Conceptos Básicos Sobre Conceptos Básicos Sobre InteraccionesInteraccionesInteracciones Interacciones

MedicamentosasMedicamentosas

Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.

Interacciones Medicamentosas• En EUA son causa del 3% de las

hospitalizaciones por año((JankelJankel y y FittermanFitterman, , DrugDrug SafSaf 1993)1993)

• En algunos casos pueden ser causa de mortalidad (7,000 personas por año en EUA)

(( ))

• En la mayoría de los países se desconoce su f i i t i b ti i

((KohnKohn y cols. y cols. NatNat AcadAcad PressPress, 2000), 2000)

frecuencia e impacto, sin embargo se anticipa que es relevante.

Interacciones Medicamentosas

Pueden ser:Pueden ser:

FarmacocinéticasFarmacocinéticas

FarmacodinámicasFarmacodinámicasFarmacodinámicasFarmacodinámicas

AdministraciónAdministración AbsorciónAbsorción

Administración Administración ExtravascularExtravascular

Administración Administración IntravascularIntravascular FCNFCN EliminaciónEliminación

MetabolismoMetabolismo

IntravascularIntravascular FCNFCNDistribuciónDistribución

++TejidoTejido

ExcreciónExcreción

Sitio de AcciónSitio de AcciónEFECTOEFECTO FDFD

Interacciones MedicamentosasFarmacodinámicas

• Se deben a la influencia del efecto de un fármaco sobre otro (receptor, órgano)fármaco sobre otro (receptor, órgano)

• Ejemplo:• Combinación de un IMAO con un

antidepresivo (tricíclico o ISRS)• Riesgo: Síndrome Serotoninérgico

Interacciones MedicamentosasFarmacocinéticas

• Se deben a la influencia de un fármaco sobre otro en su absorción, distribución,

t b li li i iómetabolismo o eliminación.

•• AbsorciónAbsorción (cambio en pH gástrico, coadministración con ( p g ,alimentos, etc.)

•• DistribuciónDistribución (unión a proteínas plasmáticas, desplazamiento, t )etc.)

•• MetabolismoMetabolismo (cambios en la biotransformación)

•• EliminaciónEliminación ( bi l id d d li i fá•• EliminaciónEliminación (cambios en la capacidad de eliminar un fármaco inalterado o sus metabolitos)

En la actualidad muchas de las En la actualidad muchas de las interacciones farmacológicas se interacciones farmacológicas se asocian a modificaciones en su asocian a modificaciones en su

metabolismo.metabolismo.

Metabolismo de Fármacos

• El objetivo principal del metabolismo de metabolismo de fármacosfármacos en el organismo es hacerlos más hidrosolubles y así facilitar su excreción a través de la bilis o la orinatravés de la bilis o la orina.

U í ú d t b li d fá• Una vía común de metabolismo de fármacos es a través de modificar los grupos funcionales de una molécula (por ej oxidación) a través de lasuna molécula (por ej. oxidación) a través de las enzimas del citocromo P450enzimas del citocromo P450.

CYP450

SustanciasSustanciasEndógenasEndógenas

(biosíntesis y degradación)(biosíntesis y degradación)

SustanciasSustanciasExógenasExógenas(metabolismo)(metabolismo)CYP450CYP450

(biosíntesis y degradación)(biosíntesis y degradación)

EsteroidesEsteroidesLípidosLípidos

AlimentosAlimentosFármacosFármacosLípidosLípidos

VitaminasVitaminas Otras SustanciasOtras Sustancias

Metabolismo de Fármacos

REACCIONESREACCIONES REACCIONESREACCIONESREACCIONES REACCIONES DE FASE IDE FASE I

REACCIONES REACCIONES DE FASE IIDE FASE II

OXIDACIÓNOXIDACIÓN GLUCURONIDACIÓNGLUCURONIDACIÓN

SULFATACIÓNSULFATACIÓNREDUCCIÓNREDUCCIÓN

SULFATACIÓNSULFATACIÓN

ACETILACIÓNACETILACIÓN

HIDRÓLISISHIDRÓLISIS METILACIÓNMETILACIÓN

Metabolismo Fase I(Ej. CYP450)

OxidaciónOxidaciónReducciónReducción

FármacoFármaco

HidrólisisHidrólisisOHOH

FármacoFármacoóó

MetabolitoMetabolito ELIMINACIÓNELIMINACIÓN

Metabolismo Fase II(Reacciones de ConjugaciónConjugación)

