CASO CLINICO N⁰ 8

Diabetes Mellitus

Introducción

La Diabetes Mellitus es una enfermedad compleja que es caracteriza fundamentalmente por una insuficiencia relativa o absoluta de la secreción de insulina y una insensibilidad o resistencia de los tejidos diana a la acción metabólica de la insulina, lo que produce hiperglucemia. La hiperglucemia se acompaña de polidipsia, poliuria y polifagia. En ocasiones no se descubre la hiperglucemia hasta que aparecen complicaciones crónicas de la Diabetes Mellitus como nefropatía, retinopatía, infarto de miocardio o gangrena de las extremidades.

En etapas finales del proceso diabético, puede producirse una afectación microangiopatía con engrosamiento de la membrana basal capilar, una microangiopatía con aterosclerosis acelerada, una neuropatía que afecta los sistemas nerviosos periférico y vegetativos, una alteración neuromuscular con atrofia muscular y una disminución de la resistencia a la infección. A lo largo de los años, se han propuesto diferentes clasificaciones y criterios diagnósticos de la diabetes Mellitus.

Su diagnóstico se basa de modo casi exclusivo en la determinación de la glucosa en plasma para comprobar la alteración de la acción insulínica. En la mayor parte de los casos se utiliza la determinación de la glucemia basal en ayunas y la capacidad del organismo para aclarar una sobrecarga de carbohidratos, para decidir si existe o no diabetes. Pero en los casos en que los síntomas son vagos y la glucemia en ayunas es normal, o sólo está apenas elevada se pone a prueba el metabolismo del paciente utilizando la prueba de la tolerancia a la glucosa. Existen otras enfermedades en las que hay un metabolismo anómalo de los carbohidratos, una intolerancia a ellos o incluso hiperglucemia basal. Recientemente se ha intentado resolver estas diferencias y organizar los datos clínicos disponibles para sentar una base científica para la interpretación de las concentraciones básales de glucosa en suero o plasma, así como de la respuesta de la glucemia en las pruebas de tolerancia a la glucosa.

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En la actualidad se conocen los siguientes tipos de Diabetes Mellitus:

- Diabetes Mellitus Idiopática1. Diabetes Mellitus Tipo I o Insulinodependiente2. Diabetes Mellitus Tipo II o No insulinodependiente- Diabetes Mellitus Secundaria

FORMATO DE LLENADO

1. ¿Cuál es la patología que coincide con los datos del caso?La elaboración diagnóstica de este dis-metabolismo debe basarse en dos aspectos:

a) Metodología clínicaComprende tres aspectos:1. Anamnesis buscando elementos de probabilidad de padecer diabetes:

El interrogatorio que realiza el clínico buscando antecedentes hereditarios de diabetes demuestra que no hay dudas con respecto a la transmisión genética de la enfermedad.A continuación otros aspectos de anamnesis referidos a las anomalías obstétricas.- Macrosomia fetal- Abortos a repetición- Anomalias fetales- Otras anomalías metabólicas que se observan en la hiperlipidemia esencial, brindan la posibilidad notoria de padecer diabetes.

2. Elementos evidentes de diagnostico clínico de diabetes:El ascenso glucémico condiciona la aparición de poliuria, a partir de su efecto osmótico sobre filtrado glomerular; la perdida excesiva de liquido por la orina produce deshidratación manifestada por polidipsia. El déficit insulínico lleva a una mala utilización de glucosa por los tejidos, a consecuencia de ello se presenta polifagia. La pérdida de peso producida como consecuencia de la desnutrición y la deshidratación, se observa frecuente.

3. Síntomas y signos sospechosos de diabetes.La aparición de algunos síntomas y signos en forma aislada, no tan específicamente

definidos, alertan al clínico son tener una probabilidad estadística o una certeza de enfermedad.

* Síntomas generales:- Polidipsia (Sed)- Pérdida de peso- Polifagia (Hambres), sudor, temblor, pérdida de fuerzas.- Sequedad de la boca y deshidratación de los tejidos- Vómitos repetidos* Síntomas genitourinarios masculinos y femeninos:- Poliuria- Balanopostisis a repetición y rebelde a terapéutica convencional con bastante

frecuencia

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- Pielonefritis- Micosis- Impotencia Sexual- Retraso de la menarquia- Toxemia gravídica- infecciones vulvovaginales prurito vaginal* Piel- Maculas atroficas- Piodermitis- Eczemas- Manifestaciones cutáneas de psoriasis, liquen rojo plano y necrobiosis lipoídica.* Sistema nervioso- Dolores musculares, pérdida de fuerza y parestesis: indican polineuritis, siendo a

veces síntomas de inicio de la enfermedad- Obnubilación y coma* Aparato digestivo:- Diarreas- Constipación- Pesadez posprandial.

b) Métodos auxiliares de diagnóstico. Dentro de los métodos auxiliares de diagnóstico que se utilizan para la sospecha clínica de diabetes Mellitus debemos considerar:

A) Determinación de la glucemia B) Determinación de la glucosuriaC) Pruebas de sobrecarga

1) Sobrecarga oral de glucosa2) Tolerancia a la glucosa

El interrogatorio que realiza el clínico buscando algunos síntomas y signos no tan específicamente definidos, alertan al clínico. Para el diagnostico de la Diabetes Mellitus se puede utilizar cualquiera de los siguientes criterios:

1. Síntomas de diabetes (descritos por las 4Ps: Poliuria, secreción y emisión extremadamente abundante de orina, Polidipsia, sed excesiva, Polifagia, hambre voraz o excesiva y perdida inexplicable de peso) + una glicemia casual (a cualquier hora del día SIN relación con el tiempo transcurrido desde la última ingestión de alimentos o bebidas) medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mmol/l). El ascenso glucémico condiciona la aparición de poliuria, a partir de su efecto osmótico sobre filtrado glomerular; la perdida excesiva de liquido por la orina produce deshidratación manifiesta por polidipsia. El déficit insulínico lleva a una mala utilización de glucosa por los tejidos, a consecuencia de ello se presenta polifagia. La pérdida de peso producida como consecuencia de la desnutrición y la deshidratación, se observa frecuentemente.

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2. Glicemia en ayunas (definida como un periodo sin ingesta calórica de por lo menos de 8 horas) medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 126 mg/dl (7mmol/l).

3. Glicemia medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mmol/l) 2 horas después de una carga de glucosa, durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG).

Agregando a lo precedentemente mencionado, el análisis de los síntomas mostrados a lo largo de la vida (diagnostico clínico) del paciente, nos lleva al diagnostico de Diabetes Mellitus.

2. ¿Qué función mide el examen (es) que se utilizó en el diagnostico primario? Explique

Los exámenes de diagnóstico primario determinan de acuerdo a sus resultados lo siguiente.

- Criterio básico (se define como diabetes mayor de 124 mg/dl) Glucosa en sangre: 140 mg/dl (VN en adulto 60 – 110 mg/dl):

La presencia de glucosa en concentración superior a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) en plasma venoso en ayunas es compatible con el diagnostico de Diabetes Mellitus si se ha presentado al menos en dos ocasiones sin otra causa que lo justifique. Los valores inferiores a 115 mg/dL (6.4 mmol/L) descartan el diagnostico. Conviene descartar que el nivel sanguíneo de glucosa sea inferior en sangre venosa que en sangre arterial y capilar (sangre obtenida por punción de la yema del dedo), de modo que el nivel de glucosa viene de determinado por el punto de extracción de la sangre. La cuantificación de la glucemia sanguínea en ayunas es el método más especifico para el diagnostico, pero a su vez el menos sensible.

Glucosa en orina: 195 mg/dl (VN 180 mg/dl)Refleja, en ausencia de daño renal, la superación del umbral renal, con concentración sanguínea de glucosa por encima de la cual aparecería en orina. Este límite se sitúa entre 160 y 180 mg/d/L (9-10mmol/L) de glucosa en plasma. Como prueba diagnóstica tiene un valor muy limitado por el cambiante grado de dilución que puede presentar. Sin embargo, su análisis tiene interés dentro de las pruebas urinarias de carácter rutinario para la detección de alteraciones.

- Criterio específico (se define como diabetes mayor de 200 mg/dl entre 60 o 90 minutos)

Prueba de tolerancia a la glucosaEs la principal prueba diagnóstica al someter al organismo a una cantidad estándar de glucosa que debe administrar en un tiempo de dos horas. Se efectúa con 75 g de glucosa oral o con 1.75 g/Kg de peso hasta 75 g, en el caso de niños. Se acompaña con 400 ml de agua y se ingiere en 5-10 minutos. Según los Grupos Expertos, se debe extraer una muestra basal y otra a las 2 horas. Normalmente la curva, si hay buena absorción, debe superan en algún punto los 200 mg/dL, normalizarse a los 120 minutos, con valores inferiores a 140 mg/dL. Se considera estado de intolerancia a

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glucosa, situación que es reversible con el tratamiento adecuado, si en el punto de los 120 minutos, la concentración plasmática de glucosa está entre 140 y 200 mg/dL. Por encima de este límite, el resultado es compatible con un estado de Diabetes Mellitus.

Se sustenta en la existencia de sustancias exógenas que estimulan el páncreas induciendo la secreción de insulina; de este modo el estimulo exige al páncreas un esfuerzo máximo para mantener, dentro de un límite, la hiperglucemia inducida.

Como se observa (en la fig. de la sig. Pág.) en la parte inferior de la curva, conocida como “curva de tolerancia a la glucosa”, cuando una persona sana ingiere 1 gr. de glucosa por kilogramo de peso corporal en ayunas, la glucemia se eleva desde aproximadamente 90mg/100ml hasta 120 a 140 mg/100ml y luego retorna a la normalidad en unas 2 horas.

La glucosa sanguínea en ayunas de una persona diabética suele encontrarse por encima de 110mg/100ml. Además la tolerancia a la glucosa suele resultar anormal. Cuando estas personas ingieren glucosa, la concentración de esta aumenta mucho más en la sangre, como revela la curva superior de la figura (de abajo) y tarda en regresar a los valores de control a unas 4 a 6 horas; más aun, ni siquiera desciende por debajo del valor de control. Este descenso lento de la curva y la ausencia de caída por debajo de las cifras de control demuestra que:

1- El incremento normal en la secreción de insulina tras la ingestión de glucosa no ha tenido lugar.

2- La sensibilidad de la insulina está reducida.

El diagnóstico de la diabetes Mellitus suele establecerse a partir de estas curvas; la diabetes de tipo 1 puede diferenciarse de la tipo 2 midiendo la insulina plasmática; esta es baja o no llega a detectarse en la diabetes de tipo 1 y aumenta en la de tipo 2.

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Si no existe una hiperglucemia franca y síntomas claros de Diabetes Mellitus, debe confirmarse el diagnóstico repitiendo el examen un día diferente.

Además se definen dos estados prediabéticos:

1. Intolerancia a la Glucosa, cuyos valores son similares a los actuales, vale decir glicemia ≥140 y <200 mg/dl a las 2 horas en la Prueba de Tolerancia a la Glucosa.

2. Anormalidad de la Glicemia Ayunas: glicemia de ayunas 110 mg/dl y <126 mg/dl.

Con respecto a la Diabetes Gestacional, se mantiene los siguientes criterios: glicemia 1 hora post carga de 50 gr glucosa <140 mg/dl = normal; ≥140 mg/dl hacer Prueba de Tolerancia a la Glucosa con 100 gr glucosa y muestras a las 0, 1, 2 y 3 horas. Si dos valores son iguales o superiores a los siguientes: 105-190-165-145 mg/dl, se diagnostica Diabetes gestacional. Esta aproximación se opone a la recomendación de la OMS en 1985. Establece que podría eximirse de la pesquisa a las embarazadas menores de 25 años sin ningún factor de riesgo de Diabetes Mellitus, siempre que no provengan de grupos étnicos con alta prevalencia de DM.

3. ¿Cuáles son las herramientas bioquímicas para el diagnostico diferencial?

1. Test de O’Sullivan: se realiza durante el sexto o séptimo mes de embarazo y pretende descartar precozmente los estados de diabetes durante la gestación que en un número muy significativo desembocaran a lo largo de la vida en cuadros de Diabetes Mellitus. Se extrae una muestra de sangre una hora después de ingerir 50 g de glucosa y en ella no debe superarse los 140 mg/gL. Si es para diagnostico, se administran 200 g y se obtiene muestras basal, y tras 1, 2 y 3 horas. Los niveles máximos de normalidad son de 104, 190, 165 y 145 mg/gL.

2. Insulina o péptido C: Tanto en la extracción basal como tras la sobrecarga puede ser interesante conocer los cambios de la insulina plasmática. Puede emplearse el péptido C (fragmento inactivo liberado por el páncreas en proporción 1:1 a la hormona) para valorar la producción pancreática residual de insulina si el paciente se inyecta insulina. En la Diabetes Mellitus tipo 1, la producción de la hormona es prácticamente nula, mientras que en la Diabetes Mellitus tipo 2 tiende a ser elevada para vencer la resistencia de los tejidos a su acción.

3. Anticuerpos: La Diabetes Mellitus tipo 1 se debe a la destrucción de origen autoinmune de las células b del páncreas y lleva a la deficiencia absoluta de insulina. En un elevado porcentaje de los pacientes, se detectaron anticuerpos anti células β (IVAs), anticuerpo anti insulina (IAA) y anticuerpos anti descarboxilasa de acido glutamico (GAD). Estos anticuerpos se pueden detectar en ocasiones antes de la aparición de la enfermedad, lo que les da un gran interés predictivo.

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MARCADORES INMUNOLOGICOS EN DIABETES

Gráfico de evolución de los marcadores inmunológicos en diabetes

La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) refleja la expresión de mezclas complejas de genes que confieren susceptibilidad con distinta penetrancia y los subgrupos exhiben distintos umbrales de sensibilidad a los agentes ambientales.

Existe un amplio rango de edades de debut, aunque es mayor en la niñez y juventud, la aparición de los síntomas clínicos se extiende ocasionalmente desde los primeros meses de vida hasta más allá de los 50 años.

La DMID es una enfermedad órgano específica con un importante componente de autoagresión celular acompañada de una serie de marcadores humorales detectables en circulación. Estos son principalmente los anticuerpos conocidos como ICA (anticuerpos anti islote pancreático), IAA (autoanticuerpo antiinsulina), anti GAD.

ANTICUERPOS ANTI GAD

Sinonimia: GADA, AGAD, anticuerpos antiglutamato, decarboxilasa, glutamato decarboxilasa, acps.

Valor de referencia: negativo

Significado clínico

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Los anti-GAD son autoanticuerpos específicos contra la glutamato decarboxilasa. La enzima reconocida en neurobiología como la que sintetiza el neurotransmisor inhibitorio GABA a partir de ácido glutámico.

En la actualidad, es ampliamente aceptado que la determinación de marcadores de autoinmunidad específicos, junto con análisis genéticos y las pruebas funcionales del páncreas endócrino puede revelar la DMID antes del debut clínico (fase preclínica).

Aproximadamente un 70-80% de los pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 1 presentan GAD significativamente superior a los controles normales. Los GAD constituyen el marcador más precoz de la diabetes tipo 1 (se detectan una década antes de la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad).

Es un marcador que no varía con la edad de los debutantes, ni decae demasiado con el tiempo, pueden persistir varios años después de desencadenada la enfermedad. En la predicción de diabetes tipo 1 posee alta especificidad (falsos positivos: 0-1%, en individuos sanos), mientras que aproximadamente un 8% de los parientes en primer grado de pacientes diabéticos en general son anti-GAD positivo, pero un 70% de los parientes en primer grado de pacientes diabéticos que desarrollan la DMID tienen anti GAD.

Para los pacientes diabéticos adultos, presuntivamente diagnosticados como tipo 2 y para los LADA (diabetes autoinmune latente en los adultos), este marcador constituye uno de los mejores elementos de evaluación. El 80% de los pacientes LADA son positivos para GAD, mientras que los pacientes supuestamente con diabetes tipo 2 exhiben un 12% de positividad.

Utilidad Clínica

Evaluación y pronóstico temprano para:

Diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo 1) (apoyo diagnóstico). Mejora el valor predictivo junto con los ICA, IAA, la genotipificación HLA y las pruebas funcionales del páncreas. Como son los marcadores más precoces son de suma utilidad para la selección de pacientes con alto riesgo de contraer la enfermedad y para llevar a cabo nuevas terapéuticas preventivas.

DMID latente o de aparición tardía (LADA). Es el mejor marcador de este tipo de diabetes, se aconseja que los individuos con diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) que sean anti-GAD positivo tengan un seguimiento cuidadoso para asegurar la pronta instauración de insulina.

DMNID, o clasificada como tal, que luego evoluciona, con fracaso secundario a los hipoglucemiantes orales, a insulino requiriente (existen estudios que distinguen estos subtipos por la existencia de marcadores inmunológicos y por un patrón HLA diferente al de la DMID). En estos casos la demostración de autoinmunidad especifica

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un progreso auxiliar para la instalación temprana de la insulino terapia y de eventuales intervención terapéutica inmunomoduladora.

Diabetes infanto-juvenil dudosa o tipo MODY (evaluación indirecta). En pacientes principalmente jóvenes con sintomatología dudosa (hiperglucemias erráticas u ocasionales, hiperglucemia sin cetoacidosis), la determinación de los marcadores de autoinmunidad brindan un apoyo accesorio. En los casos MODY y en los infantes o prematuros con trastornos de maduración del páncreas endócrino, las pruebas negativas de marcadores dan un indicio necesario, aunque no suficiente de la naturaleza probablemente no inmune del trastorno observado.

Diabetes gestacional, un bajo porcentaje, pero significativo de casos presenta marcadores de autoinmunidad y consecuentemente evoluciona a la diabetes insulino-dependiente.

Screeening:

Prospección de prediabetes 1 (pródromo DMID) en grupos de riesgo, familiares en primer grado de pacientes con DMID.

ANTICUERPOS ANTIISLOTES PANCREÀTICOS

Sinonimia: ICA, anticuerpos anticélula beta, anticuerpos antiislotes de Langerhans, anticuerpos antiinsulinares.

Valor de referencia: A- Cualitativo: negativoB - Cuantitativo: menor de 10 unidades J.D.F (Juvenile Diabetes Foundation)*

Significado clínico

Los anticuerpos anticélulas del islote denominados ICA fueron descriptos por primera vez en 1974 por Bottazo y colaboradores y aún hoy son los más utilizados en la

evaluación y prospección de la DMID.

Los ICA reaccionan con el citoplasma de todas las células del islote pancreático, tanto las ß productoras de insulina como las α productoras de glucagón y las que secretan somatostatina y péptido pancreático. Consisten predominantemente de IgG, son detectados en títulos bajos y pueden fijar complemento.

Aún no se conoce exactamente la identidad de todos los autoantígenos de los islotes pancreáticos que reaccionan con los ICA, se sabe que parte de la reactividad está dirigida hacia GAD, hacia la proteína de la célula del islote IA-2, la cual es miembro de la familia de las tirosinas fosfatasas y un subgrupo de ICA, además parece reaccionar con el gangliósido GM2-1.

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Preceden en años a la aparición de los síntomas clínicos y, luego de instalada la enfermedad, desaparecen paulatinamente.

La aparición de la DMID en individuos con antecedentes familiares, o incluso en la población general, está directamente correlacionada con la detección de los ICA.

Esto haría posible predecir la aparición de la enfermedad antes de la destrucción total de la célula ß y eventualmente instalar alguna terapia preventiva.

La prevalencia para los ICA dentro del grupo de familiares en primer grado de diabéticos tipo 1 es del 3-6% entre los cuales la incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 3% y de 0,6-3% en niños en edad escolar. La prevalencia de los ICA es superior al número de individuos que desarrollarán la enfermedad, es decir, existen individuos ICA positivo que no progresarán hacia la diabetes.Existe además un 10-20% de pacientes diabéticos recientemente diagnosticados que no arrojan resultados positivos.

Los ICA están presentes en el 70-80% de los pacientes con comienzo reciente de la DMID. Los ICA han sido fuertemente asociados con la DMID de comienzo en la niñez.

Dado que los antígenos de las células ß van desapareciendo con la evolución de la enfermedad, los ICA se tornan progresivamente más bajos luego del debut, hasta desaparecer virtualmente luego de 5-10 años.

Utilidad Clínica

Evaluación: temprana para diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo 1) y diabetes tardía (LADA). (Apoyo diagnóstico).

Evaluación: detección de ciertos casos de diabetes mellitus no-insulinodependiente (Tipo 2) con componente autoinmune (con o sin fracaso a hipoglucemiantes orales).La detección de ICA en este subgrupo de pacientes está asociada con una baja función de las células ß residual y una falla al tratamiento con los hipoglucemiantes orales rápidas.

Screening en población de riesgo (parientes en primer grado de pacientes con DMID) para identificar individuos con alto riesgo de desarrollar DMID.

ANTICUERPOS ANTI INSULINASinonimia: IA

Valor de referencia: negativo.

Significado clínico

Poco tiempo después del empleo de la insulina con fines terapéuticos (1920) se comenzaron a observar las reacciones inmunológicas que se producían en los

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pacientes insulino tratados. Entre los factores que inciden en la producción de IA en los pacientes con insulino terapia podemos citar la especie de insulina, la pureza de la preparación, estado físico molecular, características genéticas (según los alelos HLA los pacientes pueden dar respuestas inmunes humorales más o menos intensas a la insulinoterapia).

Excepto en las reacciones de hipersensibilidad inmediata a la insulina, donde se producen anticuerpos de clase IgE, los IA son respuestas policlonales relacionadas a los IgG.

Estos anticuerpos se unen en forma reversible a la insulina y de esta manera son responsables de modificar la disponibilidad de insulina libre en el plasma.

Al modificarse la vida media de la insulina plasmática se producen hiperglucemias postprandiales prolongadas y si están presentes en alto título producen un aumento de la vida media de insulina biodisponible en el plasma y consecuentemente a la hiperinsulinemia postprandial prolongada le pueden suceder hipoglucemias repentinas.

Los anticuerpos de clase IgG pueden atravesar la placenta, los IA presentes en madres diabéticas pueden neutralizar la insulina fetal. También se puede liberar en forma inoportuna insulina de los complejos formados y generar así hipoglucemias en el feto y en el neonato, siendo los IA un factor de complicación presente en los infantes de madres diabéticas.

Usualmente son negativos en diabetes mellitus no insulinodependiente (Tipo2), con o sin fracaso secundario.

Utilidad Clínica

Evaluación: control de inmunogenicidad de preparaciones de insulina.

Monitoreo: de los pacientes bajo terapia sustitutiva, involucrados en cierto tipo de hipoglucemias y más raramente en insulino-resistencia.

El laboratorio realiza en forma rutinaria estas determinaciones, utilizando técnicas de inmunoprecipitación, inmufluorescencia y unión de radioligando.

4. Hemoglobina Glicosilada: Con esta prueba el médico puede valorar el control que usted ha llevado sobre sus niveles de glucosa en sangre, en un período aproximado de tres meses.

Este examen se utiliza para medir el control de azúcar sanguíneo en un período prolongado en individuos con diabetes. En general, cuanto más alto sea el nivel de HbA1c, mayor será el riesgo para el paciente de desarrollar complicaciones de la diabetes (enfermedad ocular, enfermedad renal, daño nervio, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular). Esto sucede especialmente si el nivel de HbA1c permanece

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elevado en más de una ocasión. Cuanto más cerca esté el valor de HbA1c de lo normal, menor será el riesgo de tener estas complicaciones.

El porcentaje de las moléculas de hemoglobina en los eritrocitos de las personas sanas que se encuentran glicosiladas. Normalmente, sólo un pequeño porcentaje de las moléculas de hemoglobina (Hb) en los glóbulos rojos se vuelven glicosiladas (es decir, químicamente unidas a la glucosa). El porcentaje de glicosilación aumenta con el tiempo y es más alto si hay más glucosa en la sangre. Por lo tanto, los glóbulos sanguíneos más viejos tendrán un mayor porcentaje HbG y los diabéticos cuya glucosa sanguínea ha sido demasiado alta también tendrán un mayor porcentaje de hemoglobina glicosilada.

La hemoglobina glicosilada es normal si es del 5% o menos del total de Hb, aunque los rangos normales pueden variar ligeramente dependiendo del laboratorio.

5. La técnica de la pinza euglucémica: es considerada el método estándar para medir la sensibilidad a la insulina, posee características de alta precisión intraindividual y es el único procedimiento con el cual el investigador controla a placer las variables insulina y glucosa. Por lo tanto, se puede observar el efecto de la insulina y de la glucosa a las concentraciones que se escojan y observar los efectos de esta manipulación sobre el metabolismo no sólo glucosídico, sino también lipídico, iónico y de aminoácidos. A esta técnica se pueden acoplar otras, como la calorimetría indirecta (para estimar la cantidad de glucosa que es oxidada), biopsias musculares (para estimar qué porcentaje de glucosa infundida se almacena como glucógeno o medir la actividad enzimática de algunas enzimas glucolíticas), o se pueden, al mismo tiempo, canular las venas hepáticas y femoral para definir la contribución de la captación de glucosa por los tejidos periféricos y esplácnicos, o se pueden efectuar estudios imagenológicos (como la resonancia magnética nuclear), y obtener algunas mediciones no invasivas de la repleción de glucógeno a nivel hepático y muscular en respuesta a insulina y glucosa.

6. Hormonas tiroideas: los valores analíticos de los niveles de hormona tiroidea en sangre nos aporta una prueba directa de la actitud funcional de la glándula.

La hormona tiroidea tiene un efecto diverso sobre el metabolismo de carbohidratos y la secreción de insulina. Su exceso (tirotoxicosis) provoca un estado de resistencia a la insulina, debido a alteraciones post-receptores de insulina y una disminución en el número de receptores. Como consecuencia, existe un aumento en la secreción de insulina. A pesar de ello, los niveles de péptido C se encuentran solo ligeramente aumentados, como consecuencia de un aumento en la depuración de dicho péptido.

En el estado hipotiroideo, existen diversas alteraciones que con llevan a una disminución en la secreción de insulina, por una parte existe una absorción retardada de glucosa nivel intestinal y aumento de la vida media de insulina como consecuencia de la disminución en su depuración, sin embargo los niveles plasmáticos de dicha hormona se encuentran reducidos, junto con niveles reducidos de péptido C, lo que sugiere una disminución de su secreción.

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7. Receptores insulínicos: El receptor de insulina es una enzima alostérica. Estas enzimas se caracterizan por tener un sitio de unión para una substancia, la cual modifica, a través de un cambio de conformación, el grado de actividad enzimática por lo que la interacción con centro activo o catalítico ocurre en forma indirecta. En el caso del receptor de insulina la subunidad α posee el sitio de unión, por lo tanto constituye la unidad reguladora. La subunidad β constituye la porción catalítica. Cuando el receptor no está ocupado la subunidad α inhibe la actividad de la tirosina cinasa, que es propia de la subunidad β, y esta inhibición se interrumpe cuando se une la insulina, o bien, en caso de separarse, mediante proteólisis, las subunidades α. La estimulación de la actividad de tirosina cinasa por la insulina, como se menciono previamente, conduce a la transferencia de grupos, desde moléculas de ATP hacia residuos tirosina del propio receptor, lo cual se conoce como autofosforilación. Una vez que ocurre esta última, el siguiente paso, para continuar la cascada de señal, es el de fosforilación de substratos proteicos intracelulares.

La insulina se fija a receptores insulínicos (proteína que consta de dos subunidades proteicas, la a y la b) de membrana situados en las células insulino-sensibles. La insulina se fija selectivamente a la subunidad a; como consecuencia de esta fijación, la subunidad b se autofosforila. En los primeros segundos tras la fijación de la insulina a su receptor se producen los fenómenos de autofosforilación y activación de la proteína tirosíncinasa que forma parte constitutiva del receptor. En cuestión de minutos se aprecia la activación del transporte de hexosas (glucosa), la alteración de las actividades de un conjunto de enzimas intracelulares, la modificación en la regulación de genes, la internación del receptor insulínico y su regulación por disminución, y la fosforilación del receptor insulínico por parte de otras cinasas.

8. Lípidos sanguíneos: En el diabético suelen ocurrir alteraciones en el metabolismo de los lípidos. Estas alteraciones agregan un factor de riesgo cardiovascular al paciente.

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Su médico solicita la batería de pruebas sanguíneas conocida como perfil lipídico para determinar la existencia y la magnitud de la alteración en sus lípidos sanguíneos y así poder controlar y disminuir el riesgo cardiovascular.

La Adiponectina es una proteína miembro de la familia de las adipocitocinas producida exclusivamente por el tejido adiposo, su gen ha sido localizado en el cromosoma 3q27, ligado al índice de masa corporal (IMC), donde se encuentra igualmente un locus de susceptibilidad a la diabetes tipo 2. La función de dicha adipocitoquina es de participar en el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos e incrementar la fosforilación de la tirosina por el receptor de la insulina, por lo que tiene una acción antiinflamatoria, antidiabetogénica y anti-ateroesclerótica, por lo que ayuda en la prevención de algunas enfermedades.

9. Cuerpos cétonicos en orina: Las cetonas (ácido betahidroxibutírico, ácido acetoacético y acetona) son los productos finales del metabolismo rápido o excesivo de los ácidos grasos. Como sucede con la glucosa, las cetonas están presentes en la orina cuando los niveles sanguíneos sobrepasan cierto umbral.

La liberación de ácido graso desde el tejido adiposo (grasa corporal) es estimulada por muchas hormonas como el glucagón, la epinefrina y la hormona del crecimiento , cuyos niveles se incrementan por la inanición (ya sea que tenga relación con el consumo de alcohol o no), la diabetes no controlada y muchas otras afecciones.

10. Cuerpos cetonicos en sangre: La acetona se forma por la descarboxilación del ácido acetoacético. Así pues, los niveles de acetona son mucho menores que los de los otros dos tipos de cuerpos cetónicos. Dado que no puede volver a transformarse en acetil CoA, se expulsa a través de la orina o bien mediante exhalación. La exhalación de la acetona es la responsable de un olor afrutado característico en el aliento.

Tanto el acetoacetato como el betahidroxibutirato son ácidos, y si hay altos niveles de alguno de estos cuerpos cetónicos, se produce una disminución en el pH de la sangre. Esto se da en la cetoacidosis diabética y en la cetoacidosis alcohólica. La causa de la cetoacidosis es en ambos casos la misma: la célula no tiene suficiente glucosa; en el caso de la diabetes la falta de insulina evita que la célula reciba glucosa, mientras que en el caso de la cetoacidosis alcohólica, la inanición provoca que haya menos glucosa disponible en general.

11. Microaluminuria: La microalbuminuria se refiere a valores de 30 a 299 mg/dl/24 h, de una proteína conocida como albúmina que es la más abundante en el plasma sanguíneo en una muestra de orina. O 20–200 µg/min o 30–300 µg/mg de creatinina en dos o tres colectas de orina.

La microalbuminuria es marcadora de una enfermedad renal incipiente, aunque todavía no de manifestaciones clínicas, ya que en todos los casos el riñón sano no excreta proteínas. Las dos enfermedades que originan microalbuminuria más frecuentemente son la Diabetes Mellitus y la hipertensión arterial.

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La nefropatía diabética también forma parte de la larga lista de probables complicaciones ocasionadas por la Diabetes. Una determinación temprana de este padecimiento, mediante un examen de orina llamada determinación de microalbuminuria, puede evitar el deterioro de los riñones a un estado más avanzado enfermedad nefrótica.

12. Amilasa pancreática y fosfatasa alcalina: Una enzima dividida en fragmentos de almidón secretada por glándulas salivares y el páncreas para ayudar a la digestión de los alimentos. Un incremento de los niveles séricos de amilasas puede indicar pancreatitis.

Las fosfatasas alcalinas son parte de los exámenes de chequeo habitual (perfil bioquímico, pruebas hepáticas). Su elevación puede indicar una enfermedad hepática, pero también pueden elevarse en otras enfermedades o incluso ser parte de fenómenos fisiológicos como crecimiento y embarazo.

En cuadros colestásicos, las fosfatasas alcalinas se elevan debido a un incremento de producción hepático asociado a un aumento de la liberación desde la vía biliar al plasma. Es probable que las sales biliares sean las responsables del aumento de producción hepático de fosfatasas alcalinas. En cuadros colestásicos, las fosfatasas alcalinas se elevan debido a un incremento de producción hepático asociado a un aumento de la liberación desde la vía biliar al plasma. Es probable que las sales biliares sean las responsables del aumento de producción hepático de fosfatasas alcalinas.

13. Cortisol plasmático: tiene como finalidad confirmar el diagnóstico de enfermedad de Cushing, ayudar en el diagnóstico de la enfermedad de Addison y diagnóstico de la insuficiencia adrenal secundaria.

En el metabolismo de los carbohidratos se ve elevación de la glucemia que puede originar diabetes suprarrenal (secundaria al síndrome de cushing) el incremento en la velocidad de gluconeogénesis y la reducción moderada de la velocidad de consumo de la glucosa en las células son dos factores que elevan la glucemia. El incremento de la concentración de glucosa en sangre en ocasiones puede ser tan grande - 50% ó más arriba de lo normal – que se le ha denominado diabetes suprarrenal (con el significado de glucemia elevada).

14. Ingesta crónica de anti-inflamatorios esteroideos: La frontera entre los poderosos efectos antiinflamatorios de los esteroides y sus efectos adversos está muy cercana, el efecto benéfico o la presentación de estos dependerá de factores tales como la concentración, duración de la exposición y variables celulares y tisulares múltiples. Además, los esteroides son hormonas que cumplen un papel regulador que al ser administradas por vía exógena van a generar manifestaciones fisiológicas inadecuadas como el síndrome de Cushing y su retiro después de uso crónico inducirá las manifestaciones de supresión por feedback negativo como las crisis addisonianas.

4. ¿Cuál es su conclusión sobre la etiología de este caso?

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Predominan dos efectos: la resistencia a la insulina y el déficit en su secreción, el más frecuente es la resistencia a la insulina que desencadena una serie de eventos que finalmente llevan a la aparición de la diabetes. La resistencia a la insulina es sostenida induce una mayor secreción de esta por parte de las celular beta pancreáticas, con el fin de mantener la glucemia y compensar el déficit relativo como consecuencia de esta resistencia. Las células beta continúan respondiendo progresivamente hasta que fallan, lo cual inicia con una serie de alteraciones metabólicas representadas inicialmente por hiperglucemia de ayuno (HA), e intolerancia a los hidratos de carbono (IHC), que finalmente llevan al desarrollo de una diabetes.

La diabetes mellitus de tipo II es una entidad en donde se ha establecido firmemente la presencia de resistencia a la insulina. En esta enfermedad, se ha sugerido que la resistencia a la insulina puede presentar el defecto metabólico, inicial y que incluso puede ser un efecto heredado; la hiperinsulinemia representa una respuesta compensatoria que tiende a conservar la glucemia dentro de límites normales durante algún tiempo, hasta que la capacidad secretora del páncreas se atenúa o se pierde (¿“cansancio” de la célula beta?, ¿toxicidad de la hiperglucemia?) y el síndrome hiperglucémico se desarrolla, probablemente después de muchos años de la aparición del defecto de la acción insulínica. Se ha especulado que la hiperinsulinemia compensadora pudiera ejercer efectos sobre la pared arterial, favoreciendo la aparición de ateroesclerosis, en estos; pacientes.

5. ¿Cuál es la fundamentación bioquímica del tratamiento de la patología?

Control dietético para evitar el aumento de peso Ejercicio físico moderado Administración de Sulfonilurea y Tolbutamida, tres veces al día, media hora

antes de cada comida.

Sulfanilurea: No está totalmente esclarecido el mecanismo por el cual las sulfonilureas (SU) disminuyen las concentraciones de glucemia, pero parece ser esencialmente idéntico para todos los compuestos del grupo y su efecto sería a un doble nivel:

1. Efecto pancreático, estimulando la liberación de insulina mediante la inhibición de los canales K-ATPasa de la membrana de la célula b pancreática, mediante su unión a un receptor específico para las SU, pero no estimulan la síntesis de insulina.

2. Efecto extrapancreático. A nivel hepático provoca un aumento de la síntesis de glucógeno mediado por la insulina y una disminución de la producción de glucosa (glucogenólisis). Producen un estímulo modesto de la secreción de hormonas gastrointestinales que a su vez ocasionan la liberación inmediata de la insulina preformada y almacenada en los gránulos de la célula b, con lo que se frena, durante la ingesta, la producción hepática de glucosa y así se aminora el empeoramiento de la hiperglucemia posprandial secundaria a la comida. En los tejidos periféricos (muscular y adiposo) favorecen la captación de glucosa a través de vías dependientes de la insulina.La acción a nivel pancreático predomina en los primeros años del tratamiento y,

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posteriormente, el efecto fundamental es el ejercido a nivel hepático y tejidos periféricos.

Tolbutamida: La tolbutamida es un secretagogo, un tipo de antidiabético oral que disminuye la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo, pues actúa como bloqueador de los canales de potasio, estimulando al páncreas a que secrete más insulina.[1] Para que el medicamento tenga efecto, el páncreas debe ser funcional, por esa razón no se indica la tolbutamida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1,[2] ni pacientes con tipo 2 que tengan muchos años diagnosticados y cuyo páncreas haya perdido la capacidad sintetizante de insulina.

6. ¿Cuáles son las herramientas bioquímicas para el monitoreo de la enfermedad?

Medición de glucosa periódicamente: Por lo general, los niveles de glucosa se miden para diagnosticar diabetes o para verificar el control adecuado de dicha enfermedad. Se puede medir con un glucómetro portátil, el cual proporciona una lectura digital de la intensidad del color desarrollado cuando se exponen cintas de papel con glucosa oxidada a una gota de sangre capilar por 60 segundos.

Medición de hemoglobina glucosilada periódicamente: El análisis de la hemoglobina glicosilada muestra el nivel promedio de azúcar (glucosa) en su sangre en las últimas seis a ocho semanas. La hemoglobina es una proteína que llevan los glóbulos rojos o hematíes. El azúcar de la sangre se une a la hemoglobina para formar la hemoglobina A1 (glicosilada). Si la sangre contiene más azúcar la hemoglobina glicosilada aumenta y sobre todo que permanece aumentada durante 120 días. Por esto la medición de la hemoglobina glicosilada refleja todas las subidas y bajadas del azúcar en su sangre en las pasadas ocho o más semanas.

Medición de lípidos sanguíneos: colesterol, HDL, LDL y TAG por lo menos una vez al año: El déficit insulínico reduce el sistema de lipoproteín lipasa. Ello traduce una reducción del catabolismo de lipoproteínas ricas en TAG, las VLDL y quilomicrones, lo cual se expresa por un aumento de TAG séricos en períodos de ayuna y posprandial.

Proteínas séricas glucosiladas (fructosa mina y albúmina glucosilada): Como la semi-vida de la albúmina sérica humana es mucho más corta (entre 14–20 días) que la de la hemoglobina (expectativa de vida del eritrocito de 120 días), el grado de glicación de la proteínas séricas (sobre todo de la albúmina) facilita un índice de la glucemia a lo largo de un período más corto que el conseguido a través de la HbA1c. La medida de las GSPs totales y de la albúmina glicosilada (GSA) se correlacionan muy bien entre sí y con la hemoglobina glicosilada. La fructosa mina es una prueba que determina la proteína glucosilada. Cuando la concentración de glucosa en la sangre se mantiene elevada durante un periodo largo de tiempo, las moléculas de glucosa se unen a la hemoglobina que se encuentra dentro de los hematíes, a la albúmina y a muchas otras proteínas séricas. Este proceso se conoce como glicosilación.

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Cuanto mayor es la cantidad de glucosa en la sangre, mayor es la cantidad de hemoglobina y de proteínas glucosiladas que se forman. Estas moléculas permanecen en el organismo durante la vida del glóbulo rojo o de la proteína y dan una idea de la cantidad de glucosa que ha estado en la sangre durante ese periodo de tiempo. Puesto que los hematíes tienen una vida media de unos 120 días, la hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1C) revela la media de glucosa en la sangre de los últimos 2-3 meses. Las proteínas séricas tienen una vida media mucho más corta, de 14 a 21 días y, por tanto, la hemoglobina glucosilada refleja la cantidad de glucosa en la sangre durante un período de tiempo de 2 a 3 veces mayor.

