Comprimidos y Pastillas

Panace@ Vol. 3, n.o 8. Junio, 2002 7

De una manera muy general, puede afirmarse que laindustria farmacéutica se sirve de tres métodos parafabricar los comprimidos: la granulación por vía hú-meda (wet granulation), la granulación por vía seca(dry granulation) y la compresión directa (directcompression).

GranulaciónLa granulación es una operación contraria a la

división, que tiene como fin la aglomeración desustancias finamente divididas o pulverizadas(powder) mediante presión o mediante la adiciónde un aglutinante (binder) disperso en un líquido(binding solution). El resultado perseguido es laobtención de un granulado (granulate) que cons-tituya una forma farmacéutica definitiva (finaldosage form) o un producto intermedio (interme-diate product) para la fabricación de comprimidos(tablets o, mejor aún, compressed tablets), o quesirva de material de relleno (fill) para las cápsulas(capsules).

El granulado posee ciertas ventajas sobre elpolvo: tiene buenas propiedades reológicas(rheologic properties) y de flujo (flow); previenela segregación de los componentes en las mezclasde polvos; disminuye la fricción y los efectos dela carga eléctrica; facilita el llenado homogéneode envases (packs), cápsulas y matrices (dies) de

Notas galénicasOperacionesfarmacéuticas con loscomprimidos(mezcla, granulación,compresión)

Ignacio NavascuésTraducciones Dr. Navascués, Madrid (España)

Francisco HernándezServicio de TraducciónLaboratorios Roche, Basilea (Suiza)

las prensas o máquinas de comprimir; proporcio-na dureza (hardness) a los comprimidos; fomentala expulsión del aire interpuesto; reduce en gradosignificativo la producción de polvo, con el des-censo consiguiente de los riesgos laborales; dis-minuye la higroscopicidad, y aumenta la veloci-dad de disolución (dissolution rate) y la densidaddel producto. En una palabra, el granulado es fá-cilmente compresible.

La unión interparticular (interparticulatebonding) del granulado se puede lograr de dosformas: con un aglutinante o por la acción mecá-nica (presión o fuerza). En el primer supuesto, serequiere un líquido —agua u otro— que ligue (bind)el aglutinante con la(s) sustancia(s) que se deseegranular. Ésta es la denominada granulación porvía húmeda que, a su vez, se clasifica en:

a) acuosa (aqueous granulation), si se emplea agua;b) anhidra (anhydrous granulation), en el caso contrario.Cuando se recurre a la acción mecánica, es de-

cir, a la fuerza o a la presión de una máquina decomprimir (tablet machine) o de una compacta-dora (compacting machine) y no a un aglutinan-te, se habla de granulación por vía seca.

Los granulados se evalúan atendiendo a lascaracterísticas siguientes: propiedades organo-lépticas (color, olor, sabor, forma —redondeada oalargada—); dispersión granulométrica (granu-lometric dispersión), que debe ser mínima, con untamaño homogéneo del grano; densidad aparente(bulk density) y volumen aparente (bulk volume);friabilidad (friability), es decir, resistencia a la ero-sión; comportamiento reológico, que se define porla capacidad de deslizamiento (flow) y de apila-miento (pile); humedad (humidity, moisture); ca-pacidad de compresión, que interesa cuando elgranulado se destina a la fabricación de comprimi-dos (se prefiere el granulado plástico, es decir, elque no recupera su forma original tras la deforma-ción, a diferencia del elástico); capacidad de dis-gregación (dis in tegrat ion ) y de disolución(dissolution), así como relación entre el tamañodel granulado y el peso del comprimido.

Antes de describir cada una de las vías degranulación, repasaremos una de las etapas bási-cas en la elaboración de todo granulado: la opera-ción de mezcla (mix, blend).

