Consecuencias físicas y tratamiento farmacológico

NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓNSEMINARIO

ALGUNAS CIFRASAlgunos estudios epidemiológicos han demostra-do que la depresión mayor es uno de los trastornos psiquiátricos con mayor prevalencia y que origina una mayor demanda de recursos sanitarios en la actualidad. Su tratamiento es uno de los principa-les retos terapéuticos tanto para los médicos como para los pacientes1,2.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el mundo sufren depresión 120 millones de personas3, en Europa sufrirán depresión a lo largo de su vida más de 90 millones, es decir, una de cada cinco personas4, y en España 6-7 millones de perso-nas5,6. Además, en su estudio sobre cuáles serán las causas más importantes de discapacidad en el mun-do, la OMS estimó que, aunque en 2002 la depresión era la cuarta causa tras la patología perinatal, la insu-ficiencia renal y el sida, en 2030 la depresión aparece-rá en segundo lugar tras el sida y será la número uno en los países con renta per cápita alta7,8.

También se ha demostrado que esta enfermedad puede producir un mayor deterioro del estado de salud que otras patologías crónicas tales como el asma, la angina, la diabetes o la artrosis9, y es sa-bido que los pacientes con depresión presentan un alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV)10, con un peor pronóstico y mortalidad que en aque-llos pacientes sin depresión11.

En concreto, en España, la prevalencia de la de-presión en los pacientes de Atención Primaria (AP) oscila entre el 14 y el 16%5,6, siendo esta pre-valencia en enfermos con patologías crónicas entre el 7,9% y el 17%12. Además, la depresión es la se-gunda causa de baja laboral en nuestro país13 y la

primera durante la crisis14. Por ejemplo, en 2008 se perdieron en España 90.000 millones de euros por las bajas laborales por estrés y depresión13.

La importancia de este problema de salud públi-ca radica en que si no se tratan, las depresiones se cronifican en el 50% de los pacientes15.

SÍNTOMAS DE DEPRESIÓN: LA DIFICULTAD DEL DIAGNÓSTICOLos síntomas de la enfermedad se pueden agrupar en tres categorías: a) síntomas emocionales: triste-za, humor deprimido, falta de interés, sentimien-to de culpa e ideas de suicidio; b) síntomas de an-siedad: falta de concentración, rumiación obsesi-va, irritabilidad, excesiva preocupación sobre la sa-lud, alteraciones psicomotoras y ansiedad o fobias; y c) síntomas somáticos: falta de energía, molestias digestivas, alteraciones del apetito, alteraciones del sueño y dolores y mialgias16.

Seminario impartido en el 31.º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria. Zaragoza, 23 de octubre de 2009Dr. Ricardo Manzanera Escarti y Dr. José Antonio Lozano Ortiz

Figura 1. La depresión mayor es uno de los trastornos psiquiátricos con mayor prevalencia y puede producir un mayor deterioro del estado de salud que otras patologías crónicas.

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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO2

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Los síntomas somáticos tienen una gran pre-valencia en los pacientes de AP y son el motivo de consulta más frecuente de los enfermos con depre-sión en el ámbito de la AP. En un estudio llevado a cabo con 1146 pacientes con depresión de 14 países se comprobó que el 69% de ellos comunicaron a su médico únicamente síntomas somáticos, ocultan-do los psicológicos y estigmatizándolos, lo que di-ficulta enormemente el reconocimiento de la enfer-medad17,22,23. Además, estudios llevados a cabo sobre este tema demuestran que dentro de estos síntomas somáticos, los síntomas dolorosos son los más pre-valentes, encontrándose hasta un 85% de pacientes que presentan algún síntoma doloroso18, siendo el dolor de espalda el más frecuente (69%)19.

La relevancia de estos síntomas dolorosos radica en que retrasan y dificultan el diagnóstico, disminu-yen la funcionalidad y la calidad de vida de los pa-cientes y aumentan el gasto en recursos sanitarios.

Aunque se han hecho muchos avances desde la medicina en AP para reconocer y poder diagnosti-car esta enfermedad, la presentación somática de la depresión dificulta su diagnóstico, de manera que en las consultas de AP, los pacientes con depresión o ansiedad que comunicaron síntomas somáticos fue-ron diagnosticados tres veces menos que los pacien-tes que refirieron quejas psicosociales20.