Otros exámenes para el monitoreo son: microalbuminuria e ingesta crónica de anti inflamatorios. (Ver en diagnóstico diferencial)

7. ¿Cuáles son las alteraciones patobioquímicas de la enfermedad?

↓Receptores de insulina:La obesidad aumenta la resistencia de insulina porque se encuentran altas concentraciones de insulina y hay una regulación negativa de los receptores de insulina esto se debe a una alteración de la señalización insulínica y los efectos tóxicos de la acumulación de los lípidos en el tejido muscular, hepático y adiposo.

↑Insulina: (al comienzo de la enfermedad) Se debe a una respuesta compensadora de las células beta del páncreas a la disminución de la sensibilidad de los tejidos efectores a los efectos metabólicos de la insulina (resistencia a la insulina)

↑Glucemia:Se debe a la disminución del trasporte de glucosa por el tejido muscular y adiposo, ya que el efecto de la insulina es menor sobre los receptores ya que están disminuidos, fomentando un menor reclutamiento de trasportadores de glucosa sensibles a la insulina (glut-4).

↓Glucólisis (aeróbica y anaeróbica) en tejidos dependientes de insulina:Falta de disponibilidad de sustrato. Glucosa

↓Actividad de la glucoquinasa y hexoquinasa, por la limitación de la fosforilación de la glucosa.↓Actividad de la piruvatoquinasa, por la limitación de la incorporación de la glucosa en la glucólisis aeróbica.

↓Descarboxilación oxidativa del piruvato:Falta de disponibilidad de sustrato: piruvato (proveniente de la glucólisis)

↓Ciclo de Krebs:Falta de disponibilidad de sustrato: oxalacetato y acetil coA provenientes de la glucólisis.

↓Ciclo de pentosas:

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Falta de disponibilidad de sustrato: glucosa-6-fosfato (proveniente de la glucólisis)↓Actividad de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenosa, la cual no es estimulada por la disminución del flujo de sustrato (glucosa-6-p)

↓Cadena Respiratoria: ↓ Producción de agentes reductores NADH+ H y FADH2 provenientes de la Descarboxilación oxidativa del piruvato y del ciclo de Krebs.

↓Fosforilación oxidativa: No se genera el gradiante electroquímico provocado durante el transporte electrónico, por lo tanto no habrá bombeo de protones hacia el interior de la mitocondria que estimulará a la enzima ATP asa para sintetizar ATP (↓ATP)↓Glucogénesis: Falta de disponibilidad de sustrato Glucosa-6-fosfato.↑Actividad de Glucagón y Adrenalina, que inhiben la glucógeno sintetasa (enzima reguladora de Glucogénesis)

↑Glucogenólisis: ↑ Actividad de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, piruvato carboxiquinasa, fructosa 1-6 difosfatasa y 6 glucosa fosfatasa.↑Glucagón y glucocorticoides

↑Radicales libres y ↓actividad de antioxidantes: La hiperglicemia promueve la producción de radicales libres por el incremento de su enolizacion y por glicolización que genera 3-glucosona, compuesto altamente reactivo. Reduce la capacidad antioxidante al activar la vía de los pilioles, que depleta de NADPH e inhibe enzimas NADPH dependientes como la glutatión reductasa.

↓ Síntesis de ácidos grasos: ↓actividad de Acetil CoA Carboxilasa que transforma el Acetil CoA en Malonil CoA, ya que es inhibida por el glucagón, adrenalina y AMPc.

↓ Síntesis de TAG: Falta de disponibilidad de sustrato: Glicerol 3p y ácidos grasos.

↑Degradación de TAG:El glucagón y la catecolaminas activan la lipasa sensible a las hormonas, enzima que se encarga de hidrolizar los TAG almacenados en el tejido adiposo e incrementa los niveles de ácidos grasos libres de plasma y su captación por el hígado.

↑Proteólisis ↓Síntesis de proteínas:↓ Accion de la insulina a nivel transcripcional y post-transcripcional de enzimas.↑Hormonas contrarreguladoras que incrementan el catabolismo proteico a nivel hepático y muscular y produce un balance nitrogenado negativo.

↑B oxidación: Alta disponibilidad de sustrato (ácidos grasos provenientes de lipólisis)

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↑ actividad de la Carnitin Palmitoil Transferasa 1 por la disminución de Malonil CoA.

↑Cetogénesis:Alta disponibilidad de sustrato Acetil CoA proveniente de B oxidación.↓Oxalacetato en el Ciclo de Krebs, porque hay aumento de gluconeogénesis que disminuye la concentración de oxalacetato para formar fosfoenolpiruvato, esto inhibe la síntesis de citrato, ya que junto al Acetil CoA es sustrato para esta reacción, de manera que el Acetil CoA no entra en el Ciclo de Krebs y se desvía a Cetogénesis.

↓Tasa metabólica basal:↓captación de glucosaPérdida de masa muscular (proteólisis)

↑VLDL y quilomicrones:↓Actividad de lipoprotein lipasa por el déficit insulínico que conlleva a la reducción del catabolismo de las VLDL y quilomicrones ricas en TAG.

↑LDL: ↑Catabolismo de VLDL a LDL↓Su depuración, debido a la reducción de la actividad del receptor de LDL por deficiencia de la acción de la insulina.

↓HDL:↑Glucagón.

8. ¿Cuáles son las alteraciones patofisiológicas de la enfermedad?

Glucosuria: En pacientes diabéticos con hiperglucemia es muy común que presenten este trastorno, esto se debe a que las altas concentraciones de glucosa en la sangre, sobrepasan el límite de absorción renal de la glucosa. Cuando los riñones filtran la sangre, reabsorbe glucosa, pero es tanta la concentración que se le hace imposible a los túbulos contorneados distales reabsorber la glucosa, por lo que la orina será excretada con exceso de glucosa.

Poliuria: En diabéticos con glucosuria será mas que evidente el aumento del volumen de orina excretado. Esto se explica por la hiperglucemia, los tejidos periféricos liberaran agua al torrente sanguíneo por el gradiente generado por las moléculas de glucosa, aumentando la volemia. Cuando se filtra la sangre, se libera mayor cantidad de agua, ya que esta no puede ser correctamente reabsorbida porque la concentración de glucosa es muy alta y crea un gradiente osmolar que impide la entrada de agua a las células en la nefrona, es no solo perjudica la reabsorción de agua, sino también perjudica la reabsorción de electrolitos como Na, K, Cl.

Polidipsia: Debido al aumento en la excreción de orina generado por la hiperglucemia, los tejidos van perdiendo agua y el volumen sanguíneo disminuye, esta deshidratación conlleva a la activación del centro de la sed en el hipotálamo. Se acrecienta la

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necesidad por tomar agua como medida para compensar la perdida producida por la poliuria.

Polifagia: La glucosa al no poder entrar en las células se genera hiperglucemia, pero mas allá de eso, tenemos que las células no pueden obtener la energía que necesitan, la insulina no esta presente o es menor a lo normal, esto da espacio al glucagón. El glucógeno se transformara en glucosa, la adrenalina estimulara este proceso evitando la excreción de insulina si es que se da. Pero la glucosa nuevamente no puede utilizarse. El tiempo que tardan en ser movilizados los ácidos grasos para utilizarlos es suficiente para que las células experimenten un estado de inanición por la disminución de los metabolitos energéticos. Durante este estado en el organismo, se activan señales nerviosas que llegan al centro del hambre en el hipotálamo y estimulan la necesidad de ingerir alimentos con el fin de obtener energía.

Retinopatía: La hiperglucemia aumenta la concentración de glucosa en cristalino y humor vítreo, que causa empañamiento de la visión, debilidad para la acomodación y miopía. Tanto cristalino como cornea no necesitan insulina para captar glucosa, la hiperglucemia genera exceso que es destinado a la síntesis de sorbitol, sustancia que atraviesa las membranas celulares con suma dificultad.

Nefropatía: La hiperglucemia es un factor importante en el desarrollo de nefropatías. El aumento de moléculas de glucosa en sangre ocasiona que sea más frecuente la glucosilación de proteínas, que al acumularse en el riñón, alteren su función. La vía del poliol a sido asociada con la patogénesis de la nefropatía diabética. La hiperglucemia aumenta la actividad de la aldolasa reductasa.

Neuropatía: El tejido nervioso es capaz de utilizar glucosa sin necesidad de la insulina para captarla. Los excesos de esta molécula, en las células de Schawn disminuye la mielinización. Con el tiempo la velocidad de conducción del sistema nervioso periférico se verá afectada. Si no se trata adecuadamente la hiperglucemia y no se controla la diabetes, se pueden generar serias complicaciones como:

-Hipotensión Ortostática: Causada por la afección de los nervios autónomos aferentes y eferentes. Puede verse agravada por la hipovolemia, vasodilatadores y un aumento de cortisol y disminución de ACTH por consiguiente de Aldosterona. -Disminución de la sudoración. -Gastropatía diabética: vaciado gástrico lento, nauseas, vomito, pérdida de peso.-Síndrome de mal absorción y diarrea. -Distensión sintomática de la vejiga.-Hiposensibilidad

9) ¿Cuáles son las complicaciones patofisiológicas de la enfermedad?

Cetoacidosis diabética: Es una complicación aguda de la diabetes mellitus originada por un defisit de insulina que conduce a una hiperglucemia y acidosis derivada del aumento de oxidación de acidos grasos hacia cuerpo cetonicos. Asi el defisit absoluto o relativo de insulina junto a un exeso en las hormonas de contra regulación

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(catecolaminas,cortisol,hormona del crecimiento y hormonas tiroideas) son los responsables de las alteraciones bioquímica que incrementan la producción de acidos, cuerpo cetonico en la CAD

El defisit de insulina produce una elevación AGL del tejido adiposo los cuales en el hígado son oxidados hasta acetil coA ; cuando la tasa de producción de acetil coA se eleva se satura la capacidad del ciclo de los acidos tricarboxilicos , por lo que en esta cituacion el acetil coA pasa a producir cuerpos cetonicos.

Coma diabético: implica niveles extremadamente altos de azúcar (glucosa) en la sangre sin la presencia de cetonas, un subproducto de la descomposición de las grasas.La afección suele precipitarse por una infección o por ciertos medicamentos que disminuyen la tolerancia a la glucosa o que incrementan la pérdida de líquido. Los riñones normalmente compensan los altos niveles de glucosa en la sangre, permitiendo que la glucosa extra salga del cuerpo a través de la orina; sin embargo, cuando el agua es escasa, los riñones conservan o guardan el líquido y los niveles de glucosa se vuelven más altos, ocasionando una necesidad mayor de agua.

La hiperosmolaridad es una afección en la cual la sangre tiene más concentración alta de sodio, glucosa y otras moléculas, que normalmente atraen agua al torrente sanguíneo. Sin embargo, cuando los riñones están conservando el agua, esto crea un círculo vicioso de incremento de los niveles de glucosa en la sangre e incremento de la deshidratación. el Pié Diabético es una "alteración clínica de base etiopatogénica neuropática e inducida por la hiperglucemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumático, produce lesión y/o ulceración del pie".

Es importante mencionar que los factores que se consideran probables desencadenantes como componentes neuropáticos, vasculares, isquémicos, infecciosos, o traumáticos, no siempre están incidiendo en la aparición de un Pié Diabético, por tanto es de suma importancia que una persona que es portadora de una diabetes primaria o secundaria, siempre trate con suma seriedad cualquier lesión que se presente en la extremidad inferior.

Infección Las causas por las que los diabéticos son tan susceptibles a la infección, no permanecen del todo aclaradas.

Experimentalmente, se han encontrado defectos en la función leucocitaria tanto en la quimiotaxis, respuesta fagocítica como en la capacidad de muerte intracelular,

Insuficiencia Renal: El deterioro que caracteriza la enfermedad renal en los pacientes diabéticos tiene lugar en los glomérulos y alrededor de los mismos. Los glomérulos son las unidades filtradoras de sangre de los riñones. Al comienzo de la enfermedad, la eficiencia de la filtración disminuye y se pierden proteínas importantes de la sangre por la orina.La hipertensión también acelera la evolución de la enfermedad renal cuando esta ya

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está presente.

Hipertencion arterial: La elevación de la presión arterial, está condicionada fundamentalmente por dos alteraciones: a) Por el aumento en la retención de sodio y en consecuencia por el incremento del volumen plasmático, ambos fenómenos secundarios a la disminución de la función renal b) Por una elevación de la resistencia periférica secundaria al proceso de arteriosclerosis que se desarrolla de forma paralela a la progresión de la nefropatía.

MACROANGIOPATÍALa macroangiopatía diabética es el conjunto alteraciones que se producen en las arterias grandes y medianas de los pacientes diabéticosLa macroangiopatía diabética es una forma acelerada de aterosclerosis. Las lesiones de la macroangiopatía diabética son semejantes a las placas de ateroma en los no diabéticos, pero en los diabéticos éstas aparecen más precozmente y evolucionan con más rapidez.

La diabetes suele estar asociada con factores de riesgo para la aterosclerosis, como hipercolesterolemia y la hipertensión. Sin embargo, la incidencia de aterosclerosis en la diabetes es mayor de lo que cabría esperar sólo por estos factores de riesgo, por lo que deben estar implicados además otros factores:

·En la diabetes se da un gran estrés oxidativo, que facilita la oxidación de las lipoproteínas LDL, y la oxidación de estas lipoproteínas es el primer paso en la patogenia de la aterosclerosis. ·Las proteínas de la matriz extracelular sufren glicosilación, y las LDL se unen con más afinidad a las proteínas glicosiladas, lo que facilita la acumulación de las LDL en la pared vascular. ·Las LDL circulantes también sufren glicosilación, y la glicosilación de las LDL facilita su oxidación. ·En la diabetes disminuye el NO, que tiene actividad antiaterogénica.

10)¿Cuáles son los fundamentos bioquímicos de la prevención de la enfermedad?

La diabetes tipo 1 no se puede prevenirLa diabetes tipo 1 no se puede prevenir .ya que el sistema inmunológico de una persona ataca el páncreas y destruye las células encargadas de producir insulina. Los genes, que se transmiten de padres a hijos, son algo así como instrucciones que determinan el aspecto físico y el funcionamiento del cuerpo. Sin embargo, para padecer diabetes, no es suficiente haber heredado los genes. En la mayoría de los casos, tiene que existir otro factor, como la presencia de una infección viral, para que una persona desarolle diabetes tipo 1.

La diabetes tipo 1 no es contagiosa. Por lo tanto, uno no puede contagiarse de otra persona ni contagiar a ningún amigo. Además, consumir demasiada azúcar no puede provocar la diabetes tipo 1.

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La diabetes tipo 2 se puede prevenirEn la diabetes tipo 2, el páncreas produce insulina, pero el organismo no responde a esta hormona como debería. El problema, por lo general, está relacionado con el sobrepeso. En el pasado, sobre todo los adultos con problemas de sobrepeso padecían de diabetes tipo 2. Hoy en día, hay muchos niños y adolescentes con diabetes tipo 2, probablemente porque hay muchos niños y adolescentes con sobrepeso.

Una de las maneras de prevenir la diabetes tipo 2 es tener un peso normal y saludable. Otras medidas preventivas son comer alimentos nutritivos, frescos y saludables, y hacer ejercicio. Cuando una persona elige alimentos saludables y es más activa físicamente ayuda a que la diabetes no se convierta en un problema.

Ciertas personas son más propensas que otras a adquirir diabetes tipo 2, a causa de factores que no se pueden cambiar. Por ejemplo, la gente que es de origen indioamericano, afroamericano, hispano/latino, asiático o de las islas del Pacífico se encuentra más propensa a contraer diabetes tipo 2. La gente que tiene familiares con diabetes tipo 2 también corre un riesgo mayor.

Algunas medidas que pueden tomarse para prevenir la diabetes tipo 2 Elige alimentos que sean saludables. Intenta comer alimentos con bajo contenido de grasas pero con un alto contenido de otros nutrientes, como cereales y panes integrales, frutas, verduras, productos lácteos y proteínas magras (con poca grasa). Estos son alimentos estupendos que te proveerán de los nutrientes necesarios para crecer, pero también te ayudarán a mantener un peso normal y saludable que te permitirá prevenir la diabetes tipo 2.

Restringe el consumo de comidas rápidas y refrescos con azúcar. Ingerir gran cantidad de comidas rápidas, abundantes en calorías, y bebidas con alto contenido de azúcar, como jugos, refrescos o té helado también contribuye al aumento de peso.

Mantente activo. Otra manera de prevenir la diabetes tipo 2 es mantenerse activo y disminuir el tiempo que pasas en actividades sedentarias Puedes mantenerte activo simplemente sacando a pasear al perro o cortando el césped. Intenta realizar alguna actividad que te ponga en movimiento todos los días.

11) ¿Cuál es la descripción epidemiológica de la en fermedad?Hay dos factores que son especialmente importantes en el desarrollo de la diabetes:Herencia:Si uno de sus padres, abuelos, hermano o hermana o inclusive un primo/a tienen diabetes, usted tiene mayores posibilidades de desarrollarla. Hay un 5% de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 si su padre , madre o hermano/a tienen diabetes. Hay un riesgo todavía mucho mayor (hasta de 50%) de desarrollar diabetes si sus padres o hermanos tienen diabetes y usted esta excedido de peso.Obesidad:El ochenta por ciento de las personas con diabetes tipo 2 estan excedidas de peso cuando son diagnosticadas. Los síntomas desaparecen en muchos de estos pacientes.

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• Otros factores pueden causar o provocar la diabetes, incluyendo:Edad: Las células beta, productoras de insulina, disminuyen la cantidad en el cuerpo con la edad.Virus: Ciertos virus pueden destruir células beta en personas susceptibles.Sistema inmunológico defectuoso:Los científicos ahora creen que no hay una sola causa de diabetes, sino que multiples factores contribuyen a provocar al sistema inmune a destruir células beta.Traumatismo: Accidentes u otras lesiones pueden destruir el páncreas, que es donde es producida la insulina.Drogas: Medicamentos recetados para otro problema pueden poner en evidencia la diabetes.Estrés: Durante períodos de estrés, ciertas hormonas producidas en esos momentos pueden impedir el efecto de la insulina.Embarazo: Las hormonas producidas durante el embarazo pueden llegar a impedir el efecto de la insulina.

Preguntas

1-Indique las principales etiologías de la diabetes:

Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune

Este tipo de diabetes corresponde a la llamada antiguamente Diabetes Insulino dependiente o Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta mayormente en individuos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier etapa de la vida, y se caracteriza por la nula producción de insulina debida a la destrucción autoinmune de las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas mediadas por las células T. Se suele diagnosticar antes de los 30 años de edad, y afecta a cerca de 4.9 millones de personas en todo el mundo.

Diabetes mellitus tipo 2

Se caracteriza por un complejo mecanismo fisiopatológico, cuyo rasgo principal es el déficit relativo de producción de insulina y una deficiente utilización periférica por los tejidos de glucosa (resistencia a la insulina), esto quiere decir que los receptores de las células que se encargan de facilitar la entrada de la insulina a la propia célula están dañados. Se desarrolla a menudo en etapas adultas de la vida, y es muy frecuente la asociación con la obesidad; anteriormente llamada diabetes del adulto o diabetes relacionada con la obesidad. Varios fármacos y otras causas pueden, sin embargo, causar este tipo de diabetes. Es muy frecuente la diabetes tipo 2 asociada a la toma prolongada de corticoides, frecuentemente asociada a la hemocromatosis no tratada. Insulinorresitencia. La diabetes tipo 2 representa un 80%-90% de todos los pacientes diabéticos.

Diabetes mellitus gestacional

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La también llamada diabetes del embarazo aparece durante la gestación en un porcentaje de 1% a 14% de las pacientes, y casi siempre debuta entre las semanas 24 y 28 del embarazo. En ocasiones puede persistir después del parto y se asocia a incremento de trastornos en la madre (hipertensión o presión arterial elevada, infecciones vaginales y en vías urinarias, parto prematuro y cesárea) y daños graves al bebé (muerte fetal o macrosomia, esto es, crecimiento exagerado del producto debido a que está expuesto a mayor cantidad de glucosa que la habitual —esto se debe a que estimula su páncreas y segrega abundante insulina que contribuye a incrementar su desarrollo—, lo que puede generarle lesiones al momento de pasar por el canal de parto).

Aparte de la función de intercambio de nutrientes entre la madre y el feto, la placenta también presenta una función endocrina gracias a la liberación de esteroides, que tienen acción hiperglucemiante, bloqueando la función de la insulina en los órganos diana. Otra hormona que favorece la nutrición del feto es el lactógeno placentario que lleva a cabo un proceso de gluconeogénesis para mantener niveles basales de glucemia, fundamentales para el desarrollo del feto. Estos dos factores, la esteroidogénesis y el lactógeno placentario, son los que hacen que una mujer pueda debutar con una diabetes durante el embarazo, y esto ocurre en el segundo trimestre que es cuando la placenta empieza a funcionar adecuadamente.

2-Enumere las principales causas de diabetes secundaria:

Enfermedades pancreáticas: pancreatitis, pancreatectomía, fibrosis quística, hemocromatosis.

Endocrinopatías: feocromocitoma, Síndrome de Cushing, glucagonoma, hiperaldos peronismo primario, hipertiroidismo, acromegalia.

Tóxicos o fármacos: vacor (raticida), pentamidina, hormonas tiroideas, glucocorticoides, agonistas beta-adrenérgicos, tiazidas, interferón, diazóxido.

Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus.

Alteraciones en los receptores de insulina: anticuerpo antireceptor de la insulina.

Síndromes genéticos: Down, Klinefelter, Turner, ataxia de Friedreich, corea de Huntingtong.

3-¿Cómo el nivel de cetonemia nos puede ayudar a distinguir diabetes tipo I y diabetes tipo II?

En la diabetes tipo I la cetoacidosis es una de las complicaciones más frecuentes porque hay una deficiencia de insulina ya que puede haber destrucción de las células B

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de los islotes pancreáticos como mecanismo compensador se aumentan los niveles de glucagón, catecolamina, cortisol, estimulando la glucogenólisis y gluconeogénesis

La combinación del aumento de producción de glucosa y disminución de la captación periférica son los responsables de hiperglicemia, además la actividad de hormonas contrarreguladoras activan lipasa que aumenta cuerpos cetónicos.En cambio, en la diabetes tipo II la cetonemia se produce al final como mecanismo descompensatorio porque primeramente hay insulina que inhibe lipasa, pero luego los islotes se desgastan y no producen insulina, lo que provoca activación de lipasa, activando vía de cuerpos cetónicos.

Los otros test que se pueden utilizar para diferenciar diabetes I y II son:Receptores insulínicos: detectan diabetes tipo IIAnticuerpos antitiroideos: detectan diabetes tipo IPéptido C: detecta diabetes tipo I

4-Diga usted como debe interpretarse clínicamente el hecho de que el paciente diabético tenga valores elevados de BHB:

En el paciente diabético, la secreción de insulina está limitado o nulo, de tal modo que la glucosa no va a poder entrar a la célula, inhibiendo el proceso de glucólisis. Esto da como resultado que se secreten hormonas contrarreguladoras que van a estimular gluconeogénesis y glucogenólisis; la glucosa generada por dichas rutas no va a entrar en la célula por la misma falta de insulina, por tanto se va a activar lipólisis, que nos va a proporcionar ácidos grasos y glicerol. A través de la enzima carnitín acil transferasa, los ácidos grasos se convierten en Acetil Coa. Este sustrato no va a ser incorporado al ciclo de Krebs por el déficit de oxalacetato, lo que va a conllevar que se utilice para el metabolismo de los cuerpos cetónicos (acetona, BHB, acetoacetato), los cuales son captados por el cerebro, corazón y músculo esquelético como fuente de energía.

5-Diga usted si los resultados de la medición de BHB en pacientes diabéticos nos puede ayudar a ajustar la cantidad de insulina que se debe administrar. Justifique su repuesta

Nosotros pensamos que si. Ya que entre mas esta disminuida la insulina, se estimulara mas la lipasa sensible a hormona hidrolizándome más TAG y por lo tanto aumenta la liberación de ácidos grasos libres para la cetogenesis y la consecuente liberación de altas concentraciones de BHB.es por esa razón que las concentraciones de BHB me determina que tanta deficiencia de insulina tiene mi organismo

6-Se dice que todas las alteraciones fisiológicas y bioquímicas se pueden explicar a partir de hiperglucemia. Muéstrenos.Alteraciones bioquímicas:

Disminución de la glucolisis.

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La hiperglucemia nos indica que la glucosa que debería entrar en los tejidos, no lo hace. Por lo tanto, esta se acumula en la sangre, y al no poder entrar en las células el proceso de glucolisis se vera enormemente afectado.

Disminución del ciclo de krebsComo se dijo anteriormente, la hiperglucemia es un indicio de que la glucosa no puede entrar en tejidos periféricos lo que disminuye la glucolisis. Si se encuentra disminuida la glucolisis, el ciclo de krebs se verá afectado, ya que es del piruvato proveniente de glucolisis que se obtiene el oxalacetato por la enzima piruvato carboxilasa.

Aumento de procesos catabólicos (glucogenolisis, lipolisis, beta-oxidación, cetogénesis)

La hiperglucemia en sangre es muestra de que la secreción de insulina esta fallando, si es disminuida la secreción de esta hormona y la glucosa no puede entrar para generar ATP, las células demandan más metabolitos energéticos para su oxidación y se estimula la secreción de glucagón, adrenalina y en menor grado cortisol; para la glucogenelosis, lipolisís, b-oxidación, cetogenesis.

Aumento del sorbitol en algunos tejidosEn casos de una hiperglucemia severa (es más común en diabetes mellitus tipo 1), en algunos tejidos se aumenta la síntesis de sorbitol. Esto es debido a que no necesitan de insulina para captar la glucosa. Al haber demasiada glucosa, se satura el ciclo de glucolisis y la glucosa es captada por la aldolasa reductasa y convertida a sorbitol. Entre estos tejidos están: cristalino y retina, células de Schawn, hígado, riñón, eritrocitos, ovarios y vesículas seminales.

7-Como sabemos, la cetoacidosis diabética puede producir coma. Explique usted en términos bioquímicos.

Una deficiencia absoluta o relativa de insulina nos disminuye la capacidad de captación de la glucosa periférica en los tejidos. La glucolisis se verá disminuida, por lo tanto, la relación ATP/ADP se verá afectada. La baja producción de ATP, la poca o nada cantidad de insulina y el predominio de las hormonas contra reguladoras llevara a la activación de las rutas de emergencia.

Se activara en primera instancia la glucogenolisis, luego gluconeogenesis hepática pero la glucosa no podrá entrar por escases de insulina. Esto nos generara un estado de hiperglucemia. Al no poder suplir las demandas energéticas, continuará la secreción de hormonas catabólicas, activaran la lipolisís que llevara a un incremento en la cetogenesis hepática.

Si no es tratada la diabetes, la acumulación de cuerpos cetonicos conllevara a la cetoacidosis. Los cuerpos cetonicos al ser compuestos ácidos y entrar a la sangre, disminuyen las reservas alcalinas de los sistemas buffer. Disminuyendo por consiguiente el PH sanguíneo. Una acidosis metabólica grave puede iniciar

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desnaturalización en enzimas a nivel de todo el organismo, incluyendo el cerebro, lo que llevaría a esta paciente a un estado de coma y en poco tiempo, la muerte.

Por otro lado, si consideramos la hiperglucemia generada anteriormente por gluconeogenesis hepática. La hiperglucemia conlleva a dos cosas: la primera es la poliuria y glucosuria, la segunda; a una hiperosmolaridad en sangre. El incremento en la excreción de glucosa en el riñón dificulta la absorción de agua y electrolitos como el Na, K, Cl, P. Ya que la glucosa convierte a la orina en una solución muy hipertónica. La hiperosmolaridad en sangre aumentara el flujo de agua del compartimiento intracelular al extracelular.

Si tomamos en cuenta todo lo anterior, en un diabético con aumento grave de hiperglucemia, se generara un desequilibrio electrolítico por la perdida en la orina estos. Y se dará lugar a una deshidratación celular y a una expansión del compartimiento extracelular, lo que podría conllevar a un edema cerebral, convulsiones, irreflexiva, déficits motores que simulan accidentes cerebrovasculares, coma y por último la muerte.

Como se ha venido describiendo, el coma cetoacidotico es una alteración metabólica que encamina a una deshidratación celular y desequilibrio electrolítico por un lado, y acidosis metabólica por el otro, siendo una de las complicaciones más peligrosas en diabéticos tipo II ya que puede no solo llevar a un estado de coma sino que puede terminar con la muerte del paciente.

8- Es sabido que con el tiempo los diabéticos tipo II pueden desarrollar cetoacidosis. Explique utilizando las teorías sobre resistencia a la insulina especialmente la teoría de la ingesta crónica de una dieta rica en CHO y LIP.

Una ingesta elevada de CHO y LIP produce un aumento significativo de insulina debido a que son directamente proporcionales. Normalmente los CHO y LIP dietarios producen insulina esta al unirse al complejo hormona-receptor se interiorizan en las células se degradan y los receptores se reciclan.

Al aumentar la ingesta de CHO y LIP aumentan los niveles de insulina provocando la degradación de receptores lo que disminuye el número de receptores favoreciendo la resistencia la insulina.

Por otro lado los adipocitos liberan resistina, adiponectina y leptina que también favorecen la resistencia a la insulina. Además los niveles altos de ácidos grasos libres de la obesidad participan en le desarrollo de la resistencia a la insulina.

En diabetes tipo II se produce disminución de la insulina porque las células beta del páncreas encargadas de producir insulina se desgastan y no pueden compensar el aumento de la glicemia ya que estas se destruyen porque la hiperglucemia que se da provoca daño celular. También se producen efectos citotoxicos que degradan las células beta se disminuye el GLUT2 porque el páncreas es un órgano paracrino y necesita de glucosa. Al haber disminución de insulina se activan las hormonas contra

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reguladoras promoviendo la actividad de la Lipasa sensible a hormonas provocando que los TAG se metabolicen a AGL y Glicerol.

El glicerol es utilizado como sustrato para la gluconeogenesis. Por otro lado el glucagon disminuye la Fructosa 2,6 BP producto intermediario de la glucolisis ya que este producto activa la PFK por tanto disminuye la glucolisis y se activa la Fructosa 1,6 Fosfatasa de la gluconeogenesis pero al carecer de insulina esta permanece en el torrente sanguíneo.

Los AGL obtenidos de los TAG para que penetren en la mitocondria requieren el acoplamiento con Carnitin Transferasa regulada por el Malonil CoA. Este se forma de la Acetil Coa a través de la enzima Acetil Coa Carboxilasa inhibida por el glucagon por tanto no hay Malonil Coa que regule la síntesis de AG.

Esto provoca que el glucagon promueva la síntesis de Carnitina a nivel hepático que en conjunto con el déficit de insulina permiten que AGL se transformen en coenzima A y entren a la beta oxidación de ácidos grasos para producir Acetil Coa.

El Acetil CoA producido no puede entrar al ciclo de Krebs porque no hay OA ya que la glucolisis no aporta el sustrato necesario (piruvato) por tanto le Acetil CoA se utiliza para la Cetogenesis y produce Beta hidroxibutirato, acido acetoacetico y acetona. En condiciones fisiológicas estos cetoacidos disminuyen le PH promoviendo cetoacidosis.

9-Compare usted las causas de cetosis que se producen durante el ejercicio extenuante, inanición, intoxificación alcohólica aguda y diabetes.Ingesta alcohólica: El etanol se convierte en acetaldehído a través de la enzima alcohol deshidrogenasa, después, la enzima aldehído deshidrogenasa cataliza la conversión de acetaldehído a acetato. Este último reacciona con CoA para formar Acetil CoA, sustrato necesario para la síntesis de cuerpos cetónicos, los cuales se oxidarían produciendo disminución del ph., y por ende cetosis.

Ejercicio extenuante: durante este proceso, el cuerpo incrementa sus demandas de energía, por tanto se activan todos los procesos catabólicos para compensar estas demandas. En este punto cabe recalcar que la lipólisis nos generará glicerol y ácidos grasos, este último será utilizado en B Oxidación para la síntesis de Acetil CoA, el cual será incorporado al metabolismo de los cuerpos cetónicos, conllevándonos a cetosis.

Diabetes: el páncreas no produce suficiente insulina, lo que conlleva a una disminución de glucólisis (glucoquinasa, hexoquinasa y piruvato cinasa son estimuladas por insulina), por tanto hay un aumento de gluconeogénesis y glucogenólisis. La glucosa producto de estas rutas no va a entrar a la célula por la deficiencia de insulina, lo que conlleva a un aumento de lipólisis, de tal manera que nos generará glicerol y ácidos grasos, este último será utilizado en B Oxidación para la síntesis de Acetil CoA, el cual será incorporado al metabolismo de los cuerpos cetónicos, conllevándonos a cetosis.

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Inanición: la célula busca como compensar la falta de glucosa, movilizando sus reservas. Por tanto aumenta gluconeogénesis y glucogenólisis por acción del glucagón, cortisol y catecolamina. Si el paciente sostiene este período de inanición, va a llegar un momento en el que se estimule la oxidación de lípidos, de tal manera que los ácidos grasos que se obtienen de este proceso serán utilizados en B Oxidación para la síntesis de Acetil CoA, el cual será incorporado al metabolismo de los cuerpos cetónicos, conllevándonos a cetosis.

10-¿Cómo se puede prevenir la cetoacidosis?La cetoacidosis se puede prevenir:

Cambiar el estilo de vida, evitando el consumo de grasa y carbohidratos; de tal manera que se aumenten las frecuencias y disminuyan las porciones; además la dieta del diabético debe de ir de acuerdo al con el índice glicèmico, hacer ejercicio por lo menos ½ diario y utilizar zapatos adecuados para evitar lesiones. Por otro lado, concientizar al paciente acerca de enfermedad, fomentando la educación con el fin de prevenir complicaciones que pueden deteriorar más la salud del individuo.

También aplicar hipoglicemiantes como sulfanilurea, y en casos avanzados, administrar insulina para estabilizar al paciente.

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Caso clínico No.9

Síndrome de Cushing

Introducción

El Síndrome de Cushing es un padecimiento clínico que se produce como resultado de la exposición crónica a dosis excesivas de glucocorticoides.

La principal causa del síndrome de Cushing, es la enfermedad de Cushing, caracterizada por una hipersecreción hipofisiaria de ACTH que conduce a hiperplasia suprarrenal bilateral.

Este síndrome se produce tanto de manera espontanea como por la administración crónica de corticoesteroides (Síndrome de cushig yatrógeno).

La hiperfunción de la corteza suprarrenal, puede ser o no dependiente de la ACTH por ejemplo, con la producción de cortisol con un adenoma o carcinoma suprarrenal.

Una de las principales manifestaciones es el:

Aspecto pletórico. Facia de luna llena. Obesidad troncal. Estrías en el abdomen.

Las mujeres suelen presentar:

Irregularidades menstruales.

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Hipersicosis por aumento de andrógeno y cortisol.

Presentación clínica.

Obesidad centrípeta Extremidades delgadas Cara de luna llena Joroba de búfalo Plétora Hipertensión Estrías abdominales Hirsutismo Debilidad muscular Edema de tobillos Acné Polidipsia y poliuria Equimosis Taquipnea Letargia Curación defectuosa de heridas Disminución de la resistencia a las infecciones Alteraciones neuropsiquiatricas Ciclos menstruales irregulares, amenorrea Impotencia en el varón

Pistas

Señora de 38 años, con abdomen obeso, extremidades delgadas y rostro redondo; con estrías en la piel (principalmente muslo, abdomen y mamas); lentitud en la cicatrización de heridas; hipertensa; hiperirritabilidad, ansiedad, depresión, dificultad para concentrarse y mala memoria, debilidad muscular y ósea. La paciente además expresó tener un aumento de apetito.

Desarrollo

1. ¿Cuál es la patología que coincide con los datos del caso?

De acuerdo a las manifestaciones clínicas que presenta el paciente y en base a los resultados del diagnóstico primario se puede decir que presenta Síndrome de Cushing.

Exámenes del diagnóstico primario

ACTH plasmático (8:a.m): 200pg/ml cuyo valor normal es de 20 -100pg/ml (Dx. diferencial).

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Cortisol plasmático (8:a.m) 700nmol/lit. cuyos valores normales oscilan entre 400-500nmol/lit (en la mañana el cortisol plasmático demuéstrala hipersecreción crónica porque normalmente su concentración ya debería haber descendido).

Cortisol plasmático (6:p.m) 800nmol/lit., encontrándose dentro de los valores normales, menores de 100nmol/lit.

Prueba de supresión con una dosis baja de dexametasona.

Después de haber administrado 1 mg de dexametasona, cada 6 horas por vía oral durante dos días, se determina por la mañana:

17 dihidroxicorticosteroides en orina (8 a.m) 14mg

2. ¿Qué función miden los exámenes que se utilizaron para el diagnóstico primario?

DIAGNOSTICO PRIMARIO.

1) CORTISOL LIBRE URIARIO:

Constituye la forma más directa y fiable de la secreción de cortisol, ya que es una medida integrada de la concentración sérica libre de cortisol no unido a las proteínas. Con esta prueba se debe medir la cantidad de creatinina eliminada, que deberá ser superior a 1gr. En el síndrome de cushing los valores de cortisol urinario suelen ser de 2-4 veces superior al valor normal (VN: 631 nmol/24h).

2) PRUEBA DE SUPRESION CON UNA DOSIS BAJA DE DEXAMETASONA:Es la prueba estándar que establece el diagnostico del síndrome de cushing, consiste en administrar 0.5 mg de dexametasona cada 6h durante dos días y cuantificar la concentración de cortisol sérico al finalizar el segundo día junto con la determinación del cortisol libre urinario del segundo día. Esta prueba nos permite diferenciar a los pacientes con todas las formas del síndrome de cushing de los que no padecen este transtorno.El valor normal de esta prueba equivale al cortisol 8h al 3 día < 3 ug/dl.

¿Cuáles son las herramientas bioquímicas para el diagnóstico deiferencial?

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.

1) DETERMINACION DE ACTH PLASMATICO:La cuantificación de ACTH en plasma permite categorizar al paciente con síndrome de cushing como ACTH-dependiente o ACTH-independiente. Dado que, al igual que el cortisol la secreción de ACTH es episódica por lo cual se recomienda su determinación en al menos dos ocasiones en días diferentes. Si

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hay una producción aumentada de cortisol y valores plasmáticos de ACTH por debajo del límite catalogan al síndrome de cushing como ACTH – independiente.

2) PRUEBA DE SUPRESION CON UNA DOSIS SUPERIOR DE DEXAMETASONA:

Consiste en administrar 2mg de dexometasona cada 6h por dos días , se cuantifica el cortisol sérico a finalizar el segundo día junto con la determinación del cortisol libre urinario del segundo día. La respuesta normal es una disminución del cortisol sérico por debajo de 50% del valor basal y una disminución del cortisol libre en orina de 24h de un 10-20% del valor basal.

3) PRUEBA DE ESTIMULACION CON ACTH:La administración de ACTH causa aumento notable de cortisol en plasma y 17-hidroxicorticoesteroidesy 17-cetosteroides urinarios en la enfermedad de cushing y con frecuencia también en adenomas suprarrenales, pero la ACHT no estimula la secreción en casos de carcinoma suprarrenal o ACTH ectópico.

4) PRUEBA DE HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA (CRH).Se basa en la determinación de ACTH basal tras la administración de 100 ug de CRH. Este test o prueba es útil para diferenciar el síndrome de cushing de origen hipofisiario, en el que hay respuesta clara obteniéndose un pico de ACTH entre 30-60 minutos, y el ectópico o adrenal sin respuesta.

