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CASOS CLINICOS
Contribución 01 estudiode lo Inoctiuocióndel Cromosoma x en el sexo femeninoDr. Mario Saborio Ruiz*Dra. Simone Gilgenkrantz **
El cromosoma X es sin duda, el mejor estudiado de los cromosomas. Sabemos que, enla evolución de los vertebrados ha sido transmitido remarcablemente estable en el cursode millones de años (l). En el caso de losmamíferos placentarios es portador de genescomunes que son la prueba de su estabilidad.En el hombre, la lista más reciente de genesligados ª el cromosoma X determina unos150 caracteres normales y patológicos (2),una veintena de grupos ligados son conocidos, y para más de una docena de genes sulocalización ha sido calculada en relación a ladistancia del grupo sanguíneo Xg (3), la localización precisa está a punto de efectuarsegracias al estudio de seres humanos con defectos confIrmados en la estructura del cromosoma X y el establecimiento de su cartafactorial está muy avanzada. En el sexo femenino o sea en la mujer normal, portadorade los cromosomas X, el comportamientoasincrónico de un X en relación a todos losotros cromosomas ha suscitado innumerablespublicaciones y controversias.
Si la hipótesis de inactivación al azar deMary Lyon no ha podido ser jamás refutada,el problema de los mecanismos reguladoresextrínsicos o intrínsicos de esta inactivaciónqueda por conocerse. Es por esto que con lasnuevas posibilidades técnicas de laboratorioy por el conocimiento de algunos casos patológicos especiales, nos permitimos analizareste punto.
*Profesor Asociado de Genética Médica, Facultadde Medicina, Universidad de Costa Rica.
**Profesora Titular de Genética Médica, Facultadde Medicina, Universidad de Nancy, Francia.
I. LA REGULACIONDEL CROMOSOMA X.
A. Datos Citológicos:
Desde el principio de este siglo, ha sidoevocada la hipótesis de un comportamientodiferente de ciertos cromosomas durante elciclo celular. La diferencia entre el cromosoma X que aparece. condensado mientras quelos otros cromosomas se despiralizan en lainterfase, ha sido defmida con el término deHeteropicnosis (4).
Las técnicas citológícas ponen en evidencia dos tipos de cromatina nuclear, aquellaheterocromatina que se colorea intensamente durante la profase e interfase, proviene delos autosomas y se le denomina heterocromatina constitutiva (5) y la cromatina sexualo corpúsculo de Barr, denominada heterocromatina facultativa porque en el caso delos mamíferos ésta se observa sólo en lashembras (6).
En los polimorfonucleares, dicha heterocromatina toma la forma de "palillos de tambor" (7) sin embargo, para la determinaciónde sexo ha perdido su signillcación por suinconstancia y ser poco determinante en caso de las anomalías numéricas.
B. Datos Citogenéticos:
En el sexo femenino con cariotipo normal46XX, la técnica autoradiográfIca muestraun asincronismo de replicación entre los doscromosomas X: uno de ellos efectúa su repli-
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cación muy al fmal de la fase de síntesis (S)y por consecuencia aparece muy rico en grano cuando la timidina tritiada es agregada almedio de cultivo durante la mitosis al finalde la fase S. Así, el cromosoma X heteropicnótico o "heterocromatinizado" tendrá unareplicación tardía de donde proviene el término de asincrónico, tardío, caliente, o llameante (por la gran cantidad de grano que seobserva en método isotópico).
El método de no espiralización porbromo-desoxi-uridina o B.U.D.R. (8) vienea confirmar la replicación tardía en el cromosoma X asincrónico utilizado en las mismas condiciones que la timidina tritiada (enel fmal de la fase (S) impide la espiralizaciónde segmentos que se habían replicado tardíamente. El cromosoma X asincrónico apareceentonces más grande, pero más pálido. Lacoloración con acridina naranja (9) facilita lajdentificación: las zonas normalmente condensadas tienen una fluorescencia verde, lasregiones mal espiralizadas y el cromosoma Xasincrónico tienen una coloración rojiza.Mientras que la autoradiografía casi no suministra datos sobre la estructura cromosómica,se puede observar con la B.U.D.R. zonas pálidas, delgadas, poco espiralizadas alternandocon algunas bandas bien condensadas de fluorescencia verde.
