CONFERENCIAS

Sesión del 7 de abril de 1972 •

EL RETRASO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO( datos recientes)

Prof. Dr. A. MINKOWSKI

Director del Centro de InvestigacionesBiológicas NeonatalesHospital Port-Royal

París

No es nuestro propósito efectuar una revisión exhaustiva del apa-sionante problema del retraso de crecimiento intrauterino. A todo re-lator de un tema se le ofrcen dos caminos : ser completo o ser selectivo.Si nosotros hemos escogido, en esta ocasión, la segunda vía, se debe aque no hemos querido sobrecargar al lector con detalles minuciosos einconexos, sino que hemos preferido que comparta con nosotros la aven-tura de este nuevo capítulo de la lisiopatología.

El lector al cual nos dirigimos, es decir, aquel a quien mueve másla curiosidad que el espíritu enciclopédico, conviene que conozca losobjetivos que quisiéramos abordar :

1. El retraso de crecimiento intrauterino es una anomalía impor-tante, casi monstruosa, pues algunos recién nacidos a término solópesan un kilo.

Cómo estos seres, inicialmente mucho más anormales que un pre-maturo del mismo peso (27-28 semanas), sobreviven más fácilmente queun niño nacido antes de tiempo; cómo y en cuánto tiempo alcanzanulteriormente un estado aceptable.

* Conferencia extraordinaria celebrada en la Academia de Ciencias Médicasde Cataluña y Baleares. A continuación se proyectó la película científica ofrecidapor Laboratorios Guigoz. "Los primeros días de la vida".

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2. Cómo es que en esta anomalía del desarrollo de los órganos seafectan de manera tan desigual el cerebro apenas; el hígado, el timo ylas suprarrenales de manera masiva).

3. Esta reducción desigual de peso es sensiblemente la misma quela que se observa experimentalmente en otras especies animales (mono,ratón, conejo, cordero), y se produce de manera idéntica sea cual fuereel procedimiento empleado (restricción alimenticia de origen maternoo disminución del flujo sanguíneo).

Existe, por tanto, con toda probabilidad, un trastorno de desarrollobien preciso, que sigue unas leyes constantes. El establecimiento deestas leyes, así como la investigación de los mecanismos íntimos de laanomalía ocupan desde hace varios arios a un cierto número de labora-torios, entre ellos el nuestro.

HISTORIA.

La noción de niño «débil» a término se conoce desde hace muchotiempo. BIBADEU-DUMAS, que trabajaba en la Maternidad de Port-Royal,acostumbraba a llamar la atención sobre estos niños pequeños y enclen-ques, de los que más tarde CHIEFORD había de describir su aspecto, apropósito de la posmadurez.

Fue nuestra colaboradora SUZANE SAINT-ANNE DARGASSIES, alumnade ANDRE THOMAS, quien resaltó y publicó por primera vez en 1957,que un niño de poco peso (1.000 g.) podía tener un hábito cronológicode niño a término de 3 kg. y no el de un prematuro de 28 semanas, deidéntico peso.

Esta observación fundamental, sustentada anatómicamente por J.CL. LARROCHE en 1957, confirmada seguidamente por COLETTE DREY-FUS-BRISAC en niños atendidos en nuestro viejo servicio de Baudeloc-que, constituían un conjunto de hechos concordantes.

Así quedaba demostrado que el desarrollo del sistema nervioso en elsujeto hipotrófico seguía la edad gestacional y no el crecimiento cor-poral cuando éste era retrasado.

Estas observaciones suscitaron toda una serie de trabajos experi-mentales en nuestro laboratorio, que corroboran en el animal lo que seobserva en el hombre. Nosotros comunicamos estas observaciones a unComité de Expertos de la OMS, en Ginebra, hace ya más de diez años,al tiempo que propusimos que se deje de calificar como prematuros losrecién nacidos de menos de 2.500 g. (de los cuales un 25 por ciento apro-ximadamente son niños nacidos tras 37 semanas de gestación). Esta pro-posición fue adoptada.

Se estableció en seguida una clasificación cifrada, propuesta por

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GRUENWALD, utilizando la desviación estandar. Por otra parte, LUB-

CHENCO propuso otra, utilizando los percentiles.

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA.