Otras pruebas para detectar producción ectópica de ACTH, causada por los siguientes tumores (secretores de ACTH):

Carcinoma de pulmón

Páncreas

Timo

Tiroides

Hígado

Ovario

4. ¿Cuál es su conclusión sobre la etiología de este caso?

Una vez analizados los resultados de los exámenes tanto del diagnóstico primario como los del diferencial podemos concluir que la causa del síndrome de Cushing en el

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paciente es por un adenoma hipofisario secretor de ACTH, la causa más común (70%) de Sindrome de Cushing, después le sigue el abuso de fármacos esteroideos.

5. ¿Cuál es la fundamentación bioquímica del tratamiento de la patología?

En el caso de adenoma hipofisario la solución es la extirpación quirúrgica

Cloruro de potasio, por la depleción de potasio

Insulina, para disminuir la hiperglucemia

Dieta rica en proteínas, por la proteólisis.

6. ¿Cuáles son las alteraciones patobioquímicas de la enfermedad?

Alteraciones metabólicas

Metabolismo intermediario: Inhibe la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Acelera el catabolismo proteico.

Metabolismo de la glucosa hepática: Aumenta la gluconeogénesis al estimular las enzimas PEP

(Fosfoenol piruvato), carboxiquinasa y a la G6- fosfatasa. Aumenta la respuesta hepática a hormonas gluconeogénicas

(Glucagón y catecolaminas). Aumenta la liberación del sustrato del músculo esquelético. Aumenta la liberación de ácidos grasos y glicerol por lipólisis. Aumenta la liberación de lactato por el músculo. Aumenta la síntesis de glucógeno hepático (glucógeno

sintetasa). Metabolismo periférico de la glucosa:

Inhibe la captación adiposa de glucosa en músculo y tejido adiposo.

Efecto en tejido adiposo: Lipólisis y liberación de ácidos grasos y glicerol.

Efectos y función en otros tejidos:

Tejido conjuntivo: En exceso, los glucocorticoides inhiben a los fibroblastos,

llevan a perdidas de colágeno y tejido conjuntivo.o Adelgazamiento de la piel y formación fácil de

moretones.

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o Estrías.o Retroceso del proceso de curación de heridas.

Hueso: En exceso, los glucocorticoides: Inhiben la formación de hueso

al disminuir la proliferación celular, síntesis de ARNm, proteínas, colágeno y hialuronato.

Estimula a los osteoclastos → osteólisis. Potencian acciones de PHT y 1,25 dihidroxicolecaleiferol en

hueso o Osteoporosis.

Metabolismo del calcio: Disminución de la absorción intestinal del calcio (disminución

de calcio sérico). Aumento de la paratohormona de manera secundaria. Aumento de la excreción urinaria de calcio. Disminución resorción tubular de fosfato, llevando a fosfaturia

(disminución de fosfato sérico).o Osteopenia incapacitante.

Crecimiento y desarrollo: Estimula síntesis de surfactante pulmonar, sistemas enzimáticos

hepáticos y gastrointestinales. Inhiben el crecimiento directamente en los osteocitos, disminución

de la GH y síntesis de somatomedinas. Células hemáticas y función inmunitaria:

Leucocitos:o Aumento en la liberación de células polimorfonucleares

de la medula ósea. o Aumento de la vida media de las células

polimorfonucleares. o Disminución de la extramasación de las células

polimorfonucleares. o Disminución de los linfocitos, monolitos y eosinófilos

(debido a que aumenta la extramasación).o Disminución de la migración hacia el sitio de inflamación. o Disminución de linfocitos y sus funciones.

Inmunidad: o Disminución de la fosfolipasa A2 (disminución de

Prostaglandinas). o Bloquean la liberación de IL-1, procesamiento de

antígenos, producción y liberación de anticuerpos.

Función cardiovascular: Aumento del gasto cardiaco. Aumento del tono vascular periférico (potencia del efecto de la

noradrenalina).

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Función renal: Receptores mineralocorticoides:

o Retención de sodio, hipopotasemia o hipertensión arterial.

Los receptores glucocorticoides:o Aumento de la tasa de filtración glomerular por el aumento

del gasto cardiaco.o Retención de agua.

Función del sistema nervioso central (SNC): El exceso produce:

o Euforia. o Irritabilidad emocional. o Depresión. o Deterioro de la función cognoscitiva (memoria y

concentración). o Aumento del apetito. o Disminución libido, insomnio. o Disminución apática.

La disminución produce: o Apatía. o Depresión.o Disminución del apetito.o Aumento de la sensibilidad del gusto y del olfato.

Efectos en otras hormonas: Función tiroidea:

o Respuesta de TSH a la disminución de TRH. o Síntesis y liberación de la TSH. o Disminución en la conversión de T4 a T3. o Disminución de globulina fijadora de T4.o Aumento de la conversión a rT3.

Función gonadal: o Disminución de las gonadotropinas y respuesta a esta. o Disminución de los niveles de testosterona, estrógenos y

progesteronas.

Efectos diversos: Ulcera péptica: Mayor riesgo. Efectos oftalmológicos:

o Aumento de la PID. o Aumento en la formación de cataratas.

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T3 y T4 levemente disminuidas

Deficiencia de 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa

• Hipertensión arterial e hipokalemia

• En la mujer: virilización

En el hombre: precocidad sexual.

Deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa

• Hipertensión

• Falta de desarrollo de caracteres sexuales secundarios

Deficiencia de 21-Hidrolilasa

• Crisis suprarrenal en el periodo de recién nacido

• En la mujer: genitales ambiguos

• Virilización

En las formas no clásicas o de expresión tardía:

• Pubarquia precoz

• Acné, hirsutismo, oligomenorrea

Síndrome metabólico

Es un grupo de alteraciones metabólicas y clínicas entre las que pueden estar:

• Obesidad abdominal (circunferencia de cintura mayor de 102 en hombres y mayor de 88 en mujeres). La presencia de obesidad abdominal se relaciona más con el síndrome metabólico que con un IMC elevado.

• Nivel elevado de triglicéridos en sangre (mayor de 150 mg/dL).

• Nivel bajo del colesterol “bueno” o HDL (menor de 40 mg/dL en hombres y de 50 mg/dL en mujeres).

• Elevación de azúcar en la sangre: glucemia en ayunas igual o mayor de 100 mg/dL (glucemia alterada en ayunas y diabetes) o glucemiados2 horas post-carga de glucosa igual o mayor de 140 mg/dL (intolerancia a la glucosa).

8. ¿Cuáles son las alteraciones patofisiológicas de la enfermedad?

Alteraciones patofisiológicas

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Como resultado del catabolismo proteínico excesivo, los pacientes con síndrome de Cushing están desprovistos de sus proteínas, por tanto la piel, tejidos subcutáneos son delgados y los músculos están mal desarrollados.

Las heridas cicatrizan mal y las más leves lesiones causan contusiones y equimosis.

El pelo es delgado y áspero, puede haber incremento del pelo facial y acné debido a la secreción aumentada de andrógenos.

La grasa corporal se redistribuye (distribución selectiva de receptores para cortisol, las extremidades son delgadas y la grasa se acumula en la pared abdominal, cara y parte superior de la espalda (joroba de búfalo.

Cuando la delgada piel del abdomen es estirada por el incrementode los depósitos de grasa subcutánea, los tejidos subdérmicos se rompen para formar las estrías purpura- rojizas características.

Muchos de los aminoácidos liberados de las proteínas catabolizadas son convertidos en glucosa en el hígado, y la hiperglucemia resultante así como la utilización periférica de glucosa disminuida son suficientes para desencadenar diabetes.

La secreción de desoxicorticosterona está elevada debido a la hipersecreción de ACTH. La retención de sal y agua, junto con la obesidad facial causan el aspecto pletórico de “cara de luna “, y pueden ocurrir depleción de K y debilidad. La hipertensión se puede deber a la secreción de desoxicorticosterona, secreción elevada de angiotensinógeno o un efecto glucocorticoide directo sobre los vasos sanguíneos.

El exceso de glucocorticoides conduce a disolución ósea por disminución en la formación de hueso y aumento de la resorción óse, roduciéndose osteoporosis.

El exceso de glucocorticoidesacelewra los ritmos básicos de EEG y produce aberraciones mentales, que van desde el incremento del apetito, insomnio y euforia hasta psicosis tóxicas.

En grandes dosis los glucocorticoides inhiben la respuesta inflamatoria de los tejidos lesionados.Taambién suprimen las manifestaciones alúrgicas debida a la liberación de histamina por los tejidos.

Loss glucocorticoides inhiben la actividad fibroblástica, disminuyen la inflamación local y bloquean los efectos generales de las toxinas bacterianas. La disminución de la respuesta inflamatoria local se debe a la inhibición de la fosfolipasa A2, con reducción subsecuente de la liberación de ácido

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araquidónico desde los fosfolípidos tisulares., por tanto se reduce la formación de leucotrienos8mediadores potentes de la inflamación) , prostaglandinas y prostaciclina.

Altas concentraciones de glucocorticoides inhiben el desarrollo, disminuyen la secreción de la hormona del crecimiento (GH) inducen FNMT y disminuyen la secreción de la hormona estimulante del tiroides (TSH).

9. ¿Cuáles son las complicaciones patofisiológicas?

Son varias las posibles complicaciones del exceso de corticoides. Las más importantes son las siguientes:

Diabetes

Hipercolesterolemia

Trastornos cardiovasculares (aterogénicos)

Hipertensión arterial

Tendencia a las infecciones

Fracturas provocadas por la osteoporosis y la obesidad

Cálculos renales (litiasis)

Los tumores hipofisarios pueden aumentar de tamaño y ocasionar síntomas por compresión de las estructuras vecinas del cerebro (dando lugar a dolores de cabeza y alteraciones en la visión).

10. ¿Cuáles son los fundamentos bioquímicos de la prevención de la enfermedad?

En general la medida de prevención más importante es evitar los fármacos con corticosteroides a menos que estén adecuadamente indicados por su médico.

Preguntas para la discusión

¿En qué consiste el Síndrome de Cushing y el Síndrome de ACTH ectópico?

El síndrome de Cushing consiste en una hiperproducción crónica de glucocorticoides, es decir es el cuadro clínico característico de la hipersecreción de las glándulas suprarrenales (y también de andrógenos en algunas mujeres). Su forma más frecuente es la llamada enfermedad de Cushing en la que la hipersecreción de cortisol se debe a secreción inadecuada de ACTH hipofisaria.

Clasificación

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ACTH-dependiente:

- Adenoma hipofisario (llamado enfermedad de Cushing) - Tumor no hipofisario (ectópico) secretor de ACTH (en el pulmón, páncreas, ovario, etc.).

ACTH-Independiente:

- Tumor suprarrenal (adenoma o carcinoma) - Hiperplasia nodular suprarrenal

- Iatrogénica: por administración de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides

Causas, incidencia y factores de riesgo

La causa más común del síndrome de Cushing son los efectos secundarios de tomar medicamentos esteroides antinflamatorios para afecciones como el asma o la artritis reumatoidea.

La segunda causa más frecuente es la enfermedad de Cushing, que ocurre cuando la hipófisis produce demasiada hormona corticotropina (ACTH, por sus siglas en inglés), la cual estimula las glándulas suprarrenales para producir cortisol.

La enfermedad de Cushing afecta a las mujeres con más frecuencia que a los hombres.

El síndrome de ACTH ectópico consiste en un tumor extrahipofisario productor de ACTH que causa hiperplasia bilateral adrenal e hiperfunción de las mismas. El incremento de las concentraciones de cortisol produce una inhibición de la secreción de CRF, suprimiendo la estimulación y la liberación de AVTH por células corticotropas hipofisiarias.

¿Qué exámenes de laboratorio y qué valores de esos exámenes definen la enfermedad de ese paciente?

El examen considerado más ideal es el cortisol libre urinario, por ser el más sensible (95-100%) y específico (98%) si la recolección de la orina de 24h fuera realizada de forma correcta. Valores por encima de 250-300 mcg/24h en más de una muestra confirman el diagnóstico de Sd de Cushing.

Examen de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona

Para el diagnóstico definitivo

¿Cuáles son las alteraciones patobioquímicas?

Los efectos metabólicos del exceso de glucocorticoides son los siguientes:

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Aumento de la neoglucogénesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a la diabetes mellitus.

Aumento del catabolismo proteico; esto puede llevar a la emaciación, osteoporosis y adelgazamiento de la piel.

Aumento y redistribución de la grasa corporal: se produce una obesidad de predominio central, facie de luna, tungo o acúmulo dorsal de grasa, manteniendo extremidades relativamente delgadas.

Involución del tejido linfático y disminución de la respuesta inflamatoria: se produce una disminución de la inmunidad celular y humoral con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones.

Aumento de la secreción de ácido por el estómago lo que lleva a una predisposición de úlcera gastroduodenal.

Retención de sodio y redistribución de los fluidos corporales lo que produce edema e hipertensión arterial.

Función gonadal: los glucocorticoides afectan la secreción de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentración de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH al GnRH, lo que lleva a una supresión de la secreción de estrógenos y progestinas, con anovulación y amenorrea.

Aumento de la MSH (Hormona estimuladora de melanocitos) lo que produce la hiperpigmentación.

Aumento de la testosterona que produce aumento de vellosidades. Disminución del NO (oxido nítrico), calicreina y prostaglandina provocando la

hipertensión y aumento del gasto cardiaco. Disminución de proteínas en general. Aumento de andrógeno que atrofia las glándulas sebáceas provocando el acné.

¿Cómo se explica el hecho de que los pacientes con síndrome de Cushing pierdan el control diurno de secreción de ACTH y cortisol?

La producción excesiva de ACTH por el adenoma hipofisiario es la causa del descontrol diurno debido a una a una alteración en el eje hipotálamo- hipófisis- suprarrenal.

¿Cuál es la causa bioquímica de las estrías, lentitud de la cicatrización de las heridas, ansiedad y la debilidad muscular del paciente?

Estrías: debido al catabolismo proteínico, las fibras colágenas que son proteínas estarán disminuidas y la distensión de las paredes abdominales hará que la piel se estire, sea más delgada y que estas pierdan su elasticidad, su color rojo se debe a que todavía poseen irrigación.

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Problemas de cicatrización de las heridas: producto de la falta de fibras colágenas , disminución de los factores de coagulación, citoquinas.

Ansiedad Debilidad muscular, producto de la proteólisis y lipólisis periférica

(extremidades)

¿Cuál es la causa bioquímica de la hipertensión del paciente?

Todas las hormonas de las glándulas suprarrenales son esteroideas al haber un aumento de estas también habrá una activación de los receptores de mineralocorticoides tipo 1 en el túbulo renal. La secreción de desoxicorticosterona está elevada debido a la hipersecreción de ACTH. La retención de sal y agua, junto con la obesidad facial causan el aspecto pletórico de “cara de luna “, y pueden ocurrir depleción de K y debilidad. La hipertensión se puede deber a la secreción de desoxicorticosterona, secreción elevada de angiotensinógeno o un efecto glucocorticoide directo sobre los vasos sanguíneos. Por otro lado hay un aumento de la resistencia vascular periférica.

¿Cómo se explica la intolerancia a la glucosa?

Debido al efecto de los glucocorticoides en el metabolismo de los hidratos de carbono suele existir un aumento de azúcar en la sangre manifestada en forma de intolerancia a la glucosa, ya que el cortisol es una hormona hiperglucemiante. Además por el efecto mineralocorticoide débil que presentan los glucocorticoides es frecuente la tendencia a la retención de líquidos y sal produciendo hipertensión arterial.

¿Cuál cree usted que sería el tratamiento? Extirpación quirúrgica si la causa es un adenoma hipofisario. Si lo anterior no tiene éxito se requerirá una suprarrenalectomía total. Después de las cirugías debe proporcionársele cortisol durante semanas o

meses. Administrar una dieta alta en proteínas ( ya que el cortisol hace uso de las rutas

de emergencia y si llega a los extremos se desencadena una proteólisis). Administrar cloruro de potasio. Si la hiperglicemia es grave se debe administrar insulina.

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Caso Clínico # 10

Infarto Agudo del Miocardio

Introducción:

Las enfermedades coronarias constituyen en la actualidad una de las principales causas de morbilidad y mortalidad.

Entre ellas están la angina de pecho, infarto agudo del miocardio y aterosclerosis.

La Angina de pecho: Es el termino clínico utilizado para describir dolor toráxico debido a una deficiencia relativa de oxigeno en el músculo cardiaco. Se presenta angina en enfermos con: hipertrofia ventricular, obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, regurgitación o estenosis grave de la válvula aórtica, cardiomiopatia, etc.

La alteración predisponente de la angina es la aterosclerosis. El estrechamiento grave de la luz coronaria disminuye la capacidad para liberar oxigeno hacia la zona que riegan los vasos afectados. En consecuencia en condiciones de ejercicio, exposición al frío, y estado emocional o después de comer es posible que aparezca angina.

El infarto agudo del miocardio es el término que se utiliza para describir lesión o necrosis celulares irreversibles que ocurren a consecuencia de isquemia prolongada. El infarto puede ser consecutivo a oclusión coronaria, reducción importante del flujo sanguíneo hacia ciertas regiones del músculo cardiaco o incremento insuficiente en el flujo sanguíneo coronario respecto alas demandas regionales de oxigeno durante periodos de estrés intenso.

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En casi todas las situaciones hay algún grado de estrechamiento del diámetro luminal coronario por aterosclerosis coronaria.

El termino aterosclerosis se refiere a la acumulación de lípidos (esteres de colesterol y colesterol), colageno, fibrina, y proteoglucanos en forma excéntrica y focal sobre todo en la capa intima de las arterias de calibre grande y medio (aorta, coronarias, iliacas, cerebrales) que ocasiona reducción del flujo de sangre (isquemia) causando hipoxia tisular que conduce a cambios metabólicos irreversibles que llevan a muerte celular o infarto del miocardio por engrosamiento y rigidez de la pared vascular.

Epidemiologicamente aproximadamente 500,000 personas en nicaragua sufren algún tipo de enfermedad cardiovascular.

Un 20% de la población mencionada tiene signos clínicos de aterosclerosis sobre todos los vasos sanguíneos coronarios, cerebrales y periféricos.

La prevalencia de enfermedades coronarias, cebrovascular e hipotensivas aumenta con la edad sobre todo después de los 35 años.

Las enfermedades ocupan un lugar muy importante como causa de invalidez, limitación de actividades, estancia hospitalaria y los gastos médicos.

Los principales factores de riesgo cardiovascular son: edad, sexo, hipertensión, tabaquismo, colesterol, y diabetes.

Otros factores considerados secundarios son: exceso de peso, sedentarismo, antecedentes familiares, estrés, y tipo de personalidad.

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Aterogenesis:

El proceso de la formación de la placa ateromatosa en la túnica intima de las arterias, lo que nos conlleva a aterosclerosis, que consiste en la disminución de la luz arterial por la formación de la placa ateromatosa. Las lesiones ateroscleroticas generalmente aparecen en los puntos de ramificación arteriales que son las zonas donde se altera el flujo sanguíneo.

Antes de mencionar las etapas de la aterogenesis es necesario recordar lo siguiente:

Los quilomicrones transportan los TAG y colesterol dietario desde el intestino al hígado y tejido adiposo.

Las HDL transportan el colesterol de los tejidos periféricos al hígado La LCAT (lecitina colesterol aciltransferasa) su función consiste en ensamblar las

lipoproteínas. La ACAT (Acil colesterol aciltransferasa) permite la reesterificacion del colesterol para

poder almacenarlos. La LDL transporta el colesterol desde el hígado hacia los tejidos periféricos. Esta es

remanente de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), esta remanente surge cuando la lipoprotein lipasa actua sobre la VLDL hidrolizado sus TAG.

Etapas de la Aterogenesis:

1. Deposito y modificación de las lipoproteínas (LDL):

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pueden acumularse en la túnica íntima de las arterias sobre todo cuando su concentración está aumentad. Las LDL se unen a proteoglucanos, de la matriz extracelular con lo cual aumentan el tiempo de su residencia en la íntima arterial.

Las LDL se oxidan por los radicales libres de oxigeno, debido a que algunos productos de la oxidación de las lipoproteínas son citotóxicos para las células endoteliales, se induce a una respuesta inflamatoria local, atrayendo químicamente a monocitos y linfocitos sanguíneos.

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2. Formación de la lesión: adhesión de leucocitos y formación de células espumosas

En la superficie de las células endoteliales que son lesionadas por otros productos de dicha oxidación empiezan a expresarse una serie de moléculas de adhesión o receptores para leucocitos que provocan un reclutamiento de éstos hacia la íntima arterial.

Las lipoproteínas oxidadas inducen la liberación de citocinas por parte de las células de la pared vascular. Las citocinas a su vez, inducen la expresión de moléculas de adhesión que intervienen en el reclutamiento de más leucocitos. Las LDL oxidadas promueven también la producción de citocinas quimiotácticas para los monocitos. De esta forma, se produce un mecanismo de retroalimentación positiva. Una vez dentro de la íntima, los monocitos se transforman en macrófago, dentro de los macrófagos, las lipoproteínas son degradadas en los lisosomas y su colesterol es eterificado intracelularmente por la ACAT.. Cuando el citoplasma de los macrófagos está lleno de gotitas de ésteres de colesterol, se forman células espumosas que a su vez conllevan a la aparición de la estría grasa. Sin embargo cuando entran más lípidos a la íntima de los que salen por medio de los macrófagos convertidos en células espumosas, se da la acumulación de éstas y por ende aumenta la tendencia a formar el ateroma. Cuando el endotelio adelgazado se rompe, se produce una lesión endotelial que provoca la extravasación de lipoproteínas, factores de coagulación y diversos factores de crecimiento en la pared arterial.

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3. Repuesta a la lesión : proliferación de células de músculo liso y agregación plaquetaria

Asimismo, cuando el endotelio se rompe, las plaquetas migran y se adhieren al subendotelio expuesto, donde liberan el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) que es un potente estimulador de la proliferación de las células musculares lisas. El colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular elaborada por las células de músculo liso forman un casquete fibroso que va recubriendo al núcleo lipídico lleno de células espumosas. De esta manera se va produciendo fibrosis y rigidez vascular, con lo cual se forma la placa fibrosa. Este mismo factor de crecimiento induce apoptosis de las celulas espumosas liberando el contenido lipidito de estas, formándose la placa ateromatosa.

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Trombogénesis:

Cuando se rompe la placa ateromatosa se expone al colageno subendotelial al cual se adhieren las plaquetas en lo cual intervienen muchos factores destacando principalmente el factor Von Willebrand, liberado por las celulas endoteliales lesionadas, durante este proceso las plaquetas liberan: factor de crecimiento derivado de las plaquetas, ADP, ATP, serotonina, trombina, y noradrenalina esta liberación de estas sustancia provoca que las plaquetas circundantes se adhieran a las ya adheridas formándose un agregado plaquetario sobre la intima arterial.

1. ¿Cual es la patología que coincide con los datos del caso?

El diagnóstico se basa en la exploración física y se confirma con el EKG, de modo que la enfermedad coronaria que coincide con los datos del paciente es infarto agudo del miocardio, que tiende a confundirse con las siguientes patologías:

Angina de pecho: La diferencia entre angina e infarto radica en la duración de la isquemia. Si ésta es demasiado prolongada, la zona del corazón no irrigada muere, no se recupera. A esto lo llamamos infarto. Dependiendo de la importancia de la zona muerta y de su extensión, será más o menos grave y, la recuperación posterior, dejará más o menos secuelas. En la angina, la falta de riego es de corta duración y no se llega a morir ninguna zona, pudiéndose recuperar por completo.

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La intensidad del dolor en el IAM se caracteriza por ser quemante o punzante y de inicio súbito que se puede irradiar al brazo antebrazo y mitad del cuello (izquierdos). En la angina el dolor es de inicio más insidioso.

La duración del cuadro clínico en el IAM es pasajero, no dura más de 30 minutos. En la angina puede durar hasta varios días ya que no tiene un inicio muy "doloroso".

El antecedente de la angina se manifiesta en ejercicio (principalmente) o cuando disminuye el aporte sanguíneo al corazón, como después de comer. El IAM puede iniciar en cualquier momento incluso en reposo.

Infarto agudo del miocardio

Exploración física: El paciente con infarto agudo del miocardio suele estar inquieto, angustiado, aprensivo y se queja de dolor intenso retroesternal. Puede haber palidez, ligera cianosis ungueal frecuentemente, hay diaforesis profusa y fría (reacción adrenérgica), o bien náuseas, sialorrea y broncoespasmo (reacción vagal). La presión arterial suele ser normal o baja.

El diagnóstico de sospecha de infarto agudo de miocardio se realizará en presencia de un dolor anginoso de más de 20 minutos de duración. Si bien el dolor del infarto permite el diagnóstico en una gran proporción de los casos, con frecuencia se confunde con otras entidades clínicas, por lo que es necesario insistir en la diferenciación clínica de los dolores torácicos que pueden prestarse a confusión, y entre ellos sobresalen:

Pericarditis aguda: El dolor aumenta con la respiración profunda y los cambios de posición. Suele mejorarse al sentarse inclinado hacia adelante, empeora al recostarse sobre el dorso. Si bien no se presenta siempre el frote pericárdico orienta siempre el diagnóstico.

Disección de la aorta: Situación poco frecuente con dolor desgarrante, de intensidad máxima en el momento de la aparición.

Reflujo gastroesofágico: Produce dolor ardoroso retroesternal con frecuencia acompañado de regurgitación de alimentos o ácidos gástricos; alivia con antiácidos.

Espasmo esofágico difuso. El dolor puede confundirse con el de la angina, puede ser fugaz o durar horas; generalmente aparece durante las comidas o poco después de la ingesta de líquidos fríos, se acompaña de disfagia y no tiene relación con los esfuerzos.

Embolia pulmonar: Produce dolor pleural, taquipnea, cianosis y disnea que orientan el diagnóstico. Sin embargo si la embolia es significativa pude provocar isquemia miocárdica y dolor anginosos.

2. ¿Que función mide los exámenes que utilizo en el diagnostico primario?

1-Exploracion física: El paciente con infarto agudo del miocardio suele estar inquieto, angustiado, aprensivo y se queja de intenso dolor retroesternal. Puede haber palidez, rasgos afilados, ligera cianosis ungueal. Frecuentemente existe diaforesis profusa y fría (reacción

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adrenérgica) o bien náusea, sialorrea y broncoespasmo (reacción vagal). La presión arterial suele estar baja o normal.

A la palpación del choque de la punta puede existir doble o triple levantamiento apical, provocado por la discinesia de la zona infartada. A la auscultación puede escuchar se un IV ruido (por pérdida de distensibilidad de la pared ventricular infartada). El hallazgo de III ruido es signo de insuficiencia cardíaca.

En la etapa aguda del infarto puede auscultarse frote pericárdico. Durante la evolución del infarto, puede aparecer soplo sistólico in tenso mesocárdico, lo que sugiere ruptura del septum interventricular. Asimismo la localización apical del soplo sistólico puede deberse a disfunción o ruptura de un músculo papilar con producción de insuficiencia mitral aguda.

2-Electrocardiograma:

-Segmento ST supraelevado

-Onda U supraelevada

El electrocardiograma (ECG) mide y registra la actividad eléctrica del corazón. Es el primer paso diagnóstico a realizar y ante la sospecha de un infarto, el paciente se monitoriza de forma continua con un ECG. Es útil tanto para determinar la gravedad del problema como para el tratamiento óptimo inmediato. También es muy importante el papel que desempeña en otras situaciones graves. El patrón electrocardiográfico más importante y que determina el tratamiento en un infarto es el denominado "elevación del ST y onda Q".

La elevación del segmento ST indica que la arteria de una zona del miocardio está obstruida y el músculo cardíaco está sufriendo. En muchos pacientes, esto evoluciona a un infarto completo, lo que se denomina médicamente "infarto de miocardio con onda Q". La elevación del segmento ST es un buen indicador para la realización de tratamientos agresivos (fármacos trombolíticos o angioplastia) para reabrir los vasos sanguíneos. En algunos casos, sin embargo,

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los pacientes con un ST elevado presentarán solo un "infarto de miocardio sin onda Q o infarto no Q", lo cual, generalmente, reviste menores consecuencias .

El segmento ST no elevado indica una obstrucción parcial de la arteria y ocurre en alrededor de la mitad de los pacientes con otros signos de enfermedad cardíaca. En estos casos, las pruebas de laboratorio son necesarias para determinar la extensión, si existe, de lesión cardíaca. En general, se pueden dar una de las tres situaciones siguientes:

Angina (los resultados de los análisis de sangre u otras pruebas no muestran graves alteraciones y el dolor en el pecho ser resuelve). La mayoría de los pacientes con angina pueden volver a casa.

Angina inestable (los análisis de sangre no muestran marcadores positivos de infarto pero el dolor en el pecho persiste). La angina inestable es potencialmente grave.

Infarto no Q (los análisis de sangre sugieren que se ha producido un infarto pero, en muchos casos, la lesión en las arterias es menos grave que en un infarto completo).

La angina inestable y el infarto no Q son dos formas de lo que se denomina conjuntamente Síndrome coronario agudo, porque se tratan de manera diferente que un infarto establecido. La depresión del segmento ST representa un problema potencial muy grave.

Hallazgos ECG en el IAM. El primer cuadro muestra ondas T hiperagudas, el segundo la elevación del segmento ST y el tercer cuadro muestra una onda QS con onda T negativa

3. ¿Cuales son las

herramientas bioquímicas para el diagnostico diferencial?

En el IAM, la necrosis celular provoca una alteración en su membrana citoplasmática con la consiguiente liberación de enzimas y macromoléculas a la circulación. La medición de la actividad plasmática de estas sustancias es de gran importancia desde un punto de vista diagnóstico. También puede ser útil para la estimación del tamaño del infarto y para valorar la eficacia de tratamientos de reperfusión.

Las determinaciones de uso común para el diagnóstico de infarto de miocardio son: la creatincinasa (CK) y su isoenzima más específica miocárdica CK-MB, la transaminasa glutámico-oxalacética (GOT) y la lactato-deshidrogenasa (LDH). La actividad plasmática de CK-MB comienza a las 4-6 horas del inicio de los síntomas, alcanza su pico en 24 h y desaparece entre las 40 y las 72 hrs. La actividad de la LDH comienza a las 12 h, alcanza su valor máximo en el segundo-tercer día y se mantiene elevada 7-10 días.

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Nuevos marcadores bioquímicos buscando precocidad y especificidad son mioglobina y troponinas I y T. La mioglobina es, quizás, el marcador más precoz en el infarto de miocardio, pero tiene el inconveniente de ser muy fugaz, de desaparecer en 24 h y de su falta de especificidad. Las troponinas son también relativamente precoces, son muy específicas y pueden detectarse en plasma hasta 10-14 días postinfarto.

Desde una perspectiva de coste/efectividad, no parece razonable determinar todos los marcadores en estos pacientes. Una muestra para CK, CK-MB al ingreso, seguida de una determinación cada 8-12 h durante las primeras 24 h, y de una determinación cada 24 h durante las siguientes 72 h podría ser una pauta suficiente.

Creatin FosfoKinasa (CPK)

El examen de las isoenzimas CPK se realiza cuando se eleva el nivel total de la creatin fosfokinasa. El examen de isoenzimas ayuda a diferenciar la fuente del daño tisular. La CPK es una enzima que se encuentra predominantemente en el corazón, cerebro y músculo esquelético y está compuesta de tres isoenzimas que difieren ligeramente en estructura:

CPK-1 (también llamada CPK-BB) se concentra en el cerebro y pulmones

CPK-2 (también llamada CPK-MB) se encuentra principalmente en el corazón

CPK-3 (también llamada CPK-MM) se encuentra principalmente en el músculo esquelético.

Debido a que la isoenzima CPK-1 se encuentra predominantemente en el cerebro y los pulmones, una lesión a cualquiera de estos órganos (por ejemplo, una apoplejía o una lesión pulmonar debido a una embolia pulmonar) está asociada con niveles elevados de esta isoenzima.

Los niveles de CPK-2 aumentan de tres a seis horas después de presentarse un ataque cardiaco. Si no existe un daño posterior al miocardio, el nivel alcanza un pico entre 12 y 24 horas y vuelve a su normalidad de 12 a 48 horas después de la muerte del tejido. Los niveles de CPK-2 generalmente no aumentan con dolor torácico causado por angina, embolia pulmonar o insuficiencia cardiaca congestiva.

La isoenzima CPK-3 comprende normalmente casi toda la actividad de la enzima CPK en personas saludables. Cuando esta isoenzima particular se eleva sustancialmente, por lo general indica que hay lesión o estrés en el músculo esquelético. Esta no es específica ya que se eleva tambien en traumatismos, rabdomiólisis, convulsiones, miopatías agudas y crónicas, insuficiencia renal en diálisis e incluso en el ejercicio intenso; y lo mismo podemos afirmar de la mioglobina.

Los niveles de CPK-2 por encima de lo normal pueden presentarse con:

Ataque cardíaco

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Se produce un aumento significativo en los niveles de CPK-2 en las primeras 2 a 3 horas después del ataque. Esta prueba se utiliza para diagnosticar ataque cardíaco.

El nivel de incremento depende de la severidad del ataque cardíaco. Los niveles de CPK permanecen elevados hasta 24 horas después de un ataque cardíaco y, en ocasiones, por más tiempo.

Miocarditis (inflamación del músculo cardíaco debido principalmente a virus) Lesiones por electricidad Trauma en el corazón (por ejemplo por un accidente automovilístico) Desfibrilación cardíaca (aplicación deliberada de choques al corazón por personal

médico) Cirugía a corazón abierto

Aspartato Amino Transferasa (AST)Esta enzima tiene una alta concentración en diversos tejidos como son el músculo

cardiaco, las células hepáticas y las células del músculo esquelético. Y estas al ser afectadas producen la liberación de ella. La medición de los valores séricos de aminotransferasas constituye un método relativamente específico de escrutinio inicial de enfermedad hepatobiliar. Los valores de AST pueden aumentar en enfermedades de otros órganos, pero las cifras que se elevan 10 tantos por arriba de lo normal por lo común reflejan alteraciones del hígado o de las vías biliares.

En el monitoreo de pacientes con ataques cardiacos este método es menos especifico que la CPK y la LDH. Los valores normales de esta enzima están comprendidos entre los 10-34 UI/L.

Lactato Deshidrogenasa (LDH)El LDH es una enzima que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo, pero es mayor

su presencia en el corazón, hígado, riñones, músculos, glóbulos rojos, en el cerebro y en los pulmones. La LDH tiene una gran variedad de isoenzimas con leves diferencias en su estructura, que sugieren diferentes orígenes por cada tejido.Dentro de ellas podemos encontrar a:

LDH1, la cual se encuentra presente mayormente en el corazón, músculo esqueleto y hematíes.

LDH2, que se encuentra en las celulas del SRE y leucocitos. LDH3, presente en los pulmones. LDH4, abundante en la placenta, riñones y páncreas. LDH5, presente mayormente en el hígado.Este examen se realiza cuando se sospecha que existen niveles de LDH elevados. Las

mediciones de estas isoenzimas ayudan a determinar la ubicación del daño tisular.

Después de un ataque cardíaco, la concentración de LDH-1 es generalmente mayor que la de LDH-2 (a esto se le denomina patrón de LDH "descontrolado").

Por otro lado, el nivel de LDH aumenta entre las 24 y 72 horas subsiguientes al ataque cardíaco, alcanza su pico máximo en 3 ó 4 días y se normaliza en más o menos 14 días.

Troponina

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Las troponinas cardiacas (cTn) son proteínas que forman parte de los mecanismos de regulación de la contracción del músculo cardiaco, están presentes en las fibras miocárdicas. Las isoformas cardiacas específicas son: Troponina T cardiaca (cTnT) y Troponina I cardiaca (cTnI), que pueden ser medidas en el Laboratorio utilizando sistemas inmunoenzimáticos.

Los niveles séricos de troponinas son habitualmente muy bajos y en circunstancias normales resultan indetectables. Por lo tanto son altamente sensibles y específicas. Su elevación se produce a partir de las 3 o 4 horas de iniciado el IAM.

Dado que la troponina I es muy sensible para la detección temprana de lesión miocárdica se utiliza para evaluar pacientes con el Síndrome de Dolor Torácico Agudo. Los pacientes que no presentan elevación del segmento ST durante el período de dolor y teniendo dos muestras de TnI negativas (por lo menos 6 hrs. después del inicio del dolor) tienen un riesgo muy leve de IAM o muerte.

MioglobinaLa mioglobina es una proteína en el músculo esquelético y cardiaco. El músculo en

ejercicio consume el oxígeno disponible. La mioglobina tiene oxígeno fijado a ella, suministrando así una reserva extra de oxígeno, de tal manera que el músculo en ejercicio puede mantener un nivel de actividad alto durante un período de tiempo mayor.

Cuando se presenta un daño en el músculo, la mioglobina es liberada en el torrente sanguíneo y finalmente es excretada por la orina.

Esta es liberada con rapidez desde los miocitos necróticos y por lo general puede ser detectada en el suero dentro de las dos horas posteriores al comienzo del IAM, con un valor pico entre 3 y 5 horas. Las muestras seriadas mejoran la capacidad diagnóstica.

Las mioglobinas se elevan muy tempranamente (30 – 60 minutos) en el IAM pero no son específicas para músculo cardíaco y se pueden encontrar elevadas cuando hay daño en el músculo esquelético. Los rangos normales para esta proteína son entre 0-85 ng/ml.

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Amilasa pancreática:La medición de la amilasa pancreática sirve para evaluar la existencia de una

pancreatitis aguda. El 80% de los pacientes con pancreatitis aguda manifiestan valores aumentados de amilasa pancreática en las primeras 24 horas, después se van normalizando hasta los 4 o 6 días, a la vez que va aumentando la excreción urinaria de amilasa, persistiendo esta durante unos 3 o 5 días más. Los valores normales son de 0,5 ml. en suero y de unos 10 ml. en orina de 24 horas. Estos valores se ven aumentados en parotiditis, obstrucción intestinal, embarazo ectópico, peritonitis, quiste y pseudoquiste pancreático, ulcera gástrica, pancreatitis crónica, etc. y disminuidos en las hepatopatías graves. El cuadro clínico de la pancreatitis aguda se caracteriza por dolor mesoepigástrico constante y sordo, acompañado por nauseas y vómitos. La exploración física inicial revela febrícula, taquicardia; del 30 al 40% de los pacientes sufren de hipotensión.

Bilirrubina:

La bilirrubina es un producto derivado del metabolismo de la hemoglobina. Los hematíes al degradarse liberan la hemoglobina que es metabolizada a dos moléculas el grupo hemo y el grupo globina, el grupo hemo se transforma en biliverdina y esta en bilirrubina a la cual se le llama "no conjugada" o indirecta. Al pasar por el hígado esta bilirrubina se conjuga con ácido glucurónido transformándose en bilirrubina "conjugada" o directa.

El hígado secreta esta bilirrubina directa a través de las vías biliares hacia el intestino, al metabolizarse por la flora intestinal se convierte en urobilinas que dan el color marrón a las heces. Parte de estas urobilinas se reabsorben y pueden aparecer en la orina en forma de urobilinógeno. Cuando se eleva la bilirrubina, la piel y los tejidos toman un color amarillo que se llama ictericia.

Este examen se hace para evaluar problemas o alteraciones del hígado y las vías biliares. Según cual sea el origen de la bilirrubina elevada se puede saber si es un problema de hígado (elevación de la bilirrubina no conjugada) o de las vías biliares (elevación de la bilirrubina conjugada). Cuando se realiza un análisis de rutina se mide la bilirrubina total (directa más indirecta), el 70 al 85 % corresponde a la bilirrubina no conjugada o indirecta. Por lo tanto, la importancia de mandar una medición de la bilirrubina es poder descartar o afirmar una hepatopatía.