En cuanto a las técnicas de estriación(bandas Q.G.R.C., etc.) éstas no revelan ninguna diferencia entre los dos X. Al contrario,la técnica de fluorescencia (banlja Q) es idealcomo método de estudio para anomalías decromosoma y en razón a la int'ensa fluorescencia de la porción terminal de sus brazoslargos. Esto parece demostrar que la heterocromatina del Y no es de la misma naturaleza que aquella del cromosoma X.
C. Interpretación de hallazgos:
En la evolución natural del genomio delos vertebrados (10), los cromosomas sexuales proceden originalmente de un par de autosomas homólogos. Progresivamente el Y habrá eliminado los genes mendelianos y reafirma los factores responsables de la masculinización. Los sujetos masculinos XY son hemizigotas para los g~nes portadores por el X,un mecanismo de compensación de dosis génica interviene impidiendo una disparidadgenética entre los seres de los dos sexos (11).
Este mecanismo compensador intervieneen cada célula XX transformando uno de losdos X genéticamente inerte por heterocromatización, con represión sobre la totalidadestructural de un X por ausencia de despira-
lización en interfase y retardo en la replica·ción del ADN. De esta forma los términos deheteropicnosis, heterocromatina facultativao cromatina sexual (bajo el aspecto de coropúsculo de Barr o palillo de tambor), X dereplicación tardía o mal espiralizado enB.U.D.R. no son más que las manifestacionesdiferentes de la inactivación génica.
Si ésta interpretación es satisfactoria anivel celular, nos falta saber cómo se efectúala inactivación a nivel de el organismo entero.
La hipótesis de Mary Lyon suministra unaexplicación teórica basada en 3 puntos:
l. Todos los genes portados por el cromosoma X que sufre la replicación tardía soninactivos.
2. La inactivación de uno de los dos X seefectúa muy precozmente en la vida embrionaria de cada célula y se transmite sistemáticamente a las células hijas.
3. Esta inactivación inicial de las células delembrión femenino afecta al X paterno oal X materno indistintamente y se produce al azar (12).
En el caso de la mujer normal es muy di·fícil confumar o rebatir esta teoría. Los dOscromosomas X son morfológicamente idénticos por tanto es imposible saber sobre cualde ellos se efectúa la inactivación.
nLA REGULACION DEL X
EN CASOS PATOLOGICOS:
En los casos de polisomía del X, el núme·ro de X inactivados es igual al número de Xpresentes en la célula menos uno (13). Estaregla es admitida por todos los autores, así
'como la ausencia de inactivación en los sujetos portadores de un solo X (hombres nor·males XY o sujetos XO). No insistir~mos alrespecto.
En el caso de que uno de los X haya sufrido una lesión en su estructura es fácilmenteidentificable. Gracias a las técnicas de estriación es posible actualmente reconocer el Xactivo y su diferencia con los pares 6 y 7 delgrupo C. CombinanQo técnicas de estriaciónse pone en evidencia el X de replicación tardía y las lesiones en su estructura pueden serdeterminadas en forma mucho más precisa,en particular las translocaciones se diagnostican con exactitud,.
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A. Anomalías deestructura sin translocación:
Ya sea que se trate de un isocromosoma,de una deleción o de un anillo, la inactivación se efectúa sistémicamente sobre el cromosoma X retardado. Por la técnica autoradiográfica se pone en evidencia esta inactivaciónselectiva y se confrrma con el uso de B.U.D.R.Hemos tenido ocasión de estudiar casos coniXq, iXp, Xq-,Xp-. No existe ninguna discordancia entre las dos técnicas y hemos encontrado la inactivación selectiva del X anonnal.
B. Las translocaciones del X.
Hemos tenido ocasión de observar unatranslocación 46X t(2:X) (p25:q 21) identificada por bandeo Q.G. y R.
El estudio autoradiográfico nos ha mostrado en todas las células observadas que elX inactivado era el X morfológicamente normal. La técnica B.U.D.R. nos dió resultadosconcordantes (14).
En°-el caso de translocación reportado porSearle en ratones donde un segmento del Xse transfiere a un autosoma los resultadoshan sido idénticos (15). En estudios efectuados en bovinos por Gustavson los resultadosobtenidos han sido los mismos (16). Si sebusca con detenimiento los casos reportadosen la literatura sobre translocaciones X aautosoma se encuentra que en todos los trabajos la inactivación siempre se efectúa sobreel X normal (tabla No. 1). Por lo contrario,cuando la translocación se efectúa en el sentido autosoma sobre X (tabla No. 2), observarnos dos posibilidades.
l. O bien la inactivación se efectúa alazar como en la translocación descrita en losratones por Cattanach (17).