El retraso de crecimiento intrauterino se define como la insuficien-cia de peso al nacimiento en relación a la edad concepcional. Se pre-cisan dos parámetros para definir los recién nacidos hipotróficos ; uno,el peso, no requiere más que una báscula exacta y comprobada a me-nudo (cosa que no suele ser la regla) y un acuerdo sobre el tiempo de lamedida que debe intervenir inmediatamente después del nacimiento;el otro, la edad concepcional comporta evidentemente causas de error.Nosotros determinamos la edad concepcional a partir del primer díadespués de la última regla, en las mujeres cuyo ciclo es regular. Con-trariamente a la opinión general, esta noción de edad concepcional, pu-ramente anamnésica, es bastante exacta para la mayoría de casos, talcomo lo ha demostrado GRUENWALD. Es en este punto donde puede ayu-darnos la exploración hecha al nacimiento, por el examen neurológico ypor el aspecto del trazado electro-encefalográfico. En nuestra Unidadde investigaciones se consigue casi siempre que en un niño de 1.500 g.,por ejemplo, nacido a término y sometido a dos exámenes hechos porseparado, el primero por S. SAINT-ANNE DARGASSIES, el otro por C.DREYFUS-BRISAC (E.E.G.), se pueda confirmar de manera casi cierta laedad concepcional señalada por la madre, o bien corregirla, cuando sepresenta alguna duda. Poseemos, por tanto, un control preciso de laedad concepcional.

¿A partir de qué peso, para una edad concepcional dada, se puedeconsiderar al recién nacido como hipotrófico? Dos técnicas esencialesson las utilizadas para ello.

1. Aquélla que establece los promedios de peso para edad con-cepcional, con la desviación estandar. Por debajo de una desviaciónestandar el niño es probablemente hipotrófico ; por debajo de dos des-viaciones estandar lo es seguro (GRuENwALD).

2. Nosotros preferimos, sin embargo, el sistema de la escuela deDenver (LuncHENco), que consiste en trazar lo que artificialmente seha convenido en llamar la curva de crecimiento intrauterino. Esta fueestablecida mediante los pesos de nacimiento de 7.827 niños nacidosvivos, a partir de 24 semanas hasta 42 semanas, contando como inicio dela concepción el primer día después de la última regla.

Se ha establecido la curva media (50 percentiles y las curvas delos 10, 75 y 90 percentiles. Se considera que todo lo que está por debajode 10 percentiles, corresponde a un recién nacido hipotrófico.

Es preciso establecer algunas correcciones : la curva de los niños

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se encuentra por debajo de la de las niñas ; la curva de los gemelos dici-góticos sufre una inflexión hacia abajo alrededor de las 36 semanas ; lade los gemelos monocigóticos sufre esta inflexión bastante antes.

Creemos que éste es el mejor sistema de representación, aun cuan-do la denominación de «curva de crecimiento intrauterino» utilizadapor LUBCHENCO parece abusiva, ya que se trata de cifras obtenidas apro-vechando diversos elementos fragmentarios independientes y no por unverdadero estudio longitudinal, obviamente imposible in útero. Ade-más se han utilizado datos pertenecientes a niños que en un buen nú-mero de casos eran patológicos. Y como tercera objeción podemos des-tacar el hecho de que la referida curva concierne a la población del Es-tado de Colorado y, en consecuencia, no puede aplicarse a todo grupode población indistintamente.

Por eso nosotros hemos confeccionado nuestras propias curvas, encolaboración con PARMELES, STERN y CHARVIN, utilizando para ello losniños hospitalizados en el Centro de Prematuros de la Clínica Baude-locque. Las curvas obtenidas por nosotros son sensiblemente más bajas,ya que para cada edad concepcional hemos obtenido un peso de naci-miento más bajo que el del grupo de Denver. Así, por ejemplo, a sietemeses y medio (35 semanas) el 50 percentil da un peso de 2.400 g. aDenver y alrededor de 2.000 g. en nuestra población de Baudelocque.

Nuestras curvas han sido establecidas con los datos corresondien-tes a 1.535 niños prematuros ingresados en el Centro de Prematuros deBaudelocque desde 1954 hasta 1960 (744 niños y 791 niñas), abarcandouna edad conceptual de 38 semanas. Pero debemos admitir que se tratade un grupo seleccionado que en ningún modo puede servir de referenciageneral. GRUENWALD se sirve del índice de desviación estandar del pesomedio (retraso de crecimiento verosímil) y del índice 2 desviaciones es-tandar del peso medio (retraso de crecimiento cierto).