Perfil lipidico:

TriacilglicéridosA menudo, los triacilglicéridos se miden como un reflejo de la ingestión y del

metabolismo de grasas (lípidos) o como parte de una evaluación de factores de riesgo coronario. Los triacilglicéridos comprenden la mayor proporción de grasas (lípidos) en la dieta, en el tejido adiposo y en la sangre. Inmediatamente después de una comida, los triglicéridos aparecen en la sangre como el mayor constituyente de los quilomicrones.

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Los quilomicrones son lipoproteínas que transportan los triacilglicéridos de la dieta desde la mucosa intestinal al plasma.

Bajo circunstancias normales, los triglicéridos, dentro de los quilomicrones, son despojados de los ácidos grasos a medida que pasan a través de varios tejidos (especialmente el tejido adiposo y el músculo esquelético). El hígado absorbe los quilomicrones restantes de modo que estos desaparecen de la sangre en dos o tres horas. Los restantes triglicéridos, junto con los triglicéridos adicionales sintetizados en el hígado, son empacados de nuevo como VLDL y secretados en la sangre desde el hígado.

Los triglicéridos son una forma de almacenamiento de energía que se deposita en el músculo y en el tejido adiposo, y son gradualmente liberados y metabolizados entre las comidas, de acuerdo con las necesidades de energía del organismo.

Los niveles pueden ser:

Normal: menos de 150 mg/dL Limítrofe alto: 150 a 199 mg/dL Alto: 200 a 499 mg/dL Muy alto: 500 mg/dL o superior

Los niveles altos de triglicéridos pueden estar asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular, lo cual resulta especialmente válido si se tiene en cuenta que las personas con niveles altos de triglicéridos a menudo presentan otras afecciones, como diabetes y obesidad, que incrementan la probabilidad de desarrollo de enfermedad cardiovascular.

HDLHDL significa lipoproteína de alta densidad, una forma de colesterol "bueno". Las

lipoproteínas son proteínas en la sangre que movilizan el colesterol, los triglicéridos y otros lípidos a varios tejidos. Una de las indicaciones para la realización de este examen es que no se deben de ingerir alimentos de 9 a 12 horas antes del examen para que no se obtengan valores errados.

Este examen se hace para verificar el nivel de colesterol en la sangre y para ver si la persona está en alto riesgo de sufrir un ataque cardíaco, un accidente cerebrovascular u otro problema cardiovascular. Los estudios han mostrado que cuanto mayor sea el nivel de HDL, menor es el riesgo de sufrir cardiopatía coronaria, razón por la cual, este tipo de colesterol algunas veces se denomina colesterol "bueno".

La principal función del HDL es ayudar a absorber el exceso de colesterol de las paredes de los vasos sanguíneos y llevarlo al hígado, donde es descompuesto y eliminado del cuerpo a través de la bilis. Los rangos de los valores normales pueden variar ligeramente entre diferentes laboratorios.

En general, se presenta un aumento del riesgo de cardiopatía, incluyendo ataque cardíaco, cuando los niveles de HDL son inferiores a 40 mg/dL. Para ser más específicos, los hombres presentan un riesgo particular si su nivel de HDL está por debajo de 37 mg/dL y en las

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mujeres si está por debajo de 47mg/dL. Un nivel de HDL de 60 mg/dL o superior ayuda a proteger contra la cardiopatía.

LDLEste examen se realiza, por lo general, como parte de una evaluación de factores de

riesgo coronario. Para realizar este examen el paciente debe de haber estado en ayuno de 9 a 12 horas antes del examen, y en caso de tomar medicamentos que modifiquen los valores de lipoproteína tales como: aspirina, corticosteroides y sulfonamidas. La principal función del LDL es la de transportar el colesterol desde el hígado a varios tejidos en todo el cuerpo.

El exceso de colesterol en la sangre se ha relacionado con la enfermedad cardiovascular. Algunas veces, al LDL se le denomina el colesterol "malo", debido a que sus niveles elevados se correlacionan más directamente con la enfermedad coronaria.

De acuerdo con el Instituto Nacional para el Corazón, Pulmón y Sangre (National Heart, Lung and Blood Institute), el nivel de colesterol LDL de una persona es un mejor indicador del riesgo de ataque cardíaco y apoplejía que el colesterol total, ya que este no se ve influenciado por los valores de HDL ni VLDL Entre más bajo tenga la persona el nivel de LDL, menor será el riesgo de presentar enfermedad cardíaca o apoplejía.

Los niveles en los que podemos encontrar a las LDL son:

Óptimo: menos de 100 mg/dL Cerca de un nivel óptimo: 100 a 129 mg/dL Limítrofe alto: 130 a 159 mg/dL Alto: 160 a 189 mg/dL Muy alto: 190 mg/dL y superior

Colesterol totalEl término colesterol total comprende a la sumatoria de las lipoproteínas presentes en el cuerpo (VLDL + LDL + HDL). Sin embargo, las mediciones de colesterol total no se están utilizando mucho en la actualidad para determinar el riesgo de enfermedad cardíaca.

4.¿Cual es la conclusión sobre la etiología de este caso?Con el apoyo de las pruebas diagnosticas podemos decir que se trata de un infarto agudo del miocardio ya que en el diagnostico primario el electrocardiograma se observan las alteracioines como elevación del segmento ST, onda T supradesnivelada y onda Q mayor de 0.04 mseg y7 en el diagnostico diferencial las enzima liberadas tienen especificidad en lugar de liberación que es el miocardio, la cual sirve para la confirmación de esta patología, por medio del perfil lipidico encontramos elevada la relación LDL/HDL con esto podemos saber la etiología que es por una trombosis arterial coronaria por una alteración de la placa ateromatosa

5. ¿Cual es la fundamentación bioquímica del tratamiento de esta patología?

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Nifedipina: la nifedipina es una dehidropiridina bloqueadora de los canales lentos del calcio. Inhibe el influjo transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardíaco y en el músculo liso. Las concentraciones aumentadas de calcio citosólico originan aumentos en la contracción de las células de musculo liso cardiaco y vascular.

La entrada de calcio extracelular tiene más importancia en el inicio de la contracción de las células miocárdicas, en tanto la liberación del calcio desde los sitios de almacenamiento intracelular también participa en la contracción del músculo liso vascular, sobre todo en algunos lechos vasculares. Además, la entrada de calcio extracelular puede desencadenar la liberación de más calcio desde las reservas intracelulares.

Posee mayores propiedades vasodilatadoras en las arterias coronarias y a nivel arterial periférico que el verapamilo y con mínimos efectos en la capacitancia venosa. No tiene, o tiene muy poco efecto depresor en el nodo sinoauricular o atrioventricular, es decir, casi no produce

bradicardia. En si la nifedipina es una dihidropiridina inhibidora de los canales lentos del calcio de las células miocárdicas y musculares lisas. Impide la entrada del calcio al citoplasma causando vasodilatación. Actúa básicamente como vasodilatador periférico, sin acción sobre los nodos sinusal (NS) y atrioventricular (AV), ni efecto inotrópico negativo, probablemente compensado por taquicardia refleja. Aumenta el aporte de oxígeno miocárdico por dilatación coronaria y disminuye el consumo al disminuir la postcarga.

El efecto antihipertensivo es provocado muy probablemente por la disminución de las resistencias periféricas. Como reflejo ante la antihipertensión puede haber incremento en la frecuencia cardiaca, incremento en el gasto cardiaco y retención hídrica. Proporciona alivio sintomático en el vasoespasmo de la enfermedad de Raynaud. La nifedipina mejora la oxigenación miocárdica (mejorando abasto/demanda), por lo que es muy útil en el angor pectoris. La nifedipina, como otro calcio-antagonista, produce vasodilatación cerebral. La perfusión cerebral y la presión intracraneana aumentan. La presión de perfusión cerebral disminuye (PPC = PAM - PIC). La nifedipina a menudo se emplea para el grupo de pacientes con hipertensión pulmonar cuyos síntomas responden a los bloqueadores de los canales de calcio.

La nifedipina disminuye la tensión arterial, aunque en causan muy frecuentemente vértigo y desmayos en las primeras dosis. El metabolismo de la nifedipina, llamada también nifedipino en México, depende de un citocromo P450. Este el más abundante en el organismo. Tanto en el hígado como en el tracto gastrointestinal y se conoce como CYP3A4. La nifedipina se utilizo en su caracterizacion, de modo que este citocromo se conoció por un tiempo como P450nf.

La nifedipina se usa para tratar la presión arterial alta y controlar el angina pecho. La nifedipina pertenece a una clase de medicamentos llamados bloqueadores de los canales de calcio. Actúa relajando los vasos sanguíneos, de modo que el corazón no tenga que bombear con tanta fuerza. También aumenta el flujo sanguíneo y la oxigenación del corazón.

La nifedipina puede provocar efectos secundarios.

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dolor de cabeza náuseas

mareos o aturdimiento

rubor (sensación de calor)

acidez estomacal

latidos cardíacos rápidos

calambres musculares

estreñimiento

disminución en la capacidad sexual

Algunos efectos secundarios pueden ser graves.

dificultad para respirar o tragar desvanecimiento

sarpullido

coloración amarillenta en la piel o los ojos

aumento de la frecuencia o intensidad del dolor en el pecho (angina)

LOPID: También conocido como gemfibrizilo. LOPID es un agente regulador de lípidos que reduce el colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los triglicéridos, y aumenta el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL).

El mecanismo de acción del gemfibrozilo no ha sido establecido definitivamente. En el hombre, el gemfibrozilo inhibe la lipólisis periférica y disminuye la extracción hepática de ácidos grasos libres. El gemfibrozilo también inhibe la síntesis y aumenta el aclaramiento de la apolipoproteína B, la cual es el transportador del VLDL que conduce a una reducción en la producción del VLDL. El gemfibrozilo aumenta el nivel de las subfracciones de la lipoproteína de alta densidad, HDL2 y HDL3, así como las apolipoproteínas A-I y A-II. Los estudios en animales sugieren que el recambio y eliminación del colesterol del hígado son aumentados por el gemfibrozilo.

El gemfibrozilo es un agente regulador de lípidos que reduce el colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los triglicéridos, y aumenta el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Metabolismo: El gemfibrozilo experimenta oxidación de un anillo del grupo metilo para formar sucesivamente un metabolito hidroximetilo y carboxilo.

Excreción: Aproximadamente el 70% de la dosis administrada en los seres humanos es excretada en la orina, principalmente como conjugado glucurónido, con menos del 2% excretado como gemfibrozilo intacto. El 6% de la dosis es excretado en las heces.

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Distribución: El gemfibrozilo tiene una alta fijación a las proteínas plasmáticas, por lo que existe potencial de interacciones de desplazamiento con otros fármacos

Absorción: El gemfibrozilo es bien absorbido por el tracto gastrointestinal después de la administración oral. Los niveles plasmáticos pico tienen lugar de 1 a 2 horas con una vida media plasmática de 1.5 horas después de dosis múltiples. Los niveles plasmáticos parecen proporcionales a la dosis y no demuestran acumulación a través del tiempo después de dosis múltiples.

No es adecuado para corregir la hipertrigliceridemia asociada a hiperlipidemia tipo I. Se desconocen los beneficios del tratamiento con Lopid en pacientes que tengan nicamente el colesterol HDL bajo.

ASPIRINA: La Aspirina actúa como un inhibidor irreversible de la PG Sintasa o Sintasa de Prostaglandina. Esta enzima, también conocida como Cycloxygenasa (COX) es una enzima clave en el metabolismo de los lípidos Eicosanoides. Los Eicosanoides son un tipo de lípidos que funcionan como hormonas “locales”, ya que actúan cerca de las células que los forman. Este grupo de lípidos incluye a las Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanos y Leukotrienos. Los lípidos Eicosanoides derivan del acido araquidonico, un acido graso poli-insaturado de 20 átomos de carbono (“eico” es el prefijo griego que indica 20, de la misma forma que “deca” significa 10 o “penta” significa 5).

El ácido acetilsalicílico actúa mediante la inhibición de una enzima de las plaquetas, la ciclooxigenasa, la cual es la encargada del paso de ácido araquidónico a prostaglandinas G y H; éstas, a su vez, son las precursoras del tromboxano A2, el cual es uno de los principales factores que intervienen en la agregación plaquetaria. Por ello, la aspirina, disminuye la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas y, así, inhibe la agregación plaquetaria. La inhibición de la ciclooxigenasa producida por el ácido acetilsalicílico es irreversible, por lo que, dado que las plaquetas no pueden producir nuevos enzimas, la síntesis de tromboxano A2 queda inhibida durante la vida de las mismas; por ello, el efecto antiagregante de la aspirina persiste hasta que aparecen nuevas plaquetas en la circulación, las cuales se regeneran cada 7-10 días.

Bloquea la producción periférica de prostaglandinas, especialmente las E1, F2 alfa responsables del dolor y los tromboxanos Tx, al inhibir la enzima ciclooxigenasa (prostaglandinsintetasa PGSH).

Inhibe las endoperoxidasas, enzimas encargadas de continuar la cascada del ácido araquidónico, fuente de las distintas prostaglandinas como los tromboxanos y las prostaciclinas.

Facilita la actividad de las prostaciclinas PI que son antiagregantes plaquetarios.

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Reanuda la permeabilidad capilar modificada por la histamina y la serotonina, bloquea el efecto agregante plaquetario de los tromboxanos A2 y estimula la vasodilatación por la liberación de óxido nítrico.

Bloqueo en cascada de la síntesis de PGs

SIMVASTATINA: es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular.

Mecanismo de acción: El β-hidroxiácido de simvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la en la biosíntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.

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Efectos: Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen.

¿Para cuáles condiciones o enfermedades se prescribe este medicamento? La simvastatina se usa, junto con cambios en el estilo de vida (dieta, pérdida de peso, ejercicio), para reducir las concentraciones de colesterol (una sustancia parecida a la grasa) y otras sustancias grasas presentes en la sangre. La simvastatina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA). Actúa al disminuir la producción de colesterol en el organismo.

La acumulación de colesterol y otras grasas en las paredes de las arterias (un proceso denominado aterosclerosis) disminuye el flujo sanguíneo y, por lo tanto, la oxigenación del corazón, del cerebro y de otras partes del cuerpo. La disminución de las concentraciones sanguíneas de colesterol y grasas puede reducir las probabilidades de padecer una enfermedad cardíaca, angina (dolor en el pecho), accidentes cerebrovasculares y ataques al corazón.

BENZODIAZEPINA: Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Es por ello que las benzodiazepinas son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares.

Las BZD son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otras drogas como los barbitúricos, actuando, en particular, sobre el sistema límbico. Las BZD comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las BZD presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada BZD específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones.

Las propiedades anticonvulsivos de las BZD puede que se deba en parte o enteramente a la unión con canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepínicos. La continua generación de potenciales de acción a nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las BZD al lograr recobrar lentamente de la inactivación a los canales de sodio.

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ESTREPTOQUINASA: La estreptoquinasa es una proteína producida por la bacteria Streptococcus pyogenes que se combina con el proactivador del plasminógeno y cataliza la conversión del plasminógeno en plasmina.

La plasmina se produce en la sangre con el fin de degradar los principales componentes de los coágulos sanguíneos y fibrina. La producción adicional de plasmina causada por la estreptoquinasa degrada los coágulos no deseados, como es el caso en el embolismo pulmonar

6. ¿Cuales son las herramientas bioquímicas para el monitoreo de la enfermedad?

Evaluar el estado de conciencia, medición de signos vitales, acceso venoso, electrocardiograma de 12 derivaciones, examen físico e historia clínica dirigida.

- Acceso venoso: se debe realizar lo más pronto posible debido a la necesidad potencial de administración de medicamentos y líquidos. Evitar los sitios de difícil compresión o los traumatismos en las venas. Se deben tomar muestras sanguíneas para posterior realización de estudios enzimáticos, electrolíticos y de pruebas de coagulación.

- Monitorización electrocardiográfica: debido al riesgo de arritmias letales y no letales se requiere una monitorización inmediata y continua del trazado electrocardiográfico, además de la realización del electrocardiograma de 12 derivaciones.

7. ¿Cuales son las alteraciones pato bioquímicas de la enfermedad?

B-oxidación de Ac grasos. Inhibición de la acil carnitin transferasa. Inhibición de la translocasa de adenina.

Glucogenolisis. 2, 3 difosfoglicerato. Fosforilacion oxidativa. Síntesis proteica. Proteólisis. Ca++ intracelular. Bases purinicas. Fosfato de creatina. Glutamina y alanina. Catecolaminas. Concentración de potacio.

En la aterosclerosis, se presenta un incremento en la producción de superóxidos, lo que puede causar un incremento en el catabolismo del NO.

En el corazón:

↓Oxidaciones biológicas: puesto que el miocardio por obstrucción de la arteria coronaria no tiene oxigeno disponible y es eminentemente aeróbico.

↓Glucolisis aeróbicas por disminución del oxigeno disponible.

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↓Descarboxilacion oxidativa del piruvato a causa de la disminución de la glucolisis puesto que al equilibrio piruvato – lactato se rompe y se va hacia la ruta de lactato por lactato DH y regenera NADH, H para la gliceraldehido DH.

↓ciclo de krebs por la falta de Acetil-CoA por la disminución de la DOP.

↓fosforilación oxidativa y transporte electrónico por la falta de equivalente reductores para el gradiente electroquímico (NADH, H y FADH2)

↓Beta oxidación esto por falta de NADH, H y FADH2 para las enzimas de esta ruta metabólica

↓Cetogenesis por la falta de Acetil-COA de la DOP (descarboxilacion oxidativa de piruvato) esto en condiciones fisiológicas por que el corazón utiliza el beta hidroxibutirato como combustible también

↑La concentración de lactato por la glucolisis anaeróbica y estimula el dolor.

En los otros tejidos:

↓Oxidaciones biológicas: puesto que el miocardio por obstrucción de la arteria coronaria no tiene oxigeno disponible y es eminentemente aeróbico.

↓Hipoxia por falta de oxigeno lo que conlleva a la glucolisis anaeróbica y aumenta el lactato que es un acido el cual atraviesa la membrana y puede entrar en el eritrocito y los iones de H que libera asen que la hemoglobina tenga menor afinidad por el oxigeno.

↓Glucolisis aeróbica por falta de oxigeno y esto disminuye la F.O Y el T.E

↑Glucolisis anaeróbica por la falta de oxigeno.

↑Lactato por la glucolisis anaeróbica.

↓ ATP por la falta de F.O y T.E lo que disminuye todas las actividades relacionadas como segundo mensajero (AMPc) y la Na-K ATPasa.

↓2,3 difosfoglicerato por la disminución de la glucolisis.

↑Noradrenalina, adrenalina como respuesta al infarto por el SNA-SP.

↑Aterogenesis como es en el caso que consumía cigarrillos, el humo producirá radicales libres (que van a dañar la integridad de las membranas, proteínas y otras moléculas) también el humo pose CO (monóxido de carbono) el cual tiene mas afinidad por la hemoglobina v la cual disminuye el transporté mas.

↓La actividad de glutatión peroxidasa por que esta encima necesita presencia de oxigeno para su catálisis (para disminuir el peróxido de hidrogeno que es un radical libre que daña las membrana de los eritrocitos)

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Afectaciones después del consumo de grasa (TAGH pos prandiales)

↑La síntesis de PG (prostaglandinas durante el consumos de TAG post prandiales) por que los TAG poseen acido araquidónico el cual es el sustrato pera la ciclooxigenasa y se obtendrá al final TXA2 (tromboxano A2) el cual es un potente vasoconstrictor y agregante plaquetario.

↑De la aterogenesis por los TAG post prandiales los cuales se transportan en las VLDL las cuales son mas agresivas en la aterogenesis deposita mas rápido las lipoproteínas

8 ¿Cuáles son las alteraciones patofisiológicas de la enfermedad?

Potenciales de acción

En la zona isquémica las concentraciones elevadas de potación extracelular pueden despolarizar las fibras miocardica hasta el punto de inactivar los canales rápidos de Na + las concentraciones elevadas de catecolaminas pueden estimular la corriente lenta llevada por calcio (y también probablemente por Na+) lo que da por resultado una respuesta lenta de los potenciales de acción.

↑ Volumen Tele Diastólico del ventrículo izquierdo.

A consecuencia del funcionamiento sistólico insuficiente del VTD del ventrículo izquierdo aumenta. El aumento de la presión tele diastólica del ventrículo izquierdo durante la isquemia se debe a que disminuye tanto la distensibilidad diastólica como la función sistólica de este ventrículo.

↓ Contractilidad miocárdica

La isquemia disminuye la contractibilidad al disminuir los depósitos intracelulares de fosfatos de alta energía

↓ Calcio

La isquemia disminuye la liberación de Ca2+ del sarcolema, del retículo sarcoplasmático o de ambos interfiriendo así con la interacción entre calcio y proteínas contráctiles

Hiperpotasemia: la lisis celular libera gran cantidad de potacio procedente del LIC y produce hiperpotasemia

9¿Cuáles son las complicaciones pato fisiológicas de la enfermedad? 1. Ruptura cardíaca de la pared libre: Ocurre hasta en 10% de los pacientes que fallecieron en la evolución de un infarto, es más frecuente en mujeres y pacientes de edad avanzada e hipertensos. Puede presentarse en ambos ventrículos, se asocia con infarto transmural y el cuadro se caracteriza por hemopericardio, taponamiento, disociación electromecánica y muerte inmediata.

2. Ruptura del tabique interventricular: Ocurre en infarto transmural anteroseptal. Aparece

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en forma súbita un soplo holosistólico, áspero e intenso paraesternal izquierdo irradiado en barra que se acompaña de insuficiencia cardíaca progresiva. 3. Ruptura de músculos papilares: Rara (1% de los infartos del miocardio) y frecuentemente es una complicación fatal, ya que el paciente presenta edema pulmonar refractario al tratamiento médico. Se sospecha por la aparición de soplo holosistólico en el ápex irradiado al borde esternal izquierdo y axila

4. Aneurisma ventricular: Se presenta en 12 a 15% de pacientes que sobreviven a infarto de miocardio. Generalmente afecta el ventrículo izquierdo en el ápex y la pared anterior. Es causa de complicaciones asociadas como son: insuficiencia cardíaca crónica, arritmias ventricu lares y embolias sistémicas originadas en trombos en docárdicos alojados en el seno del aneurisma.

5. Episodios tromboembólicos: Pueden ocurrir a nivel pulmonar y sistémico.

6. Pericarditis: Se puede producir pericar ditis local en la zona infartada en 50% de los casos, usualmente aparece en infarto transmural. Esta complicación ocurre generalmente entre el segundo y cuarto día después del infarto.

7. Síndrome de Dressler: Ocurre a las 2 a 10 semanas después del infarto y se caracteriza por presencia de hipertermia, en ocasiones eosinofilia y dolor torácico en pacientes que han sufrido infarto agudo al miocardio. Se asocia con infiltrados principalmente en la base del pulmón izquierdo y dolor de tipo pleurítico.

10¿Cuáles son los fundamentos bioquímicas de la prevención de la enfermedad?

Los factores de riesgo que afectan al desarrollo de la enfermedad cardiovascular se pueden clasificar en diferentes categorías en función de si son modificables o no y de la forma en que contribuyen a la aparición de la enfermedad cardiovascular.

Factor de riesgo es cada uno de los elementos (Factores ambientales, genéticos, alimenticios, culturales, etc.) que intervienen en el desarrollo, progresión y agravamiento de una enfermedad. Lo que nos lleva a la conclusión de que factor de riesgo cardiovascular son todos aquellos elementos de diferentes índoles que intervienen en el desarrollo, progresión y agravamiento de un tipo especifico de enfermedad cardiovascular.

Concepto de factor de riesgo:

Se considera factor de riesgo cardiovascular, a aquellos, hábitos, patologías, antecedentes o situaciones que desempeñan un papel importante en las probabilidades de desarrollar una enfermedad cardiovascular. en un futuro más o menos lejano en aquellos individuos que la presentan.

Cuantos más factores de riesgo tenga una persona, mayores serán sus probabilidades de padecer una enfermedad. Algunos factores de riesgo pueden tratarse o modificarse y otros no. Pero el control del mayor número posible de ellos, mediante cambios en el estilo de vida y/o tratamientos precoces, puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

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Pueden dividirse en 4 categorías:

Factores de Categoría A: cuya corrección se ha demostrado eficaz en la prevención de riesgo cardiovascular.

TABAQUISMO. DROGADEPENDENCIA COLESTEROL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD. HIPERTENSIÓN. HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA. DIETA RICA EN GRASA Y COLESTEROL. FACTORES TROMBOGÉNICOS. PROTEÍNA C-REACTIVA.

Factores de Categoría B: cuyo tratamiento es probable que disminuya el riesgo cardiovascular.

DIABETES MELLITUS. SEDENTARISMO. COLESTEROL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD. OBESIDAD POSTMENOPAUSIA.

Factores de Categoría C: cuya modificación podría suponer una disminución del mismo.

FACTORES PSICOSOCIALES. STRESS. DEPRESION. TRIGLICÉRIDOS. HOMOCISTEÍNA. CONSUMO EXCESIVO DE ALCOHOL. OXIDACIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS.

Factores de Categoría D: Aquellos que no pueden ser modificados.

EDAD SEXO MASCULINO HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD CORONARIA PRECÓZ

Tabaquismo:

Las investigaciones demuestran que fumar acelera el pulso y puede provocar alteraciones del Ritmo cardíaco, contrae las arterias provocando vasoconstricción y por ende aumenta la presión arterial. Aunque la nicotina es el agente activo principal del

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humo del tabaco, otros compuestos y sustancias químicas, tales como el alquitrán y el monóxido de carbono, también son perjudiciales para el corazón.

Estas sustancias químicas contribuyen a la acumulación de placa de Ateroma en las arterias, posiblemente por lesionar las paredes de los vasos sanguíneos. También afectan al colesterol y a los niveles de fibrinógeno (un coagulante sanguíneo), aumentando así el riesgo de que se forme un coágulo que pueda provocar un Infarto o un ataque cerebral.

¿Por qué al tabaquismo un factor de riesgo?

Hay dos factores por los que el tabaco puede producir una isquemia coronaria:

Nicotina. Desencadena la liberación de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que producen daño en la pared interna de las arterias (endotelio), aumenta el tono coronario con espasmo, produce alteraciones de la coagulación, incrementa los niveles de LDL (colesterol malo) y reduce los de HDL (colesterol bueno). La concentración de nicotina en sangre depende más del grado de inhalación que del contenido de nicotina del propio cigarro.

Monóxido de carbono. Disminuye el aporte de oxígeno al miocardio y aumenta el colesterol y la agregabilidad plaquetaria (su capacidad de unirse y formar coágulos).

Colesterol:La relación entre las concentraciones de colesterol y la mortalidad coronaria es directa, continua, y no existe un valor umbral a partir del cual se inicie el riesgo de padecer una complicación isquémica de la arteriosclerosis. El riesgo de padecer enfermedad coronaria aumenta discreta y progresivamente entre 150 mg/dl y 200 mg/dl. A partir de 200 mg/dlel riesgo coronario aumenta de forma más acentuada, de modo que un sujetocon colesterol entre 240 mg/dl y 300 mg/dl tiene un riesgo coronario más de cuatro veces superior al de un sujeto con un colesterol inferior a 200 mg/dl. Hipertensión Arterial:Numerosos estudios indican que existe una relación directa y continua entre la presión arterial sistólica y diastólica y el riesgo cardiovascular, tanto a nivel coronario,como en otros territorios vasculares (cerebral, renal, vascular periférico). Cuando existe enfermedad coronaria o hipertrofia ventricular izquierda, una presión diastólica excesivamente baja podrá comportar un riesgo de padecer complicación isquémica.

Los valores recomendados son:

CATEGORÍA PRESIÓN ARTERIAL

Máxima (mmHg)

Mínima (mmHg)

Óptima <120 < 80 Normal <130 < 85 Normal-Elevada 130-139 85-89

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Hipertensión: ¿Por qué es un factor de riesgo? La hipertensión supone una mayor resistencia para el corazón, que responde

aumentando su masa muscular (hipertrofia ventricular izquierda) para hacer frente a ese sobreesfuerzo. Este incremento de la masa muscular acaba siendo perjudicial porque no viene acompañado de un aumento equivalente del riego sanguíneo y puede producir insuficiencia coronaria y angina de pecho. Además, el músculo cardiaco se vuelve más irritable y se producen más arritmias.

En aquellos pacientes que ya han tenido un problema cardiovascular, la hipertensión puede intensificar el daño.

Propicia la arterioesclerosis (acúmulos de colesterol en las arterias) y fenómenos de trombosis (pueden producir infarto de miocardio o infarto cerebral). En el peor de los casos, la hipertensión arterial puede reblandecer las paredes de la aorta y provocar su dilatación (aneurisma) o rotura (lo que inevitablemente causa la muerte).

Drogadependencia: Cocaína.

La cocaína es un alcaloide obtenido de las hojas de la planta de coca, como una sal soluble en agua. Hay tres forma: cristalina, polvo y granular. La base libre es la forma termoestable, puede ser fumada y se le conoce como "crack", por el sonido que produce cuando es calentada, siendo más potente y adictiva.

Tiene una gran potencialidad para producir Infarto Agudo del Miocardio, convirtiéndose esta complicación en la enfermedad cardiovascular más frecuente producida por la coca. La mayoría de estos casos corresponden a personas jóvenes y con Arterias Coronarias sin obstrucciones.

Los mecanismos por los cuales la cocaína afecta al Sistema Cardiovascular son:

Aumento brusco de los niveles de adrenalina y dopamina, sustancias que tienen un poderoso efecto sobre el corazón aumentando la frecuencia cardíaca a los 2 a 5 minutos y elevando la Tensión Arterial a los 10 minutos; ambos fenómenos aumentan el consumo de oxígeno por parte del corazón.

Efecto vasoconstrictor: al disminuir el diámetro de las arterias coronarias se reduce en forma repentina el flujo de sangre (Isquemia), en el momento de máxima necesidad de oxígeno por las células del músculo cardíaco.

Fenómenos trombóticos o tendencia a formar coágulos.

Todos estos mecanismos se combinan para favorecer la aparición de Angina de Pecho, el Infarto Agudo del Miocardio, las Arritmias severas y la Muerte Súbita. Estos graves trastornos pueden presentarse incluso en jóvenes que usan la cocaína por primera vez y a dosis tan bajas como 200 mg.

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El uso continuado de cocaína dilata y debilita al músculo del corazón (Miocardiopatía Dilatada), favorece la hipertrofia de sus paredes, endurece las arterias al acentuar la formación de Placas de Ateroma y potencia la aparición de Arritmias.

A nivel cerebral, las personas que usan cocaína tienen un Riesgo 14 veces mayor de sufrir un Accidente Cerebro-Vascular, transitorio o con Hemiplejia o deficiencia crónica de la oxigenación en el cerebro en especial en el territorio de la Arteria Cerebral Media. Los mecanismos en las lesiones cerebrales por cocaína son por Vasoespasmo, trombosis y Vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos).

Dietas ricas en grasas: Se ha demostrado que dietas de estas características aumentan la concentración plasmática de LDL-c. Favorece la formación de células espumosas que intervienen en la formación de la placa ateromatosa. También aumentan las lipoproteínas ricas en triglicéridos en la fase posprandial que aunque son transitorias, pueden ser lesivas para la pared del endotelio. Se ha observado que comidas ricas en grasa total, grasa saturada y colesterol induce disfunción endotelial en las arterias periféricas estudiadas.

Por qué es un factor de riesgo? Si sus niveles en sangre se elevan producen hipercolesterolemia. Está demostrado que

las personas con niveles de colesterol en sangre de 240 tienen el doble de riesgo de sufrir un infarto de miocardio que aquellas con cifras de 200.

Cuando las células son incapaces de absorber todo el colesterol que circula por la sangre, el sobrante se deposita en la pared de la arteria y contribuye a su progresivo estrechamiento originando la arterosclerosis.

Si un enfermo de ateromatosis mantiene muy bajos sus niveles de colesterol en sangre puede lograr que ese colesterol pase de la pared arterial nuevamente a la sangre y allí sea eliminado. Por ello, se recomienda a los pacientes que han sufrido infarto de miocardio o accidente cerebral que mantengan cifras muy bajas de colesterol para intentar limpiar así sus arterias.

Diabetes Mellitus:

Hay evidencia para afirmar que en las mujeres, la diabetes es un factor más importante de riesgo de Enfermedad Coronaria, que en los hombres. Les eventos de enfermedad coronaria es 3 a 7 veces mayor en mujeres diabéticas que no diabéticas, contrastando con los hombres con cifras dos a tres veces mayor en diabéticos que en no diabéticos.Los reportes ofrecidos por la American Diabetes Association (ADA), hace especial énfasis en los beneficios de la Dieta adecuada, Peso ideal y Ejercicio moderado.

Diabetes: ¿Por qué es un factor de riesgo cardiovascular tan relevante?

Tanto si la producción de insulina es insuficiente como si existe una resistencia a su acción, la glucosa se acumula en la sangre (lo que se denomina hiperglucemia), daña progresivamente los vasos sanguíneos (arterias y venas) y acelera el proceso de arteriosclerosis aumentando el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular:

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angina, infarto agudo de miocardio (así como sus complicaciones y la mortalidad posterior al infarto) y la muerte cardiaca súbita. El riesgo cardiovascular de una persona diabética de padecer un evento cardiovascular se iguala al de una persona no diabética que haya tenido un infarto.

También incrementa la posibilidad de enfermedad cerebrovascular o afectación de las arterias periféricas. Para entrar en el cerebro la glucosa no necesita insulina, ya que penetra directamente desde la sangre. Mantener unos niveles constantes de glucosa en la sangre (entre 60-110 mg/dl) evita que se produzcan daños a nivel del sistema nervioso.

La diabetes puede dañar diferentes órganos: a los ojos, con disminución progresiva de visión que puede desembocar en ceguera; a los riñones, con pérdida creciente de la función renal que puede terminar en diálisis; al sistema nervioso periférico con alteración de la sensibilidades de los miembros inferiores, lo que supone un grave riesgo de úlceras y amputaciones; al sistema nervioso autonómico con alteraciones digestivas, urinarias y de la esfera sexual (impotencia) y a las arterias de las extremidades inferiores con riesgo de amputaciones.

Sedentarismo: La actividad física, disminuye la adiposidad y la concentración de triglicéridos, aumenta el colesterol HDL y se asocia a una menor prevalencia de Hipertensión Arterial. Por lo que la ausencia de dicha actividad puede influir en el mantenimiento de elevados niveles de estos factores en el paciente.

Obesidad: Existen evidencias de que la obesidad, ya de grado ligero, da lugar a un aumento de la mortalidad cardiovascular. Según Kannel, en los hombres el 10% de aumento en el peso provoca un aumento del 30% en el riesgo coronario, debido sobre todo al efecto de la obesidad sobre otros factores de riesgo. El riesgo debido a obesidad, está muy relacionado con la distribución de grasa corporal. La obesidad androide o abdominal es el patrón que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Se considera que el índice cintura/cadera deseable es inferior a 0,9 en los hombres y a 0,8 en las mujeres. Postmenopausia:El déficit de estrógenos, multiplica por tres el riesgo cardiovascular. Además se produce un aumento de LDLc como consecuencia de la disminución de la actividad de los receptores de la Apo B.

HDL Colesterol: La relación entre el déficit de cHDL y la arteriosclerosis ha sido demostrada en numerosos estudios de casos y controles, transversales y prospectivos. Sin embargo todavía no se ha demostrado que el tratamiento dirigido específicamente a aumentar el cHDL sea eficaz en la prevención cardiovascular. Una clasificación posible de los factores que intervienen en la alteración de cHDL puede ser:

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Factores PsicoSociales: 1. Estrés: Los investigadores han descubierto varias razones por las cuales el estrés puede afectar al corazón. Las situaciones estresantes aumentan la frecuencia cardíaca y la presión arterial, aumentando la necesidad de oxígeno del corazón. Esta necesidad de oxígeno puede ocasionar una angina de pecho, o dolor en el pecho, en enfermos del corazón.

En momentos de estrés, el sistema nervioso libera más hormonas (principalmente adrenalina), con aumento de la presión arterial, lo cual puede alterar la capa endotelial de las arterias.

El estrés también aumenta la concentración de factores de coagulación en sangre, aumentando así el riesgo de que se forme un coágulo.

2. Personalidad de tipo A: Es un síndrome complejo que se origina en una sensación de inseguridad y en un deterioro de la autoestima.

El individuo con esta personalidad lucha por alcanzar más y mejores objetivos en menos tiempo y con ello mejorar su autoestima. La consecuencia fisiopatológica de las sensaciones de urgencia y hostilidad que se producen en los pacientes con esta

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patología, puede favorecer la aterogénesis y conducir a enfermedad coronaria prematura.

3. La falta de apoyo psicosocial puede tener una gran influencia en la evolución de la enfermedad coronaria: Las personas que carecen de una persona de confianza para convivir tienen una mortalidad muy superior a los pocos meses de sufrir un infarto de miocardio.

4. Depresión: Esta patología tiene alta prevalencia en los pacientes con enfermedad coronaria y aumenta la morbi-mortalidad de causa cardiovascular en estos pacientes. Homocisteina: Actúa como factor trombogénico, tienen efecto tóxico sobre las célulasendoteliales, favorece la oxidación del colesterol y promueve la hiperplasia de las células musculares lisas, fibrosis y la calcificación de la pared arterial. Proteína C-reactiva (PCR):También se ha asociado a enfermedad coronaria y parece ser un promisorio predictor de riesgo y de muy bajo costo. Aunque su papel en esta enfermedad no ha sido completamente aclarado, se ha establecido que en condiciones de isquemia, se activa la enzima fosfolipasa A2, formando un sustrato sobre el cual se fija PCR, conformando un complejo molecular que activa el complemento. El uso de aspirina y estatinas disminuye de manera significativa los niveles séricos de PCR, independiente del efecto sobre el colesterol. Exceso de Alcohol: El excederse de un consumo moderado de alcohol puede ocasionar problemas relacionados con el corazón, tales como hipertensión, accidentes cerebrovasculares, arritmias y cardiomiopatía. Además, una bebida típica tiene entre 100 y 200 calorías. Las calorías del alcohol a menudo aumentan la grasa corporal, lo cual puede a su vez aumentar el riesgo cardiovascular.

11¿Cuál es la descripción epidemiológica de la enfermedad?

El infarto agudo del miocardio (IAM) fue una enfermedad infrecuente hasta fines del 1900. A partir de esa época cobra mayor importancia dentro de las causas de muerte poblacional, debido a un aumento de la expectativa de vida de la población y al mayor sedentarismo que acompañan a la modernización.

De todos los esfuerzos realizados en aquella época por encontrar un origen causal para el IAM, el de mayor impacto fue el trabajo del doctor James B. Herrick, quien en 1912 fue el primero en asociar la obstrucción de las arterias coronarias con la enfermedad cardiovascular (ECV). Seis años después, logra introducir el electrocardiograma (ECG) en el diagnóstico del IAM, al establecer cambios repetitivos en el ECG de perros, a los cuales se les ligaba las arterias coronarias.

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En la década de los 60 hubo un importante aporte a la terapia del IAM, con la introducción de las unidades coronarias, las cuales permitieron la detección y manejo de las complicaciones precoces del infarto.

Por último, a fines de la década de los 70, se agregan casi en forma paralela, dos nuevos aportes a la terapia del IAM: la trombolisis y angioplastía coronaria percutánea.

En nuestro país, el IAM da cuenta del 8% de las causas de muerte poblacional y un 30% muere antes de recibir atención médica. A nivel intrahospitalario, de un 10 a 15% de los pacientes fallecen por disfunción ventricular.

En el primer año de evolución post infarto, 4 a 10% fallece por reinfarto, insuficiencia cardíaca o muerte súbita por arritmias ventriculares.

PREGUNTAS

1-explique por que se eleva en el pacoiente la creatinquinasaen el infarto agudo de miocardio.

La creatina quinasa es una enzima que se fuga de un músculo deteriorado. Cuando se encuentran niveles elevados de creatina quinasa en una muestra de sangre indica generalmente que el músculo está siendo destruido por algún proceso anormal, tal como una distrofia muscular o una inflamación.