2. O bien ésta se produce sobre el X anormal.
En fm, es pronto para sacar conclusionesen aquellos casos donde existe probablemente una translocación X-X (tabla No. 3) aunque pareciera que es el X anonnal el inactivado.
Esta clasificación puede parecer arbitrariapues no hemos tenido en cuenta las translocaciones recíprocas. El hecho de que la translocación sea o no equilibrada puede jugar unrol importante sobre el mecanismo regulador.Podemos suponer que la inactivación selectiva del X morfológicamente normal se efectúa en los casos de translocaciones equilibradas.
Cuando la translocación se efectúa en elsentido X a autosoma, la inactivación se ejer-
ce también sobre el segmento del X translocado en algunos casos. En los estudios efectuados en ratones (18), la hipótesis de uno ode varios centros inactivadores actuando encoordinación y situados en el cromosoma Xpodrían explicar este fenómeno (19). Ennuestro caso, los estudios autoradiográficosa veces sugerían esta posibilidad pero la técnica con B.U.D.R. la niegan con frrmeza.
Ciertos autores (20) han encontrado enestudios sobre ratones la eventualidad deun efecto de extensión de la inactivación ael autosc.ma, pero jamás se ha descrito hastaahora en el hombre. De toda fonna, nosotrospensamos que la inactivación al azar es realmente excepcional y que lo que se producees una inactivación preferencial.
Como se trata de casos patológicos, nonos pernúte concluir que estas reglas se apliquen en las mujeres con cariotipo normal.En el caso de mamíferos hI'bridos como lamula (21-23) y de ciertos marsupiales, lainactivación de los dos X de origen diferenteno se hace generalmente en forma equivalente.
C. Las mujeresheterozigotas para un
gene ligado al X.
La regulación de los X y la verificación dela teoría de la inactivación al azar ha sido imposible en el sexo femenino por lo métodoscitogenéticos usuales; múltiples trabajos hansido puhlicados de mujeres XX heterozigotaspara uno o varios genes ligados al X. Teóricamente, en el estudio celular, un sólo genedebe ser activo; y en el rasgo fenotípico losdos genes deberían expresarse a razón del50 % cada uno.
Entre los 150 genes normales y patológicos donde los estudios de identificación están actualmente en curso, hay muchos análisis que parecen-confinnar la hipótesis mencionada. Para ilustrar esta dificultad de interpretación tomaremos dos ejemplos contradictorios de nuestra propia casuística. El primercaso está acorde con la hipótesis de MaryLyon y nos recuerda el fenómeno de la variegación en estudios de ratones que fue fundamental para la postulación de esta teoría.
1. La displasia ectodérnúca anlúdrótica.Es una patología que afecta la piel y mucosas y uno de sus síntomas básicos es la anhidrosis por ausencia de glándulas sudoríparas.Hemos estudiado tres familias analizando losenfennos y las portadoras heterozigotas. Utilizando el método de Juhlin (24) con el
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ophtalaldialdeído aplicado en la región ~potenar de las palmas de las manos, pudunosencontrar los siguientes datos:
En el sujeto normal, la mano empapadaen la tinta marca sobre el papel, poros repartidos en forma regular a lo largo de lacresta.
En el sujeto enfermo, la tinta no revela laexistencia de poros o sea que no hay excreción de sudor.
En el caso de las mujeres heterozigotas seobserva claramente una reducción de poros, con un aspecto a la impresión sobreel papel de zonas de piel sanas alternandocon zonas anhidróticas. Estas partes desprovistas de poros tienen por lo generaluna superficie
2. La hemofilia, que no se observa en el sexofemenino en las portadoras heterozigotas d~l
déficit de factor VIII, debido a la presencIade un cromosoma X sano que permite la formación de factor antihemofílico en cantidadsuficiente para ocultar las m~nifestacio~,es
clínicas patológicas. Hemos terudo la ocaSlOnde estudiar un caso de hemofilia clínica ybiológica en una niña que proviene de unafamilia de hemofílicos (26). La ausencia desíntomas de hemofilia en el padre rechaza laposibilidad de ser homozigota. Anteriormente ya se han reportado casos iguales en la literatura médica (27-28-29) que han motivado diferentes explicaciones. Una de ellas esque la inactivación preferencial de! X se efectúo desgraciadamente en benefiCIO del cromosoma anormal. Basados en esta interpretación tendremos que pensar que la inactivación obedece a una regulación que en los casos patológicos no obedece siempre al 50 %
sino que va de O a 100 %.