La altitud, la nutrición materna, así como otros factores influyenen la determinación de estos datos. Por eso es de recomendar que cadauno establezca la curva correspondiente a la zona geográfica de su com-petencia. WONG acaba de publicar un trabajo en que se relaciona el pesodel nacimiento según la edad gestacional, en relación al nivel sobre elmar.

Finalmente nos parece recomendable difundir las definiciones es-tablecidas por un grupo de trabajo, del cual formamos parte, en el Con-greso Europeo de Medicina Perinatal, de Londres, y publicado en Pe-rinatal Medicine. Las principales conclusiones son las siguientes :

a) Es preciso referirse a los parámetros mensurables (peso y edadgestacional) eliminando así el término de «madurez» que no puede de-terminarse exactamente.

b) Conviene aplicar a la fase de crecimiento intrauterino los mis-

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mos conceptos que sirven para estudiar y definir el crecimiento despuésdel nacimiento.

c) El parámetro esencal es la edad gestacional o «neonatal». Debeexpresarse en días o en semanas, y en este último caso, las semanas «ree-valuadas», lo que quiere decir, por ejemplo, para 37 semanas, esta du-ración más 1 a 6 días o cuarenta semanas = 280 a 286 días.

d) En relación a las diferencias de mortalidad y de morbilidad,los niños pueden clasificarse en

Recién nacidos «pretérmino» : menos de 259 días (37 semanas).«a término» : de 259 a 293 días (37-41 semanas).(( postérmino» : 294 días (42 semanas o más).

e) Dado que sólo podemos disponer con seguridad de la nocióndel peso, se acuerda denominar «niños de poco peso» a aquellos cuyopeso de nacimiento es inferior a 2.500 g. estableciendo clasificacionessubsiguientes de 500 g. Los niños de menos de 1.000 g. deben ser obje-to de una clasificación especial.

f) El término de «ligero para la edad concepciónal» parece pre-ferible al de «pequeño para le edad concepcional», ya que este últimotérmino evoca una reducción de talla, siendo así que este parámetro seencuentra en general poco afectado.

En resumen, creemos en la utilidad práctica de seguir la clasifica-ción de BATTAGLIA y LUBCHENCO :

«ligero para la edad concepcional» por debajo de 10 percentiles.«demasiado grande para la edad concepcional» por debajo de 90

percentiles.«adecuado para la edad concepcional» entre 10 y 90 percentiles.

EPIDEMIOLOGÍA, MORTALIDAD Y MORBILIDAD.

Estas características han sido apreciadas de diversa manera porlos autores que se han ocupado del asunto. Actualmente podernos resu-mirlo como sigue :

1. Entre 5.000 nacimientos acaecidos después de 28 semanas degestación, con niños de más de 1.000 g., GRUENWALD encontró sólo un26 por ciento de niños hipotróficos, lo que equivale al 5 por ciento delos nacimientos.

2. Para NORTH (1967) un tercio de los niños considerados prema-turos (con peso inferior a 2.500 g.) sqn en realidad niños nacidos tras37 semanas de gestación, y deben incluirse, por tanto, en la categoríade los hipotróficos. Entre 18.700 niños nacidos entre 35 y 44 semanas,680 (3 por ciento) pesaban de 2.000 a 2.500 g. y 82 (0,25 por ciento)pesaban de 1.000 a 2.000 g.

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3. Para BEARGIE, del Centro Médico de la Universidad de Ken-tucky, el 13'5 por ciento de los niños vivos pesaban menos de 2.000 g. yun tercio de éstos niños se consideran afectos de retraso de crecimientointrauterino, lo cual representa el 4'5 por ciento de los nacimientos.

La mortalidad perinatal en estos niños es alta, no tanto en relacióna la de los prematuros de menos de 1.800 g. con edad concepcional idén-tica, como en relación a la categoría de los niños de más de 39 semanasde edad concepcional, en los cuales la mortalidad perinatal es baja.Los niños a los que estamos haciendo referencia tienen un riesgo demuerte perinatal tres veces superior (muerte ante-partum, muerte du-rante el parto, muerte posnatal) a la normal para los niños de peso acor-de con la edad concepcional (WAGNER), la mortalidad imputable a hipo-trofia fetal representa un octavo de la mortalidad perinatal total.