Por consiguiente, un nivel alto de creatina quinasa sugiere que los músculos en sí son la causa probable de la debilidad, pero no indica exactamente cuál podría ser el desorden muscular específico. Pero en este caso la presencia de esta enzima significa que los miositos se estan destruyendo y estan liberandola al torente sanguineo, esto a causa de la hipoxia local que hay y los mecanismos fisiologicos quew hasen que el miocardio trabaje mas para conpensar la hipoxia lo que el miosito se destruye por las contraciones cotinuas y sin oxigeno

2 -cual es el efecto del humo de cigarro en le patogenia de la ateroesclerosis.

El afecto es en los radicales libres que estan presente en el humo de cigarro puesto y El CO (dioxido de carbono)en el humo de tabaco se asocia con un incremento en el riesgo de padecer enfermedades del corazón derivadas del hecho de fumar. Se sabe que el humo del cigarro afecta numerosos órganos y causa diversas enfermedades, los sistemas particularmente dañados son el cardiovascular y el pulmonar, por el alto estrés oxidativo impuesto por las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que se desprenden o se producen por acción directa del humo del cigarro. Los fumadores tienen además grandes cantidades de neutrófilos en el tractus respiratorio que pueden contribuir a elevar los radicales libres Los mas importantes los radicales libres superóxido (O2·-), hidroxilo (OH·-), peroxilo (ROO·) y el óxido nítrico (NO·).El término especies reactivas de oxígeno (ERO) incluye tanto RL de oxígeno como a otras especies que aunque no sean RL pueden generarlos. Por ejemplo, el peróxido de hidrógeno (H2O2), aunque no es realmente un RL y tiene poca toxicidad, en presencia

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de metales de transición (Fe+2 o Cu+1) origina al radical hidroxilo (reacción de Fenton), por lo que se considera una ERO.

Ión superóxido, H2O2, radical hidroxilo, NO, y otros compuestos reactivos como el hipoclorito se liberan durante el proceso inflamatorio (como el que acompaña al tabaquismo) como parte de la explosión respiratoria producida por los granulocitos en respuesta a diferentes agentes. Parte del superóxido se escapa a los tejidos vecinos, particularmente en los procesos inflamatorios crónicos y en presencia de hierro se transforma en el altamente tóxico radical hidroxilo por la reacción de Fenton.

La exposición excesiva a ERO, como sucede a los fumadores, puede provocar estrés patológico a células y tejidos, estado conocido como estrés oxidativo (EO) el cual producir daño a proteínas esenciales, peroxidación lipídica, ruptura de cadenas en el ADN, modificación de sus bases, aumento intracelular anormal de Ca+2 libre y, en ciertos casos, apoptosis o necrosis.

Si sumamos todos estos proseso quimico de los radicales libres podremos dewsir vque las placas ateromatosas que se estan formando se aceloerara su proseso pyuesto que los radicales libres oxidaran mas rapido las lipoproteinas y abra mas migracion de monocitos y mas moleculas quimiostaticas qur atraera mas alos nautrofilos y la placa ateromatosa crecera mas por que habran mas restos de calulas muertas , mas calulas espumosas y la luz de la arteria se reducira mas rapido.

3-Por que se dice que la mujer los estrogenos ejercen un papel inportante en protejerlas del cinfarto de miocardio hasta la meniopausia.

Los estrógenos son hormonas sexuales de tipo femenino principalmente, producidos por los ovarios y, en menores cantidades, por las glándulas adrenales. Disminuyen la oxidación a cetonas de los lípidos del tejido adiposo e incrementan la síntesis de triacilgliceroles. Las alteraciones en la composición de los lípidos del plasma provocados por estrógenos incluyen: aumento en las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés high density lipoprotein), discreta reducción en las lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés low density lipoprotein) y reducción en los valores de colesterol plasmático. Aumentan los valores de triacilgliceroles plasmáticos lo mismo que los depósitos de grasas.esto se trduse en la disminucion de aterogenasis y por lo tanto al infarto de miocardio por que no se formaran fasilmente palca ateromatosas en las arterias coronarias y no seran obtruidas.

4-¿Mencione los principales marcadores de infarto y explique su utilización clínica?

Marcadores de daño miocárdico

Como resultado de la necrosis miocárdica aparecen en el torrente circulatorio las proteínas: Myoglobina, Troponina T, Troponina I, Creatin Fosfo Kinasa (CPK) y Lactato deshidrogenasa (LDH).

Se realiza el diagnóstico de IAM cuando se elevan en sangre los marcadores más sensibles y específicos de daño miocárdico: troponinas cardíacas y CPK-MB, que

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reflejan el daño en el miocardio pero no indican su mecanismo de aparición, de tal manera que un valor elevado sin evidencia clínica de isquemia nos obliga a buscar otras causas de lesión.

Mioglobina Es una proteína que facilita la difusión de oxígeno en la célula muscular (esquelética y cardíaca). Es incapaz de ceder O2 excepto en situaciones de tensión.

Su principal ventaja como marcador del IAM es la rapidez de su elevación en sangre, aparece de dos a tres horas después del accidente isquémico. Alcanza la concentración máxima entre las 6-12 horas después del inicio de la crisis y vuelve a la normalidad a las 24-36 horas después del inicio de los síntomas.

Otras situaciones que producen aumento de la hemoglobina son la cirugía, la insuficiencia renal, las lesiones del músculo esquelético, choques eléctricos, distrofias musculares, anoxia, etc.

Los valores de mioglobina son más elevados en el hombre que en la mujer debido a la mayor cantidad de masa muscular, aumentando con la edad en ambos sexos.

Aunque es un indicador de IAM, no es un marcador específico, pues un daño en el músculo esquelético como consecuencia del ejercicio extremo por ejemplo, puede conducir a la cesión de cantidades medibles de mioglobina en la circulación. Se elimina con rapidez por la orina, siendo captada por análisis clínicos.

Troponina

Es el marcador incorporado más recientemente. Las isoformas troponina I y troponina T tienen una especificidad absoluta de tejido miocárdico. Es muy sensible, se eleva con necrosis microscópicas. Aparecen en sangre a las pocas horas del IM, alcanzan su concentración máxima a las 12-48 horas y permanecen elevadas hasta 7-10 días tras el IAM.

La troponina puede estar ligeramente elevada en pacientes con embolismo pulmonar, fallo cardíaco, miocarditis e insuficiencia renal, lo que puede ser un reflejo de una lesión miocárdica subclínica.

La elevación de la troponina en ausencia del cuadro clínico característico no supone la existencia de IAM. Otras posibles causas de elevación no cardíaca son la sepsis, la cirrosis y la artritis reumatoide. Su prolongada vida media en plasma (alrededor de 14 días) limita sus posibilidades de uso como marcador de reinfarto. La redefinición de los criterios del IAM basados en la presencia de troponina en sangre ha contribuido a que aumente el número de casos de necrosis diagnosticados con las consiguientes repercusiones en el individuo, la sociedad y los servicios de salud.

CPK-MB

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En el infarto agudo de miocardio (IAM), la creatinquinasa (CK) Total empieza a elevarse a las 3 a 6 horas después del inicio de los síntomas, alcanza un valor máximo entre las 18 – 20 – 30 horas y retorna a la normalidad hacia el tercer o cuarto día (de 72 a 96 horas).El método de determinación de la creatinquinasa (CK) Total es enzimático: Utilizando como substratos, la fosfocreatina y el adenosindifosfato (ADP), y mediante una serie de reacciones enzimáticas acopladas, se mide la velocidad de formación de NADPH mediante el aumento de absorbancia, a 340 – 365 nm. Se usa N – acetilcisteína para activar la creatinquinasa (CK).

Los valores normales son menores en la mujer que en el hombre. Son, aproximadamente, hasta 190 U/L en hombres y hasta 166 U/L en mujeres, cuando se efectúa la reacción a una temperatura de 37 ºC.

Los valores normales disminuyen en personas de mayor edad.

Es menos específica para tejido cardíaco que la troponina, no se recomienda para el diagnóstico de rutina porque es una enzima ampliamente distribuida. Se eleva a las 6-8 horas tras el IAM y se normaliza entre 24 y 48 horas después, su elevación sostenida debe hacernos pensar en otro origen. Permite identificar el tiempo de evolución del infarto cuando está elevada la troponina en la primera determinación. Al contrario que la troponina el valor normal no es cero, hay una variabilidad de entre 5 y 10 microgramos entre el resultado positivo y negativo

Un resultado negativo de los marcadores enzimáticos realizado a las 12 horas de los síntomas, excluye el infarto de miocardio.

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Anexos:

TRIACILGLICERIDOS POSPRANDIALES

Aunque el cuerpo humano, al igual que otros organismos, se compone principalmente de agua, alrededor de 70% en peso en los animales, las biomoléculas orgánicas que constituyen el 30% restante son parte de una mezcla compleja que sustanta, protege, regula, dirige y defiende la entidad completa. Entre ellas se encuentra la clase que se conoce como lípidos.

Están presentes en los aceites vegetales (oliva, maíz, girasol, cacahuete, etc.), que son ricos en ácidos grasos insaturados, y en las grasas animales (tocino, mantequilla, manteca de cerdo, etc.), ricas en ácidos grasos saturados

Los triacilglicéridos (nombre común, triglicéridos) son triésteres del glicerol y de tres ácidos grasos. Cuando se combinan 3 moles de ácido graso con 1 mol de glicerol, en presencia de un catalizador ácido, se produce 1 mol de triacilglicérido (ver 2d)(vista 3d ). En la figura anterior se muestra en un diagrama de bloques la estructura de una molécula de un triacilglicérido. Para una molécula de ácido graso hay una unión éster en cada átomo de carbono del glicerol.

Los triacilglicéridos son el tipo de grasas más abundantes. En la naturaleza existen solamente pequeñas cantidades de monoacilglicéridos y diacilglicéridos .

La función principal de los triacilglicéridos es almacenar energía química. Si la demanda energética de los seres vivos es tal que se consumen más nutrientes ricos en energía que los necesarios para el proceso metabólico, gran parte de este exceso de energía se almacena en los enlaces de las moléculas de triacilglicéridos localizadas dentro de células especializadas en el almacenamiento de grasa, que se denominan células adiposas. Si no hay cantidad suficiente de carbohidratos para el metabolismo, se degradan los triacilglicéridos para utilizarse como fuente de energía.

Los triacilglicéridos se subdividen en simples y mixtos.

Los triacilglicéridos simples tienen el mismo ácido graso enlazado a cada uno de los tres átomos de carbono del glicerol. La triestearina y la trioleina (nombres comunes) son ejemplos de triacilglicéridos simples. En la triestearina hay tres moléculas de ácido esteárico enlazadas al glicerol, y en la trioleina se encuentran tres moléculas de ácido oleico enlazadas al glicerol. La triestearina (vista 3d ) se clasifica como un triacilglicérido saturado, ya que el ácido esteárico es un ácido graso saturado. La

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trioleina contiene tres ácidos grasos insaturados, por lo tanto se le clasifica como un triacilglicérido insaturado.

Los triacilglicéridos mixtos son compuestos que tienen dos o tres ácidos grasos diferentes enlazados al glicerol.

La mayoría de los lípidos en la naturaleza son mezclas complejas de triacilglicéridos simples y mixtos; por lo tanto, muchos ácidos grasos son componentes de las grasas y aceites comunes.

Los acilgliceroles son ésteres de ácidos grasos con el Propano-1,2,3-triol o glicerol. Dado que éste tiene tres posiciones posibles de esterificación , distinguimos entre Monoacilgliceroles (monoglicéridos), Diacilgliceroles (diglicéridos), y Triacilgliceroles (triglicéridos). Estos últimos son el contingente principal de los lípidos de reserva energética, y se almacenan en el tejido adiposo; determinadas semillas vegetales contienen también una gran cantidad de triacilgliceroles (las Oleaginosas).

A continuación observaremos las estructuras de tres monoacilgliceroles, sustituídos en C-1, C-2 y C-3:

Monoacilglicerol: 1-palmitil-glicerol ( vista 3d)

Monoacilglicerol: 2-linoleil-glicerol (vista 3d )

Monoacilglicerol: 3-lauril-glicerol ( vista 3d)

Eta es la forma mas comun de los triacilgliceridos pos pandriales puesto que ellios aumentan en cantidades solpremdente y el cuerpo tiene quer transportarlos ,esto por las VLDL les cuales son mas agresivas a formar la placa ateromatosa pueto que la lipoproteil lipasa esta activa y los hidrolisa.

Pero su efecto na solo se limita ahi sino tambien a que en su estructura molecular posee casi siempre acido araquidonico el cual es de veinte corbonos (C19H38COOH)el cual en todo el cuerpo podemos utilisarlo pararpoducir prostaglandinas (PG)en esta ruta metabolica parisipa la ciclooxigenasa la cual se obtiene tromboxano A2(TXA2) el cual es poderoso agregante plaque tario y vasocons trictor el cual tien de a aumentar el riesgo de desarollar mas rapido la palca ateromatosa.

Las prostaglandinas (PG) son ácidos grasos de 20 átomos de carbono que poseen un anillo de ciclopentano. Obtuvieron su nombre de la fuente inicial de estos compuestos, la glándula prostática. Actualmente se sabe que están distribuidas en todo el cuerpodeestas es que se obtiene el tromboxano A2.

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Explique por qué se está proponiendo el uso de TAG posprandiales como un mejor factor de riesgo cardiovascular que los TAG en ayuna:

Esto se debe a que los lípidos posprandiales pueden desempeñar un papel importante en la patogenia de enfermedades cardiovasculares, dado que los TAG ricos en proteínas remanentes, pueden penetrar en el endotelio, ubicarse en el espacio subendotelial y contribuir a la formación de células espumosas.

Cabe señalar que la mayor parte del día transcurre en un estado que no es de ayunas, dado que pueden pasar hasta doce horas para que los triglicéridos retornen al nivel basal. Debido a que los TAG posprandiales son biológicamente activos, a diferencia de su medición en ayuna, los cuales nos proporcionan una noción inadecuada del riesgo vascular.

¿Cuál es el principal problema actual con la implementación clínica de TAG posprandiales como factor de riesgo cardiovascular?

El problema más significativo es que los TAG posprandiales aumentados influyen en el residencia y metabolismo de lipoproteínas transportadoras por alteración de LPL, esto origina mayor cantidad de remanentes de quilomicrones y VLDL, lo cual conlleva a la formación de LDL y disminución en la concentración de HDL.

CASO N 12

INTOXICACION POR ORGANOS FOSFORADOS.

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INTRODUCCION

Características químicas de los organofosforados

Son esteres del ácido fosfórico (unión de un ácido y un alcohol) y una variedad de alcoholes.

Cuando el átomo que se une al fósforo con el doble enlace es el oxígeno, el compuesto se denomina OXON y es un potente inhibidor de la colinesterasa y de otras esterasas. Sin embargo con el oxígeno esta posición, se favorece la hidrólisis del compuesto, especialmente bajo condiciones alcalinas. Pasa hacerlos más resistentes a la hidrólisis, se a sustituido al oxígenos por un átomo de azufre, estos compuestos son llamados TIONES y son pobres inhibidores de la colinesterasa, pero tienen las características de atravesar la membrana celular más rápidamente que los oxones. En el ambiente los tiones son convertidos en oxones por acción de la luz solar y el oxígeno. En el organismo son convertidos por acción de las enzimas microsomales del hígado.

Propiedades: 

Liposolubles: facilitan su  absorción por que atraviesa fácilmente las barreras biológicas (piel, mucosas, también penetran fácilmente en el sistema nervioso central. Algunos productos pueden almacenarse en tejido graso lo que puede provocar  toxicidad retrasada debido a la liberación tardía.

Mediana tensión de vapor lo que hace que sean volátiles facilitando la absorción inhalatoria.

La principal forma de degradación en el ambiente es la hidrólisis especialmente en condiciones alcalinas lo que tiene importancia en el proceso de destrucción de plaguicidas.Entre los nombres comerciales de órganos fosforados mas comunes tenemos:Afugan, baytex, curacron, paration- etil, paration- metil, volaton etc.

Vías de absorción procesos de biotransformacion y de eliminación.Los órganos fosforados ingresan al organismo por la vía cutánea, respiratoria o digestiva. La primera constituye la ruta común de penetración así como la forma mas frecuente de intoxicaciones laborales.Las propiedades solubles de estas sustancias y el tipo de disolvente que se emplea con el ingrediente activo (es decir de la parte biológica activa

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del plaguicida) unidos a las frecuentes erupciones o lesiones que se suelen presentar el individuo que las manipula facilitan su absorción por esta vía.Por inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación, mezcla, aplicación o almacenamiento. El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental o por alimentos que han sido expuestos a estos plaguicidas.la vida media de los compuestos organofosforados y sus productos de biotransformacion es decir de conversión metabólica es de 48 horas. Dicho proceso de transformación se lleva a cabo mediante al presencia de enzimas oxidasas, hidrolasas y glutatión S transfer asa principalmente hepáticas.

La eliminación de los órganos fosforados es rápida y tiene lugar por la orina y en menor cantidad por las heces y aire expirado su máxima excreción se alcanza a los dos días luego disminuye rápidamente.

La absorción de plaguicidas puede depender del peso molecular, solubilidad, tasa de disolución, presencia de sustancias absorbentes y variables fisiológicas tales como el vaciamiento gástrico, motilidad intestinal, perfusión del tejido y metabolismo del primer paso.

Son metabolizados en el hígado a través del citocromo P-450 mediado por monooxigenasas siendo algunos metabolitos resultantes tóxicos que el producto inicial, siendo el caso de aquellos que son metabolizados por enzimas oxonasas transformándose en oxones. También son inactivados por hidrolasas por ruptura de las uniones fósforo-éster o anhídrido o amida, siendo esta ruptura uno de los mecanismos mas importantes de inactivación y detoxificación.

Los plaguicidas organofosforados actúan inhibiendo la actividad de diversas enzimas de tipo esterasas, de las cuales la más afectada es la acetilcolinesterasa, tanto la acetilcolinesterasa verdadera que se encuentra presente en el SNC (sustancia gris), placa neuromuscular, ganglio autónomo y glóbulo rojo que no hidrolizarán mas acetilcolina, causando un aumento de ésta por los sucesivos impulsivos nerviosos; como sobre la butilcolinesterasa o seudocolinesterasa, que se encuentra en el SNC (sustancia blanca), páncreas, hígado, plasma y mucosa intestinal, esta enzima no tiene prácticamente ningún papel en la transmisión del impulso nervioso.

La distribución depende de la perfusión del tejido, PH, unión a proteínas plasmáticas y liposolubilidad, cambios en el PH plasmático y urinario. Son excretados por orina principalmente siguiendo un patrón cinético de de MICHAELS-MENTEN, es decir, mediante cinética mixta de orden cero y primer

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orden. Una vez que el tóxico entra en el organismo es atacado por diferentes enzimas (esterasas, enzimas microsomales y transferasas). Según su estructura química el compuestos será oxidado, hidrolizado, conjugado o sufre otras biotransformaciones. Se eliminan por la orina casi por completo, en forma de metabolitos.

Al igual que los órganos fosforados los carbamatos ingresan a l organismo por vía cutánea, digestiva y respiratoria. No se acumulan en el organismo. La eliminación es principalmente por vía urinaria.

Mecanismo de acción de los plaguicidas en el organismo:

Aunque los órganos fosforados y los carbamatos poseen grupos químicos diferentes el mecanismo atraves del cual producen toxicidad es idéntico y se asocia con la inhibición de la Acetil colinesterasa la enzima responsable de la destrucción de la actividad biológica del neurotransmisor acetilcolina. Con la acumulación dela acetilcolina se altera el funcionamiento normal de las fibras nervosas.

La manera en que la enzima acetilcolinesterasa actúa sobre la acetilcolina es la siguiente :

En el citoplasma de la terminal axonica de las neuronas pre sinápticas del tipo colinérgico que utilizan la acetilcolina como neurotransmisor existen unas vesículas especiales que contienen acetilcolina. El impulso nervioso causa la liberación de este NT al espacio sináptico, la Ach se difunde de este espacio hasta ponerse en contacto con un receptor colinérgico especifico situado en la membrana post- sináptica.

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Este receptor es de naturaleza proteínica con alta afinidad por la Ach. Por acción del NT se modifica la conformación del receptor provocando cambios en al permeabilidad de la membrana a los cationes sodio y potasio o ambos lo que altera el potencial de membrana de la neurona post-sináptica haciéndola participe de la transmisión del impulso nervioso.

Las sinapsis colinérgicas se localizan en las fibras nerviosas autónomas pre ganglionar, en todas las fibras parasimpáticas pos ganglionares, en las terminaciones nerviosas de la medula adrenal y en las terminaciones nerviosas de ciertas glándulas sudoríparas y vasos sanguíneos. Las sinapsis neuromusculares también son colinérgicas.

Se conocen dos tipos de sinapsis colinergicas : las muscarinicas y las nicotinicas que se diferencien entre si por el tipo de rceptor su localizacion y su funcion fisiologica. Reciben el nombre debido a que la nicotina y la muscarina producen una respuesta similar a quella de la acetilcolina. Las sinapsis neuromusculares y las preganglionares son nicotinicas mientras que las post ganglionares son de tipo muscarinico. Las sinapsis nicotinicas son inhibidas por curare mientras que las sinapsis muscarinicas son inhibidas por atropina.

La acetilcolinesterasa produce la inactivacion de la acetilcolina con la consiguiente interrupcion de la transmision del impulso nesvioso. La accion de la Ach debe ser muy corta cerca de dos milisegundos para lo cual la Ach asa hidroliza la acetilcolina en colina y acido acetico. La colina puede regresar a la membrana presinaptica y ser utilizada en al sintesis de la Ach.

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Las colinesterasas pueden ser de dos tipos:

La colinesterasa verdadera acetilcolinesterasa eritrocitaria especifica o de tipo e , se encuenta unida a las membrans de las neuronas en las sinapsis ganglionares de la estructura neuromuscular del organismo y en los eritrocitos.

La pseudocolinesteras o colinesterasa inespecifica tambien denominada butirilcolinesterasa o colinesterasa plamaticao de tipo s esta presente en forma soluble en casi todos los tejidos principalmente en el higado y en eñl palsma pero en poca concentracion en el SNC y periferico. Dicha enzima tambien es inhiobida por organosfosforados y carbamatos.

Los organos fosforados y carbamatos actuan con la acitilcolinesterasa de la manera sgte: Paso1: A B + acetilcolinesterasa B +acetilcolinestesa modificada ( A 9)Paso2 : acetilcolinesterasa modificada ( A + H2O A + acetilcolinesterasa

En le primer paso AB representa la molécula de organofosforado o carbamatos. La parte acida del plaguicida (A) se incorpora en el sitio activo de la enzima mientras se libera su fracción alcohólica (B.

En el segundo paso una molécula de agua libera la parte acida (A) del plaguicida dejando la enzima libre y reactivada. Este proceso de reactivación en los carbamatos dura algunos minutos mientras que con los OF puede tardar días, horas e incluso ser permanente. Por tanto se dice que los carbamatos se consideran inhibidores reversibles ya que en poco tiempo deje la enzima en cambio los OF son irreversibles.

Por el contexto en el que generalmente ocurren las intoxicaciones por plaguicidas, no siempre es posible conocer sus antecedentes, ya sea porque el paciente no está en condiciones de suministrar datos para una adecuada anamnesis o porque no lo acompaña una persona que pueda brindar la información requerida. Por otro lado, puede ocurrir que no se disponga de laboratorio para efectuar las pruebas correspondientes o bien, que el paciente no presente signos y síntomas evidentes de la intoxicación. Ante esta situación y la necesidad de esclarecer o de confirmar el diagnostico, se puede recurrir a la prueba diagnóstica terapéutica con atropina.

La prueba diagnóstica-terapéutica con atropina consiste en administrar sulfato de atropina por vía venosa o muscular. La dosis recomendada es de 1 mg en adultos y 0.01 mg/kg en niños menores de 12 años.

Teniendo en cuenta que la atropina afecta las manifestaciones muscarinicas, es muy importante observar al paciente para identificar aquellos cambios que

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ayuden a diferenciar la intoxicación por agentes anticolinesterásicos de otras intoxicaciones.

1. ¿CUAL ES LA PATOLOGIA QUE COINCIDE CON LOS DATOS DEL CASO?

Debido a que existen algunas enfermedades o situaciones que pueden ser semejantes al cuadro presentado por intoxicaciones con inhibidores de las colinesterasas, es necesario conocerlas para establecer, en el menor tiempo posible, el diagnostico primario que asegure una conducta terapéutica acertada. Podemos mencionar las más relevantes, las siguientes:

Síndrome ConvulsivoComa Hipo e HiperglicémicoEstados de comas provocados por otras causasIntoxicaciones con otros tóxicos, tales como fluoracetato de sodio, hidrocarburos clorados, depresores del SNC, (como los alcoholes etílico y metílico, opiáceos).Intoxicación paralitica por mariscos (marea roja)Cuadros neurosiquiátricos, como neurosis conversivaEnfermedad diarreica agudaEdema pulmonar agudo asociado a otras etiologíasAsma bronquialMicetismo (intoxicación por hongos

Llegamos a la conclusion de que se trata de una Intoxicación Aguda por Organofosforados, ya que el examen del diagnostico primario, la medición del la Acetilcolinesterasa Eritrocitaria, es un indicador que rápidamente se encuentra alterado ante la presencia de compuestos plaguicidas en el organismo. Su función principal es la hidrólisis rápida de la acetilcolina liberada en las terminaciones nerviosas, mediando la transmisión del impulso neural en la sinapsis,3 pero aún se desconoce la función fisiológica exacta de la CE.

DIAGNÓSTICO DE INTOXICACIÓN AGUDA

En la actualidad se cuenta con una amplia gama de métodos de laboratorio para detectar la presencia de este compuesto en el organismo, los cuales se utilizan de acuerdo con los recursos disponibles en la unidad de salud. Es muy importante tener presente, al momento de interpretar un resultado de colinesterasa, cuál método fue utilizado y los valores normales que se obtienen localmente con éste método

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Historia clínica

La historia clínica debe enfatizar la búsqueda de antecedentes laborales de la persona intoxicada, esta información es de gran importancia no solo para determinar si la intoxicación es de origen laboral, accidental, o con fines de suicidio, sino para recoger datos útiles, que permitan conocer, al máximo detalles tales como:

- Vía (s) de penetración y tiempo de exposición.- Tipo de tóxico o composición química del plaguicida (siempre y cuando

pueda revisarse la etiqueta o el paciente o la persona que lo acompaña esté en capacidad de suministrar esa información).

- Cantidad de producto a que ha sido expuesto el paciente.- Vía de absorción.- Tiempo de ocurrencia.- Medidas de descontaminación que se haya practicado al paciente o si

se a utilizado algún tratamiento previo a su ingreso a la unida de salud.- Posible contaminación de otras personas.

Examen físico

En el momento de efectuar el examen físico, debe tenerse presente que en la intoxicación por plaguicidas inhibidores de colinesterasas, la aparición de signos y síntomas depende del grado de inhibición de la enzima y en alguna medida de la rapidez de este proceso. Los signos y síntomas pueden presentarse con mayor frecuencia, según el nivel de intoxicación.

En la intoxicación por organofosforados se presentan tres fases: - La primera es la intoxicación aguda.- Las otras dos son manifestaciones de neurotoxicidad

independientes de la primera

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Síntomas y signos

Los síntomas del envenenamiento agudo por organofosforados aparecen durante la exposición a ellos o en las 12 horas siguientes al contacto (casi siempre en las primeras 4 horas). Los síntomas iniciales informados comúnmente son dolor de cabeza, nauseas y mareos. La inquietud y ansiedad son notorias. El empeoramiento del envenenamiento se manifiesta por espasmos musculares, debilidad, temblor, incoordinación, vómito, calambres abdominales y diarrea.

La hipersecreción, es por lo general importante: transpiración, salivación, lagrimeo, rinorrea y broncorrea. Puede reportarse visión borrosa y/o perdida de la visión; la miosis es a menudo, un signo útil para el diagnóstico. La opresión en el pecho, sibilancias y tos productiva puede progresar hasta un edema pulmonar franco. La bradicardia puede conducir un paro cardíaco y puede producir un paro cardíaco y puede ser sustituida por taquicardia e hipertensión por estimulación nicotínica. La psicosis tóxica, manifiesta como confusión o comportamiento raro, se ha diagnosticado erróneamente como alcoholismo agudo.

La miocardiopatías tóxicas ha sido una característica sobresaliente de algunos envenenamientos graves por organofosforados, la inconsciencia, la incontinencia, convulsiones y depresión respiratoria son características de un envenenamiento grave que pone en peligro la vida.

La absorción repetida de organofosforados en dosis de importancia, pero en grandes cantidades insuficientes para causar un envenenamiento agudo, puede provocar anorexia, debilidad y malestar persistentes.

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Algunos casos de envenenamiento por OF que han sido descritos recientemente (la mayoría por ingestión suicida de grandes cantidades), se ha caracterizado por parálisis prolongada (1-3 semanas) de los músculos de la cabeza, cuello, extremidades y tórax. Este proceso se inicia de uno a cuatro días después de la aparente recuperación de las manifestaciones colinérgicas agudas. En estos casos es necesario un apoyo continuo con ventilación pulmonar por medios mecánicos, para mantener la vida.

Manifestaciones clínicas de IOF

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Intoxicación aguda o primera fase

Neurotoxicidad intermedia

Neurotoxicidad tardía o tercera fase

Inicio: Rápido pero depende de la vía de absorción, de la cantidad y tipo de producto.

Leve: Debilidad, cefalea, mareo, visión borrosa, sialorrea, epifora, náuseas, vómito, perdida de apetito, dolor abdominal, intranquilidad, miosis, espasmo bronquial moderado.

Moderado: debilidad generalizada instalada súbitamente, cefalea, miosis, nistagmos, trastornos de la visión, sialorrea, sudoración abdominal, contractura de músculos faciales, temblor de manos cabeza y otras partes del cuerpo, excitación, trastorno en la marcha, y sensación de dificultad respiratoria, cianosis de las mucosas, estertores crepitantes.

Inicio: 24 a 96 horas después de crisis colinérgica, debilidad y parálisis de nervios craneales, debilidad músculos proximales de extremidades y flexores del cuello. Debilidad de músculos respiratorios.

Inicio: 1 a 3 semanas después de la exposición.

Se presentan calambres, sensación de quemadura y dolor sordo o punzante simétrico en pantorrillas y menos frecuente en tobillos y pies, hormigueo en pies y músculos perineos, con caída del pie, seguido de debilidad y atrofia de las piernas. Posteriormente, cambios de sensibilidad al tacto al dolor y a ala temperatura en extremidades inferiores y en menos grado, en extremidades superiores.

Signo de Rombreg; pérdida de reflejos aguiliano y de contractura de tobillo, finalmente, parálisis que afecta a miembros inferiores

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Severa: Temblor súbito, convulsiones generalizadas, trastornos psíquicos, cianosis intensa de las mucosas, hipersecreción bronquial, incontinencia de esfínteres, midriasis (si el paciente está hipóxico), coma, muerte por fallo cardíaco o respiratorio.

Pronóstico: Recuperación depende del grado de intoxicación así como del manejo y tratamiento del paciente.

Pronóstico: recuperación en 5-20 días y generalmente no quedan secuelas.

pero también puede alcanzar los miembros superiores.

Pronóstico: recuperación entre 6 a18 meses a partir del inicio del déficit neurológico en casos severos puede persistir algún tipo de parálisis.

Síndrome colinérgico.

Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los receptores de acetilcolina.

Se caracteriza por cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva actividad secretora.

El síndrome colinérgico se manifiesta con efectos muscarínicos, nicotínicos y en el sistema nervioso central.

La neurotoxicidad de los OF, se explica especialmente por las denominadas reacciones colinérgicas, que ocurren de dos formas:

a. Las que ocurren al poco tiempo de haber ocurrido la exposición al plaguicida y que corresponden a una hiperexcitación de los receptores muscarínicos postsinápticos en la unión neuromuscular por parte de la acetilcolina, conocidas como reacciones colinérgicas .

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b. Las que aparcen en forma tardía, luego de 48 a 96 horas de la intoxicación y ocurren por hiperestimulación de los receptores nicotínicos postsinápticos de la unión neuromuscular, las cuales se denominan reacciones colinérgicas

2 ¿QUE FUNCIÓN MIDE EL EXAMEN QUE SE UTILIZO EN EL DIAGNOSTICO PRIMARIO?. EXPLIQUE.

Diagnostico primario

Las pruebas de laboratorio en sangre es el principal examen que se utiliza para identificar la intoxicación por plaguicidas organofosforados, mediante la determinación de la actividad de colinesterasa.

Pruebas obligatorias:

Acetilcolinesterasa eritrocitaria:

La colinesterasa intraeritrocitaria se mide para diagnóstico de intoxicación por insecticidas organofosforados y carbamatos y para detectar formas atípicas de la enzima.

 La colinesterasa es inhibida irreversiblemente por insecticidas organofosforados y reversiblemente por insecticidas a base de carbamatos.

La principal función de la ACE es la hidrólisis rápida de la acetilcolina liberada en las terminaciones nerviosas, mediando la transmisión del impulso neural en la sinapsis,3 pero aún se desconoce la función fisiológica exacta de la CE.

El análisis toxicológicos se realiza indirectamente, a través de la determinación de la actividad de las colinesterasa intraeritrocitaria y plasmáticas, considerándose que las primeras reflejan mejor la intoxicación. Los niveles normales de colinesterasa eritrocitaria son de 29-36 U/g de hemoglobina, mientras que los de la colinesterasa sérica oscilan entre 7-19 U/mL; sin embargo, existe una amplia variación individual en estas cifras, que son influidas tanto por factores genéticos como por diversas enfermedades; por ello, en las intoxicaciones agudas es importante para el diagnóstico y la envolución seguir la curva de colinesterasas. La colinesterasa sérica es más sensible pero menos especifica para el diagnostico, generándose espontáneamente en días o semanas, mientras que la eritrocitaria puede tardar 3 o 4 meses en normalizarse.

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Según el grado de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa se puede clasificar en:

50-80 % moderada.

80-90 % leve

90 % > grave

El diagnóstico de la intoxicación basado en la inhibición de la colinesterasa, debe hacerse cuando la actividad de la colinesterásica plasmática caiga entre 20 y 30% o más.

La depresión enzimática por lo general aparece inmediatamente después de producirse una absorción significativa de los inhibidores, o dentro de las 12 a 24 horas siguientes.

Para una adecuada interpretación de los resultados de laboratorio, es necesario recordar que en ciertas condiciones la actividad colinesterásica plasmática está disminuida en ausencia de inhibición química, ya que alrededor del 3% de los individuos tienen un nivel bajo de colinesterasa determinado genéticamente. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada, desnutrición, alcoholismo crónico y dermatomiositis (entre otras), muestran baja actividad de colinesterasa plasmática.

Otras pruebas de laboratorio se pueden practicar en la orina ya que los OF, son hidrolizados en el organismo a fosfatos alquílicos y fenoles, que a menudo pueden determinarse en la orina hasta 48 horas después de transcurrida la exposición.

En el caso de los carbamatos es posible utilizar como indicadores biológicos algunos de sus metabolitos en orina, empleando cromatografía de gases; tal como sucede con el 1- Naftol en la exposición a Carbaril y con el 2-Isopropoxifenol en la del Propoxur.

Además de las pruebas de laboratorio señaladas se pueden efectuar otras que contribuyen a definir con mayor precisión el diagnostico de intoxicación. Entre las más importantes están las pruebas en sangre que nos demuestren: trombocitopenia, leucopenia, niveles disminuidos de Alanin Amino Transferasa (ALAT) y Aspartato Aminotransferasa (ASAT), leucositosis con neutrofilia y linfocitopenia; esta última se presenta en intoxicaciones agudas.

Otros datos de laboratorio que pueden considerarse de importancia son: anemia, aumento de gammaglobulina, eosinopenia, hiperglucemia, hipercalemia.

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Nota: No espere los resultados del laboratorio para iniciar el tratamiento de una persona intoxicada, sobre todo si los datos orientan hacia la presencia de plaguicidas OF .

3- ¿CUALES SON LAS HERRAMIENTAS BIOQUÍMICAS PARA EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL?

PRUEBAS DEL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Determinación del plaguicida en plasma y orina: presentes

Gasometría Arterial:

Incluye PH sanguíneo VN: 7.35- 7.45 y oximetria PaO2 VN: 90 100 % Pco2.VN: 15-30 mmHg

PaO2: Indica la cantidad de O2 que se encuentra disuelto en sangre y es expresión de la presión alveolar de O2. Sus valores normales oscilan entre 90 y 100 mm Hg. Cifras inferiores a los 60 mm de Hg serán indicativas siempre de insuficiencia respiratoria.

PaCO2: Indica la cantidad de CO2 disuelto en la sangre, y es expresión directa de la ventilación pulmonar. Participa en la regulación del pH sanguíneo junto con el sistema tampón del bicarbonato. Sus cifras normales oscilan entre 15 y 30 mm Hg. Se produce hipercapnia en todos aquellos procesos que conllevan hipoventilación alveolar, ya sea por causas de origen central o periférico o como mecanismo compensador en los casos de alcalosis metabólica.

El estudio de la gasometría es un reflejo fiel de la capacidad de intercambio gaseoso por parte del pulmón y de su papel amortiguador de los cambios de pH mide el grado de insuficiencia respiratoria, así mismo permite medir los cambios en el metabolismo celular reflejados en la producción de CO2 y los cambios de PH nos permite descartar patologías que cursan con dificultad respiratoria severa como el edema agudo de pulmón por cualquier causa o patologías pulmonares que cursen con disnea

Glucosa plasmática: VN : 60- 110 mg/ dl.

Mide los valores normales de glucosa en sangre y por lo tanto cualquier alteración de esta como diabetes mellitus debe ser considerada en el diagnostico difeencial ya que la intoxicación por OF puede causar hiperglicemia

En el estudio sobre la glicemia, se ha observado que individuos con hiperglicemia y/o lesiones necróticas hepáticas, pueden acumular acetilcolina en menor tiempo que sujetos normales, cuando ambos son expuestos a inhibidores de la ACE.

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Transaminasa piruvica: VN: 15- 45 mg/ dl

La transaminasa glutamico-pirúvica es un constituyente normal del suero y diversos tejidos, especialmente el hígado; también se libera por lesión de tejido y está muy elevada en pacientes con hepatopatía. La enfermedad hepática crónica es causa común de depresión acetilcolinesterasica por eso se estudió el indicador de función hepática

Creatinina Plasmática: VN: 0.8- 1.5 mg/ dl

Mide la función renal y debemos monitorearla puesto que en intoxicaciones moderadas a severa pueden cursar con hipoxia sanguínea que conllevan cierto grado de insuficiencia renal aguda. Los órganos fosforados causan por si mismo nefritis con insuficiencia renal por el disolvente en que están preparados que es un hidrocarburo generalmente. Los niveles séricos de creatinina y de urea están elevados en pacientes con trastornos de la función renal, especialmente en aquellos que presentan una disminución de la filtración glomerular.

Medición de electrolitos: VN: Na: 5000- 10000 Mmol.

Para ver que si hay homeostasia electrolítica o si hay alteraciones en IOF puede haber deshidratación por perdida en exceso de líquidos como la diarrea, sudoración profusa, vómito.

BCH: VN: Hto: 42- 45 %

GB: 5000- 10000.

Para determinar si hay anemia, leucopenia, linfocitopenia, neutrofilia.

Radiografía de Tórax:

Para descartar cualquier patología pulmonar tales como neumonía, edema agudo de pulmón, broncoaspiración, neumotórax a tensión.

Electrocardiograma:

Mide la función cardiaca y la presencia de arritmias es causada por la hipoxia y el uso de atropina como antídoto, de tal forma que permite monitorear indirectamente el uso de este fármaco y la administración del oxígeno.

Estudio de velocidad de conducción nerviosa:

se debe realizar a las dos semanas después de la crisis para evaluar la presencia de polineuritis que pueden causar algunos plaguicidas OF.