Este infradiagnóstico, con la correspondiente fal-ta de tratamiento, se puede asociar con otros facto-res relacionados con los pacientes, sus médicos y el actual sistema sanitario. La formación del médico en el diagnóstico y el tratamiento de la depresión, así como su habilidad para manejar emocionalmen-te el malestar de estos pacientes, se puede relacio-nar con el bajo reconocimiento de esta patología21,22. La empatía y el interés mostrado, así como pregun-tar por la familia y los problemas familiares aumen-tan el reconocimiento de la depresión, mientras que la preocupación por las enfermedades orgánicas lo disminuye23. Por otro lado, también hay que recor-dar el poco tiempo con el que cuentan los profesio-nales en AP para atender a los pacientes, que en ge-neral es insuficiente para realizar un diagnóstico co-rrecto de esta enfermedad23.

En general, en médico de AP debería sospechar un diagnóstico de depresión en pacientes hiperfre-cuentadores con síntomas somáticos sin explicación médica, con ansiedad y/o abuso de sustancias, epi-sodios previos de depresión y dolor crónico y/o en-fermedad medica discapacitante.

Las últimas evidencias científicas están permi-tiendo conocer la relación existente entre los trastor-nos depresivos y los procesos estructurales y funcio-nales que se originan en el cerebro24, cambiando así el paradigma de esta enfermedad y presentando la depresión con un modelo neurobiológico, con afec-

Figura 2. En la depresión disminuye el umbral de dolor, de ma-nera que hasta un 85% de los pacientes con depresión refiere síntomas dolorosos. La serotonina y noradrenalina desempeñan un papel relevante en la modulación del dolor.

3NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

SEMINARIOConsecuencias físicas y tratamiento farmacológico

tación de órganos, fisiopatología y anatomía patoló-gica. Según estas complejas investigaciones neuroce-rebrales, que incluyen redes neuronales y plasticidad neuronal24, los trastornos depresivos se asocian con alteraciones de los patrones de actividad existentes entre determinadas estructuras cerebrales (la corte-za prefrontal y el sistema límbico) que, a través de circuitos de interconexión, participan en la regula-ción afectiva. Estas alteraciones tienen implicacio-nes en la patogénesis de la depresión mayor25. Ade-más, este modelo permite mejorar la comprensión de cómo determinados tratamientos pueden actuar mitigando los efectos de esta enfermedad.

ALTERACIONES NEUROBIOLÓGICAS EN LA DEPRESIÓNGracias a la investigación básica y a los últimos avances aplicados a las técnicas de neuroimagen en la depresión, se han observado alteraciones neuro-biológicas entre las que destacan: a) cambios estruc-turales (como la disminución del volumen del hi-pocampo)25; b) cambios neuroendocrinos; y c) cam-bios celulares y moleculares (como alteraciones en el ciclo vital de las neuronas y disminución de los factores neurotróficos). Cambios estructuralesSegún ciertos estudios de investigación básica y neuroanatómica, las áreas neurocerebrales que se han visto implicadas en la regulación afectiva son: la corteza prefrontal ventromedial (CPFVM), la cor-teza prefrontal latero-orbital (CPFLO), la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL), la corteza cingula-da anterior (CCA), el cuerpo estriado, la amígdala y el hipocampo.

Estudios de hemodinamia llevados a cabo en estas áreas cerebrales en pacientes con depresión

mayor indicaron que, en comparación con los suje-tos sanos, se observó una hiperactividad en el cór-tex prefrontal (CPFVM y CPFLO) y una hipoacti-vidad en la CPDL, hecho que puede estar relacio-nado con los síntomas manifestados en la depre-sión mayor26. Por otra parte, los resultados de los estudios realizados mediante pruebas de resonan-cia magnética sugieren la existencia de una dismi-nución en la capacidad de conexión entre la amíg-dala y la CCA, que puede afectar su función en la regulación emocional27,28.