No debe pues sorprendernos nuestra insistencia en resaltar la im-portancia de este problema y en estudiar sus posibles causas.

FISIOPATOLOGÍA Y DATOS EXPERIMENTALES.

Nuestras investigaciones se centran, desde hace varios arios, en,confrontar los datos de la clínica humana con los de la experimentaciónanimal, con el fin de poder descubrir y enunciar las leyes que rigen lasparticularidades especiales de los hipotróficos.

Los temas principales que queremos abordar son :1. La desigualdad en la reducción de peso de los distintos ór-

ganos.2. La desigualdad en la reducción de la multiplicación celular.

según los órganos.3.• Los mecanismos de la hipoglicemia.4. Otras particularidades biológicas.5. La recuperación (catch-up).

LA DESIGUALDAD EN LA REDUCCIÓN DE PESO DE LOS DISTINTOS ÓRGANOS.

J. C. LARROCHE había observado, ya en 1957, que los cerebros delos hipotróficos estaban provistos de circunvoluciones como si el desa-rrollo hacia el término hubiese proseguido y el cerebro no hubiese su-frido aparentemente el enorme retraso del desarrollo general. Las foto-grafías que ilustran el artículo de S. SAINT-ANNE DARGASSIES de aquéllaépoca son muy demostrativas.

Ulteriormente, GRUENWALD, LARROCHE, demostraron de nuevo, d e .manera sorprendente, este hecho general, que la experimentación ani-mal confirmaría en el curso del retraso de crecimiento intrauterino el'>cerebro progresa según la edad gestacional en su morfología y en gene-ral en su aumento de peso; en cambio, algunos órganos se afectan colee-

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tivamente mucho más que el retraso de crecimiento corporal (el hígado,las suprarrenales, el timo).

Datos experimentales. — a) Las observaciones de hipotrofia in-trauterina espontánea son numerosas en el animal.

Por este motivo el problema interesa a los veterinarios y a los agró-nomos tanto como a los neonatólogos. Pudimos comprobar este hechoen una reunión conjunta que tuvimos recientemente en Montpellier.

Entre los roedores se encuentran a veces animales hipotróficos enla extremidad ovárica del cuerpo uterino, o en ocasiones en el centrodel útero sin causa manifiesta o tal vez coexistiendo con una enferme-dad materna (infección general, endometritis).

La hiotrofia fetal es bien conocida en el cerdo (WmuowsoN) y per-mite el examen minucioso del cerebro debido al volumen importante deeste órgano en el animal recién nacido. Una hipotrofia total se puedeobservar también en el carnero, sobre todo en caso de gemelaridad. Enun caso de WIGGLESWORTH y STRANG, uno de los gemelos pesaba 1'45 kg.contra 5'58 del otro, mientras que los cerebros de los dos animales te-nían un peso idéntico, y en cambio el hígado del animal pequeño erade tamaño muy reducido.

b) El retraso de crecimiento intrauterino experimental puede pro-vocarse fácilmente en el ratón mediante ligadura de la arteria uterinade un lado, en el decimoséptimo día de gestación (WIGGLEswoRTH). Seobtienen así ratones hipotróficos fácilmente comparables a los testigosdel otro lado. Una reducción de peso de 15 por ciento por lo menos,constituye el mínimo exigido para clasificar el animal como hipotróficoo LPEG (ligero para la edad gestacional).

Debemos señalar, en cambio, que los fetos de ratas gestantes conuna constricción de la arteria uterina no son hipotróficos (SYLcuLsia).

c) El retraso de crecimiento intrauterino en el carnero puede ob-tenerse mediante ligadura de una arteria uterina. La misma anomalíapuede obtenerse por procedimientos comparables en el mono.

d) Pueden obtenerse también retrasos de crecimiento intrauterinosometiendo a las hembras gestantes a una carencia no sólo global sinotambién selectiva de proteína; conejo (SHELLEY), cobayo, etc.

Resultados. — El fenómeno más interesante consiste en la similitudde las reducciones de volumen de los órganos cualesquiera que sean lasespecies y cualquiera que sea la causa de la hipotrofia (vascular provo-cada, espontánea o carencial).