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4-¿ CUAL ES LA CONCLUSIÓN SOBRE LA ETIOLOGÍA DE ESTE CASO?

La etiología de este caso puede ser: inhalación y absorción cutánea por inadecuada exposición a plaguicidas después de una jornada agrícola donde hubo un mal manejo de las herramientas.

5. ¿CUÁL ES LA FUNDAMENTACIÓN BIOQUÍMICA DEL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍA?

1. PRIMEROS AUXILIOS:Los primeros auxilios juegan un papel muy importante para la atención de pacientes con IAOF. Muchas veces, de su buena aplicación depende la vida del paciente. Si se sospecha que existe IA por plaguicidas, debe darse atención médica inmediata. Mientras tanto, se procederá de la forma siguiente:

Retirar al individuo del sitio de exposición y trasladarlo a un lugar ventilado.

Quitar la ropa y lavar la piel y cabello contaminados, con abundante agua y jabón.

Inducir el vómito, excepto cuando se trate de hidrocarburos o sustancias alcalinas y acidos.

En caso de contacto ocular, lavar con abundante agua o con solución salina isotónica, durante 15 minutos o mas.

Si la persona esta inconsciente, acostarla sobre el lado derecho, sin provocarle vomito y procurando mantener libres las vías aéreas (boca y nariz)

En caso de dificultad respiratoria, revisar vías aéreas y aplicar inmediatamente respiración artificial (si fuera imprescindible, debe utilizarse el método boca a boca o boca-nariz. Quien lo aplique debe de tener entrenamiento previo y tomar las precauciones necesarias para evitar su contaminación.

Tener presente que las personas que atienden a un intoxicado deben evitar contacto directo con el vomito o vestidos contaminados y no olvidar usar guantes mientras se hace el lavado de piel o cabello.

No suministrar “antídotos” caseros (leche, café, ect)

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Mantener al intoxicado en reposo, bajo vigilancia.

Trasladar al paciente inmediatamente al centro de atención mas cercano.

Tratamiento medico:

Garantizar permeabilidad de las vías respiratorias.

Canalizar la vena para tomar muestras para le laboratorio y administrar liquidos via parenteral si es necesario.

Vigilar la respiración. Administrar oxigeno si es necesario.

En intoxicación por ingestión se debe colocar una sonda nasogástrica y realizar lavado gástrico con solución de bicarbonato de sodio al 5 % hasta que no se perciba olor del toxico.

Oxigeno a 6 lts por minuto:

Se administra para minimizar el riesgo de fibrilación ventricular. También para restablecer el intercambio de gases ya que en esta caso hay un desequilibrio alveolo capilar se administra para evitar un desequilibrio acido base.

Atropina

Atropina es el antídoto específico para disminuir los efectos muscarínicos no asi los nicotínicos y debe ser administrada tan pronto como el diagnóstico se ha establecido.

Dosis:

Adultos: 1-5 mg IV cada 5-10 minutos.

Niños: 0.01- 0.05 mg/ kg cada 5-10 minutos.

La administración de atropina debe ser detenida cuando se alcancen los signos de atropinización tales como sequedad de las secreciones bronquiales y disminución de la sudoración, enrojecimiento facial, taquicardia y finalmente midriasis (la miosis es el último signo en resolver).

Cuando se establece la atropinización debe disminuirse paulatinamente la dosis de atropina en un 50% y luego en un 25% y alargando los períodos de administración vigilando que no retornen los datos de intoxicación.

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Cuando tengamos una dosis mínima esta debe permanecer al menos 24 horas para luego suspender la administración de atropina. Si los datos de intoxicación se presentasen debe reinstaurarse la aplicación de atropina a la dosis mínima anterior que mantenía a paciente sin síntomas.

Nunca debe atropinizarse a un paciente cianótico. Antes de administrar atropina, debe suministrarse adecuada oxigenación tisular can el fin de minimizar el riesgo de Fibrilación Ventricular.

La atropina no debe suspenderse bruscamente para evitar el fenómeno de rebate (reintoxicación).

El delirio, la agitación psicamatriz y las arritmias cardíacas son los principales signos de toxicidad atropínica; al aparecer esos síntomas debe suspenderse la administración del fármaco.

Pralidoxima: Protopam. (2-PAM, Contrathion).

Pertenece al grupo de las oximas.

Cuando se selecciona oximas como base del tratamiento se debe recordar que se utilizan solamente en intoxicación por órganos fosforados porque permite la liberar la acetilcolinesterasa del organofosforado mejorando las manifestaciones clínicas.

Actúa reactivando a la enzima acetilcolinesterasa. Puede ser usada en casos severos de IOF, no así, en Intoxicación por carbamatos. Su máxima utilización se da en las primeras 48 hrs posteriores a la intoxicación, después de este tiempo no tiene ningún beneficio.

400 mg en 100cc de suero fisiológico a pasar de 30 60 minutos y luego 400 mg en 500cc de suero fisiológico cada 6 horas

LIQUIDO ENDOCRINO CON SOLUCIÓN SALINA: Se administra para evitar el desequilibrio hidroelectrolítico.

6. ¿CUÁLES SON LAS HERRAMIENTAS BIOQUÍMICAS PARA EL MONITOREO DE LA ENFERMEDAD?

MONITOREO

La intoxicación por inhibidores de la colinesterasa constituye una emergencia que tiene una alta mortalidad. Muchos son los factores que juegan un papel importante en el pronóstico de la intoxicación. Dentro de los mas sobresalientes podemos mencionar:

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Dosis y toxicidad aguda del plaguicidaVia de absorción Aplicación oportuna de los primeros auxiliosProntitud en el diagnostico correctoDisponibilidad de los antídotosRapidez de acceso a los centros de atención y,Calidad de la asistencia medica

- Si el paciente logra superar la fase aguda de la intoxicación, el seguimiento debe hacerse con base en la evaluación clínica, y en la determinación de la actividad colinesterásica, evaluando la recuperación de la enzima en los días y semanas subsiguientes.

-- Deberá vigilarse de manera especial la recuperación de los daños

ocurridos en el SNC, Y SNP, así como también en las funciones neuromusculares.

- Deberá aprovecharse esta oportunidad para educar al paciente y a sus familiares sobre el uso y manejo seguros de los plaguicidas, a fin de prevenir casos similares.

- Debido a que la intoxicación por plaguicidas OF y Carbamatos produce efectos residuales, sobre todo en el SNC Y SNP, una vez superada la fase aguda, es necesario llevar a cabo un control medico de seguimiento para detectar oportunamente posibles síntomas que indiquen efectos residuales de estos compuestos en el organismo.

Los efectos residuales mas importantes de los inhibidores de las coliniesterasas se presentan en:

Sistema nervioso periférico:

Neuropatía retardada.

Sistema nervioso central:

Cefalea,incoordinación, irritabilidad, insomnio, cambios electroencefalograficos, trastornos psicologicos y visuales.

7. ¿CUÁLES SON LAS ALTERACIONES PATOBIOQUÍMICAS DE LA ENFERMEDAD?

Inhibición de la Acetil-Colinesterasa

La enzima acetilcolinesterasa es la responsable de la destrucción y terminación de la actividad biológica del neurotransmisor acetilcolina.

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Los organofosforados ejercen su mecanismo de acción a través de la fosforilación de la enzima en las terminaciones nerviosas, provocando su inhibición de manera competitiva e irreversible.

AB + Acetil-Colinesterasa →B + Acetil-Colinesterasa-modificada (A)

AB representa la molécula del organofosforado. La parte ácida (A) del plaguicida se incorpora covalentemente en el sitio activo de la enzima, mientras de libera su fracción alcohólica (B).

↑Acetil Colina en el espacio sináptico

Al estar inhibida la acetilcolinesterasa no se va a producir la destrucción y terminación de la actividad biológica de la acetilcolina, por lo cual se va acumular en el espacio sináptico de las uniones colinérgicas neuroefectoras (efectos muscarínicos), de las uniones mioneurales del esqueleto y los ganglios autónomos (efectos nicotínicos), así como del sistema nervioso central.

↑Aumento de la Actividad de los receptores muscarínicos y nicotínicos

El aumento de la acetilcolina activa dos tipos receptores:

Receptores muscarínicosEstán presentes en todas las células efectoras estimuladas por las neuronas colinérgicas posganglionares del sistema nervioso parasimpático, así como del sistema simpático.

Receptores nicotínicosEstán presentes en los ganglios autónomos, a nivel de las sinapsis entre las neuronas preganglionares y las posganglionares de los sistemas simpático y parasimpático, así como en las uniones neuromusculares del músculo esquelético.

↑aumento de Na+ y ↑Ca²+ Intracelular

La acetilcolina se une a receptores específicos sobre la membrana de la fibra muscular postsináptica, que son canales iónicos activados por acetilcolina. Específicamente dos moléculas de acetilcolina se unen respectivamente a dos subunidades proteicas alfa del receptor de acetilcolina, produciendo un cambio conformacional en la estructura de la molécula proteica y modificando la permeabilidad de la membrana celular donde los canales iónicos para el sodio o para el calcio se abren y dejan entrar rápidamente sus iones respectivos en la célula, lo que despolariza la membrana celular y excita a la célula.

El incremento del calcio intracelular se debe a la estimulación de los receptores de NMDA que pone en marcha la cascada isquémica dependiente de calcio de

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tal manera conduce a la muerte celular y a los procesos que llevan al daño celular irreversible.

↑Aumento de Potasio Intracelular

El efecto adrenérgico en los receptores beta 2 su captación especialmente durante el estrés.

Efectos de la estimulación de los receptores muscarínicos

Receptores M4, M5 y M7La unión de la acetilcolina a los receptores específicos produce un cambio conformacional en el receptor R(i) y la activación del complejo de la proteína G(i), esta inhibe la actividad de la adenilato ciclasa, la cual a su vez inhibe la formación de AMPc. Por tanto su disminución produce la inhibición de la actividad de la proteincinasa dependiente de AMPc, la cual no fosforilará proteínas específicas de la célula para desencadenar reacciones bioquímicas y así dar la respuesta celular a la hormona, de tal manera que la acción hormonal de la acetilcolina en la célula será inhibitoria.

Receptores M1, M2 y M3La unión de la acetilcolina a los receptores específicos produce un cambio conformacional en el receptor y la activación de la proteína G(q), donde su porción alfa se separa de las porciones beta y gamma, y se incorpora en la fosfolipasa C, la cual es activada y cataliza la degradación de algunos fosfolípidos de la membrana celular, en especial el bifosfato de fosfatidilinositol (PIP₂), formando dos segundos mensajeros: Trifosfato de inositol (IP₃) y el

Diacilglicerol (DAG). El IP₃ moviliza los iones calcio de las mitocondrias y del retículo endoplásmico, junto con el DAG activan a la enzima proteincinasa C, que fosforila un gran número de proteínas encargadas de producir la respuesta de la célula.

↑Aumento de GMPc

La acetilcolina interactúa con los receptores de las células endoteliales de los vasos sanguíneos pequeños, que están acoplados a la cascada de los fosfoinosítidos, lo cual conduce a la liberación intracelular de Ca²+ mediante la acción de IP₃. A su vez, la elevación de Ca²+ lleva a la liberación del factor relajante derivado del endotelio (EDRF), el cual difunde hacia el músculo liso adyacente, donde reacciona con el grupo hemo dela guanilil ciclasa, esto da como resultado la activación de la enzima, con la elevación consecuente de las concentraciones intracelulares de GMPc. Esta a su vez estimula la actividad de ciertas proteincinasas dependientes de cGMP, las cuales fosforilan proteínas musculares específicas, ocasionando relajación. El EDFR es conocido como

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óxido nítrico, el cual se genera por la acción de la enzima NO sintasa, de ubicación citosólica.

↑Aumento de Calcio-Calmodulina

Hay tres formas de incrementar el Ca²+ a nivel intracelular:

La acetilcolina se enlaza con receptores que incrementan la permeabilidad de la membrana con respecto al Ca²+ y por consiguiente aumenta la entrada de Ca²+.

La despolarización de la membrana abre los canales del Ca²+ sensibles a voltajes y permite el ingreso de Ca²+.

El Ca²+ puede movilizarse desde el retículo endoplásmico y de los depósitos mitocondriales.

La Calmodulina es una proteína reguladora dependiente del calcio que tiene cuatro sitios activos de unión para calcio, por lo cual están ocupados por estos iones, produciendo un cambio conformacional que permite a la calmodulina activar enzimas y canales iónicos. Estas acciones producen la fosforilación de sustratos, lo cual origina respuestas fisiológicas modificadas.

↑Aumento de Catecolaminas

La estimulación de la médula suprarrenal por parte de los nervios simpáticos hace que se libere una gran cantidad de adrenalina y noradrenalina a la circulación sanguínea, y estas dos hormonas a su vez se transportan por la sangre hasta todos los tejidos del cuerpo. El incremento de calcio intracelular de las terminaciones nerviosas simpáticas permite que se vierta el contenido de catecolaminas de los gránulos al exterior por exocitosis.

↓Disminucion de Glucólisis Aeróbica

↓Actividad de la enzima fosfofructoquinasa glucolítica tras su contacto con el TOCF(triorto cresil fosfato)

↑Aumento de Glucólisis Anaeróbica

Las altas concentraciones de acetilcolina en el SNC causan un aumento de las secreciones pulmonares y depresión respiratoria que conlleva a una disminución de la utilización del oxígeno en los tejidos para el metabolismo celular, por tanto favorece la glucólisis anaeróbica para generar ATP a través de la fosforilacion a nivel de sustrato.

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Su aumento produce de lactato lo que a su vez conlleva a un estado de acidosis metabólica.

↓Disminucion de la Descarboxilación oxidativa del piruvato:

Falta de disponibilidad de sustrato: Piruvato (proveniente de la glucólisis aeróbica)

↓Disminucion del Ciclo de Krebs:

Falta de disponibilidad de sustrato: Oxalacetato y Acetil CoA provenientes del piruvato (glucólisis aeróbica)

↓ Disminucion Cadena respiratoria:

↓ Disminucion de la Producción de agentes reductores NADH+H+ Y FADH provenientes de la descarboxilaciòn oxidativa del piruvato y del ciclo de Krebs.

↓ Disminucion de la fosforilación Oxidativa

No se genera el gradiente electroquímico provocado durante el transporte electrónico, por lo tanto no habrá bombeo de protones (H+) hacia el interior de la mitocondria que estimulara a la enzima ATPasa para sintetizar ATP (↓ATP).

↓ Disminucion de la glucogénesis:

↑ actividad de la adrenalina, que inhibe la glucógeno sintasa (enzima reguladora de la glucogénesis).

↑ aumento de la Glucogenólisis:

↑actividad de la adrenalina, que activa la glucógeno fosforilasa (enzima reguladora de la glucogenólisis)

Por un estímulo adrenérgico en los receptores alfa 1 se libera glucosa, el efecto adrenérgico en los receptores beta 2 produce glucogenólisis.

↑ aumento de Gluconeogénesis:

Cortisol que favorece la gluconeogénesis a nivel transcripcional.

↑ aumento de la Síntesis de ácidos grasos:

↓Actividad de Acetil CoA Carboxilasa que transforma el Acetil-CoA en malonil-CoA, ya que es inhibida por la adrenalina.

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↑ Aumento de Degradación de TAG:

Las catecolaminas activan la lipasa sensible a hormonas, enzima que se encarga de hidrolizar los TAG almacenados en el tejido adiposo e incrementa los niveles de glicerol y ácidos grasos libres del plasma y su captación por el hígado.

Estimulada por efecto adrenérgico en los receptores beta 3 e inhibida por efecto adrenérgico en los receptores alfa 2 al reducir el AMPc intracelular.

↓ Disminucion de Síntesis de proteínas y ↑ Proteólisis:

↑ aumento de catecolaminas que incrementan el catabolismo proteico a nivel hepático y muscular y produce un balance nitrogenado negativo.

↑ aumento de la B-oxidación:

Alta disponibilidad de sustrato: ácidos grasos libres (proveniente de la lipólisis)

↑actividad da la carnitin palmitoil transferasa 1 por disminución de los niveles de malonil-CoA.

↑ aumento de los Radicales Libres

En la oxidación de las catecolaminas por acción de la monoaminooxidasa (MAO) se forma H₂O₂, un conocido metabolito citotóxico. La autooxidación de la catecolaminas, catalizada por los iones metálicos va seguida de la formación de las quinonas y además del anión superóxido. La 6-hidroxidopamina es transportada activamente hasta las terminaciones nerviosas a través del mecanismo de captación utilizado por otras catecolaminas estructuralmente semejantes en las terminaciones simpáticas. Cuando este análogo de las catecolaminas se oxida se forma radicales libres de oxígeno que destruyen selectivamente la inervación simpática.

disminución de la Actividad de la estereasa neurotóxica

En casos de neurotoxicidad retardada esta proteína con actividad estérica es fosforilada por el plaguicida lo que conlleva a una disminución de su actividad.

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Efectos de los adrenoreceptores sobre las glándulas endocrinas bajo estímulo de agentes inhibidores de acetilcolinesterasa en:

Páncreas: la secreción de insulina por estimulación de los receptores beta y la inhibición de su secreción por estimulación de receptores alfa 2.

Riñones: la secreción de renina por estimulación de los receptores beta 1 y la inhibición de su secreción por estimulación de receptores alfa 2.

Fosforilación de la calmodulina II

Conlleva a una posterior degeneración axonal por la inhibición del transporte del estímulo nervioso por los axones neuronales.

Actividad del Citocromo P-450

Debido a la conversión que sufren los compuestos del insecticida de tiones a oxon. Cabe recordar la capacidad de los tiones para atravesar las barreras biológicas y su facilidad para convertirse en oxones dentro del organismo por esta razón los tiones son considerados sustancias altamente toxicas.La mayoría de las enzimas que biotransforman el plaguicida, están en las membranas del retículo endoplásmico liso. La función microsómica actúa en forma combinada con el sistema de las oxidasas.

La actividad aumentada del citocromo P 450 implica la hidroxilación del plaguicida durante la reacción de la fase I, donde el plaguicida que s lipófilo se vuelve hidrófilo al ser hidroxilado.

La reacción catalizada por el citocromo P450 se representa de la siguiente manera:

Citocromo P 450 reducido → Citocromo P 450 oxida

RH + O2→ R-OH+H20

Donde RH representa el órgano fosforado

El mecanismo de inducción del citocromo se relaciona con el aumento en la transcripción del m RNA de la Cit. P450.

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ALTERACIONES FISIOPATOLOGICAS.

EFECTOS MUSCARINICOS

OJOS

DIFICULTAD DE ACOMODACION

EPIFORA O LAGRIMEO

HIPEREMIA CONJUNTIVAL: AUJMENTO DE FLUJO SANGUINEO POR DILATACION DE LOS VASOS SANGUINEOS QUE PROVOCA OJOS ROJOS.

MIOSIS : CONTRACCION DE LA PUPILA

VISION BORROSA

MEMBRANAS MUCOSAS

HIPEREMIA : AUMENTO DEL CONTENIDO HEMATICO DE LOS VASOS SANGUINEOS POR AUMENTO DEL FLUJO SANGUINEO O DILATACION VASCULAR.

RINORREA: SECRECION NASAL

PULMON-BRONQUIOS

BRONCORREA : HIPERSECRECION PATOLOGICA DE MOCO BRONQUIAL.

CIANOSIS

DISNEA : DIFICULTAD DE RESPIRAR.

DOLOR TORACICO.

ESPIRACION DIFICULTADA POR BRONCOCONSTRICCION Y BRONCORREA

TOS

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TRACTO DIGESTIVO

ANOREXIA

COLICO: DOLOR ABDOMINAL.

INCONTINENCIA FECAL

DIARREA, NAUSEAS

SIALORREA: EXCESIVA PRODUCCION DE SALIVA.

TENESMO: SENSACION DE GANAS DE ORINAR AUN CON ESCASA CANTIDAD DE ORINA EN VEJIGA.

VOMITO

CORAZON-VASOSBLOQUEO CARDIACO

BRADICARDIA

VEJIGA

DISURIA : DEBILIDAD CAUSADA POR LA EXCESIVA SECRESION DE ORINA.

MICCION INVOLUNTARIA

PIELDIAFORESIS: EXCESIVA SUDORACION.

GLANDULAS EXOCRINASHIPERSECRESIÒN

SUDORACIÒN

EFECTOS NICOTINICOS

SINAPSIS GAGLIONARES

CEFALEA

HIPERTENSION PASAJERA

MAREO

PALIDEZ.

MUSCULO ESQUELETICO CALAMBRES

DEBILIDAD GENERALIZADA INCLUYENDO MUSCULOS RESPIRATORIOS

FASCICULACIONES : contracciones musculares.

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MIALGIAS: Dolores musculares

PARALISIS FLACIDA : PARALISIS CARACTERIZADA POR HIPOTONIA MUSCULAR Y ABOLICION DE REFLEJOS.

EFECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

SISTEMA NERVISO CENTRAL

ANSIEDAD

ATAXIA : perdida de coordinación.

BABINSKI POSITIVO

CEFALEA

COMA

CONFUSION

CONVULSIONES

DEPRESION

DEPRESION DE CENTRO RESPIRATORIO Y CIRCULATORIO

PERTURBACION MENTAL

SOMNOLENCIA

Neuropatía

La perdida de neuronas es irreversible e incluye la degeneración de todas sus prolongaciones citoplasmáticas, dendritas y axones, así como de la mielina que envuelve al axón.

Un factor que expone la neurona a sufrir efecto de los tóxicos celulares es la membrana excitable que se despolariza y repolariza rápidamente. La lesión neuronal inicial va seguida de apoptosis o necrosis y acaba con la pérdida definitiva de la neurona.

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En la oxidación de las catecolaminas por acción de la monoaminooxidasa se forma H²O² que destruye selectivamente la inervación simpática, esto aumenta el tono parasimpático y produce bradicardia y motilidad exagerada del tubo digestivo.

Axonopatía

Los ésteres órgano fosforados inhiben la acetilcolinesterasa y provocan un exceso de compuestos colinérgicos. Sin embargo, el triortocresil fosfato (TOCP) produce una axonopatía grave (degeneración de la mielina que lo rodea) sin signos de intoxicación por colinérgicos. Algunos compuestos órgano fosforados hidrófobos penetran fácilmente en el Sistema Nervioso central y allí alquilan o fosforilan las macromoléculas provocando efectos tóxicos tardíos. Mientras que los esteres órgano fosforados no tóxicos anulan la mayor parte de la actividad de esterasas del Sistema Nervioso, hay otra actividad de esterasas causante de neuropatías que es inhibida por los órganos fosforados.

9. ¿CUÁLES SON LAS COMPLICACIONES PATOFISIOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD?

COMPLICACIONES

Fallo Respiratorio:

Acumulación de secreciones broncopulmonares,

Neumonía

Parálisis de músculos respiratorios.

Complicaciones Neurológicas:

Convulsiones

Coma y Delirio por Atropina.

Se puede dar el síndrome de Guillain-Barrè. es una enfermedad desmielinizante aguda y autoinmune que afecta al sistema nervioso periférico y algunas veces el sistema nervioso central, cuyo inicio se cree ocurre como resultado de un proceso infeccioso agudo, en donde hay un descontrol del sistema inmune. Es frecuentemente severa y usualmente empieza como una parálisis ascendente con pérdida de fuerza en los miembros inferiores que posteriormente se extiende a los miembros superiores, alcanzando cuello y cara, con la consecuente pérdida de los reflejos tendinosos profundos.

Esclerosis Múltiple

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Se puede desarrollar Psicosis, ansiedad, Depresión, enfermedad de Parkinson y Alzheimer.

Enfermedades infecciosas y cáncer (Linfoma No Hodgkin). Es un cáncer del tejido linfoide, que abarca los ganglios linfáticos, el bazo y otros órganos del sistema inmunitario

Cardiovasculares:

Bradiarritmias,

fibrilación auricular,

arritmias ventriculares

bloqueos Auriculo-Ventricular (A-V).

EPIDEMIOLOGIA.

Las intoxicaciones por plaguicidas organofosforados constituyen las mas frecuentes dentro de todos los plaguicidas, fundamentalmente por ser los de mayor uso en la actualidad.

Los grupos de mayor riesgo son los hombres entre 15-45 años y niños ya que son los que están mas involucrados en tareas agrícolas, sin embargo se ha observado una intoxicación aguda en mujeres por intentos suicidas o por la incorporación progresiva de la mujer al trabajo.

Los insecticidas organofosforados derivan del acido fosfórico. Según la OMS la demanda de estos compuestos se duplicará en la próxima década. Los insecticidas organofosforados que mas comúnmente son responsables de intoxicaciones en el hombre son: el parathion, el methomil, el dimetoato, oxidemethon, ethion, malathion y metamidofos.

Los IOF son los responsables del 80% de las intoxicaciones por plaguicidas que requieren atención médica y del 75% de las muertes por plaguicidas.

La intoxicación de tipo laboral es más frecuente, seguida de la accidental. Los plaguicidas se absorben por difusión pasiva por distintas vías siendo la más frecuente la dérmica en el caso de la intoxicación laboral y la digestiva en la intoxicación accidental, al igual que puede penetrar por via inhalatoria siendo de mayor riesgo.

En nuestro país los plaguicidas órganos fosforados son la primera causa de intoxicación por plaguicidas. En el periodo de los años de 1995-1998, en el departamento del Río San Juan, Nicaragua, según el estudio de subregistro de casos de intoxicados en el periodo fue de 48, incluyendo 8 casos atendidos en el hospital de Juigalpa, el crecimiento de registros de casos en el periodo se calcula en 30% habiéndose dado un aumento brusco entre 1995 y 1996.

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Por caso de intoxicación predominan en el sexo masculino con 31 casos que representan un 64.6% en total, con menos escala en el sexo femenino con una ocurrencia de 17 casos para un 54.4%, la tasa anual de IAOF se estima en 2 casos por 10,000 habitantes. Sin embargo en los últimos años asistimos a un aumento de las IA en mujeres, por intentos suicidas o por la progresiva incorporaci6n de la mujer al trabajo El grupo de 15-49 años presenta el mayor número de intoxicados.

En el periodo de 1997-2000 Nicaragua presentó una frecuencia de IA por órganos fosforados de 2,348, con una frecuencia de muerte en este mismo periodo de 151 Intoxicados.

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CASO CLINICO No. 13DROGAS DE ABUSO

Introducción:

En los últimos años se ha observado un incremento en el uso inadecuado deSustancias que alteran el Sistema Nervioso. Sustancias tales como la cocaína, heroína y marihuana ya no pueden considerarse como las únicas drogas expuestas a un abuso potencial, cuando se ha demostrado que las drogas legales Como fármacos prescritos, alcohol y tabaco son consumidos en exceso. Un estudio sobre vigilancia epidemiológica revelo que el abuso de drogas es un problema a nivel nacional, la principal sustancia reportada por adolescente y escolares fue el alcohol (41%), seguido del tabaco (13%) y el uso de otras sustancias como: marihuana, cocaína, crack e inhalantes fue de 1.9%. Este estudio también reporto que más del 65% de jóvenes que ingirieron alcohol, lo hicieron estimulado por amigos y la mayoría provienen de familias desintegradas.

El termino droga se aplica a aquellas sustancias psicoactivas con acción reforzante positiva capaces de generar dependencia física, psíquica o ambas, y que ocasiona en muchos casos un grave deterioro psicoorgánico y de conducta social.

La organización Mundial de la Salud (OMS), definió drogodepencia como “El estado psíquico y a veces físico, resultante de la interacción entre un organismo vivo y una droga que se caracteriza por modificaciones de comportamiento y por otras reacciones que comprenden siempre una compulsión a tomar la droga de un modo continuo o periódico a fin de obtener sus efectos psíquicos y a veces para evitar el malestar de la privación. Este estado puede ir acompañado o no de tolerancia”.

Dentro de las drogas que producen abuso están: · Los sedante: el alcohol, los barbitúricos, benzodiazepinas; · Los analgésicos opiodes: la morfina, la heroína; · Psicoestimulantes: cocaína, anfetamina, cafeína, nicotina; · Alucinógenos; · Marihuana; · Inhalantes.

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El alcohol tras su ingestión es rápidamente absorbido por la mucosa del estómago en un 3% y después por el intestino delgado proximal en el 70% restante. Se distribuye por los tejidos siguiendo el espacio de agua corporal y es casi completamente oxidado en el hígado a un ritmo 15-20mg/dl/hora dependiendo del peso corporal y probablemente del peso del hígado. Su degradación es esencialmente hepática en un 90% y un 10% puede ser eliminado por vías accesorias como el riñón y el pulmón.

Su oxidación metabólica se hace en 2 etapas; la primera es la oxidación por la vía de la alcohol deshidrogenasa a acetaldehído, el cual es muy volátil y tóxico; la segunda es la formación de acetato por la acetaldehído deshidrogenasa, posteriormente el acetato se convierte a Acetil coA. El alcohol es un depresor del SNC, sus efectos son consecuencia directa de su acción sobre las membranas celulares y en los neurotransmisores. El SNC es el órgano mas afectado por el alcohol, siendo el alcohol depresor del SNC, la acetilcolina cerebral, aminas biógenas (dopamina, noradrenalina, serotonina), aumentan inicialmente su liberación, lo cual explicaria el efecto estimulante inicial sobre la actividad psicomotriz.

El ácido Gamma aminobutírico (GABA) es un potente inhibidor del SNC y esta aumentado en caso de alcoholemia aguda, también el alcohol es capaz de aumentar la afinidad del GABA por su receptor, responsable de su efecto depresor.

La cocaína es un alcaloide obtenido a partir de las hojas de la planta de coca,ERITHROXILUM COCA. De las hojas de coca se obtiene la pasta base (“Bazooka” o “Pasta”), que es sulfato de cocaína y de esta se obtiene el clorhidratode cocaína que es una sustancia blanca en forma de cristalitos o en polvo blanco, soluble en agua y de sabor amargo, se destruye por el calor; de esta a su vez se obtiene el “CRACK”, que es una forma de base libre mucho mas purificada y con mayor poder de intoxicación y adicción.

La cocaína de la calle varía en pureza de un 12% hasta un 95%, siendo la media de 36%. Una raya de cocaína puede contener de 20-100mg, una pipa 50-100mg y un cigarro hasta 300mg. La cocaína puede ser consumida por vía intravenosa, intranasal o fumando los vapores de la base libre (CRACK). Cuando es inhalada produce en pocos minutos niveles altos en plasma, el pico de acción ocurre a los30 minutos y dura de 60 minutos-4 horas.

El crack es un alcaloide pobremente soluble en agua, fumado su acción se produce en 7-10 minutos y desaparece en 20 minutos, su vida media en plasma es de 90 minutos; la vía intravenosa alcanza un pico a los 5 minutos, pero también desaparece mucho más rápido.

La cocaína es metabolizada en el hígado por medio de la colinesterasa, pseudocolisnesterasa plasmática y por medio de hidrólisis no enzimáticas, dando lugar a productos hidrosolubles como benzoilecgonina y metilecgonina, estosmetabolitos pueden identificarse en orina durante 48-72 horas después de haber sido consumida.

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Su efecto estimulante del SNC se produce al fijarse al transportador de dopamina, evitando la recaptación sináptica, potenciando la neurotransmisión en las víasdopaminérgicas a nivel de las sinapsis y en menor medida también sobre noradrenalina y serotonina. La marihuana (CANNABIS SATIVA), cuyos metabolitos son principalmente el 11- tetrahidrocannabinol (11-OH-THC) Y EL 9 carboxitetrahidrocannabino tienen efectos que inician 20-60 minutos tras la ingestión y unos 10 minutos después de la inhalación. Los efectos duran aproximadamente 3 horas. En la intoxicación por cannabis predominan los efectos del SNC con trastornos del humor, cognitivos, de percepción temporespacial y despersonalización. El examen de orina es capaz de determinar niveles de esta sustancia una vez transcurrido un mes.

Los diferentes factores que hacen que el sujeto se vuelva adicto, se consideran: Factores biológicos: necesidad biológica (el apetito que nos lleva al

reforzamiento biológico); fase incentiva (existe una búsqueda de reforzamiento ya que tiene expectativa de lo que va a pasar); fase consumatoria (satisface es necesidad biológica). Todo esto esta mediado por neurotransmisores, la fase de incentivo se dice que está regulada por un sistema dopaminergicos y en la fase consumatoria predominan los pépticos opiodes. Son los dos grande grupos de neurotransmisores que tienen que ver con la sensación del placer y con los circuitos de premio recompensa.

Factores bioquímicos: Aumento de la carboxilesterasa cuando se hace uso de dosis alta e alcohol y cocaína. Disminución de la actividad de la aldehído deshidrogenasa, disminución de la actividad de pseudocolinesterasa. Cuando es a nivel genético esto determina la predisposición al consumo de drogas, incluso antes que empiecen a probar.

Factores fisiológicos: alteraciones de la actividad de neurotransmisores, desequilibrio neuroquímicos.

Factores culturales y del medio ambiente. Efectos propios del alcohol, marihuana, cocaína: euforia, escapar del miedo, de

la tensión, de la depresión, de la soledad. Influencia de los amigos y familia. Factores psicológicos: sentimientos de frustración, de rechazo.

EXAMENES PARA EL DIAGNOSTICO PRIMARIO.Primario:

Metilecgonina: Benzoilecgonina: Delta 9-Tetrahidrocanabinol: Alcohol: 270 mg/dl.

Estos son para ver daño hepático: Aspartato-aminotransferasa (AST):

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Definición: Es un examen que mide la cantidad de la enzima AST en el suero. Razones por las que se realiza el examen: La AST tiene una alta concentración en el músculo cardíaco, las células hepáticas, las células del músculo esquelético y en menores cantidades en otros tejidos. Aunque un nivel elevado de AST en el suero no es específico de la enfermedad hepática, se usa principalmente para diagnosticar y verificar el curso de esta enfermedad (junto con otras enzimas como la ALT, DHL y bilirrubina. También se ha usado para monitorear los pacientes con ataques cardíacos, pero es mucho menos específica que las izo enzimas CPK y DHL para este propósito. (Ver Nota ↓ “Daño Hepático”).

Alanina-aminotransferasa (ALT): Definición: Es un examen que mide la cantidad de ALT (transaminasa alanina) en el suero. Razones por las que se realiza el examen: Este examen se usa para determinar si un paciente tiene lesión hepática. La ALT es una enzima involucrada en el metabolismo del aminoácido alanina y se encuentra en varios tejidos, pero presenta concentraciones mayores en el hígado. Cualquier lesión en el hígado hace que se libere esta enzima a la sangre. (Ver Nota ↓ “Daño Hepático”).

Gamma-glutamil-transpeptidasa: Nombres alternativos: Gama GT; GGTP; GGTRazones por las que se realiza el examen: Este examen se utiliza para detectar enfermedades del hígado, de los conductos biliares y de los riñones; e igualmente para diferenciar los trastornos del hígado o de los ductos biliares (hepatobiliares) de la enfermedad ósea. La GGT participa en la transferencia de aminoácidos a través de la membrana celular y también en el metabolismo del glutatión, enzima que se encuentra en altas concentraciones en el hígado, en los conductos biliares y en el riñón. La GGT se mide en combinación con otros exámenes. En particular, la fosfatasa alcalina se eleva en enfermedades hepatobiliares y óseas y la GGT se eleva en enfermedades hepatobiliares, mas no en la enfermedad ósea; de ahí que un paciente con un nivel de fosfatasa alcalina elevado y un nivel de GGT normal tiene probablemente enfermedad ósea y no enfermedad hepatobiliar.Valores normales: El rango normal es de 0 a 51 UI/L.Nota: UI/L = unidades internacionales por litro.

Significado de los resultados anormales Los niveles superiores al normal pueden indicar:

Insuficiencia cardíaca congestiva Colestasis (congestión de los conductos biliares) Cirrosis Isquemia hepática (del hígado) (deficiencia en el suministro de sangre) Necrosis hepática (muerte tisular) Tumor hepático Hepatitis Drogas hepatotóxicas

Consideraciones especiales: Algunas de las drogas que provocan un aumento en los niveles de GGT son el alcohol, la fenitoína y el fenobarbital. Las drogas que pueden ocasionar una disminución en los niveles de GGT incluyen el clofibrato y los anticonceptivos orales (píldoras

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para el control natal). El tamaño de las venas y de las arterias varía de un paciente a otro y de una parte del cuerpo a otra, razón por la cual es más difícil obtener una muestra de sangre en unas personas que en otras. (Ver Nota ↓ “Daño Hepático”).

Fosfatasa Alcalina: Definición: Es un examen que mide la cantidad de la enzima FA (fosfatasa alcalina) en el suero.

Nombres alternativos: FARazones por las que se realiza el examen: La fosfatasa alcalina es una enzima que se encuentra en todos los tejidos. Los tejidos con concentraciones particularmente altas son, entre otros: el hígado, los conductos biliares, la placenta y el hueso. Puesto que los tejidos enfermos o deteriorados liberan enzimas en la sangre, las mediciones de fosfatasa alcalina en suero pueden ser anómalas en muchas condiciones que incluyen la enfermedad ósea y la enfermedad hepática. No obstante, la fosfatasa alcalina en suero también se eleva en algunas circunstancias normales (por ejemplo, durante el crecimiento normal del hueso) o como respuesta a diversas drogas. Hay una gran variedad de enzimas FA llamadas isoenzimas, que pueden poseer estructuras un poco diferentes y se encuentran en distintos tejidos (por ejemplo, las isoenzimas de fosfatasa alcalina óseas y del hígado poseen diferentes estructuras) y se pueden cuantificar en forma separada en el laboratorio. Para diferenciar la ubicación del tejido dañado o enfermo en el cuerpo se debe realizar el examen de las isoenzimas de la FA. (Ver Nota ↓ “Daño Hepático”).

Todos los exámenes anteriores se utilizan en el diagnostico primario para descartar daño y disfunción hepática. El alcoholismo es una de las principales causas de deficiencia nutricional. Las deficiencias mas comunes son las de piridoxina (vitamina B6), tiamina y acido fólico. Las deficiencias de estos nutrientes causan anemia (conteo sanguíneo bajo) y daños neurológicos.

El síndrome de Korsakoff (cerebro húmedo) es causado por deficiencias nutricionales relacionadas con problemas de absorción causado por el consumo excesivo de alcohol y no por la bebida en si. La intoxicación con alcohol altera la absorción de los nutrientes, ya que interfiere con dos órganos corporales importantes: el hígado y el páncreas.

El hígado desintoxica las sustancias nocivas y el páncreas regula el azúcar en la sangre y absorbe la grasa. La alteración de estos dos órganos produce un desequilibrio de líquidos, calorías y electrolitos. Otras complicaciones incluyen el daño hepático (cirrosis), convulsiones, diabetes y desnutrición severa. Se recomienda pruebas de laboratorio para proteínas, hierro y electrolitos con la finalidad de determinar si se presenta enfermedad hepática además del problema del alcohol. Las mujeres posmenopáusicas que son alcohólicas presentan un mayor riesgo de osteoporosis y requieren suplementos de calcio.

Hígado: Una vez que el alcohol circula por los fluidos del cuerpo, pasa por el hígado donde es transformado. A veces este órgano se ve influido por el efecto tóxico del alcohol.

Podremos encontrar:

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Hígado graso: aumento de la grasa en el hígado, porque se queman un menor número de grasas cuando el alcohol, que es un carbohidrato, está más fácilmente disponible que otros compuestos. Los síntomas son: se nota la presencia del hígado bajo el tórax, los análisis del hígado pueden ser anormales y no hay dolor. La recuperación se completa dejando de beber.

Si no se deja de beber, las células del hígado pueden inflamarse, produciéndose La Hepatitis. Los síntomas son: disminución del apetito, náuseas y vómitos, dolor abdominal, ictericia (ton o amarillento de la piel y de la parte blanca de los ojos).