Ac. GlucurónicoAc. GlucurónicoSulfatoSulfato

FármacoFármaco

GlutationGlutationOtrosOtros

FármacoFármacoóó

MetabolitoMetabolito(P d d FI)(P d d FI)

ELIMINACIÓNELIMINACIÓN

(Producto de FI)(Producto de FI)

CITOCROMO P450CITOCROMO P450(CYP450)(CYP450)GeneralidadesGeneralidades

CYP450CYP450Localización• La mayor parte del citocromo P450 se

encuentra en el hígadohígado, pero también está presente en el intestino delgadoy otros órganos (ej. pulmones)

• A nivel celular se localiza en los• A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmasmicrososmas

• Se conocen varios miles de citocromosP450 de los cuales alrededor de están presentes en los humanos

¿Porqué se llama “Citocromo ¿ qP450”?

• El nombre de citocromocitocromo P450P450 se debe aEl nombre de citocromocitocromo P450P450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con unun espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 450 nmnm.

¿Qué significa la nomenclatura con letras y números?

• La nomenclatura de estos genes, sigue el orden de su g , gclasificación: las familias se caracterizan por un número: CYP3, CYP14, CYP26 (similitud en secuencia de aminoácidos)

• Las subfamilias se identifican con una letra por ej• Las subfamilias se identifican con una letra, por ej. CYP3A, CYP3D, etc.

• Finalmente, los genes individuales reciben un número, p.ej. CYP3A4. (variante genética – “alélica”)

Ej. CYPCYP22DD66FamiliaFamilia Gen IndividualGen Individual

SubfamiliaSubfamilia

En los humanos se han identificado másEn los humanos se han identificado más de 50 enzimas CYP450

(Familia Subfamilia y Gen)(Familia, Subfamilia y Gen)

11 22 33 44 55 77 1111 1717 1919 2121 2727

2A62A62A72A72B62B6

3A3/43A3/43A53A52A72A7

4A94A94B14B14F24F2

55 77 11A111A111B111B111B211B2

1717 1919 21A221A2 27271A11A11A21A2

2C82C82C92C92C182C182C192C19

2C82C8 4F34F3

2C192C192D62D62E12E12F12F1

Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:251Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:251--259259

Las Enzimas CYP450 de las Familias 1, 2 y 3 son las que participan en el metabolismo de los fármacos

2A62A6 3A43A41A11A1

11 22 33

2A62A62A72A72B62B62C82C8

2C92C9

3A43A43A53A52A72A72C82C8

1A11A11A21A2

2C92C92C182C182C192C192D62D62E12E12F12F1

Responsables de más del 90% del Responsables de más del 90% del proceso de oxidación en los humanosproceso de oxidación en los humanos

Responsables de más del 90% del Responsables de más del 90% del proceso de oxidación en los humanosproceso de oxidación en los humanos

66enzimasenzimas

DefinicionesEl metabolismo de fármacos mediado por el El metabolismo de fármacos mediado por el CitocromoCitocromo

P450 puede verse afectado al utilizar de manera P450 puede verse afectado al utilizar de manera ppconcomitante otros fármacos o sustancias con efectos concomitante otros fármacos o sustancias con efectos

inhibidores o inductoresinhibidores o inductores

¿Qué son?

• SUSTRATO• INHIBIDOR• INDUCTORINDUCTOR

Sustrato+ +_

Agente que es transformado por una enzima en un

producto Existen casos de “profármacos”

metabolizado finalprofármacos

los cuales son agentes inicialmente

inactivos que son t b li dmetabolizados en

compuestos activos

Generalmente esto da como resultado la desactivación

o o_

(ej. dipirona, codeína)(ej. dipirona, codeína)resultado la desactivacióndel agente y su “preparación”

su eliminación del cuerpo Sustancia Activa

(ej. dipirona, codeína) (ej. dipirona, codeína)

InductorE t h

InductorInductor

Es un agente que hace que el hígado (u otro

órgano blanco) produzca más de una

Sustratopenzima, lo que lleva a

incrementar el metabolismo de los sustratos sobre lossustratos sobre los

que actúa ésta

Se acelera el metabolismo del

CONSECUENCIAS

sustrato

ELIMINACIÓNELIMINACIÓNÓ

SIN PRESENCIADEL INDUCTOR EN PRESENCIADEL INDUCTOR

REDUCCIÓN DE SUS NIVELES

PLASMÁTICOS

Principales Sustratos, Principales Sustratos, p ,p ,Inhibidores e Inductores de Inhibidores e Inductores de