Traducción y terminología

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Mezcla de sólidosLa definición de la mezcla se ha basado tradi-

cionalmente en la disposición aleatoria de los com-ponentes, pero hoy es necesario incluir la coloca-ción ordenada, pues una y otra influyen en lascaracterísticas finales de la forma farmacéutica. Sila definición de mezcla en castellano ofrece pro-blemas, no menos complicado resulta separar losverbos ingleses mix y blend aplicados a la indus-tria farmacéutica. Según The American CollegeDictionary, to blend significa mix smoothly andinseparately together y to mix, to put together inone mass o assemblage with more or less tho-rough diffusion of the constituent elements amongone another. To blend no es sinónimo de to ho-mogenize (homogeneizar: uniformizar la estructu-ra o la composición). Es preferible considerar blenduna forma de mezcla suave y usar el verbo mezclaro ligar, pues las diferencias entre mix y blend sonmínimas. De hecho, los mezcladores (las mezcla-doras) se denominan en inglés mixers o blenders.

Se conocen tres mecanismos esenciales de mez-cla: a) por convección (convection, macromixing),en la que un grupo de partículas de un componen-

te se traslada en bloque a regiones ocupadas porotro; b) por difusión (diffusion, minimixing), cuan-do se produce la transferencia de partículas aisla-das de un componente a regiones ocupadas porotro, y c) por cizallamiento (shear), categoría éstaque no deja de ser una variante de la convectiva.

Dispositivos mezcladores de sólidos(blenders, mixers)

Se puede hablar de dos grandes clases demezcladores:1. Inmóviles o estáticos (fixed-shell mixers,

stationary shell mixers).2. Móviles, de contenedor (shell, body, drum) mó-

vil, giratorios o de caída libre ( tumbling mixers,tumbler mixers).En esta segunda categoría se distinguen por

su forma las siguientes clases:a) en uve o en V (V-shaped blender, twin-shell

blenders)b) cúbicos (cube blenders)c) cilíndricos (barrel blenders)d) troncocónicos o bicónicos (double-cone

blenders).


Los mezcladores móviles operan sobre todopor difusión. Los troncocónicos se utilizan para laproducción industrial, y los mezcladores en V, paratrabajos de pequeña o mediana escala. Los otrosdos tipos apenas se emplean hoy en la industriafarmacéutica. Es costumbre dividir estos aparatosen a) simples y b) complejos, si incorporan algúndispositivo agitador (shaker, agitator), como uneje de palas o aspas (blade shaft) para agilizar elproceso. Entre las ventajas de estos aparatos seencuentran la facilidad para la carga y descargade los componentes (easy to load and unload),su cómoda limpieza (easy to clean) y el manteni-miento mínimo que requieren (minimal main-tenance).

Existe un modelo especial de mezclador-agita-dor móvil llamado Turbula, que está dotado de unrecipiente cilíndrico al que se imprime un compli-cado movimiento tridimensional que genera fuer-tes turbulencias en su interior, con lo que aumen-ta la eficiencia y se acorta el tiempo de mezcla.

La otra categoría de mezcladores, los inmóvi-les o estáticos, pueden llevar el recipiente (mixingbowl) en posición horizontal o vertical. La mayo-ría dispone de aspas o palas internas para agilizarla mezcla (fixed-shell moving-blade mixers). En elgrupo de los horizontales se encuentran losmezcladores de cintas (ribbon blenders), llama-dos así por tener dos cintas helicoidales que giransobre el mismo eje (shaft) en el interior de la cáma-ra de mezcla (mixing chamber). La primera se mue-ve despacio en un sentido y la otra gira con rapi-dez en dirección contraria. Se obtiene así unamezcla convectiva. Este aparato no resulta idó-neo para materiales friables, y tiene el inconve-niente de dejar zonas muertas (dead spots, deadspace), sin mezclar, en los extremos de la cámara.

Otro mezclador de características similares tie-ne un agitador de aspas con forma de Z (sigma-

blade blender) y produce, además, un efecto deamasado (amasadora, malaxator, mass mixer). Haymodelos con «doble Z» (double sigma-blade). Seutilizan para la premezcla de materiales destina-dos a la granulación por vía húmeda y para ama-sar (knead) masas humectadas. La geometría delas aspas reduce al mínimo las zonas muertas.

El mezclador estático de contenedor tron-cocónico, orbital y con tornillo interno (screwmixer) es muy utilizado. Dispone de un recipientecónico de mezcla, en el que se inserta un tornillosinfín que efectúa un movimiento planetario(planetary). Los componentes se mezclan por di-fusión y convección. Resulta útil para muchosproductos farmacéuticos.