CONCLUSION
A .pesar de los múltiples trabajos publicados hasta hoy y de los avances en las técnicascitogenéticas, no se ha podido precisar lafunción pura y la forma de inactivación delcromosoma X de manera defmitiva.
En los casos con anomalías de estructurade uno de los dos X, se produce una inactivación preferencial, pero esto no implica deninguna manera que se producirá como enlas mujeres con cariotipo normal. Los estudios sobre los genes ligados al X muestranque si la inactivación al azar se p~?du~e, ést,ano obedece a un sistema de represlOn slstematico sino puede variar sin duda alguna de Oa100 % como en los mamíferos hlbridos.
En cuanto al fenómeno de heterocromatinización nosotros ignoramos todavía si setrata de un estado funcional o temporal. Elaspecto idéntico de los dos cromosomas Xcon las técnicas de estriación y el hecho deque en autoradiografía el X asincrónico conserva su secuencia de replicación (aunque retarda al fm de la fase S) están más a favor deun estado reversible. En la meiosis femenina,los dos X se comportan de manera sincrónica.
Por otra parte, la represión no se ejercesobre la totalidad de los genes portados porel X. Los que intervienen sobre la determinación sexual (30-31) Y aquellos del sistemaeritrocitario Xg (32) entre otros, permanecen en función constante. Las zonas de condensación normal observadas por la técnicade B.U.D.R. podrían corresponder a su localización.
Si la inactivación se efectúa en formaautomática en el crecimiento celular, lo mismo debería suceder en las células hlbridaspero esto no ha sido observado hasta el díade hoy (33) en el ser humano.
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BIBLlOGRAFIA
1.- OHNO S.: Sex Chromosomes and sex-linkedgenes Monographs on Endocrinology, Vol. 1Ed. Springer Verlag, 1966.
2.- MacKUSICK V.A.: Medelian inheritance inmano (3rd.ed.) Baltimore - London the JohnHopkins Press, 1971.
3.- RENWICK J.M.: The mpaing of humanchromosomes. Ann.Rev.Genet. 5, 81- 1977.
4.- MONTGOMER y T.H.: Sorne observationsand considerations upon the maturationphenomena of the female. Bio. Bull, 6,137-158 - 1974.
5.- PFEIFFER R.A.: Modern aspects of cytogenetics.: Heterochromatine constitutive.Symposia medica Hoechst 6. Ed. SchattauerVerlag Stuttgart, 1973.
6.- BARR M.L.; BERTRAM E.G.: A morpho·logical distinction between neurones of themale and female and the nucleolar satelliteduring accelerated nucleoprotein synthesis.Natura, (Lond.), 1963,676,1949.
7.- DAVIDSON W.M.; SMITH D.R.: A morphological sex difference in the polymorphonuclear neutrophil leucocytes. Brit. Med. J.,11,6,1954.
8.- ZAKHAROV A.F.; EGOLINA N.A.: Differential spiralization along Mammalian mitotic chromosomes I-B.U.D.R. revealed diffe-'rentiation in Chinese Hamster chromosomes.Chromosoma (Berl.), 38, 341, 1978.
9.- DUTRILLAUX B.; LAURENT c.; COUTURIER J.; LEJEUNE J.: Coioration parl'acridine orange de chromosomes préalablementtraités par le Bromodeoxyuridine (B.UD.R.).C.R. Acad. Sc. (Paris), 276, 3179 - 1973.
10.- DEMINATTI M.M.: Bases chromosomiquesde la détermination du SeKe ches les ver tébres. Thése (Sciences), Strasbourg 1969.
11.- STERN c.: Dosage compensation development of a concept and new facts. Can. J.Cytol., 11, 105, 1969.
12.- LYON M.F.: Sex chromatin and gene actionin the mammalian X chromosome. Amer. J.Hum. Gen., 14, 135 - 1962.
13.- GIANNELLI F.: Human ChromosomesDNA Synthesis Monographs in Hum. Genet.(5) 1979. Ed. KARGERS - Basel (Suisse).