En cuanto al hipocampo, estructura clave en la re-gulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, que se observa alterado en los trastornos depresi-vos mayores29, varios estudios han demostrado que su volumen está significativamente reducido en los pacientes con depresión mayor en comparación con los sujetos control. En un metaanálisis se encontró que la reducción media del volumen ponderada por el tamaño de muestra fue del 8% en el hemisferio iz-quierdo y del 10% en el derecho30. Además, se ha de-mostrado que el grado de reducción del hipocampo

Figura 3. El hipocampo es un área neurocerebral clave en la fi-siopatología de la depresión y en la regulación del eje del estrés.

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aumenta con respecto al número y la duración de los episodios depresivos no tratados30,31.

Cambios neuroendocrinosLos cambios descritos en el hipocampo podrían es-tar relacionados con la alteración de la regulación neuroendocrina y dar lugar a la producción de nive-les más elevados de cortisol, efecto que puede afec-tar a la neuroplasticidad y la resistencia celular, que se modula a través del factor neurotrófico cerebral (BDNF, brain-derived neurotrophic factor)32,33. Una activación excesiva del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal puede dar lugar a una cantidad excesiva de cortisol y catecolaminas en la circulación sanguínea, que pueden resultar tóxicos para el organismo. El cortisol suprime el sistema inmune y antagoniza la insulina, contribuyendo así a la dislipemia, la diabe-tes tipo 2 y la obesidad. Además, el aumento de cate-colaminas causa la activación plaquetaria, el aumen-

to de citocinas e interleucinas y puede contribuir al desarrollo de isquémica miocárdica y arritmias ven-triculares, así como arteriosclerosis e hipertensión34.

Esto es de particular importancia porque varios estudios sobre la relación entre la depresión y la ECV encontraron que los pacientes con depresión presentan un alto riesgo de ECV10 y que la depre-sión empeora el pronóstico de las ECV y la mor-talidad11,35.

Cambios celulares y molecularesPor otro lado, la depresión se asocia a una altera-ción del ciclo vital de las neuronas ya que el au-mento de la concentración del cortisol puede con-tribuir a la degeneración y muerte neuronal, en la medida en que este incremento reduce la concen-tración de los niveles del BDNF, factor crítico para el ciclo vital de las neuronas32. De esta manera, al-gunos estudios preclínicos muestran que en la de-

Figura 4. En los pacientes con depresión mayor, el volumen del hipocampo está significativamente reducido.

NORMAL DEPRESIÓN

5NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

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presión, así como en el dolor y en el estrés, la neu-rogénesis y la producción de BDNF se encuentran disminuidos36-38.

El BDNF o factor neurotrófico se relaciona con la nutrición y con el ciclo vital de las neuronas. Al-gunos estudios preclínicos y clínicos han sugerido que las situaciones de estrés crónico y de depresión interfieren en el proceso normal de regulación del BDNF. En pacientes con depresión mayor que no habían recibido tratamiento farmacológico, los ni-veles séricos de BDNF fueron significativamente más bajos que en los pacientes en tratamiento o en los sujetos control39.

Además, el estrés se puede asociar con una dis-minución de la plasticidad neuronal40 y en modelos animales se ha visto cómo en situaciones de dolor crónico hay una disminución de la neurogénesis y la diferenciación neuronal en el hipocampo41.

Por último, la depresión también aparece aso-ciada con unos niveles bajos de los neurotransmi-sores serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE). En estudios de neuroimagen en pacientes no tratados con diagnóstico de depresión mayor, se demostró la existencia de una alta densidad global de los recep-tores de monoaminooxidasa A (MAO-A), enzima que metaboliza la 5-HT y la NE, que genera niveles bajos de las monoaminas. Las fibras ascendentes de los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos se originan en núcleos del tallo encefálico e inervan el sistema límbico, la corteza prefrontal y las estructu-ras asociadas, que están directamente relacionadas con la salud neuronal y la regulación afectiva42-44. A través de este sistema se puede explicar además la conexión de esta patología con su sintomatología, ya que la disminución en lo niveles de 5-HT y NE redu-ce el umbral de dolor, por lo que éste constituye un síntoma clave en el enfermo depresivo.