El cerebro es el órgano más respetado; se encuentra apenas afec-tado.

El hígado es siempre el órgano más afectado, indudablemente' mu-

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cho más afectado que la reducción general de peso de todo el cuerpo(por ejemplo, 60 por ciento de reducción media en el ratón, para unareducción corporal total de 30 por ciento).

Otros órganos se afectan de manera más desigual : Los pulmonesse encuentran muy reducidos en el hombre y en el carnero. Los riñonesy las suprarrenales estaban también muy reducidas en el hombre y enel ratón. El timo muy reducido en el hombre, lo es apenas en el car-nero.

LA DESIGUALDAD EN LA REDUCCIÓN DE LA MULTIPLICACIÓN CELULAR SE-GÚN LOS ÓRGANOS.

Dada la ausencia de poliploide en los órganos del ratón antes deltrigésimo día, la cantidad total de ADN mide, grosso modo, el númerode células y por consiguiente su tasa de multiplicación. En este sentido,los trabajos llevados a cabo en nuestro laboratorio por Roux, TORDET-CARIDROIT y CHANEZ, han proporcionado indicaciones interesantes. Enefecto, la reducción del ADN en los órganos es sensiblemente paralelaa la tasa de reducción del peso. La tasa del ADN del hígado es del 60Por ciento, igual como la del peso; este paralelismo persiste hasta elvigésimo día, en que el hígado, como el peso del cuerpo, queda muy re-trasado en relación al testigo.

En los hemisferios cerebrales, en cambio, la tasa de ADN es la mis-ma en el hipotrófico y en el testigo. A este propósito conviene aportaralgunas precisiones suplementarias : WINNICK ha demostrado que elnúmero de células se encuentra disminuido en el cerebelo. También hademostrado que si la malnutrición prenatal o posnatal por sí sola noreduce el número de células cerebrales más que en un 15 por ciento, encambio la suma de las dos malnutriciones continuas, pre y posnatal,determinan una reducción del número de células del 60 por ciento; laduración de la malnutrición juega, por tanto, un papel importante enla reducción de las células cerebrales.

Por último, Roux y TORDET, siguiendo sus investigaciones, han en-contrado que la tasa de incorporación de la timidina marcada se encuen-tra muy reducida en el hígado y no en los hemisferios cerebrales ; estodemuestra que la tasa de reducción del ADN en el hígado se debe a undefecto de síntesis del mismo.

En contraste con la reducción de la multiplicación celular en elhígado, el tamaño de la célula hepática permanece inalterado, como lo

proteínademuestra la identidad de la relación ADN tanto en el sujeto

normal como en el hipotrófico.Existe, pues, tanto en el hombre como en los animales, una reduc-

ción de la multiplicación celular en el hígado, la cual es paralela a la

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disminución del peso, que ultrapasa la reducción del crecimiento cor-poral, que persiste largo tiempo y que deja los hemisferios cerebralesintactos.

Puede tratarse pura y simplemente de un mecanismo de distribu-ción diferencial que protege al cerebro; puede tratarse de un mecanis-mo más complejo en el que intervienen, entre otros, la síntesis de laspirimidinas.

Esta investigación es la que están llevando a cabo un grupo de in-vestigadores de nuestro laboratorio dirigidos por Roux y TORDET, encolaboración con el laboratorio de Bioquímica del Desarollo del Prof.KRETCHMER.

Indudablemente los mecanismos fisiopatológicos y las anomalías dedesarrollo precisan de técnicas muy finas. Si bien los cerebros de ratónaparecen normales al microscopio óptico (LARRocHE) y también en ci-tología al microscopio electrónico (GRuNEn), PRIVAT ha demostrado queen cultivo de tejido de cerebros de nuestros ratones hipotróficos pre-sentaban anomalías características. Toda una vía de investigación seencuentra así señalada a la vez por las leyes fisiopatológicas del retrasode crecimiento intrauterino y por las alteraciones menores, pero impor-tantes cuando afectan, aunque sea ligeramente, a la mielinización.

Los MECANISMOS DE LA HIPOGLIMIA.