CYP450CYP450CYP450CYP450

Fármacos Metabolizados (Sustratos)Metabolizados (Sustratos)por Diversas Isoenzimas del CYP450*por Diversas Isoenzimas del CYP450

1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19

A tid iAntidepresivos

1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19

AntidepresivosImipraminaMirtazapina

AntidepresivosTricíclicos

OtrosAntipsicóticos

Varios

Antipsicóticos

Sedantes e Hipnóticos

Benzodiacepinas

Bloqueadores de Agiotensina II

Antidepresivos

Antidepresivos

Barbitúricos

AntipsicóticosClozapina

Diversos

DiversosAnalgésicos

Cardiovascularesβ-bloqueadores

C l i t i t

DiversosAnalgésicos

AntiarrítmicosAntihistamínicosAntineoplásicos

HipoglucemiantesOralesGlipizida,

Tolbutamida

Inhib. BombaProtones

Esomeprazol, Lansoprazol,

Omeprazol, etc.

CafeínaTeofilina

Zolmitriptan(R) Warfarina

CalcioantagonistasOtros

ClorfeniraminaDextrometorfan

LoratadinaMetoclopramida

Fenformin

AntineoplásicosAntiparkinsonianosΒ-bloqueadoresCa-Antagonistas

Inh. Reduct.HMG-CoA

AINEs

OtrosDFH, Warfarina,Z fi l k t t

DiversosDiazepam,

Indometacina,DFH, Propranolol,

TolbutamidaFenformin Inh. Reduct.HMG CoA(Atorv, Lov,Prav,Simv)

Zafirlukast, etc.

* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas

Fármacos InhibidoresInhibidores de Diversas Isoenzimas del CYP450*Isoenzimas del CYP450

1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19

Antidepresivos

1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19

FluoroquinolonasCiprofloxacina,

Enoxacina,Lomefloxacina

AntidepresivosFluoxetinaParoxetinaDluoxetinaBupropion

AntidepresivosFluoxetina

AntimicrobianosCiprofloxacina,

Norfloxacina,Antidepresivos

FluoxetinaLomefloxacina,Norfloxacina

ISRSFluvoxamina

Bupropion

AntipsicóticosVarios

Otros

,Itraconazol,

Ketoconazol,Claritromicina,

Eritromicina,Delavirdina,

I di i

AntidepresivosFluoxetina,

Fluvoxamina

Otros

FluoxetinaFluvoxamina

DiversosEsomeprazol,Omeprazol

DiversosMexiletinaFlutamida

Propafenona

OtrosCimetidina

MetoclopramidaQuinidinaRitonavir

Indinavir,Ritonavir

OtrosDiltiazem

J d T j

FluconazolRitonavir

Sulfafenazol

Omeprazol,Ritonavir,

Ticlopidina

Jugo de ToronjaMibefradil

* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas

Fármacos InductoresInductores de Diversas Isoenzimas del CYP450*Isoenzimas del CYP450

1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19

1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19

CafeínaCarbamacepina

AntiepilépticosCarbamacepina

FenobarbitalDFH

(No se han identificado inductores i ifi ti )Carbamacepina

EsomeprazolGriseofuvinaLansoprazolOmeprazolRitonavirBrócoli

DFH

OtrosRifabutina

RifampicinaRitonavir

CarbamacepinaCiclofosfamida

EtanolIfosfamida

FenobarbitalDFH

CarbamacepinaFenobarbital

DFHPrednisonaRifampicina

Rit i

significativos)

BrócoliColiflor

TabaquismoHierba de San Juan

PrednisonaPrednisolona

CisplatinoTioglitazona

DFHRifampicina

RitonavirSecobarbital

Ritonavir

* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas

C l iConclusiones• Es necesario que los médicos estén familiarizados• Es necesario que los médicos estén familiarizados

con el efecto de diversos fármacos sobre las principales enzimas del CYP450 sobre los fármacos de uso más frecuente a fin de anticipar o detectar pposibles riesgos de interacciones medicamentosas.

• Existe variabilidad en la población determinada porExiste variabilidad en la población determinada por diferencias en la expresión de las isoformas de CYP450.

• Se están desarrollando procesos a fin de identificar individuos en riesgo a desarrollar interacciones farmacológicas y eventos adversos.g y