Así, bajo este modelo neurobiológico, una predis-posición genética junto con la exposición a estrés o dolor podrían iniciar la cascada de alteraciones neurobiológicas que interrumpen la dinámica del sistema y dan lugar a cambios funcionales (como la disfunción del sistema serotoninérgico y noradre-nérgico), estructurales como los ya descritos en el hipocampo, neuroendocrinos y alteraciones subce-lulares (disminución del BDNF). Todo ello daría lu-gar a los síntomas depresivos, emocionales, cogni-tivos, conductuales y somáticos de la depresión, así como a sus manifestaciones sistémicas29,45-47.

LA FUNCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN DESDE UN PUNTO DE VISTA NEUROBIOLÓGICOSe sabe que el tratamiento con inhibidores selecti-vos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhi-

Figura 5. La depresión puede afectar a la neuroplasticidad y la resistencia celular, que se modula a través del factor neurotrófi-co cerebral (BDNF).

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bidores de la recaptación de noradrenalina (ISRN) aumenta los niveles de las monoaminas respectivas en el cerebro38. El tratamiento crónico con inhibi-dores de la recaptación de monoaminas aumenta la activación de la adenosina 3’,5’-monofosfato cíclica (AMPc), lo cual a su vez estimula la proteína cina-sa A. La activación de esta enzima proteica causa el aumento de la síntesis del BDNF por medio de la es-timulación de los genes involucrados en la produc-ción de este factor neurotrófico cerebral38.

La mejoría de los síntomas depresivos se puede correlacionar con un aumento de los niveles séricos de BDNF, que en los pacientes en remisión alcanzan unos valores similares a los de los sujetos control48. Algunos autores indican que el objetivo clínico de un tratamiento antidepresivo consiste en normali-zar los niveles séricos del BDNF y la respuesta al tra-tamiento antidepresivo estaría asociada con el res-tablecimiento de la actividad cortical y de la amíg-dala a sus funciones normales25. La restauración de las funciones neurobiológicas en los trastornos de-presivos mediante la regulación de los factores neu-

rotróficos y la neurogénesis parece ser el factor co-mún deseable para un tratamiento efectivo49,50.

En concreto, estudios en animales a los que se su-ministró duloxetina durante 14 días mostraron que el nivel total de BDNF aumentó en el córtex prefrontal y en el líquido cefalorraquídeo51. La duloxetina y posi-blemente otros fármacos antidepresivos promueven la cascada de mBDNF-TrkB, pudiendo dar lugar a un aumento de la plasticidad neuronal que se ve dismi-nuida en los procesos de depresión mayor48,51.

Además, los antidepresivos pueden ayudar a res-taurar la comunicación neuronal en la depresión en cuanto que se produciría un aumento de la arbori-zación dendrítica en las neuronas piramidales del hipocampo52,53.

En relación con las estructuras cerebrales, los an-tidepresivos podrían tener un efecto neuroprotec-tor evitando la progresión de los cambios neuro-biológicos, ya que una depresión con tratamiento no se correlaciona con una disminución del volu-men del hipocampo, a diferencia de la depresión no tratada31.

Post-tratamiento Aumento

Figura 6. En la depresión, así como en el dolor y en el estrés, la neurogénesis y la producción de BDNF se encuentran disminuidos.

POST-TRATAMIENTO DEPRESIÓN

Disminución de las conexiones sinápticas

Aumento de las conexiones sinápticas

7NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

SEMINARIOConsecuencias físicas y tratamiento farmacológico

REMISIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓNLa remisión en la depresión se describe como la ausencia de síntomas depresivos y el regreso a la funcionalidad normal del paciente54, siendo la re-misión completa la ausencia de síntomas signifi-cativos de depresión durante al menos 2 meses15. Sin embargo, muchos pacientes presentan una res-puesta o remisión parcial con presencia de sínto-mas residuales que se relacionan estrechamente con las recaídas. El riesgo de recaídas en pacien-tes con síntomas residuales es del 75% frente al 25% en pacientes en remisión completa54. Las re-caídas en la depresión, aparte de una reducción del período de normalización entre episodios, se aso-cian con incapacidad laboral y social, aumento del riesgo de agravamiento de enfermedades crónicas y persistencia de riesgo de conductas suicidas55. La falta de remisión, por tanto, favorece un mayor de-terioro del paciente tanto a nivel clínico como neu-robiológico.