Autores checos han hecho, en el hombre, un trabajo destacado eneste aspecto, durante el período demasiado corto, en que el Institutode la Madre y del Niño, de Praga, gozó de una cierta libertad. SABATA

y STEMBERA demostraron que, en el retraso de crecimiento intrauterino,la tasa de glucosa materno-fetal (vena umbical) se encuentra disminuidaen relación al testigo, y que no existe diferencia arterio-venosa de latasa de azúcar en los vasos umbicales ; esto quiere decir que el fetomovilizará estas grasas ante el fallo de sus recursos en hidratos de car-bono y frente a su débil utilización. Los mismos hechos se observan enel recién nacido humano (MEEicHAR).

Los trastornos pueden prevenirse temporalmente mediante la ad-ministración de glucosa isotónica arterio-venosa, bien sea a la madredurante el parto, o bien al propio recién nacido.

En el animal, en particular en el ratón experimentalmente hipotró-fico, la hipoglicemia es constante y persistente (hasta 20 días) (TorwEr

y cols., OH y cols.).Las reservas de guckeno por unidad de tejido son las mismas en

el ratón hipotrófico y en el testigo. El glucógeno total se encuentra, porsupuesto, disminuido, puesto que el hígado está reducido en un 60 porciento.

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Las actividades enzimaticas fundamentales de la glucosa-6-fosfa-tasa, de la fructosa difosfatasa y de la lacto dehidrogenasa, son, a gran--des rasgos, las mismas en el testigo y en el hipotrófico (CHANEZ, TORDET-CARIDROIT y Roux). DEGREMON y cols. han evidenciado, en nuestro la-.boratorio, que el ratón hipotrófico presenta una actividad tironina-alfa-cetoglutarato-transaminasa del hígado aumentada en relación al testigo,a causa de la hipoglicemia; pero la inyección de glucosa produce me-nos efecto sobre esta actividad en el hipotrófico que en el testigo.

Si nos fijamos ahora en la participación de los aminoácidos en laneoglucogénesis, -vemos cómo se ha podido constatar (ToRDET) que lasactividades en aspartato-amino-transferasa es la misma en el ratón nor-mal que en el ratón hipotrófico; no cabe pues buscar aquí una razónde la hipoglicemia:

Por último NITZAN ha mostrado mediante incubación en medio deglucosa U-C", que la incorporación de un precursor del glucógeno era.más elevado en el ratón hipotrófico que en el testigo.

Todos estos datos ponen en evidencia que no es posible explicarsela hipoglicemia por una afectación celular enzimatica del hígado. Parece.más sencillo constatar que :

1. El feto hipotrófico recibe menos glucosa..2. La reducción enorme del hígado, consecuencia del cese de l a .

multiplicación celular, produce una disminución global de la cantidadde glucógeno disponible.

Resulta curioso cómo el cerebro presenta un desarrollo casi normalen peso y en diferenciación, cuando se encuentra también insuficiente-mente abastecido de glucosa, uno de sus metabolitos esenciales.

OTRAS ANOMALÍAS METABÓLICAS.

1. En el hombre recordarnos que :a) Nosotros hemos demostrado (con M. MONSET-COUCHARDI) la

imposibilidad de excretar el sodio que tienen los hipotróficos (con hi-pernatremia) durante los primeros días de la vida. CASSIDY encuentraen estos niños, en los que el retraso es muy manifiesto, un espacio ex-tracelular considerable.

b) Las anomalías de excreción de las catecolaminas urinarias es-tudiadas en nuestro laboratorio por ANAGNOSTAKIS y LARDiNors, duran-.te los primeros días de vida es distinta en los hipotróficos que en lostestigos; los hipotróficos hipoglicémicos excretan más catecolaminas.Ello confirma las constataciones precedentes de STERN.

Al mismo tiempo, la tasa de ácidos grasos no esterificados se en-cuentra más elevada en el plasma que en los testigos, cosa que ya ME-LICHAR había señalado.

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c) La tasa de cuerpos cetónicos sanguíneos se eleva en los niñoshipotróficos durante las doce primeras horas después del nacimiento.

d) La tasa de proteínas plasmáticas está francamente disminuida(entre 4 y 5 g. por ciento) y los aminoácidos esenciales (valina, leucina,isoleucina) están disminuidos en el plasma de los niños nacidos de madreafecta de toxemia gravídica y, en las mismas proporciones en aquellosnacidos de madre desnutrida, en Pakistán (LINBDLAD y ZETTERSTROM).