Existen, por último, mezcladores estáticos muysencillos, con tabiques incompletos que actúancomo deflectores. El mecanismo de la mezcla esconvectivo y se emplean para materiales que pue-dan segregarse con facilidad.

Granulación por vía húmeda (wet granulation)Se trata del método más utilizado en la indus-

tria farmacéutica como etapa previa de la fabrica-ción de los comprimidos. Se basa en la adición deun aglutinante (binder) disperso en un líquido paraformar una disolución o una suspensión. Casi siem-pre se emplea agua; a veces, alcohol u otro disol-vente orgánico.

El método convencional sigue varios pasos. Elprimero consiste en el pesaje de los componen-tes. Después, se procede a la mezcla con un mez-clador simple si se usa mucho más diluyente quefármaco o con un mezclador más complejo (con

dispositivo de amasado o agitación) si las canti-dades son similares. Después de mezclar, se pue-de tamizar el material (sift), pero no es obligado. Acontinuación, viene el amasado o humectación(wetting); se añade entonces aglutinante para li-gar y unir las partículas. En ocasiones, se utilizaun atomizador (spray) para este fin.

En la etapa siguiente, se procede a la granula-ción propiamente dicha. Esta operación se basaen pasar mediante presión la mezcla amasada ohumectada a través de tamices (screens) con unadeterminada abertura de malla (mesh). Se recomien-da usar mallas de acero inoxidable. Se conocenvarios tipos de granuladores o granuladoras (gra-nulator): rotativo o de húmedos (rotating) y os-cilante (oscillating; véase figura). Este segundotipo de granulador es el más utilizado. Dispone deuna barra oscilante y de un tambor (drum) semi-cilíndrico.

Después de granular el material, hay que se-carlo (drying). Esta operación persigue eliminar ellíquido añadido para la humectación o el amasa-do. Durante ella, se corre el peligro de eliminar elagua propia de las sustancias de la mezcla. El gra-do óptimo de humedad corresponde al 2-3%. Paraeste fin se pueden emplear estufas secadoras(drying oven), equipos de lecho fluido (fluid-bed

dryers), radiaciones infrarrojas (infrared dryers),ondas de radiofrecuencia (radiofrequency dryers),vacío (vacuum dryers) y microondas (microwavedryers).

Por último, se granula y se tamiza de nuevo elmaterial. Se puede lograr el tamaño deseado delgranulado empleando varios tamices, de diámetroprogresivamente menor.


Sistemas de lecho fluido (fluid-bed systems)Son sistemas muy empleados para la deseca-

ción y la granulación por vía húmeda. Por su origi-nalidad, merecen un comentario aparte. Si un gasfluye hacia arriba a través de un lecho de partícu-las (bed of particles) con una velocidad superiora la velocidad de asentamiento (settlement) de éstase inferior a la de transporte neumático, el sólido semantiene parcialmente suspendido en el flujo degas. La mezcla resultante entre el gas y los sóli-dos se asemeja a un líquido y, por ello, se dice quelos sólidos están fluidizados.

Esta técnica sirve para secar sólidos granu-lares, porque cada partícula está rodeada del gas

desecante. Además, la mezcla se efectúa en con-diciones uniformes de temperatura, composicióny distribución de las partículas por tamaños entodo el lecho. Por ello, tiene ventajas sobre el se-cado convencional con bandeja (tray) cuando setrata de secar granulados destinados a la fabrica-ción de comprimidos.

Estos sistemas permiten una granulación con-tinua en el lecho fluido. Las sustancias quedansuspendidas en su interior por el aire que penetraa presión. Es un procedimiento rápido, con el quese obtiene un granulado muy homogéneo en laforma y el tamaño, y con el que se reduce el tiem-po de fabricación.

La granulación con lecho fluido sigue los pasossiguientes:a) Se coloca el polvo fino para la mezcla en una

bandeja del aparato, agujereada por la parteinferior (air-distribution plate).

b) Con un sistema de aspiración, se suspendenlos sólidos dentro de la cámara.

c) El aire filtrado y caliente va mezclando y se-cando el producto.

d) Una vez mezclado, se pulveriza (spray) desdela parte superior de la cámara el líquido agluti-nante con una tobera (nozzle ). Este líquidomoja la mezcla de los polvos en suspensión yrecubre de aglutinante cada partícula.

e) El aire caliente mantiene suspendido el mate-

rial y lo va secando.f) Tras pulverizar todo el líquido aglutinante, se

procede al secado definitivo.