En conexión con este hecho, se ha observado que el volumen reducido del hipocampo está significa-tivamente relacionado con la capacidad de poder conseguir la remisión de los pacientes con depre-sión56 y que el grado de reducción del hipocampo aumenta con respecto al número y la duración de los episodios depresivos no tratados30,31. En un es-tudio prospectivo a tres años, en los pacientes que no alcanzaron la remisión se observó una mayor disminución del volumen de materia gris en diver-sas estructuras cerebrales57.

Desde un punto de vista clínico, la remisión rápi-da de los síntomas de la depresión (inferior a 6 se-manas de tratamiento) es un predictor decisivo de recuperación a largo plazo. En un estudio prospec-tivo a dos años, el grado de severidad de los sínto-

mas depresivos en un período de tratamiento agu-do de seis semanas fue el predictor más importante para alcanzar la remisión completa58.

Algunos estudios clínicos han comprobado que la falta de respuesta al primer tratamiento antide-presivo es un factor predictivo de resistencia pos-terior a los subsiguientes tratamientos que pue-de tener implicaciones pronósticas negativas so-bre la remisión de la depresión58,59. El tratamien-to de los síntomas dolorosos asociados a la depre-sión incrementa las posibilidades de alcanzar la remisión60-62. La evidencia científica de varios me-tanálisis ha demostrado que el tratamiento con in-hibidores duales de la recaptación de serotonina presenta mayores tasas de remisión que las de los ISRS63,64.

Aunque actualmente existen algoritmos de tra-tamiento que siguen utilizando los ISRS como pri-mera opción para iniciar el tratamiento de la de-presión, el uso combinado de tratamientos anti-depresivos y los antidepresivos de acción dual se está considerando cada vez más como una opción de primera línea65. El aumento de la neurotrans-misión dual a través de la serotonina y la noradre-nalina implicaría una actuación sobre la restaura-ción del soporte neurotrófico cerebral, los niveles de glucocorticoides y la regulación neuroendocri-na, que se ve alterada en los procesos depresivos48. Asimismo, algunos tratamientos no farmacológi-cos como el ejercicio físico y las terapias antiestrés también aumentan la producción de BDNF66.

Sin embargo, la duración del tratamiento de la depresión se ha estimado en 18-24 meses: 2-3 me-ses de tratamiento de la fase aguda con el objetivo de lograr la remisión y 16-21 meses de tratamiento a largo plazo, dividido entre el tratamiento de con-tinuación (4-9 meses) para evitar recaídas y el tra-

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tamiento de mantenimiento (12 meses siguientes) con el fin de evitar recurrencias. Por tanto, el trata-miento de esta patología se enfrenta a una elevada tasa de incumplimiento y falta de adherencia: el 60-70% de los pacientes incumple el tratamiento antes de 6 meses67,68 y el 40% lo abandona durante el pri-mer mes4.

Las razones principales de este incumplimiento son: sentirse mejor (55%), efectos adversos (23%), miedo a la dependencia (10%), falta de eficacia (10%) e indicación del médico (9%)69. Para evi-tar esta alta tasa de abandono, al principio del tra-tamiento el médico debe informar al paciente me-diante frases cortas y sencillas de la posología de la medicación, la correcta actuación ante el olvido de una toma, los posibles efectos adversos y qué hacer ante ellos, la interacción con el alcohol y otros fár-macos, y el posible retraso en la mejoría de la sinto-matología asociada.

CONCLUSIONESEs importante la detección temprana de la depre-sión, lo que supone: tener herramientas de cribado rápidas, sencillas y eficaces; prestar atención al do-lor como síntoma de presentación y ser conscien-te de que el retraso diagnóstico tiene importantes consecuencias.

Es necesario mejorar el conocimiento sobre la de-presión y reconceptualizar la enfermedad: la depre-sión es una enfermedad médica, crónica, sistémica, neurodegenerativa, neuroendocrina e inflamatoria.

El objetivo terapéutico del tratamiento antidepresi-vo es la remisión completa de todos los síntomas: emo-cionales, ansiosos y somáticos. El tiempo debe ser el adecuado y hay que revisar la adherencia terapéutica.

La remisión implica la vuelta a la normalidad y, por lo tanto, la ausencia de síntomas y el restable-cimiento de las alteraciones neurobiológicas y de la funcionalidad.

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