Es interesante señalar aquí que también se observan anomalíascomparables a las de origen vascular, cuando la causa es la malnutri-ción. Observaciones parecidas han sido hechas de manera más detalla-da por MESTYAN.

2. En el animal destacamos la disminución de la actividad de laglutacion-peroxidasa del hígado en el ratón hipotrófico, investigada ennuestro laboratorio por OOLE y SWIERCZEWSKI. Tenemos en curso al-gunos trabajos sobre las grasas, especialmente sobre las grasas oscuras.

Las investigaciones en este terreno tienen actualmente un verda-dero florecimiento.

LA RECUPERACIÓN.

No es nuestro propósito establecer aquí las normas de recupera-ción del crecimiento corporal en el hombre, y mucho menos estudiarel porvenir psicomotor. Los datos sobre estos aspectos son todavía frag-mentarios, las exploraciones prematuras.

En el hombre resultaría interesante, sin embargo, diferenciar loshipotróficos moderados (alrededor de 16 percentiles) de los hipoträficosseveros (por debajo de 5 percentiles). La simple observación clínicanos muestra que un niño a término de 1 kg. precisa en general variosarios para adquirir un peso normal mientras que un prematuro de igualpeso, nacido a las 28 semanas puede alcanzar un peso normal en unoc dos arios, si su madre le cuida convenientemente, cosa que se observahoy en día con bastante frecuencia. Estos niños hipotróficos severoshabían sido individualizados por CASSIDY (Pediat. Clin. North Amer,vol. 17) que les encontraba un espacio libre (espacio extracelular) casidos veces mayor que el de los hipotróficos moderados.

En el animal, tal como han constatado, en nuestro laboratorio,J. M. Roux, C. TORDET-CARIDROIT y C. CHANEZ, la reducción del pesocorporal y la del peso del hígado son :siempre importantes en el vigé-simoprimer día de vida; esta reducción del hígado es, en este estudio,rigurosamente paralelo a la reducción del AND total. No debe sorpren-dernos pues que la hipoglicemia persista en este momento.

No sabemos exactamente lo que ocurre en el lactante hipotrófico,en cuanto al peso de su hígado. Dado que en todas las especies anima-

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les estudiadas, la hipotrofia hepática es importa,+te y persistente, norepugna pensar que en el hombre debe ocurrir lo mismo.

Podemos explicarnos tal vez así que, en tos lactantes hipotróficos,la hipoglicemia sea a menudo persistente y aun más recidivante, bas-tante avanzada la primera infancia y atír, en el curso de la segunda in-fancia.

Para corroborar nuestra hipótesis carecemos de documentaciónanatómica, ya que la mortalidad del retraso de crecimiento intrauterine,se produce esencialmente in utero. Uría vez nacidos vivos, los hipotr6-ficos extremos tienen en efecto una muy destacable aptitud pa/ a sobre-vivir (a condción de que se trate su hipoglicemia) comparativamente asus homólogos prematuros de igual peso (1 kg. a término por ejemplo).

Los únicos datos fragmentarios sobre los cuales nosotros tenemosalgunos reparos, provienen de dosificaciones de reservas totales en hi-dratos de carbono efectuadas por SHELLEY en el hígado de hipotróficoshumanos fallecidos de hipoglicemia, en comparación a los i:estigos.

Los PROBLEMAS FISIOPATOLÓGICO ,z .¿LANTEADOS POR EL RETRASO DECRECIMIENTO INTRAUTERINO.

a) El principal problema parece ser la prosecución del crecimien-to cerebral en un organismo cuyo retraso general de crecimiento puedellegar a ser enorm3 ( 1_ Kg. a término) y cuyo hígado se encuentra tanreducido que a menudo esta reducción sobrepasa la proporción de ladel cuerpo.

La comprobación de esta disarmonia en las diferentes especies, tan-to si el retardo de crecimiento intrauterino es espontáneo como si esprovocado por una lesión circulatoria experimental vascular o por re-ducción del aporte alimenticio durante la gestación, demuestra que setrata de una perturbación sistematizada de acuerdo con unas leyespropias.

b) Considerándolo detalladamente, las diferencias no son tan sim-ples. No podemos afirmar, de manera absoluta, que la hipotrofia fetalrespete totalmente el cerebro. Estudios minuciosos en cultivos de te-jido pueden mostrar un retraso en la velocidad de mielinización; y silos hemisferios están intactos, el cerebelo, el hipocampo y la región deltercer ventrículo tienen disminuida su cantidad total de ADN. En ciertonúmero de casos, en el hombre, el cerebro es pequeño en relación conla reducción general del cuerpo. Finalmente un estudio más detalladopuede evidenciar que estos cerebros han sido lesionados por la hipo-glicemia o la malnutrición fetal.