Granulador/mezclador supercortante,de gran velocidad (high-shear high-speedmixer/granulator)

Se trata de un modelo relativamente nuevo,muy rápido y eficaz para la mezcla y granulaciónde las sustancias farmacéuticas. El recipiente(mixing bowl, chamber ) contiene tres paletas(scraper-blade) adosadas, que se mueven sobreun eje central en el plano horizontal, y una cuchi-lla (chopper-blade) o sistema de cuchillas que gi-ran en el plano vertical.


Los componentes del granulado se mezclanprimeramente por el giro de las paletas; luego seañade el líquido de granulación, que se mezcla conel polvo gracias al movimiento de las aspas. Cuan-do la masa está bien humectada, se conecta el sis-tema de cuchillas, cuyo objeto es romper la pastapara producir el granulado.

Existen también otros sistemas relacionadoscon la granulación por vía húmeda, basados, porejemplo, en la transformación de polvos finos ogranulados de fármacos y excipientes volumino-sos en unidades más pequeñas y densas, con for-ma más o menos esférica y buenas propiedadesde fluidez. Estas unidades se conocen como micro-gránulos o microesferas (pellets), y el proceso sedenomina peletización o, mejor aún, esferización(pelletization, spheronization).

Granulación por vía seca (dry granulation)Este método se basa en la mezcla; la compac-

tación, con una prensa o con rodillos; el troceadoo fragmentación, y, por último, la granulación (contamización). Se aplica cuando los componentes dela mezcla son sensibles a la humedad, no puedenresistir las temperaturas elevadas de secado o nocuentan con suficiente unión o adhesión intrínse-cas. Muchas veces, esta técnica recibe también

los nombres de precompresión (precompression)o de doble compresión (double compression). Conella se eliminan algunos pasos de la granulaciónhúmeda.

Se distinguen dos clases de granulación porvía seca: a) la precompresión o doble compresiónpropiamente dichas (slugging) y b) la compac-tación (compacting, briquetting ) con rodillos(rollers). En el primer caso se obtienen unas prefor-mas o lingotes (slugs), denominados tabloides enla obra traducida de Le Hir, y en el segundo, unasplacas o láminas compactas, llamadas por algu-nos briquetas.1

Compresión (compression)Es ésta la etapa final, en la que se obtienen los

comprimidos no recubiertos (non-coated tablets).Si se procede a su recubrimiento, el resultado dela compresión son los núcleos de los comprimi-dos (kernel, tablet core).

Con esta operación se busca una forma farma-

1 Esta denominación aparece en el libro de Vila-Jato. Noobstante, las autoras del capítulo denominan briquetas alresultado de la precompresión, cuando, en realidad, elproceso de briquetting se corresponde con la compacta-ción mediante rodillos.


céutica (comprimidos) cuya dosificación resulteprecisa, tenga una estabilidad máxima y cuyabiodisponibilidad (bioavailability ) propicie elmayor efecto terapéutico posible.

La técnica de la compresión es muy sencilla.Tan solo se necesitan dos punzones, uno supe-rior (upper punch) y otro inferior (lower punch),y una matriz (die). Los punzones ejercen una fuer-za axial sobre el granulado o el polvo. Se trata depiezas metálicas, casi siempre cilíndricas. La ma-triz es una pieza metálica perforada. Puede teneruno o varios orificios con una sección circular,triangular o de otro tipo.

La operación se basa en la compresión axialdel granulado o del polvo dentro de la cavidad(cámara de compresión) de la matriz (die cavity).La forma de esta cavidad y la de las superficies decontacto de los punzones determinan el aspectodel comprimido: de bordes cóncavos, convexos,lisos, con bisel (bevel), con forma oblonga (pare-cido a las cápsulas, oblong, caplet), etcétera.

Las etapas esenciales del ciclo de la máquinade comprimir (prensa, comprimidora, tableteadora,compresora, tablet machine, tabletting machine)comprenden la alimentación (feed, supply) del ma-

terial granulado o pulverulento con una tolva(hopper) dentro de la cámara de compresión de lamatriz, la compresión entre los dos punzones y,por último, la expulsión (ejection, hoy la RAE ad-mite también ‘eyección’) de la masa compactadafuera de la matriz.