Tratamiento largo y abstinencia completa de alcohol, reposo, dieta y vitaminas. Si continúa bebiendo aumentará el número de células muertas y a veces se producen cicatrices en el hígado que forman la Cirrosis. La cirrosis o cicatrización de los tejidos del hígado y disminución de su capacidad de funcionamientos es irreversible.La cirrosis puede llevar a muchas complicaciones que son causa de muerte. Algunas de éstas son: Varices esofágica (venas varicosas en la garganta). Ascitis: acumulación de líquidos en la cavidad abdominal. En ambos casos la causa es que la cicatrización de los tejidos del hígado evita el paso de sangre a través de los vasos sanguíneos que conectan el intestino con el hígado. Fallo hepático: cuando el 70 % del hígado está dañado, deja de funcionar produciéndose estupor, coma y finalmente la muerte.

EXAMENES PARA EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.

Diferencial:

Creatinfosfoquinasa: 53 UI (VN= 10-50 UI) Anfetaminas: Xantinas:

Prueba de alcohol por el aliento:

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Definición: Es un examen que cuantifica aproximadamente el contenido de alcohol en la sangre por medio de la medición del contenido de alcohol en el aire exhalado.Nombres alternativos: Prueba de alcoholemiaRazones por las que se realiza el examen: Después de ingerir una bebida que contenga alcohol, la concentración de alcohol en la sangre aumenta y, cuando el porcentaje en el flujo sanguíneo alcanza de 0,02 a 0,03%, la persona comienza a sentir una estimulación relajante. Cuando el porcentaje de alcohol alcanza del 0,05 a 0,10%, la persona presenta una disminución de la coordinación muscular, una capacidad de respuesta más lenta y el juicio alterado. Con estos niveles es peligroso conducir. La persona con niveles de alcohol de 0,10% ó superiores es considerada legalmente ebria en la mayoría de los estados de Estados Unidos (algunos estados tienen niveles más bajos que otros). El contenido de alcohol del aire exhalado refleja con precisión el contenido de alcohol en sangre.

La prueba ayuda a la persona a conocer cuánto alcohol se necesita para elevar el alcohol en la sangre a niveles peligrosos. La respuesta de cada persona al alcohol varía. Esta prueba puede ayudar a la persona a tomar mejores decisiones acerca de si debe o no manejar después de beber.

Examen toxicológico:

Nombres alternativo: Detección sistemática o examen de barbitúricos; Detección sistemática o examen de benzodiazepinas; Detección sistemática o examen de anfetaminas; Detección sistemática o examen de analgésicos; Detección sistemática o examen de antidepresores; Detección sistemática o examen de narcóticos; Detección sistemática o examen de metanol; Detección sistemática o examen de fenotiazinas; Detección sistemática o examen de isopropanol (alcohol antiséptico); Detección sistemática o examen para el consumo de drogas; Examen de alcohol en la sangre.

Definición: Se trata de varios exámenes para evaluar el tipo y medir aproximadamente la cantidad de drogas legales e ilegales que una persona ha consumido.

Forma en que se realiza el examen: El examen toxicológico se hace con mayor frecuencia en sangre y orina (los especímenes más utilizados), pero puede realizarse en contenidos gástricos (vómito o líquidos de un lavado gástrico), si se hace poco después de la ingestión de la sustancia. El cabello y uñas pueden ser examinados para detectar arsénico y mercurio.

La sangre se extrae de una vena, usualmente de la parte interior del codo o del dorso de la mano. El sitio de punción se limpia con un antiséptico y luego se coloca una banda elástica alrededor del antebrazo con el fin de ejercer presión y hacer que las venas se llenen de sangre.

Luego, se introduce una aguja en la vena y se recoge la sangre en un frasco hermético o en una jeringa. Durante el procedimiento, se retira la banda para restablecer la circulación y, una vez que se ha recogido la sangre, se retira la aguja y se cubre el sitio de punción para detener cualquier sangrado.

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En los bebés o niños pequeños, el área se limpia con un antiséptico y se punza con una aguja o lanceta puntiaguda. La sangre se puede recoger en una pipeta (tubo pequeño de vidrio), en una lámina de vidrio, sobre una tirilla de examen o en un recipiente pequeño. Finalmente, se puede aplicar un vendaje en el sitio de la punción si hay algún sangrado.

La muestra de orina puede ser aleatoria (se le pide a la persona que orine en un recipiente). En algunas circunstancias, puede ser necesario obtener la muestra de orina en presencia de la enfermera o técnico (para verificar que la muestra de orina provenga de la persona y no fue manipulada; ver Consideraciones especiales).

Preparación para el examen: No hay ninguna preparación especial; este examen se realiza con frecuencia como un examen de emergencia. Se debe informar al médico sobre cualquier medicamento con o sin prescripción que la persona haya ingerido, incluyendo la cantidad y hora de ingestión.

Razones por las que se realiza el examen: Este examen puede emplearse para evaluar posibles sobredosis o intoxicación accidental o intencional, como cuando existe la necesidad de evaluar el tipo y cantidad de droga legal o ilegal utilizada por una persona.

Este examen puede emplearse para determinar la causa de toxicidad aguda por drogas, para vigilar la farmacodependencia y para determinar la presencia de sustancias en el cuerpo (para propósitos médicos y/o legales). Ver también: Primeros auxilios en caso de drogadicción.

Si el examen se utiliza como detección sistemática o examen para drogas existe una cantidad finita de tiempo después de la ingestión durante la cual se puede detectar la droga o cualquiera de sus metabolitos:

Cocaína 2 a 4 días y desde 10 hasta 22 días si el consumo es excesivo Anfetaminas 24 a 48 horas

Heroína 1 a 2 días

Morfina 1 a 2 días

Fenciclidina (CFC) 1 a 8 días

Alcohol 3 a 10 horas

Benzodiazepinas hasta 6 semanas con un alto nivel de consumo

Hidromorfona 1 a 2 días

Tetrahidrocannabinol (THC) 6 a 11 semanas con consumo excesivo

Propoxifeno 6 a 48 horas

Metadona 2 a 3 días

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Codeína 1 a 2 días

Barbitúricos hasta 6 semanas

Valores normales: Los niveles "normales" varían de acuerdo con la institución que realiza el examen. La sangre puede ser examinada para detectar la presencia y niveles (cantidades) de medicamentos. La detección sistemática o examen de orina generalmente se reporta como positivo (la sustancia está presente) o negativo (ausente), pero en la orina también se puede medir con bastante precisión el nivel de ciertas sustancias. Se detectan niveles terapéuticos de medicamentos con o sin receta médica (ver medicamento específico). Normalmente, no se detecta la presencia de alcohol, de medicamentos que requieren receta que no han sido indicados por el médico, ni de drogas psicoactivas.

Significado de los resultados anormales: La presencia de drogas ilegales o drogas no recetadas es indicio de drogadicción. Los niveles elevados de alcohol o drogas recetadas pueden indicar intoxicación y/o sobredosis intencional o accidental.

Otras afecciones por las que puede realizarse el examen: Estado de abstinencia de alcohol Alcoholismo

Control del consumo de drogas

Nefropatía por analgésicos

Riesgo de síndrome de alcoholismo fetal

Abstinencia alcohólica complicada (delirium tremens)

Delirio

Demencia

Accidente cerebrovascular secundario a la cocaína

Cuáles Son Los Riesgos Sangrado excesivo Desmayo o sensación de mareo

Hematoma (acumulación de sangre debajo de la piel)

Infección (un riesgo leve en cualquier momento que se presente ruptura de la piel)

Punciones múltiples para localizar las venas

Consideraciones especiales.

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Las sustancias que comúnmente se encuentran en una detección sistemática o examen toxicológico son: Alcohol (etanol); alcohol "de beber" (ver alcohol y dieta).

Anfetaminas.

Benzodiazepinas.

Antidepresores.

Barbitúricos e hipnóticos. Isopropanol; alcohol isopropílico, alcohol antiséptico o de frotar (tóxico). Metanol; alcohol metílico, que se encuentra en anticongelantes y otras sustancias (tóxico). Narcóticos.

Analgésicos no narcóticos:

o acetaminofeno (paracetamol) oral.

o analgésicos antiinflammatorios orales.

Fenotiazinas (medicamentos antipsicóticos o tranquilizantes).

Medicamentos que requieren receta médica, de cualquier tipo.

Parámetro que se alteran:

GASOMETRIA: PH: (VN= 7.4). PCO2: (VN= 35-45 mmHg). PO2: (VN= 80-100 mmHg).

ELECTROLITOS: Na: (VN= 136-145 mmol/litro). K: (VN= 3-5 mmol/litro).

QUÍMICA SANGUÍNEA: Hemoglobina: (VN= 13.5-17.5 mg/dl). HTO: (VN= 41%-53%). Glucosa: (VN= 60-110 mg/dl). VCM: (VN= 80-100 fl). Transferrina: Leucocitos: (VN= 5,000-10,000). Creatinina: Acido Úrico: Urea: Prueba de pH

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Definición: Es un examen que mide el pH (acidez) de la orina. Ver también examen de carga ácida.Nombres alternativos: pH urinarioRazones por las que se realiza el examen: Algunos medicamentos son más efectivos en ambientes ácidos o alcalinos, por ejemplo: la estreptomicina, la neomicina y la kanamicina son más efectivas en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario cuando la orina es alcalina. (Ver Nota ↓).

La presencia de cristales en la orina ácida sugiere que el paciente tiene predisposición a formar cálculos renales y su aparición se puede solucionar modificando el pH de la orina. La orina ácida se asocia con cálculos por xantina, cistina, ácido úrico y oxalato de calcio; en tanto que la orina alcalina se asocia con cálculos por carbonato de calcio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.

El pH mide la acidez o la alcalinidad y se define como el logaritmo negativo de la concentración del ión (H+). Esta manipulación matemática permite medir la acidez en una escala conveniente de 0 a 14. El pH neutro (o sea, en la solución hay igual número de iones de hidrógeno y de hidróxilo, OH ) es 7,0. El pH del plasma y la mayor parte de los líquidos corporales se mantienen en un margen estrecho entre 7,35 a 7,45.

Solamente en enfermedades graves el pH está un poco por debajo de 7,2 o cerca a 7,6 y las variaciones más alarmantes son incompatibles con la vida. El cuerpo mantiene el pH dentro de un margen estrecho por medio de la utilización de amortiguadores, que son químicos bases o ácidos suaves que pueden existir en dos formas. Estas formas alternativas se pueden convertir una en la otra a través de la absorción o liberación de iones de hidrógeno.

El amortiguador más importante del cuerpo es el del sistema de amortiguación con bicarbonato: H+ + HCO3 <--> CO2 + H2O. El HCO3 está controlado por los riñones y el CO2 por los pulmones. Si existiera un problema con los riñones, los pulmones tratarían de compensarlo y viceversa. Sin embargo, este balance puede ser perjudicial si hay presencia, por ejemplo, de exceso de ácidos orgánicos que neutralizan el HCO3.

El pH de la orina no se controla tan rígidamente como el de la sangre, y puede ser afectado por varios factores después de tomada la muestra. Por ejemplo, si el recipiente que contiene la orina permanece descubierto, el CO2 se escapa; por su parte, las bacterias por lo general incrementan el pH debido a que contienen enzimas que pueden descomponer la urea en amoníaco, el cual se combina luego con los iones de hidrógeno.

En la mayoría de los casos, el pH sérico es una mejor medida del desequilibrio ácido-básico que el pH urinario, aunque este último también puede ser útil en algunos casos. Por ejemplo, en una acidosis respiratoria derivada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los riñones (si son normales) intentan equilibrar el aumento del pH reabsorbiendo y sintetizando más bicarbonato, lo que conduce a una orina más ácida

Gasometría

Compendio de Bioquímica, 2009

Nombres alternativos: Análisis de gases en sangre arterial; GSA

Definición: Los gases en sangre son una prueba en la cual se miden el pH (acidez) y el contenido de oxígeno y de dióxido de carbono en la sangre. Esta prueba también se utiliza frecuentemente para analizar la sangre arterial. La sangre venosa se puede utilizar en muy pocos casos.

Razones por las que se realiza el examen: Este examen se utiliza para evaluar enfermedades respiratorias y condiciones que afectan a los pulmones, e igualmente para determinar la efectividad de la terapia con oxígeno. El componente ácido-básico del examen también suministra información respecto al funcionamiento de los riñones.

Significado de los resultados anormales: Los resultados anormales pueden indicar enfermedades renales, respiratorias o metabólicas. Los resultados también pueden estar alterados en presencia de traumatismos, particularmente de lesiones de cabeza o de cuello que puedan afectar la respiración. (Ver Nota ↓).

Valores normales de laGA.

PARAMETRO VALOR DE REFERENCIA

pH 7.35-7.45

PaO2 80-100 mmHg

PaCO2 35-45 mmHg

SatO2 95-100%

HCO3- 22-26 mEq/litro

Sodio en orina

Definición: Es un examen que mide la cantidad de sodio en la orina.Nombres alternativos: Sodio urinario en 24 horas; Na+ en orinaForma en que se realiza el examen: Se puede recolectar la orina en un período de 24 horas o por el método de toma limpia y luego se analiza en el laboratorio.

Si se necesita una muestra de orina de 24 horas, el médico le solicita a la persona descontinuar medicamentos que pueden interferir con el examen si es necesario.

El día 1: la persona debe orinar en la taza de baño al levantarse en la mañana. Recolectar toda la orina subsiguiente (en un recipiente especial) durante las

siguientes 24 horas.

El día 2: la persona debe orinar en el recipiente en la mañana al levantarse.

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Tapar el recipiente y guardarlo en el refrigerador o en un sitio fresco durante el período de recolección. Se debe marcar el recipiente con el nombre, fecha, hora de terminación y retornarlo de acuerdo con las instrucciones.

Razones por las que se realiza el examen: Este examen a menudo se utiliza para determinar el estado de hidratación y la capacidad del riñón para conservar o excretar el sodio. También puede realizarse para indicar indirectamente la función de la corteza suprarrenal o para detectar o evaluar condiciones que provocan niveles anormales de sodio en la orina.

La aldosterona (para mayor información ver examen de aldosterona) es una hormona (producida por la corteza suprarrenal) que juega un papel importante en la regulación de los niveles de sodio en el cuerpo y en la orina. Específicamente, la aldosterona aumenta la reabsorción de sodio por parte de los riñones a costa de la pérdida de potasio e hidrógeno.

La reabsorción del sodio a su vez aumenta la retención de agua en los tejidos corporales y el torrente sanguíneo. Es por este medio que la aldosterona ayuda a mantener el volumen del plasma y la presión sanguínea. La deshidratación y las condiciones que disminuyen el flujo de sangre al riñón estimulan la producción de aldosterona. (Ver Nota ↓).

Sodio sérico

Definición: Es un examen que mide la cantidad de sodio en la sangre. Nombres alternativos: Sodio en el suero; Na+Razones por las que se realiza el examen: Este examen se lleva a cabo cuando se presentan síntomas de desequilibrio de sodio o cuando se desarrollan trastornos relacionados con niveles anormales de sodio.

El sodio (Na+) es el ión positivo principal de los líquidos extracelulares (fuera de la célula). La concentración de sodio dentro de la célula es de sólo 5 mEq/L, comparada con 140 fuera de ella y es el determinante principal de la osmolalidad extracelular. El contenido de sodio en la sangre es el resultado del balance entre la ingestión en la dieta y la excreción renal (solamente un pequeño porcentaje se pierde en las heces y el sudor).

Muchos factores afectan los niveles de sodio, incluyendo la hormona esteroidea aldosterona (para más información ver el examen de aldosterona) que disminuye la pérdida de sodio en la orina. La proteína auricular natriurética es una hormona secretada por el corazón que incrementa la pérdida de sodio del cuerpo. El agua y el sodio están interrelacionados en que, por ejemplo, al aumento de la retención de sodio sigue la retención de líquidos y viceversa. Sin embargo, el cuerpo es capaz de regular por separado el sodio y el agua si fuera necesario, controlando el sodio por medio de aldosterona y la proteína auricular natriurética y el agua con HAD (hormona antidiurética). (Ver Nota ↓).

Hemoglobina en suero

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Definición: Es un examen que mide el nivel de hemoglobina libre (es decir fuera de los glóbulos rojos) en la sangre.

Nombres alternativos: Hemoglobina sanguínea; hemoglobina séricaRazones por las que se realiza el examen: El examen se hace para detectar y controlar la severidad de diversos tipos de anemia hemolítica o la desintegración de los glóbulos rojos.

La hemoglobina (Hb), el principal componente de los glóbulos rojos sanguíneos, es una proteína que transporta el oxígeno desde los pulmones y lleva el dióxido de carbono hacia ellos. Una molécula de hemoglobina consta de dos pares de cadenas de péptidos (alfa globinas y betaglobinas) y 4 grupos hem, cada una con un átomo de hierro. A una tensión de oxígeno (presión) de 100 mmHg en los capilares pulmonares, entre el 95 y el 98% de la Hb se combina con oxígeno. En los tejidos periféricos donde la tensión del oxígeno es mucho más baja, éste se separa o disocia con facilidad de la Hb.

La Hb libre de plasma se separa o disocia fácilmente en dímeros alfa y beta (moléculas), que están enlazados a una proteína sérica llmada haptoglobina y son tomadas por el hígado. Sin embargo, cuando los niveles de hemoglobina plasmática exceden de 50 a 200 miligramos por decilitro (mg/dl), que es la capacidad de la haptoglobina para enlazar la Hb, los dímeros alfa y beta libres pasan a la orina. La Hb plasmática, que no está enlazada a la haptoglobina ni ha sido removida por los riñones puede cambiar a una forma llamada metahemoglobina.

Hto (hematocrito)

Definición: El hematocrito es el porcentaje del volumen total de sangre compuesto de glóbulos rojos. Es una medición compuesta por el tamaño y número de GR y casi siempre es parte de un conteo sanguíneo completo (CSC). Dicho conteo mide el número de glóbulos rojos (GR), glóbulos blancos (GB), la cantidad total de hemoglobina en la sangre y la fracción de la sangre compuesta de células (hematocrito).Nombres alternativos: HtoRazones por las que se realiza el examen: El hematocrito revela la proporción de células y líquidos en la sangre.

Glucosa en orina Definición: Es un examen que mide la cantidad de glucosa en la orina. Nombres alternativos: Presencia de glucosa en la orina; Azúcar en la orina;

Glucosuria Razones por las que se realiza el examen: Esta prueba se utiliza, por lo general,

como un examen para rastrear la posible presencia de diabetes mellitus o para controlar o vigilar la glucosa presente en la sangre en la diabetes.

La mayoría de los carbohidratos de la dieta se convierten, finalmente, en glucosa sanguínea y su exceso es convertido en glucógeno para su almacenamiento en el hígado y los músculos esqueléticos después de las comidas. El hígado descompone gradualmente el glucógeno en glucosa y la libera en la sangre entre las comidas.

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La glucosa es la principal fuente de energía de la mayoría de las células del cuerpo. Algunas células, como las del cerebro y los glóbulos rojos, dependen casi por completo de la glucosa sanguínea como fuente de energía.

De hecho, el cerebro, requiere que las concentraciones de glucosa de la sangre permanezcan dentro de cierto margen para que pueda funcionar normalmente. Las concentraciones menores a 30 miligramos por decilitro (mg/dl) pueden producir confusión o pérdida de conciencia y las altas concentraciones de glucosa (superiores a 300 mg/dl) pueden causar síntomas similares si están asociados con deshidratación, infección o acidosis.

La insulina es la principal hormona que regula la concentración de glucosa en el cuerpo (aunque hay otras hormonas que también la pueden afectar, como el glucagón, epinefrina y cortisol). Los niveles de glucosa se miden, la mayoría de las veces, para diagnosticar diabetes o para hacer un seguimiento adecuado de su proceso de control.

La diabetes es una enfermedad muy común, que afecta cerca del 2% de la población en general. Esta enfermedad se presenta como consecuencia de la deficiencia de insulina o cuando hay sensibilidad hacia ella. El diabético Tipo I requiere inyecciones diarias de insulina que no debe ser ni muy alta ni muy baja, ya que puede ser peligrosa.

Creatinina

Definición: Es un examen que mide la cantidad de creatinina en la orina.Nombres alternativos: Recolección al azar de creatinina urinaria; creatinina urinariaRazones por las que se realiza el examen: La medida del nivel de creatinina sérica se usa con frecuencia para evaluar la función renal. Los niveles de creatinina en orina pueden utilizarse como prueba de tamizaje para evaluar la función renal o pueden formar parte del examen de la prueba de capacidad de eliminación de la creatinina.

La creatinina es un producto de degradación de la creatina, la cual es un elemento importante constitutivo del músculo. La fuente más importante de energía dentro de las células son los enlaces de fosfato de alta energía de la molécula de ATP.

Cuando uno de estos enlaces se rompe, se libera energía y el ATP se convierte en ADP. La fosfocreatina representa una fuente de energía de reserva para el ATP porque puede reconvertir rápidamente el ADP de nuevo a ATP.

Gradualmente y con el tiempo, la molécula de creatina se degrada a creatinina. La creatinina es un producto de desecho, es decir, no puede ser utilizada por las células para ningún propósito constructivo. La producción diaria de creatina y subsecuentemente de creatinina depende de la masa muscular, la cual fluctúa muy poco en la mayoría de las personas normales durante largos períodos de tiempo.

La creatinina es excretada del cuerpo completamente por los riñones. Con una función renal normal, el nivel de creatinina sérica (en sangre) debe permanecer constante y normal.

CPK

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Definición: Es un examen que mide la creatinfosfocinasa (CPK, una enzima que se encuentra predominantemente en el corazón, cerebro y músculo esquelético. Cuando el nivel de CPK total está sustancialmente elevado, por lo general indica lesión o estrés en una o más de estas áreas. Nombres alternativos: CK; creatinquinasa; creatinfosfocinasaRazones por las que se realiza el examen: Cuando se daña un músculo, el CPK se filtra al torrente sanguíneo. Al determinar la isoenzima (forma específica de CPK) que está elevada es más fácil determinar cuál tejido ha sido dañado.

Este examen se utiliza para:

Diagnosticar ataque cardíaco Evaluar la causa de dolor torácico

Determinar la extensión del daño muscular causado por drogas, lesión o inmovilidad

Detectar dermatomiositis y polimiositis temprana

Distinguir entre hipertermia maligna e infección postoperatoria

Ayudar a descubrir portadores de distrofia muscular (Duchenne)

Se pueden realizar niveles repetidos de CPK. El patrón y el tiempo de aumento o disminución de los niveles CPK pueden ser significativos para el diagnóstico, particularmente si se sospecha un ataque cardíaco.

EKG

Definición: Es una prueba para registrar la actividad eléctrica del corazón. El electrocardiograma se utiliza para medir el ritmo y la regularidad de los latidos, así como el tamaño y posición de las cámaras cardíacas, cualquier daño al corazón y los efectos de drogas o instrumentos utilizados para regularlo (marcapasos). Ver también electrocardiograma de esfuerzo y monitoreo Holter de 24 horas.Nombres alternativos: EKG; electrocardiogramaRazones por las que se realiza el examen: El ECG es muy útil para determinar si una persona sufre de enfermedad cardíaca, dolor en el tórax, palpitaciones y si el corazón está latiendo normalmente. Si el individuo está tomando medicinas que puedan afectar al corazón o si tiene un marcapasos, el ECG puede rápidamente determinar los efectos inmediatos de los cambios en la actividad o en los niveles de los medicamentos. El ECG puede incluirse como parte de un examen rutinario en pacientes mayores de 40 años.

Radiografía de tórax

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Definición: Es una radiografía del tórax, los pulmones, el corazón, las grandes arterias, las costillas y el diafragma. Nombres alternativos: Radiografía de tórax; rayos X del tóraxRazones por las que se realiza el examen: Una radiografía torácica se puede solicitar cuando los síntomas de una persona son: tos persistente, expectoración con sangre, dolor torácico, lesión torácica o dificultad en la respiración. También se realiza cuando se sospecha de: tuberculosis, cáncer pulmonar o cualquier otra enfermedad pulmonar o torácica.

Si se encuentra una anormalidad en una radiografía torácica (por ejemplo, un aumento en el tamaño de una anomalía en cuestión de semanas), se puede utilizar una radiografía seriada de tórax (repetida o secuencial) para evaluar los cambios producidos con el tiempo.

TRATAMIENTO:· Controlar temperatura.· Reestablecer electrolitos.· Administrar Benzodiacepina (5-10 mg IV).· Administrar Clorpromazina (25 mg IM).· Administrar Sulfato de Magnesio (MgSO4): 2gr IV.· Monitorear Frecuencia Cardiaca con EKG.· Considerar ventilación en caso de agitación, hipo ventilación o sedación.· Considerar Tomografía de cráneo (TAC) en caso de sospecha de daños a nivel del SNC.

OBSERVACIÓN:Para hacer el diagnostico es fundamental la historia clínica y un examen físico completo y detallado especialmente de los sistemas cardiaco, pulmonar y nervioso. Para tomar las medidas de emergencia e iniciar con la rehabilitación y prevenir las complicaciones. Para esto se recomienda el EKG y Rx de Tórax.

PREGUNTAS:1. ¿Cómo se explica la frecuencia cardiaca aumentada es este paciente?

El alcohol genera diversos efectos sobre la conducción cardiaca entre ello prolongación del intervalo QT así como la estimulación simpática, esta estimulación simpática da la liberación de adrenalina y noradrenalina que estimulan a los receptores b adrenérgicos del corazón, l que a su vez provoca un aumento de la frecuencia cardiaca, lo cual puede ser el origen del aumento de riesgo de muerte súbita en personas dependientes de alcohol.

Otra explicación seria la disminución de la síntesis del proteínas contrástales del musculo, lo que habrá disminución de la contractibilidad para el gasto cardiaco normal, lo que lleva a disminución de oxigeno en el organismo y como mecanismo de compensación hay un aumento de la frecuencia cardiaca (revisar).

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2. ¿Por qué la combinación de alcohol con cocaína puede ser mortal?El alcohol es utilizado por los consumidores de cocaína para reducir la irritabilidad producida por la cocaína, esto provoca una interacción metabólica cuando estas se unen, parte de la cocaína se transterifica en cocaetileno que es equipotente a la cocaína para bloquear la re-captación de dopamina, es decir es una doble toxicidad; la cual puede provocar a nivel del hígado, sistema cardiovascular, y cerebral.El cocaetileno puede provocar la muerte más rápido que el alcohol y la cocaína de manera aislada; puede producir infarto de miocardio, derrame cerebral, hipertensión y arritmias, y tiene posibilidad de provocar daño en las células hepáticas.

3. ¿Cuáles son los mecanismos de acción de la cocaína y la marihuana?Cocaína:Acción simpaticomimético:La cocaína bloquea la recaptacion de catecolaminas, lo que presenta la vía primaria por la cual la acción adrenérgica disminuye. Esta acción lleva ala acumulación de noradrenalina o dopamina en la hendidura sináptica del sistema nervioso central y periférico y por tanto a la sostenida estimulación postsinaptica alfa y beta dopamino-adrenoreceptor.este estimulación alfa y beta adrenérgica a sido señalada como la responsable de la autoxicidacion de la noradrenalina y la generación de radicales libres de oxígenos.Acción anestésica:La cocaína s un poderoso anestésico local, propiedad que esta relacionad con su capacidad de bloquear los canales de sodios en las membranas celulares. Esta propiedad de anestésico local y estabilizadora de membranas, son las responsables del efecto inotrópico negativo de la cocaína, el cual no se expresa clínicamente porque esta enmascarado por acción inotrópica positiva que resulta de la estimulación simpática secundaria, la cual resulta de mayor potencia. El inicio y la conducción del impulso eléctrico de la neuronas esta disminuido.

Marihuana:

Los mecanismos de acción de los cannabinoides

Se pueden sintetizar de la siguiente forma:

1- Se han caracterizado dos tipos de receptores CB1 y CB2, y en ambos median los efectos cannabinoides sobre el mecanismo de segundo mensajero implicando al AMPc de tal manera que la activación del receptor central del THC, produce inhibición de la actividad de la enzima adenilato ciclasa, un efecto mediado por la proteina G y baja concentración de magnesio. El CB1 ha sido localizado en el sistema nervioso central y los testículos, mientras que el CB2 aparece relacionado principalmente con el sistema inmune en los receptores periféricos, macrófagos y bazo.

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La mayor cantidad de receptores CB1 se hallan en las regiones del globo pálido, sustancia negra, pars reticulata, bulbo olfatorio y cerebelo (estrato molecular). En menor densidad, en área preóptica, núcleos paraventricular y ventromedial hipotalámico, sustancia gris periacueductal, núcleo del tracto solitario, médula espinal (capas 1, 3 y 10) y corteza cerebral (capa 1y 6), giro dentado y células piramidales del hipocampo; y baja densidad en tálamo, tallo cerebral, formación reticular y área postrema. Su presencia en los núcleos dopaminérgicos accumbens y ventromedial del estriado explicaría su acción sobre los mecanismos de recompensa. Estos receptores estimulan la neurotransmisión GABA al actuar sinérgicamente con agonistas GABAa y GABAb; interacciona con el sistema opioide compartiendo sus propiedades antinociceptivas mediadas por interacción sobre el complejo de la proteina G. Aumenta los niveles séricos de ACTH y corticoesteroides.

2- Otro tipo de receptores sobre los que actúan es el constituido por los canales de calcio, mediado por la proteina G, dando lugar a un cambio de polarización de la membrana.

3- Un efecto no mediado por receptores, es la activación de la fosfolipasa A2 que conduce a la liberación del ácido araquidónico, la movilización de calcio intracelular y la inhibición de la re-esterificación del ácido araquidónico a fosfolípidos y triglicéridos.La marihuana también altera las interacciones de la acetilcolina, neurotrasmisor que entre otras funciones interviene por ej. En el proceso de la memoria. Ya nadie duda de los severos daños que produce en la memoria.

4. ¿Cuáles son las consecuencias del consumo de cocaína durante el embarazo?

El control prenatal en las mujeres consumidoras de cocaína, se ve complicado a veces por la adicción a otras drogas. La evolución del embarazo puede verse modificado así de forma importante, ya que se asocia con las múltiples modificaciones fisiológicas inducidas por el embarazo que tienen su efecto en el metabolismo de la cocaína, pudiendo aumentar los efectos adversos, sobre la madre, el feto y el recién nacido.

La actividad de la colinesterasa plasmática, que metaboliza la cocaína dandoecgonina y benzoilecgonina, se reduce en las mujeres gestantes, en los fetos y recién nacidos11. Esta circunstancia disminuye el porcentaje en que se metaboliza la cocaína, dando compuestos inactivos que potencian de esta manera, los efectos de la cocaína sobre la madre y el feto.

Las embarazadas que metabolizan la cocaína, producen el metabolito farmacológicamente activo norcocaína, en un grado mucho mayor que las mujeres similares no gestantes. Debido a las propiedades lipofílicas de la cocaína, esta atraviesa rápidamente la barrera placentaria por difusión simple, exponiendo al feto a una concentración muy elevada de cocaína.

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Los efectos de la cocaína sobre la madre pueden aumentar debido a los cambios cardiovasculares inducidos por el embarazo, especialmente el aumento del volumen sanguíneo y el descenso de la resistencia vascular asociada a la gestación. Debido al estado hipervolémico de la gestación, la vasoconstricción de la cocaína puede precipitar una crisis hipertensiva.

Uno de los factores primordiales dentro de los controles básicos de la consulta prenatal es el control de peso de la embarazada. En consumidoras de cocaína este no evoluciona de forma adecuada a la curva ponderal, aunque, entre los pocos estudios que hacen referencia a este aspecto existen discordancias, ya que hay referencias en las que no se encuentran diferencias significativas en la curva ponderal entre gestantes consumidoras y no consumidoras de cocaína.

Como se mencionara, en las mujeres consumidoras de cocaína a veces se asocia el consumo de otros tóxicos, como son el tabaco, alcohol u otros tipos de drogas, de tal forma que las complicaciones obstétricas se ven aumentadas.

El consumo de cocaína está asociado al desprendimiento prematuro de placenta,habiéndose descrito una frecuencia, que oscila entre el 2-15 %, frente al 0,5-1,8 % en las mujeres no consumidoras. Este hecho se produce por el aumento de la actividad simpática, a través del estimulo de receptores alfa y beta adrenérgicos dando lugar a una vasoconstricción por el efecto simpaticomimético periférico, aumentando la presión arterial, pudiendo dar lugar a la muerte fetal18. Las contracciones uterinas se ven aumentadas debido a la acción de la noradrenalina, lo que favorece los partos pretérmino, alcanzando en las consumidoras de cocaína frecuencias que oscilan entre el 17-29 %, mientras que en el resto de la población es del 10% como máximo.

El feto también se ve afectado por el consumo de cocaína. Hay un aumento en la aparición de abortos espontáneos, aunque existen discordancias entre los autores de los trabajos revisados, ya que para algunos no existe riesgo de aborto, mientras otros encuentran cifras del 38 % en las consumidoras de cocaína. También se han referido malformaciones congénitas entre el 7-17 % de los hijos de las madres consumidoras de cocaína.

EL retardo en el crecimiento intrauterino sería consecuencia de las alteraciones placentarias, describiéndose frecuencias que oscilan entre el 25-48 %, produciéndose por la disminución del flujo sanguíneo placentario. Además se ha descrito disminución de los depósitos de grasa fetales por lo que disminuye la masa corporal28, este hecho se produce como consecuencia de la activación por parte de la cocaína del sistema nervioso simpático fetal y el aumento del metabolismo fetal de los depósitos de grasa y glucógeno.

La repercusión que tiene el consumo de cocaína sobre la monitorización fetal no estresante (MFNE), es debida a la acción farmacológica y bioquímica de la misma, ya que puede atravesar la barrera placentaria y la hematoencefálica fetal, pudiendo producir taquicardia fetal, dando lugar además a una disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca fetal (FCF), así como hipertensión. Se ha señalado, en algunas

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ocasiones, la aparición de infarto cerebral intrauterino y es frecuente la aparición de sufrimiento fetal.

En el recién nacido puede aparecer síndrome de abstinencia neonatal, apareciendo los síntomas de abstinencia a los 2-3 días después del parto, desapareciendo en los primeros meses de vida31. El 30% de los recién nacidos expuestos a la cocaína en su vida intrauterina presentan síndrome de abstinencia, siendo las manifestaciones más frecuentes, alteraciones del reflejo de succión, problemas de alimentación, irritabilidad hipertonía y estornudos.

Se han descrito alteraciones del neurodesarrollo, ya que la cocaína al actuar sobre el cerebro fetal en el primer trimestre del embarazo puede dejar al recién nacido con deterioro de su capacidad de actuar sobre las demandas ambientales complejas a lo largo de la vida.

5. Explique el metabolismo del alcohol.

El etanol se metaboliza fundamentalmente por oxidación, transformándose en acetaldehido. En las situaciones de consumo oral, las más habituales, este proceso acontece principalmente en el hígado y se halla fundamentalmente mediado por la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) (alcohol: NAD oxidorreductasa, EC 1.1.1.1) (Petersen et al., 1983). Esta enzima cataliza la conversión reversible de los alcoholes a sus correspondientes aldehidos y cetonas utilizando NAD (Nicotinamida-Adenina-Dinucleótido) como cofactor: Alcohol + NAD = Aldehido (Cetona) + NADH + H+

Existen también otros dos sistemas enzimáticos hepáticos que posibilitan esta misma reacción y que adquieren relevancia ante niveles muy elevados de alcohol o alguna deficiencia en el sistema principal. Estos dos sistemas son el llamado sistema microsomal oxidativo del etanol (MEOS) y el mediado por el complejo catalasa-peróxido de hidrógeno (Compuesto I). En un segundo paso el acetaldehido producido es metabolizado a acetato principalmente por la aldehido deshidrogenasa hepática (ALDH; EC 1.2.1.3). Asimismo, existen indicios claros de la existencia de un metabolismo oxidativo extrahepático del etanol en diferentes órganos corporales tales como el corazón, el estómago, los riñones y el cerebro.

Este metabolismo está mediado por uno o más de los sistemas enzimáticos localizados en el hígado, aunque la predominancia entre ellos en cada tejido está aún en fase de estudio, así como lo está también, la significación funcional de dicho metabolismo. No obstante, el acetaldehido no es el único metabolito que puede formarse después del consumo de etanol. Además del metabolismo oxidativo del etanol se ha descrito un metabolismo no oxidativo que da lugar a la formación de esteres etílicos de los ácidos grasos.

Sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo hepático del etanol: A- Alcohol Deshidrogenasa (ADH): En los seres humanos, pero también en roedores, la ADH es un sistema que implica varios genes y alelos que dan lugar a diferentes subtipos de enzimas. En humanos se han

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clonado, hasta el momento, siete genes diferentes para la ADH. Cinco de estos genes (ADH1, 2, 3, 4 o 5) codifican diferentes subunidades de la ADH hepática (α, β, γ, π, χ). La resencia de una u otra subunidad produce diferentes isoenzimas. Los distintos isoenzimas se han agrupado en tres clases: ADH clase I (contiene las subunidades (α, β, γ), ADH clase II (subunidad π) y ADH clase III (subunidad χ). Para las subunidades β y γ se ha descrito polimorfismo, de tal forma que la existencia en la ADH2 de diferentes alelos para la subunidad β (β1, β2, β3) y en la ADH3 alelos para la subunidad γ (γ1, γ2, γ3), produce diferencias en las propiedades cinéticas de cada isoenzima. Los valores de la Km para las diferentes clases del enzima (I, II, III) se encuentran en un rango entre 0.05 mM para la ADH2 típica (β1 β1) y 1M para la clase III (χ) que, por tanto, aparece como no saturable. No obstante, y debido a su baja afinidad por el sustrato, la clase III de ADH no parece participar en la oxidación del etanol, incluso aunque se alcanzen altas concentraciones en plasma. Mediante técnicas de hibridación con oligonucleótidos específicos para los distintos alelos, se ha podido demostrar la distribución no homogénea de dichos alelos en distintas poblaciones humanas. La presencia de la subunidad β1 es muy común entre la población caucasiana; la subunidad β2 se encuentra mayoritariamente en poblaciones orientales y la subunidad β3 se ha descrito en algunas poblaciones africanas (Lieber, 1997). La isoenzima de la ADH2 que contiene la subunidad β2 fue identificada como una ADH atípica por Von Wartburg et al. en 1965 y puede, si se compara con la ADH2 típica (sólo β1), oxidar etanol más rápidamente. Por tanto, y transitoriamente al menos, los individuos con dicha isoforma del enzima acumularían mayores niveles de acetaldehido tras el consumo de etanol con las consecuencias tóxicas que serán descritas más adelante.

