenta que la terapia intensiva (las dosis más altas entre las autoriza-das) supone mejorar los resultados, pero generalmente a costa de incrementar la incidencia de efectos adversos. En este sentido, datos procedentes de más de 110.000 pacientes-año (Afila-lo, 2007) han demostrado que la terapia intensiva con estatinas (atorvastatina 80 mg, simvas-tatina 80 mg o rosuvastatina 20-40 mg) es capaz de reducir la mortalidad en un 25% (desde un 4,6% a un 3,5%) en pacientes afectados recientemente por síndromes coronarios agudos, aunque no lo hizo en pacientes con enfermedad coronaria estable. No obstante, sí redujo la in-cidencia de eventos cardiovasculares graves en un 16% y la de admisiones hospitalarias en es-tos pacientes en un 28%, pero también multiplicó por 3,7 la frecuencia de casos en los que los valores de transaminasas aumentaron más de tres veces. Otro meta-análisis de estudios de eventos adversos con este tipo de terapia (Silva, 2007), re-cogiendo información procedente de 108.000 pacientes-año, observó que, en relación a la te-rapia convecional con estatinas, la terapia intensiva incrementó en un 44% el riesgo de efectos adversos y en un 28% el riesgo de efectos adversos que requirieron la finalización del trata-miento. Por otro lado, se multiplicó por 4,5 veces el riesgo de que incrementos importantes de transaminasas y por 10 veces el de creatina cinasa. Todo ello, para contrarrestar una reduc-ción del 10-14% de la incidencia de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ataque cerebrovascular. Como todas las estatinas, rosuvastatina parece reducir significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares e isquémicos cerebrales en pacientes de riesgo. Sin embargo, para ello se requiere de al menos 2-3 años de tratamiento continuado, algo que está desgraciada-mente lejos de observarse con los tratamientos con estatinas, especialmente si aparecen efec-tos adversos (dolor muscular, especialmente). Ciertamente, hay datos (Willich, 2009) que pa-recen indicar que los resultados del tratamiento con rosuvastatina son poco influenciados por las medidas destinadas a incrementar la adherencia al tratamiento; en cualquier caso, parece obvio reforzar el papel asesor de médicos y farmacéuticos al respeto, sobre todo cuando el pa-ciente no manifiesta síntomas y considera – peligrosamente – inútil seguir un tratamiento para prevenir riesgos hipotéticos cardiovasculares y cerebrovasculares. Aunque las características moleculares de rosuvastatina sugieren que su relativa hidrofilia – al menos en relación a otras estatinas, y en la misma línea que pravastatina – podría mejorar la tolerabilidad del fármaco, al ser captado de forma preferencial por el hígado frente a las célu-las musculares, lo cierto es que no parecen existir diferencias significativas a nivel clínico con las otros estatinas. Conviene evitar hacer extrapolaciones a este nivel, que podrían inducir a utilizar dosis excesivamente altas de rosuvastatina, lo cual, junto con su potencia “natural”, podría tener consecuencias toxicológicas importantes.

En definitiva, rosuvastatina es un nuevo fármaco – al más potente – del grupo de las estatinas, que está bien estudiado en clínica. Sin embargo, su elevada potencia hipolipemiante, espe-cialmente marcada sobre los niveles de LDL-colesterol, no supone ventaja alguna en pacien-tes con niveles moderadamente elevados, que responden generalmente bien a otras estatinas. No obstante, puede tener un papel sustancial en aquellos cuadros de hipercolesterolemia aso-ciados a situaciones de alto riesgo (historial de coronariopatías, patologías cerebrovasculares, síndrome metabólico, diabetes de tipo II, etc.) que requieran una intervención hipolipemiante vigorosa, como por ejemplo para reducir los niveles de LDL-c por debajo de 70 mg/dl. A este respecto, también conviene no olvidar que existen opciones para estas situaciones, como aso-ciar una estatina con ezetimiba, lo que permite alcanzar resultados similares o incluso superio-res a la propia rosuvastatina sola. Aun más, la combinación de la propia rosuvastatina con ezetimiba produce resultados verdaderamente importantes. Esto permite reducir la dosis de la estatina, con el consiguiente incremento de su margen de seguridad. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Medicame nto Laboratorio2 Año Lovastatina Mevacor MerckSharpDohme 1990 Simvastatina Zocor MerckSharpDohme 1990 Pravastatina Lipemol Crisol Myers Squibb 1991 Fluvastatina Lescol Novartis 1996 Atorvastatina Zarator Parke Davis 1997 Cerivastatina Lipobay3 Bayer 1998

COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO

Dosis diarias y coste Rosuvastatina Atorvastatina Fluvastatina Pravastatina Simvastatina Lovastatina DDD4 10 mg 20 mg 60 mg 30 mg 30 mg 45 mg Coste DDD5 0,93 € 1,63 € 1,33 € 0,80 € 0,24 € 0,48 € Coste anual 338,28 € 596,25 € 485,06 € 291,74 € 86,43 € 173,64 €

VALORACIÓN ROSUVASTATINA

CRESTOR (AstraZeneca) Grupo Terapéutico (ATC): C10AA. APARATO CARDIOVASCULAR. Agentes modificadores de lípidos: I-nhibidores de la HMG-CoA reductasa. Indicaciones autorizadas : Hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con dieta y otros tratamientos no farmacológicos no ha sido adecuada. Hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipe-miantes. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

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Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. Aumento del porcentaje de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento en relación a tratamientos comparadores activos estándar. Posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor.

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2 Comercializador actual 3 Comercialización suspendida en 2001, por motivos de seguridad. 4 Dosis Diaria Definida, según la OMS. 5 Envase de 28 unidades.

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