14.- DUTRILLAUX B.; LAURENT C.; GILGEN·KRANTZ S.; FREDERIC J.; CARPENTERS.; COUTURIER J.; LEJEUNE J.: Les
translocations du chromosome X. Etudeaprés traitement par le B.U.D.R. et coloration par l'acridine orange. A paraitre inActa Pediat. Helv. (Suppl).
15.- LYON M.F.; SEARLE A.G.; FORO C.E.:A mouse translocation supressing sex-linkedvariegation. Cytogenetics, 3, 306, 1964.
16.- GUSTAVSON l.; FRACCARO M.;TlEPOLOL.;LINDSTEIN J.: Presumptive X-autosometranslocation in a cow: preferential inactivation of the nonnal. X chromosome. Nature(Lond.), 218,183,1968.
17.- ATTANACH B.M.: A chemically-inducedvariegated - type position effect in themouse Z. Vererb., 92,165,1961.
18.- CATTANACH B.M.: Controlling elementsin the mouse X-chromosome III - Inf1uenceupon both parts of an X divided by rearrangement. Genet. Res., 16.293.1970.
19.- COHEN M.M.; UN c.c.; SYBERT V.:ORECCHIO E.J.: Two Human X-autosomeTranslocations Identified by Autoradiography and Fluorescence. Amer.J.Hum.Gen.24,583 - 1972.
20.- RUSSEL L.B.: Another look at the singleactive X hypothesis. Trans.Acad.Sci., 26,726, 1964.
21.- GIANNELLI F.; HAMERTON J.L.: Nonrandon late replication of X chromosomes inmules and hinnies. Nature (Lond.), 232,315.1979.
22.- THELENT.M.;ABRAMS 0.1.; FISCH R.O.:Multiple abnormalities due to possible genetic inactivation in a X/autosome translocation. Ann. J. Human Genet., 23, 410,1971.
23.- HAMERTON J.L.; RICHARDSON B.J.GEE P.A.; ALLEN N.R.; SHORT R.V.:Non-randon X chromosome Expression infemale mules and hinies. Nature (Lond.),232-315 - 1977.
24.- JUHLIN L.; SHELLEY W.B.: A stain forsweat pores. Nature (Lond.); 213, 408 1967.
25.- PASSARGE E.; FRIAS E.: X-chromosomcinac tivation - Hypothidrotic ectodermaldysplasia. Nature, (Lorid.), 245, 58, 1973.1973.
26.- STREIFF F.; ALEXANDRE P.; ANDRE E.;GILGENKRANTZ S.; VIGNERON c.:Syndrome hémorragique chez une filletted'une famille d'hémophiles. Ann.Med.Nancy,8, 113, 1978.
318 Act. Méd. Costo - Vol. 22 - No. 3, 1979 - 237-338
27.- McGOVERN J.J.; STEINBERG A.G.: AntihemophiJic factor deficiency in the l'emale.J. Lab. Clin. Med., 51,286 - 1958.
28.- MELLMAN W.1.; WALMAN !.J.; WURZCLH.A.; MOORHEAD P.S.; QUAUS D.H.:Blood, 17, 7, 1961.
29.- WHISSEL D.Y.; MOAG ~f.S.; AGGELERP.M.; KROPATKIN M.: GARNER: Hemophilia in a woman Amer.J.Med., 38, 119 1965.
30.- DEVICTOR-VUILLET M.: LUCIANI \1.;CARLON J.M.; STAHL N.: Anomalies destructure et role du chromosome Y chezI'home. Ann.Hum.Genet., 30:313, 1967.
31.- HUGH-JONES K.;WALLAGE S.1.; THORNBER J.M.: Gonadal dysgenesis with unusualabnormalities. Arch.dis.Child., 40, 274,1965.
32.- DUCOS J.; MARTH Y.; SANGER R.;RACE R.: Xg and X chromosome inactivation. Lancet, 2, 219,1971.
33.- DREYFUS J.CL.: Isozymes et génétique.Sem. Hop., Path. Bíol., 18, 303, 1979.
34.- EDWARDS J.H.: Barr Bodies. Lancet. 1,616-1961.
35.- WIE UE C; COENEGRACHT J.M.; STALDER G.: A very large metacentric chromosorne in a \Voman \Vith symptoms ofTurner'sSyndrome. Citogeneties, 3, 427,1974.