Se conocen dos tipos principales de prensas:a) excéntricas o alternativas (single-punch ma-chine) y b) rotatorias (rotary tablet machine). Lasexcéntricas o de tolva móvil cuentan con una solamatriz, dotada de una o más cámaras de compre-sión e insertada en una pieza llamada platina (dieplatform, die plate). La matriz no se mueve, perola tolva sí lo hace. Con su movimiento facilita elenrasado del material sobrante de la alimentacióny la expulsión definitiva del comprimido —a ellacontribuye la zapata de la tolva (feed shoe)— unavez eyectado aquel con el ascenso del punzón in-ferior. Este tipo de prensas tiene un rendimientobajo (200 comprimidos por minuto); se utiliza paratrabajos de investigación y producciones de pe-queña escala. Además, la tolva, al desplazarse,genera mucho polvo y no siempre elimina el aireinterpuesto, con el riesgo consiguiente de queaparezcan comprimidos defectuosos.

Las máquinas rotatorias cuentan con variasmatrices y punzones (sets of punches and dies).La tolva permanece fija, pero las matrices se mue-ven dentro de una platina móvil circular de acero.El trabajo de los punzones está controlado por losrodillos (rollers) de una rueda de oruga metálica(pressure wheel). La dureza de los comprimidos

se regula ajustando la separación entre los dosrodillos con un tornillo (die lockscrew). Estasmáquinas son muy productivas y con ellas se hallegado a fabricar hasta un millón de comprimidospor hora.

Las ilustraciones están tomadas deTecnologíafarmacéutica, de José Luis Vila Jato.


Bibliografía

1. Le Hir A. Farmacia galénica. Barcelona: Masson; 1995.2. Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Vol. I: Aspec-

tos fundamentales de los sistemas farmacéuticos yoperaciones básicas. Madrid: Síntesis; 1997.

3. Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Vol. II: For-mas farmacéuticas. Madrid: Síntesis; 1997.

4. Faulí i Trillo C. Tratado de farmacia galénica. Ma-drid: Luzán 5; 1993.

5. Gennaro AR. (Ed.) Remington: The Science and Prac-tice of Pharmacy. 20.ª ed. Easton: Mack PublishingCompany; 2000.

6. Lieberman HA, Lachman, L. Pharmaceutical DosageForms: Tablets. Vol. 2. Nueva York: Marcel Dekker;1981.

¿Quién lo usó por vez primera?Estetoscopio (y 2)

En el último número de Panace@ (vol. 3, n.º 7, pág. 89) vimos ya de qué curiosa manera inventóLaennec el estetoscopio con un rollo de papel, poco después sustituido por un cilindro de madera. Paradar nombre a este instrumento, que con el tiempo ha llegado a convertirse en el símbolo por antono-masia de los internistas, como el bisturí lo es de los cirujanos, los médicos de la época usaron primerovocablos como «sonómetro», «pectoriloquio» o «toraciloquio», antes de que el propio Laennec sedecidiera finalmente por «estetoscopio» (del griego stethos, ‘pecho’, y skopein, ‘ver’), por considerarque permitía «ver» las lesiones torácicas ocultas a los ojos del clínico:

Je n’avais pas cru d’abord nécessaire de donner un nom à un instrument aussi simple;d’autres en ont jugé autrement, et je l’ai entendu désigner sous divers noms, tousimpropres et quelquefois barbares, et, entre autres, sous ceux de sonomètre, pectoriloque,pectoriloquie, thoraciloque, cornet médical, etc. Je lui ai donné, en conséquence, le nom destéthoscope, qui me paraît exprimer le mieux son principal usage.

Laennec RTH. Traité de l’auscultation médiate et des maladies des poumonset du cœur. París: Brosson & Chaudé, 1819.