Conviene saber, por otra parte, que en el ratón hipotrófico el con-sumo de oxígeno es idéntico al del testigo (ToRDET), cosa que indicaun metabolismo cerebral intacto.

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e) Las relaciones entre la reducción de los órganos y la tasa deADN no sam más que una grosera expresión de los hechos. En el hom-bre, la multiplicación celular en el cerebro se detiene hacia el décimomes después del nacimiento, pero sin embargo, la da continúa proli-ferando durante largo tiempo. Estudios más profundos, haciendo inter-venir la síntesis de las pirimidinas, o por otra parte la reducción prefe-rencial del debito circulatorio, pueden aclararnos un poco este punto.

d) En caso de privación de aporte alimenticio, conviene remarcarpor primera vez que la persistencia de esta privación a lo largo del pe-ríodo fetal y posnatal provoca una considerable reducción del ADNcerebral, mientras que una reducción de aporte alimenticio limitada.a uno solo de los dos períodos deja el cerebro prácticamente intacto.Un nuevo capítulo de la patología queda abierto, con unas posibilida-des imprevisibles.

La cuestión estriba en saber en qué medida el régimen cualitativo.y cuantitativo durante el embarazo y después en el recién nacido, in-fluye sobre el crecimiento cerebral en general, y sobre el desarrollopsíquico en particular.

e) Los numerosos trastornos metabólicos comprobados, presentanun mecanismo todavía bastante oscuro.

fi Los mecanismos y las leyes que rigen la duración de la recu-peración, o de la no recuperación, son todavía desconocidos.

Vemos pues la inmensidad del problema que deriva de la observa-ción clínica, de la Pediatría y de la Obstetricia, en tanto que se ocupande los mecanismos fundamentales del crecimiento. Queremos señalar,.de paso, que nuestro laboratorio, en el que se estudian un cierto nú-mero de estas cuestiones, trabaja actualmente en simbiosis con aquellosque se ocupan del desarrollo des los animales en el Instituto Nacional deInvestigación Agronómica.

No queremos desaprovechar esta ocasión para remarcar cómo laneonatología está en relación con diversas disciplinas, y cómo 9-3 indi-vidualiza dentro del cuadro general de la Pediatría. Los bioquímicos,los fisiólogos y los zoólogos son quienes detentan la dirección de lo s .problemas planteados por la observación clínica.

RESUMEN

El retraso de crecimiento intrauterino ha sido individualizado porlos clínicos y más especialmente poi 9tinellos que se ocupan del des-arrollo del sistema nervioso central; en efecto, éste sigue la cronologíade la edad gestacional y se ve poco afectado por el retraso general del'crecimiento.

Del 25 al 30 vol' ciento de los niños de menos de 2.500 g. no sonprematuros. Son nacidos entre 37 y 42 semanas completas (contando,

EL RETRASO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO 205

a partir del primer día de la última regla). Este período corresponde alde los niños a término.

La enorme reducción del hígado (paralela a la reducción de latasa de ADN) es debida probablemente a la hipoglicemia, mientras quelos hemisferios son comparativamente grandes en relación al hígadopequeño, y muestran una tasa normal de ADN.

Las principales etapas enzimáticas de la glucogénesis son normalesen el animal hipotrófico hipoglicémico.

Numerosos metabolismos están alterados : aminoácidos, proteínas,ácidos grasos, equilibrio hidro-electrolítico, glutación-peroxidasa, etc.

La fisiología comparada revela que todas las especies estudiadascon hipotrofia fetal experimental muestran un contraste entre el des-arrollo casi normal de los hemisferios (pero no del cerebelo) y la enor-me reducción del hígado. La explicación de estos fenómenos está encurso.

BIBLIOGRAFIA

Una puesta a punto bastante completa del RCIU se encuentra en PediatricClinics of North America. Vol. 17, 1-225.

Consultar igualmente Biology of the Neonate de los arios 1970 y 1971.