36.- DISTECHE C: HAGEMEIJE A.; FREDERICJ.; PROGNEAUX D.: An abnormal largehuman chromosome identified as an endto end fusion of t\Vo X's by combined resultsol' the new banding techniques and microdensimetry. Clin. Genetics, 3, 388, 1978.1978.
37.- SINHA A.K.; NORA J.J.: Evidence for X/Xchromosome Translocation in humans. Ann.Hum. Genet .. 33,117,1979.
38.- EMERY J.; GERMA L; GRIPPA L.P.;SUREAU C: Duplication d'un ehromosomeX dans un cas de Syndrome de Turner(45,X/46,XXp+). Ann.Gene!., 13, 2451970.
39.- QUICHAUD J.; de GROUCIIY J.; WITSI:M.; EMERlT J.; OUBREUIL A.: Syndromede Turner 45,X/46XXq+. Ann. Fndoc., 31,1153-1971.
40.- MANN LO.; VALDMANIS A.; CAPPS S.e.;PUITE R.II.: A case ol' primary amenorrhoea\Vith a translocation involving chromosomesol' groups B and C. Amer. J. Hum. Genet.,17,377 - 1965.
41.- COHEN M.M.;CAPRARO VJ.;TAKAGI N.:Pericentric inversion in a group D Chromosorne (13-15) assoeiated wilh amenorrheaand gonadal dysgenesis. Ann. Hum. Gene!.,30,313,1967.
42.- THORBt:RN MJ.; MARTlN P.A.: PATHAKl'.N.: Case report possible X/autosomaltranslocation in a girl with dysgenesis. J.Med. Genet., 7,402, 1970.
43.- BOHM R.: X-Autosomen transloeation beiprimarer Amenorrhoe II Coloquinm derSektion. Cytogenetic Kiel, 1970.
44.- ALLDERDICE P.W.; MILLER O.J.: KUNGER M.P.: PALLISTER P.D.: OPITZ J.M.:Demostration of a spreading effect in anX-autosome trans1oeation by combinedautoradiographic and quinacrine- !luorescence studies. Excekpat Medica, International Congress Series, 233, 14. 1978~
45.- BUCKTON K.E.: JACOBS P.A.; RAE L.A.:An inherited X-autosome Translocation inmano Ann. Hum. Gene!., 35, 171, 1971.
46.- ARTO G.E.; THERMAN F..: PATAU K.:X-inactivation in man: a woman witht(Xq-:12q+). Amer. J. Human. Genet., 25.262·1973.
47.- KALLIO M.: Cytogenetic and clinical studyen 100 cases ol' primary amenorrhea. ActaGynec. Obster. Scand., 1979 (in press).
48.- LUCAS M.; SMITHIES A.: Banding patternsand autoradiographic studies of celles withan X-autosome translocation. Ann. of Hum.Genet., 37. 9-12 - 1973.
49.- MUKERJEE P.; BURDETTE WJ.: Multiplecongenital anomalies associated with a ring3 chromosome and translocated x/X clHO
mosome. Nature (Land.). 212. 153. 1976.1976.
50.- THORBURN M.J.; MILLER c.G.; DOVEYP.: Anormalies ol' development in a girl withunusual sex chromosomal mosaicism. J.Med. Gene!., 4,283 - 1967.
51.- GERMAN J.: Autoradiographic Studies ofhuman chrornosomal rnosaicism 1; a reviewProe. 3rd. int Congo Hum. Gene!., Ed. J.r.CROW and J.Y. NEEL. 23,1967.
52.- NEUHAUSER G.; BACK F' X-autosometranslokation bei einem kind mit rnllltiplenmisbildungen. Hu m angenctik, 3, 300,1967.
53.- ENGEL N.; VOGEL W.; REINWEIN H.:Autoradiograhische intersllchungen an cinerX-autosomen translokation bei Menschen.
Ac!. Méd. Cos!. - Yol. 22 - No. 3, 1979 - 311-320 319
45,X,15-,5(l5qXq+). Cytogenetics, 10, 87,1971.
54.- DOLLMANN Ao; NOCKE W.; STENGEL-
320 Áct. Médo Cost. - Vol. 22 - No. 3 0 1979 - 237-338
RUTKOWSKI So: Gonadendysgenesie milungewohnlicher Slruckluanomalie eines.X-ehromosoms (45,X{46,XXq+ j. Humangenetik, 14,285·1972.