El nombre propuesto por Laennec, «estetoscopio», tiene, no obstante, dos grandes inconvenientes.Aunque en un principio se usó exclusivamente para explorar el tórax, hoy es frecuente su uso paraauscultar los sonidos abdominales, por ejemplo, o para auscultar los tonos arteriales en el pliegue delcodo al medir la tensión arterial con un esfigmomanómetro; hace ya tiempo, pues, que no tiene sentidorecurrir al griego stethos para darle nombre. Y menos aún lo tiene el recurrir al griego skopein;Laennec no podía saberlo, pero el desarrollo posterior de la endoscopia hizo realidad en medicina laaplicación de auténticos «estetoscopios» en el sentido literal de esta palabra; es decir, aparatos que,como los broncoscopios, los toracoscopios o los esofagoscopios, nos permiten visualizar el interiordel tórax.

No es de extrañar, pues, que en español el nombre de «estetoscopio» se impusiera únicamente parael estetoscopio de madera de Laennec, que hoy ya sólo se usa en obstetricia. Para designar los moder-nos aparatos biauriculares y dotados de membrana amplificadora, los médicos españoles dan prefe-rencia —cuando no traducen del inglés o del francés— al término «fonendoscopio» (del griego phone,‘voz, sonido’, endon, ‘dentro’, y skopein, ‘ver, examinar’), mucho más apropiado para referirnos a unaparato que se sirve de los sonidos para «ver» (en sentido metafórico) lo que ocurre en muchoslugares ocultos del cuerpo, y no sólo en el tórax.

Cuando no es posible traducir del inglés siguiendo el DRAEJuan Manuel Martín Arias

¿Es siempre posible para un traductor médico traducir del inglés al español siguiendo lo establecido en elDiccionario de la Real Academia Española (DRAE)?1 A continuación pongo dos ejemplos encontrados en mipráctica reciente como traductor médico que apuntan a una respuesta negativa a esta pregunta.

Recientemente, me encontré el termino inglés irritative. Consultado el diccionario de dudas de FernandoNavarro,2 que se ha convertido en el instrumento más útil para mi trabajo como traductor, encuentro lo siguienteen la entrada irritant: «Los médicos de habla inglesa confunden con frecuencia los adjetivos irritant (irritante;que produce irritación) e irritative (irritativo; causado por irritación), que conviene seguir distinguiendo enespañol. • irritant dermatitis (dermatitis irritativa)».

Consultado el DRAE, me llevo una gran sorpresa cuando compruebo que en la lengua española existe eladjetivo irritante pero no así irritativo. De hecho, al escribir ahora mismo irritativo, el ordenador me lo hasubrayado para advertirme de que no existe tal vocablo en nuestro idioma. ¿Cómo traducir entonces el términoinglés irritative y respetar la acertada distinción que hace F. Navarrro entre irritante e irritativo? Al final, me liéla manta a la cabeza y traduje irritative por irritativo, a pesar de lo que dice el DRAE (en este caso, a pesar de loque no dice el DRAE).

El segundo ejemplo lo encontré en un texto sobre cirugía ortopédica de la columna vertebral. El término inglésera ream. Ningún problema, to ream significa ‘escariar’, que el DRAE define como «agrandar o redondear unagujero utilizando herramientas adecuadas». Hasta aquí todo bien. Sin embargo, poco después me encuentrodisc reaming a modo de epígrafe. Suponía que, existiendo el verbo ‘escariar’ existiría también el sustantivo‘escariado’, ‘escariación’ o ‘escariamiento’. Para mi sorpresa, observo que no existe ninguno de estos sustantivos.

¿Cómo es posible? Al final, traduje disc reaming por ‘escariado del disco’. ¿Había una solución mejor?¿Tendría que haber traducido disc reaming por ‘agrandamiento o redondeo del agujero del disco’? (Por cierto, elcontexto no permitía saber si se trataba de agrandar o redondear el agujero realizado por el cirujano en el discointervertebral.)

Podría poner otros muchos ejemplos de mi práctica profesional como traductor médico. Creo que los dosejemplos que comentamos bastan para hacerse una idea de lo difícil que a veces nos resulta a los traductorespreocupados por la corrección de nuestro idioma hacer las cosas bien.

1 Real Academia Española. Diccionario de la lengua española (22.ª edición).

Madrid: Espasa-Calpe; 2001.2 Navarro FA. Diccionario crítico de dudas inglés-español de medicina.

Madrid: McGraw–Hill Interamericana; 2000. p. 269.

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