B. Meos (P450 CYP2E1) Como ya se ha señalado en apartados anteriores, el enzima ADH no es el único sistema capaz de metabolizar etanol en el hígado. Éste, al ser un enzima de baja Km, se satura fácilmente. Parece, por ello, que en situaciones de consumo elevado o de ingestión crónica, otros dos sistemas enzimáticos deben ser activados para que tenga lugar la eliminación hepática del etanol. Uno de ellos es el MEOS (sistema microsomal de oxidación del etanol), localizado en el retículo endoplasmático de las células. Este sistema enzimático es miembro de la familia de los citocromos microsomales P450, y la denominación actual más extendida para este sistema es P450 CYP2E1, que corresponde a la proteína purificada. Es un enzima que presenta un alta Km (8-10mmol/l), si se compara con la ADH . El citocromo 2E1 puede ser inducido por la administración crónica de alcohol en hígado (Lieber y DeCarli, 1968; 1970) y otros tejidos (Roberts et al., 1994; Upadhya et al., 2000); aunque se ha demostrado también su inducción con un tratamiento agudo de etanol (Koop, 1992). Esta inducción está asociada con una oxidación del alcohol en todos estos tejidos (Koop, 1992), y de este modo, parece estar ligada a la síntesis de acetaldehido. El 2E1 es, asimismo, inducido por otros compuestos tales como la acetona, isoniazida, imidazol, pirazol, 4-metilpirazol, algunos de los cuales también son sustratos para el enzima, y por tanto, metabolizados por él. La función fisiológica del P450 2E1 está relacionada con la obtención de glucosa via metabolismo, en situaciones en las que estos niveles son bajos y los lípidos son la fuente energética fundamental. Sin embargo, su inducción puede llevar a

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hepatotoxicidad, debido a que muchos tóxicos potenciales requieren del metabolismo microsomal para ejercer sus efectos deletéreos sobre la célula. El mecanismo por el cual el etanol induce este enzima sigue siendo, por el momento, una cuestión no totalmente resuelta. Los datos experimentales avalan una inducción postranscripcional mediante la estabilización de la proteína, al ser abolida la fase rápida de degradación de ésta. No obstante, si el consumo de elevadas cantidades de alcohol se prolonga en el tiempo, y especialmente, si coincide con fases de ayuno, se ha observado una activación transcripcional del gen del CYP2E1. Ambos mecanismos pudieran estar implicados en el metabolismo en pacientes alcohólicos, porque en dichos pacientes se ha observado un aumento de la proteína hepática 2E1 a la vez que en el ARNm. Otra de las cuestiones sin resolver, se refiere a la contribución del MEOS al metabolismo general del etanol. Algunos autores han señalado que con una administración aguda de etanol, el MEOS es un sistema que contribuye en escasa medida a dicho metabolismo, tanto en presencia como en ausencia de ADH, cifrando dicha contribución entre un 3 y un 8% respectivamente. Sin embargo, cuando los datos se refieren a los niveles de eliminación de etanol tras un tratamiento crónico, estos valores alcanzan más del 22%.

C. Catalasa La catalasa (H2O2: H2O2 oxidorreductasa, EC 1.11.1.6; CAT) es un enzima tetramérico con un grupo hemo en cada subunidad. El gen de la catalasa humana ha sido localizado en el cromosoma 11. Se encuentra en todos los organismos aeróbicos y todo indica que su función es degradar rápidamente peróxido de hidrógeno. La catalasa es uno de los más activos catalizadores producidos por la naturaleza. Es única entre las enzimas que degradan H2O2 porque lo hace de una manera muy eficiente energéticamente por ello se ha propuesto como sistema regulador de la homeostasis de peróxido de hidrógeno en la célula. Dependiendo de la concentración de peróxido, ejerce una función dual. A bajas concentraciones actúa peroxidáticamente de modo que una variedad de donores de hidrógeno, como el etanol, el metanol o el ácido ascórbico, pueden ser oxidados. A altas concentraciones de substrato, la catalasa descompone el peróxido de hidrógeno rápidamente sirviéndose de una reacción catalática en la cual el H2O2 actúa tanto como aceptor, como donor de moléculas de hidrógeno. Las pruebas espectrofotométricas y cinéticas sugieren que la catalasa utiliza un mecanismo de dos pasos en la reacción peroxidática y en la catalática. En el primer paso el hierro del grupo hemo de la catalasa interacciona con el peróxido de hidrógeno para formar peróxido de hidrógeno rico en hierro. CAT-Fe-OH + H2O2 = CAT-Fe-OOH + H2O.Este peróxido de hierro intermediario (CATFe-OOH) es denominado Compuesto I, puede ser detectado in vitro e in vivo. A bajas concentraciones de H2O2, el compuesto I puede ser reducido peroxidáticamente por donores de hidrógeno como el etanol. CAT-Fe-OOH + C2H5OH = CAT-Fe-OH + H2O+ CH3CHO

Etanol Acetaldehído Parece ser, que en diferentes órganos de los mamíferos la catalasa funciona de esta manera. En órganos como el hígado, donde hay altas concentraciones de catalasa, se encuentran también bajos niveles de H2O2. Si la

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actividad de la catalasa se inhibe, las concentraciones de peróxido aumentan en el hígado. Las contribuciones de la catalasa al metabolismo hepático del etanol pudieran verse seriamente comprometidas, ya que los niveles de peróxido de hidrógeno presentes en el organismo pudieran ser insuficientes para posibilitar el nivel de funcionamiento que algunos autores le atribuyen. No obstante, existen pruebas que indican que los niveles de peróxido de hidrógeno presentes en algunas mediciones in vitro pueden ser menores de los existentes in vivo lo que puede estar reduciendo la importancia percibida de la vía metabólica mediada por la catalasa. Así, la adición de ácidos grasos o albúmina (que elevan la cantidad de H2O2) a estas preparaciones, posibilita que este sistema devenga el principal responsable de la oxidación del etanol en ausencia de la ADH. De forma paralela, se encuentran datos que señalan cambios en el metabolismo hepático del etanol (independientes de la ADH) cuando los animales reciben una dieta rica en carbohidratos. También se ha observado que a dosis superiores a 3 g/kg de etanol, la inhibición de la catalasa por el AT (3-amino-1,2,4-triazole), un inhibidor del Compuesto I, produce un enlentecimiento de la eliminación del etanol, lo que hace suponer la participación de este enzima cuando las concentraciones de alcohol son elevadas.

Metabolismo hepático del acetaldehído:A. El aldehído deshidrogenasa. El acetaldehido, producido por la oxidación del etanol a través de cualquiera de los sistemas enzimáticos antes descritos, es metabolizado en acetato por la aldehido deshidrogenasa hepática. La ALDH es un enzima tetramérico que oxida gran variedad de aldehidos alifáticos como el acetaldehido, además de otros aldehidos de tipo aromático. La ALDH mitocondrial de baja Km oxida el acetaldehido mediante la transferencia de hidrógeno al cofactor NAD y así forma ácido acético o acetato. CH3CHO + NAD+ + H2O — CH3COOH + NADH + H+El acetaldehido puede ser también reducido a etanol por la ADH+NADH, pero ésta ha sido reconocida como una vía menor de eliminación del acetaldehido (Kitson y Weiner, 1996). En los seres humanos, se han aislado 12 genes que codifican distintos tipos de ALDH (ALDH1-ALDH12) con secuencias de aminoácidos bien diferenciadas. Para algunos de esos genes están en diferentes cromosomas (9, 11, 12, 17) (Kitson y Weiner, 1996). Sin embargo, las isoenzimas hepáticas son solamente dos, la ALDH1 citosólica y la ALDH2 mitocondrial; el resto se encuentra distribuido en otros tejidos (Kitson y Weiner, 1996). El acetaldehido se metaboliza fundamentalmente en la mitocondria, al contrario que el etanol, cuyo metabolismo hepático es esencialmente citosólico.

Sólo la ALDH2 mitocondrial tiene una variante genética ALDH2*2 que ha sido descrita en humanos, para aproximadamente el 40% de los orientales y menos del 10% de los caucasianos. Esta isoforma del enzima es funcionalmente inactiva debido a la sustitución, en la posición 487, del aminoácido glutamato por lisina. Dicha sustitución origina una ALDH (2*2) con una altísima Km (7000 µM comparada con 30 µM para la ALDH2*1) y muy baja actividad específica (10%). Por tanto, en estos individuos la oxidación del acetaldehído es muy deficiente, produciéndose acumulaciones de éste, después, incluso del consumo moderado de alcohol.

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La acumulación de acetaldehído origina fuertes efectos tóxicos y da lugar al síndrome de sensibilidad al alcohol que será analizado más adelante. Dicho síndrome puede también ser observado en humanos si se expone a los sujetos a inhibidores del enzima. Algunos de estos compuestos, especialmente, el disulfirán y la carbamida de calcio, han constituido durante muchos años la terapia antialcóholica fundamental, basada, teóricamente, en la protección contra el consumo de alcohol que la acumulación de acetaldehído debería producir en aquellos sujetos tratados con inhibidores de la ALDH. Otros inhibidores, son solventes que, de ser inhalados, pueden aumentar la sensibilidad de los individuos al etanol mediante el mismo mecanismo de acumulación de acetaldehido.

6. ¿Cómo se metabolizan la cocaína y la marihuana?La cocaína Es metabolizada por las colinesterasas plasmáticas y hepáticas a metabolitos solubles en agua (benzoylecgonina y metilecgonina) los cuales son eliminados por orina. La actividad de la colinesterasas es baja en fetos, niños, embarazadas, ancianos o en pacientes con enfermedades hepáticas, por lo que estos pacientes son más susceptibles de presentar efectos tóxicos de la droga.La norcocaína que representa menos del 5% de la cantidad total de los metabolitos de la cocaína, es el único metabolito activo conocido de la cocaína que esta presente en concentración significativa en la sangre y puede ser responsable de los efectos tardíos de la droga, ya que realiza recirculación a través del ciclo entero-hepático.

Marihuana: Inmediatamente después del incremento en los niveles en sangre tras la administración pulmonar o endovenosa, los niveles en sangre caen rápidamente debido al paso del delta-9-THC a los tejidos. Accede fácilmente al cerebro (donde produce los efectos psicodislépticos), debido a que es una sustancia muy liposoluble y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (una capa que separa el cerebro de la sangre y evita que pasen sustancias que serían nocivas para el cerebro). Tiene gran afinidad por las zonas grasas donde se acumula, pudiendo permanecer almacenadas cantidades apreciables durante varias semanas; al mismo tiempo en el que se eliminan los compuestos que están en la sangre, se van liberando lentamente los acumulados en el tejido adiposo; debido a esto permanecen durante bastante tiempo en el organismo. El delta-9-THC se puede detectar hasta cuatro días después de su consumo. Al igual que ocurre con la barrera hematoencefálica, los cannabinoides atraviesan la barrera placentaria (son capaces de acceder al feto en mujeres embarazadas), y en animales han sido detectados en la leche de las hembras.

El metabolismo de los cannabinoides es muy complejo, se han detectado cientos de metabolitos (productos de transformación de los cannabinoides). En el hombre dos terceras partes de la eliminación de estas sustancias se realiza por las heces: los cannabinoides se transforman en otras sustancias menos tóxicas y más fáciles de eliminar en el hígado, luego van a la vesícula biliar y se excretan al intestino en la bilis, y por último son eliminadas junto con las heces. El tercio restante se elimina por la orina.

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Entre los ácidos cannabinoides procedentes del metabolismo está el ácido delta-9-THC-11-oico, uno de los mayoritarios, que, por su largo tiempo de permanencia en el organismo, es utilizado para detectar el consumo de marihuana hasta veinte días después de haberse producido.

El metabolismo comienza casi al mismo tiempo que los cannabinoides entran al cuerpo. Algo del metabolismo ocurre en los pulmones si la droga se inhala, y algo en el intestino si se ingiere vía oral, pero la mayor parte del metabolismo ocurre en el hígado. La delta-9-THC se convierte principalmente en 11- hidroxidelta-9-THC.

Este último es más activo que el delta-9-THC, pero no penetra al cerebro tan fácilmente y por lo tanto tiene actividad equivalente.Estas sustancias son rápidamente convertidas a otros metabolitos que pueden tener efectos similares al THC, pero son mucho menos lipófilos por lo que se eliminan más fácilmente.

7. ¿Cómo se explica la hipertermia en el paciente?

E n la ingestión de etanol causa una sensación de calor por que el alcohol aumenta el flujo sanguíneo y gástrico, por tanto se pierde calor con mayor rapidez y la temperatura interna disminuye, esto es debido ala vasoconstricción que porduce el alcohol y las dorgas en general, después del proceso de hipertermia esto nos lleva a que en el paciente con intoxicación por drogas se de la hipotermia.

8. Explique el mecanismo de acción del clordiazepóxido y clorpromazina

Clordiazepóxido

Tiene una tasa de absorción intermedia, alcanza su concentración máxima a las dos a cuatro horas y se liga a proteínas en un 96%. Es metabolizado en el hígado a un metabolito activo llamado nordazepam, que modifica la vida media del fármaco de dos a tres veces. Se distribuye por todos los tejidos, atraviesa la barrera hematoencefálica, la placenta y es excretado por la leche materna. La vida media del fármaco es de 24 a 48 horas. El fármaco es eliminado por la orina en 1% a 2% sin cambios y del 3% al 6 % como conjugado.

Farmacodinamia: El receptor GABA (estructura pentamérica compuesta por subunidades alfa, beta, gama, etc.) actúa abriendo el canal de cloro, hiperpolariza la membrana y disminuye la frecuencia de descargas neuronales. Las benzodiazepinas actúan sobre este complejo macromolecular, se unen a su receptor ubicado probablemente en la subunidad gamma 2 y potencializa la acción inhibitoria que ejerce el neurotransmisor GABA. Por este mecanismo estos fármacos incrementan la frecuencia de apertura del canal clórico.

Se cree que el clordiazepóxido actúa sobre los receptores GABA tipo A, produciendo un efecto inhibitorio similar al de otras benzodiacepinas. El clordiazepóxido bloquea el aumento de actividad electrica cerebral proveniente de la estimulación de la

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formación reticular en el tronco del encéfalo. Antiepiléptico, benzodiazepina de acción prolongada. Actúa como agonista de los receptores BZ cerebrales, potenciando el efecto neurotransmisor inhibidor del GABA, suprimiendo la propagación de la actividad convulsiva producida por un foco epiléptico, pero no inhibe la descarga normal del foco.

Clorpromazina:

Es un antagonista de los receptores dopaminergicos D2 y similares (D3 y D5) y a diferencia de otros fármacos del mismo tipo, muestra una alta afinidad hacia los receptores D1. El bloqueo de estos receptores inducen a una reducción de la transmisión neuroléptica en el cerebro anterior. La dopamina incapaz de unirse a sus receptores experimenta una retroalimentación cíclica que estimula a las neuronas dopaminergicas para que se liberes mas neurotransmisores lo que se traduce en un aumento de la actividad dopaminergica neural en el momento en el que se abministra la clorpromazina. Posteriormente la producción de dopamina disminuye sustancialmente siendo aclarada de la hendidura sináptica y como consecuencia reduciéndose la actividad neural.

Adicionalmente la clorpromazina bloquea los receptores serotoninergicos 5-5HT1 y 5-5HT2 lo que induce efectos ansiolíticos y antiagresivos y una atenuación de los efectos extra piramidales. Sin embargo al mismo tiempo se producen hipotensión, sedación, ganancia de peso y dificultad en la eyaculación. Otros receptores que también son bloqueados con los histaminicos H1 ( con los correspondientes efectos antieméticos sedantes estimulantes del apetito ) los receptores A 1 y A2 adrenérgicos que inducen hipotensión , taquicardia refleja, hipersalivacion, inconstinencia urinaria y disfunción sexual y los receptores muscarinicos M1 y M2 que causan efectos anticolinergicos, como sequedad de la boca, constipación, visión borrosa y taquicardia sinusal.

Finalmente la clorpromacina es un inhibidor presinaptico de la recaptacion de serotonina produciendo unos afectos antidrepesivos y antiparkinsoniano moderado aunque también es el responsable de la agitación sicomotora y de la amplificación de la psicosis que a veces se observa en la clínica.9. ¿Para qué se le administra MgSO4?

Las personas que consumen alcohol tienden a mostrar concentraciones plasmáticas y cerebrales disminuidas de magnesio lo que contribuye ala predisposición de estos sujetos a lesiones cerebrales como la apoplejía, los déficit de las concentraciones intracelulares de magnesio pueden alterar las vías energéticas, citoplasmáticas y mitocondriales, situación que en potencia produce a sobrecarga de calcio e isquemia.

Su mecanismo de acción se explicaría para la destumefacción, por la fuerte acción osmótica de la sal concentrada en el apósito ávida de líquido; por la acción sedante y analgésica de la sal, que se absorbería in situ, sería su acción analgésica. Estimamos de valor práctico, esta aplicación local del sulfato de magnesio por su eficacia, por lo frecuente que es dable prescribir, y lo fácil de colocar.

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10. Por que se recomienda la administración de tiamina al paciente?

El alcohol interfiere en la integridad de la mucosa gastrointestinal por lo tanto va a ver una deficiencia en la absorción de tiamina en el metabolismo de la vitamina A y D por lo tanto es necesario la administracion de tiamina con el objetvo de restaurar los bajos niveles producto del alcoholismo, para que el organismo trasgforme los alimentos en energia principalmente por que es necesaria para la produccion de las enzimas que intervienen en el proceso, para que el cerebro también pueda absorver la glucosa que necersita para funcionar adecuada mente esto por motivo cuando se produce una deficiencia de esta vitamina aparecen problemas de depresión, cansancio, falta de memoria y poca agilidad mental

11. Bajo una combinación de alcohol, marihuana y cocaína, cuales efectos predominan y ¿Por qué?

Los efectos predominates en el consumo de estas tres dorgas son:

1- Efectos a nivel del sistema nervioso central el cual afecta funciones superiores en los sentimientos memoria acción y reflejos retardados.

12. ¿A que se le llama Síndrome de abstinencia?El SINDROME DE ABSTINENCIA es el conjunto de manifestaciones fisiológicas y psíquicas que se producen como resultado del corte abrupto en el consumo de una droga.

Ahora bien, para que se produzca un síndrome de abstinencia tiene que haberse desarrollado previamente una dependencia (fundamentalmente física) a una sustancia, es decir, una adaptación del organismo a los efectos que produce la sustancia.

Una vez que se corta entonces el uso de esa droga a la cual el cuerpo seha acostumbrado, el mismo reacciona con una serie de síntomas que se denominan sindrome de abstinencia.

Existen sindromes de abstinencia potencialmente mas graves que otros como ser los asociados al uso crónico de alcohol o de benzodiacepinas.13. Explique la tolerancia en general.

La TOLERANCIA se refiere a la forma en que cada organismo se adapta al uso repetido de una determinada sustancia.La mayoría de las personas que consuman una droga legal o ilegal desarrollarán una tolerancia a la misma.

Sin embargo, esto no necesariamente significa que las personas que desarrollen tolerancia a una droga vayan a ser dependientes de la misma. Es más, la mayoría de las

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personas que consumen ocasionalmente o habitualmente drogas han desarrollado una tolerancia a las mismas y no por eso son dependientes.

La tolerancia es algo muy propio de cada persona que depende de muchas variables personales como el estado de salud y la carga genética. Además, es variable por lo que si se pasa mucho tiempo sin consumir una droga que antes se consumía habitualmente, es de esperar que el efecto sobre el organismo sea más intenso y más rápido.

14. ¿Cual es la diferencia entre dependencia física y dependencia psíquica?

La DEPENDENCIA es la NECESIDAD de continuar consumiendo una droga para sentirse bien o para evitar sentirse mal.Cuando este consumo es hecho sistemáticamente para evitar sentir malestar físico, entonces hablamos de DEPENDENCIA FÍSICA.Cuando el mismo se relaciona con aspectos fundamentalmente psicológicos, hablamos deDEPENDENCIA PSICOLÓGICA.

Ninguna de estas manifestaciones de la dependencia son de una vez y para siempre.La dependencia a las drogas es producto de procesos que llevan tiempo y que en gran parte de los casos pueden ser revertidos.

Entonces podemos definir de a siguiente manera:

Dependencia física: estado de adaptación del organismo que se traduce en la presencia de alteraciones físicas al suprimir la administración de la droga.

Dependencia psíquica: estado de bienestar y satisfacción motivado por el consumo de la droga y que induce al individuo a repetir su administración para continuar en ese estado o evitar la aparición de síntomas de abstinencia, siendo éste el factor más importante.

15. Se sabe que el uso de las anfetaminas es ilegal, pero los atletas en algunos casos las consumen ¿Por qué? Cuales serian sus recomendaciones.Anfetaminas en el deporte

En el deporte, las anfetaminas se utilizan para mejorar la resistencia, agudizar los reflejos y disminuir el cansancio. Pueden mejorar el tiempo de reacción cuando se está fatigado, incrementar la fortaleza muscular, la resistencia y la aceleración, así como también aumentar la resistencia aeróbica y reducir la grasa corporal. También pueden mejorar el rendimiento mediante un efecto estimulante mental adicional. El efecto deseado depende de la dosis: la agresividad aumenta con las dosis altas y el estado de alerta se estimula con dosis bajas.

Los riesgos para la salud son considerables y varios atletas han muerto como consecuencia del abuso de anfetaminas. El síncope y el paro cardíaco inducidos por las anfetaminas durante un esfuerzo arduo son condiciones conocidas. El aumento de la presión sanguínea y la constricción de los vasos periféricos junto con la actividad física

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dificultan el enfriamiento. Cuando el cuerpo se calienta en exceso, éste se deshidrata, la circulación sanguínea disminuye y el corazón y los órganos no pueden funcionar normalmente. Además, las anfetaminas ocultan el dolor de manera que los jugadores continúan compitiendo y agravan así las lesiones. Debido a los efectos eufóricos en el comportamiento, las anfetaminas administradas para fomentar la agresión y disminuir la fatiga pueden conducir a juicios erróneos e importantes faltas en la cancha.

La WADA (agencia mundial antidopaje)y el IOC prohíben todas las anfetaminas, que pertenecen a la categoría S6 de las sustancias prohibidas en las competencias. Los análisis de laboratorio verifican la presencia de la sustancia en la orina. Esta presencia constituye una infracción de dopaje grave.

16. ¿Por qué el abuso de drogas es un problema de salud pública?

El tema de las adicciones es todavía hoy escasamente comprendido, y se mantienen sobre él muchos y profundos mitos que dificultan no sólo su comprensión, sino la recuperación de las personas que lo padecen.

La sociedad en general mira el abuso de drogas y la drogadicción como un problema estrictamente social. Tendemos a creer que las personas que abusan de las drogas o son adictos pueden dejar de usar drogas si lo desean. Ya que no lo hacen, su imagen en el imaginario social se transforma en una especie de construcción hecha a partir de antivalores que los ubica como seres marginales y peligrosos. Sin embargo, esa imagen no tiene en cuenta a miles de personas que están sujetas a adicciones como los psicofármacos, el alcohol, etc., y no presentan ese perfil.

El abuso de drogas y la drogadicción son un problema de salud pública que afecta a muchas personas y tiene amplias repercusiones sociales. Es necesario ayudar al público a reemplazar estos mitos y antiguas creencias erróneas sobre el abuso de drogas y la drogadicción con información científica, para demostrar que estamos hablando de una enfermedad crónica, recurrente y tratable.

La drogadicción comienza con el abuso de drogas, cuando un individuo decide conscientemente usar drogas. Pero la adicción no es solamente uso de drogas, ni siquiera su abuso. Las drogas interfieren con el funcionamiento normal del cerebro creando fuertes sentimientos de placer, y tienen efectos duraderos sobre el metabolismo y la actividad del cerebro. En algún momento, ocurren cambios en el cerebro que pueden convertir al abuso de drogas en adicción, una enfermedad crónica y recurrente. Las personas adictas están sujetas a un uso compulsivo de la sustancia, y no pueden dejar de usarla por sí mismos. Necesitan un tratamiento para poder terminar con este comportamiento compulsivo.

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Caso Clínico Número 14

Hepatocarcinoma

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Introducción

El hígado es la glándula más voluminosa del cuerpo humano y una de las más importantes en cuanto a la actividad metabólica. Desempeña funciones únicas y vitales como la síntesis de proteínas plasmáticas, función desintoxicante, almacena vitaminas, glucógeno, entre otros. Es el responsable de eliminar de la sangre las sustancias que pueden resultar nocivas para el organismo, transformándolas en otras inocuas.

La circulación hepática es de naturaleza centrípeta y está formada por el sistema porta y la arteria hepática. El sistema porta (70-75 % del flujo sanguíneo) contiene sangre poco oxigenada y rica en nutrientes proveniente del tracto gastrointestinal y del bazo. La circulación general depende de la arteria hepática, que contiene la sangre oxigenada (irrigación nutricia).

En los últimos estudios acerca de los componentes del hígado se ha encontrado que éste tiene la capacidad de producir gastrina y ayudar al estómago en el vaciamiento gástrico, ya que posee un citocromo llamado AS*57. El hígado desempeña múltiples funciones en el organismo como son:

Producción de bilis: el hígado excreta la bilis hacia la vía biliar, y de allí al duodeno. La bilis es necesaria para la digestión de los alimentos. Metabolismo de los carbohidratos:

La gluconeogénesis

La glucogenólisis

La glucogenogénesis

Eliminación de insulina y de otras hormonas;

Metabolismo de los lípidos

Síntesis de colesterol

Producción de triglicéridos

Síntesis de proteínas, como la albúmina y las lipoproteínas

Síntesis de factores de coagulación como el fibrinógeno (I), la protrombina (II), la globulina aceleradora (V), proconvertina (VII), el factor antihemofílico B (IX) y el factor Stuart-Power (X).

Desintoxicación de la sangre:

Neutralización de toxinas, la mayor parte de los fármacos y de la hemoglobina.

Transformación del amonio en urea;

Depósito de múltiples sustancias, como:

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Vitamina B12

Hierro

Cobre

En el primer trimestre del embarazo, el hígado es el principal órgano de producción de glóbulos rojos en el feto. A partir de la semana 12 de la gestación, la médula ósea asume esta función.

Al igual de que las múltiples funciones del hígado, las patologías que interfieren en su funcionamiento son muy variadas; mas aun los indicios por los cuales el clínico piensa por primera vez en la existencia de una hepatopatía, incluso cuando está avanzada, pueden ser sutiles, y consisten simplemente en información trivial durante una historia clínica detallada por lo cual el diagnostico, tratamiento y evolución de las hepatopatías requieren cuidadosa atención. Entre las hepatopatías más frecuentes se hallan los Hepatocarcionomas.

Un carcinoma es una neoplasia de tejido parenquimatoso o epitelial, en el hígado constituye el 80-90% de los tumores hepáticos malignos primarios. Su incidencia es más frecuente en los hombres que en las mujeres, generalmente en personas entre los 50 y los 60 años de edad. Se reconocen importantes variaciones geográficas en su prevalencia. Este tumor asienta sobre una cirrosis hepática en alrededor del 90% de los casos y constituye un hallazgo en el 3-4% de los estudios necrósicos de pacientes cirróticos. El África subsahariana y el sudeste asiático constituyen áreas de alta incidencia. La causa de estas diferencias geográfica se supone en relación con los diferentes factores etiológicos oncogénicos que pueden intervenir en el desarrollo del tumor; por ejemplo cualquier proceso que condicionen una cirrosis hepática (infección por el virus de la hepatitis C, alcohol, hemocromatosis, etc.). Además, en caso de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no es necesario ni siquiera que exista cirrosis. Además, la prevalencia de marcadores de infección por VHB en pacientes afectos por este tumor es más elevada que en la población general, si bien esta diferencia se atenúa cuando el tumor se localiza sobre un hígado no cirrótico o cuando se compara con la observada en pacientes con cirrosis, enfermedad sobre la que usualmente asienta el tumor.

El riesgo relativo de desarrollar un carcinoma hepatocelular es superior en las personas infectadas por el VHB ya que este integra su ADN en el genoma del hepatocito; es modificaciones de la expresión de genes celulares por Mutagénesis de inserción y reordenamiento cromosómico. Cualquier agente o factor que contribuya a la lesión crónica y de bajo grado de los hepatocitos y a la mitosis determina que el ADN de los hepatocitos sea más susceptible a los factores que desencadenan carcinoma hepatocelular. Estos trastornos comprenden la hepatopatía alcohólica, el déficit de alfa antitripsina, la hemocromatosis y la tirosinemia.

La mayor parte de los tumores son metastasicos, ya que el hígado es especialmente vulnerable a invasión por células tumores. Su tamaño, el elevado flujo sanguíneo que recibe y la doble perfusión a través de la arteria hepática y la vena

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porta, son factores que influyen en el asiento mas frecuente de metástasis en este órgano a excepción de los ganglios linfáticos. Además la implantación de metástasis parece estar favorecida por factores tisulares locales o proteínas de las membranas. Las enfermedades cancerosas son también conocidas como tumores malignos neoplásicas malignas. La heterotipia es la que da la especificidad al carácter del canceroso y se puede distinguir en varios aspectos como:

1. Una Proliferación celular incontrolada.

2. El distanciamiento del aspecto morfológico propio del tejido normal donde se origina el tumor, lo que es conocido como diferenciación , que puede tener varios grados y hasta llegar al total desaparición del aspecto normal conocidos como tumores indiferenciados o anaplásico.

3. Alteraciones funcionales, con disminución o desaparición de aquellas funciones de tejido normal del que procede al tumor.

4. Aflojamiento de las células neoplásicas de tejido donde se forman con capacidad para invadir a los tejidos vecinos y para viajar por la sangre, linfa o cavidades virtuales como la pleura y peritoneal y asentar en órganos distintos al que da origen e tumor primitivo, donde lugar a tumores secundarios o metástasis cancerosas. El cáncer puede originarse en cualquier parte del organismo en donde existan células con capacidad reproductivas. Por consiguientes los síntomas de cáncer son muy variados de acuerdo con su localización primaria.

Se calcula que el 80% carcinoma son causados por tres amplios grupos:1. Energía Radiante (Rayos UV, X, Y)2. Compuestos químicos como las anilinas, aminas, aromáticas, DDT (compuesto organoclorado), aflatoxina.3. Virus (HBV, HCV, HIV)

En el caso de Hepatocarcionoma se plantea que es 4 veces mas frecuente en países de Asia y África por la alta incidencia de infecciones por hepatitis B y C. Estas afecciones crónicas a menudo provocan cirrosis que es en si misma un importante factor de riesgo de carcinoma hepatocelular. Probablemente estas alteraciones se produzcan durante el proceso de lesión y reparación de los hepatocitos. Pruebas epidemiológicas sugieran asimismo relación entre el Hepatocarcionoma y la ingestión de aflatoxina, micotoxina, producidas por aspergllus flavus, un moho que puede crecer en áreas húmedas, calientes y contaminar el maíz y otros granos almacenados. Actualmente se considera que mas de 250 millones de personas están crónicamente infectadas con HBV (la mayor parte de los individuos viven en Asia y África; son el 5 % de la población mundial). De estas personas, cerca del 25 – 40 % morirán de cirrosis hepática o de carcinoma hepatocelular primario (HCC). El riesgo de padecer HCC en un periodo de 50 años es de 15 % en los portadores de HBV (a menos que la cirrosis se desarrolle antes), y hay un riesgo 200 veces mayor para tener un HCC en las personas infectadas e HBV comparadas con las no expuestas. También se han implicado en el

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desarrollo del HCC el alcohol (80 gramos/día) y la aflatoxina B1, esta micotoxina se encuentra en grandes cantidades en los alimentos mohosos ingeridos.

El curso de la enfermedad clínicamente se manifiesta rápido, sin tratamiento la mayoría de los pacientes mueren en el transcurso de los 3 a 6 meses que siguen al diagnóstico. Cuando se detecta carcinoma hepatocelular muy precoz es posible una supervivencia de 1 a 20 años y hay posibilidad de resección. En casos seleccionados el tratamiento puede prolongar la vida. La única esperanza de curación la ofrece la resección quirúrgica, sin embargo pocos pacientes tienen un tumor resecable en el m omento de la presentación a causa de la cirrosis de base, afectación de los 2 lóbulos hepáticos o metástasis a distancia, más frecuente en pulmones, cerebro, huesos y suprarrenales. El trasplante hepático puede considerarse como una opción terapéutica, pero la recidiva del tumor o las metástasis tras el trasplante han limitado su utilidad. En Europa Occidental y en América la mayor incidencia se registra entre 50 –60 años de vida, en cambio en África y Asia entre 10 – 20 años. Es una de las malignizaciones más comunes en el mundo, con un estimado de incidencia cerca de 500,000 casos por año a nivel mundial.

Preguntas para la Discusión

1. ¿Cuál es la patología que coincide con los datos del caso? En este caso se trata a un paciente del sexo masculino de 55 años de edad quien acusa en su historia clínica alcoholismo crónico y presenta un dato particular: una transfusión sanguínea hace cuatro años atrás. Además la historia clínica se acompaña de una serie de signos y síntomas característicos de hepatopatía crónica.

Entre los síntomas y signos referidos por el paciente se hallan dolor abdominal de lado derecho, anorexia, perdida de peso, hepatomegalia en sus primeras consultas. Muchas enfermedades del hígado y del resto del aparato gastrointestinal cursan con dolor en la región gástrica (hipogastrio y/o epigastrio) que generalmente es un dolor sordo. La anorexia y la perdida de peso pueden obedecer a un amplio numero de enfermedades de relacionadas con el aparato digestivo, sin embargo en este caso la hepatomegalia apunta a que los síntomas anteriormente mencionados tiene su origen en una clara

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hepatopatía.

Entre las hepatopatías de mayor relevancia se encuentra el cáncer hepatocelular que es una enfermedad del parénquima de la glándula y que afecta marcadamente su funcionamiento normal. Si retomamos los antecedentes del paciente en cuanto alcoholismo crónico, es de suponer la muy posible existencia de cirrosis hepática que predispone ala adquisición del hepatoma. Además debeos de recordar que el paciente tuvo hacia cuatro años atrás una transfusión sanguínea con lo que podríamos admitir la idea de la adquisición de alguna enfermedad vírica durante el proceso. Entre estos virus se halla el virus de la Hepatitis B (VHB) que es un factor determinante de hepatoma. Es bien sabido que los pacientes mayores de 50 años tienen un 200% de probabilidades de adquirir cáncer hepático primario. Son necesarias pruebas del funcionamiento hepático que confirmen el origen del daño celular.

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2- ¿Qué función mide el examen que se utilizó en el diagnostico primario/diferencial? Explique

EXAMENES DE LABORATORIO

Pruebas de función hepática

Definición

Las pruebas que comúnmente se utilizan para evaluar la función hepática son, entre otras:

Albúmina FA

A1AT

ALAT

AST

Bilirrubina en suero

Bilirrubina en orina

GGT

TP

Albúmina

Definición

Es un examen que mide la cantidad de albúmina en el suero, la porción clara de la sangre.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen ayuda a determinar si un paciente sufre de una enfermedad hepática o de una enfermedad renal o si no hay una absorción suficiente de proteína por parte del organismo.

La albúmina es la proteína de mayor concentración en el plasma y transporta muchas moléculas pequeñas en la sangre (como bilirrubina, calcio, progesterona y drogas). También es de vital importancia para el mantenimiento de la presión oncótica de la sangre (es decir, evitar la fuga de líquidos a los tejidos). Esto se debe a que, a diferencia de las moléculas pequeñas como el sodio y el cloro, la concentración de albúmina en la sangre es mucho mayor que en el líquido extracelular.

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Dado que la albúmina es sintetizada por el hígado, la disminución de la albúmina sérica puede ser producto de una enfermedad hepática, pero también puede ser el resultado de una enfermedad renal que permite que la albúmina se escape a la orina.

La disminución de la albúmina también tiene su explicación en una desnutrición o en una dieta baja en proteínas.

Valores normales

El rango normal es de 3,4 a 5,4 g/dl.

Los valores normales pueden variar un poco dependiendo del laboratorio que realice el examen.

Significado de los resultados anormales

Los niveles de albúmina por debajo de lo normal pueden indicar:

Ascitis Quemaduras (extensas)

Glomerulonefritis

Enfermedad hepática, como hepatitis, cirrosis o necrosis hepatocelular ("muerte tisular")

Síndromes de malabsorción (como enfermedad de Crohn, esprue o enfermedad de Whipple)

Desnutrición

Síndrome nefrótico

Consideraciones especiales

La albúmina se reduce durante el embarazo.

Fosfatasa alcalina

Definición

Es un examen que mide la cantidad de la enzima FA (fosfatasa alcalina) en el suero.

Razones por las que se realiza el examen

La fosfatasa alcalina es una enzima que se encuentra en todos los tejidos. Los tejidos con concentraciones particularmente altas son, entre otros: el hígado, los conductos biliares, la placenta y el hueso. Puesto que los tejidos enfermos o deteriorados liberan enzimas en la sangre, las mediciones de fosfatasa alcalina en suero pueden ser

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anómalas en muchas condiciones que incluyen la enfermedad ósea y la enfermedad hepática. No obstante, la fosfatasa alcalina en suero también se eleva en algunas circunstancias normales (por ejemplo, durante el crecimiento normal del hueso) o como respuesta a diversas drogas.

Hay una gran variedad de enzimas FA llamadas isoenzimas, que pueden poseer estructuras un poco diferentes y se encuentran en distintos tejidos (por ejemplo, las isoenzimas de fosfatasa alcalina óseas y del hígado poseen diferentes estructuras) y se pueden cuantificar en forma separada en el laboratorio. Para diferenciar la ubicación del tejido dañado o enfermo en el cuerpo se debe realizar el examen de las isoenzimas de la FA.

Valores normales

El rango normal es de 44 a 147 UI/L.

Nota: UI/L = unidades internacionales por litro.

Significado de los resultados anormales

Los niveles de la fosfatasa alcalina superiores a los normales pueden indicar:

Anemia Obstrucción biliar

Enfermedad ósea

Fractura en recuperación

Hepatitis

Hiperparatiroidismo

Leucemia

Enfermedades del hígado

Cánceres óseos osteoblásticos

Osteomalacia

Enfermedad de Paget

Raquitismo

Los niveles de la fosfatasa alcalina (hipofosfatasemia) inferiores a los normales pueden indicar:

← Desnutrición ← Deficiencia de proteína

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Algunas condiciones adicionales bajo las cuales se puede hacer la prueba son:

← Enfermedad hepática alcohólica (hepatitis/cirrosis)

Alcoholismo

Estenosis biliar

Arteritis de células gigantes (temporal, craneal)

Neoplasia endocrina múltiple (NEM) II

Carcinoma de células renales

Consideraciones especiales

Los niveles de FA varían según la edad y el sexo. Es normal que los niños jóvenes que experimentan un rápido crecimiento y las mujeres embarazadas tengan niveles elevados de esta enzima.

MARCADOR TUMORAL

Alfa-1 antitripsina

Definición

Es un examen que mide la cantidad de alfa-1-antitripsina (A1AT) en el suero de la sangre.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen sirve para determinar la causa de una forma poco frecuente de enfisema en los adultos y una rara forma de cirrosis en los niños. En ausencia de A1AT, ciertas enzimas digestivas liberadas por los glóbulos blancos pueden pasar inadvertidas y causar un extenso daño en los pulmones y en el hígado.

Toda persona tiene dos copias del gen que produce la A1AT. La mayoría de las personas que padecen la enfermedad poseen un gen normal para A1AT y otro anormal. Estas personas presentan niveles de A1AT por debajo de lo normal, aunque no tan bajos como los individuos que tienen dos copias anormales de los genes y generalmente una enfermedad más severa.

Significado de los resultados anormales

Los niveles de A1AT por debajo de lo normal pueden estar asociados con:

Cirrosis EPOC o enfisema

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Tumores hepáticos

Ictericia obstructiva

Hipertensión portal

ALT

Definición

Es un examen que mide la cantidad de ALT (transaminasa alanina) en el suero.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen se usa para determinar si un paciente tiene lesión hepática. La ALT es una enzima involucrada en el metabolismo del aminoácido alanina y se encuentra en varios tejidos, pero presenta concentraciones mayores en el hígado. Cualquier lesión en el hígado hace que se libere esta enzima a la sangre.

Valores normales

El rango normal puede variar de acuerdo con muchos factores que incluyen la edad y el sexo. Se debe consultar al médico o al laboratorio para hacer una interpretación.

Significado de los resultados anormales

Los valores superiores al nivel normal pueden ser indicio de:

Hepatitis (viral, autoinmune) Uso de drogas hepatotóxicas

Isquemia (deficiencia sanguínea) hepática (hígado)

Cirrosis

Tumor hepático

AST

Definición

Es un examen que mide la cantidad de la enzima AST en el suero.

Razones por las que se realiza el examen

La AST tiene una alta concentración en el músculo cardíaco, las células hepáticas, las células del músculo esquelético y en menores grados en otros tejidos. Aunque un nivel elevado de AST en el suero no es específico de la enfermedad hepática, se usa principalmente para diagnosticar y verificar el curso de esta enfermedad (junto con

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otras enzimas como la ALT, ALP y bilirrubina. También se ha usado para monitorear los pacientes con ataques cardíacos, pero es mucho menos específica que las isoenzimas CPK y DHL para este propósito.

Valores normales

El rango normal es de 10 a 34 UI/L.

Nota: UI/L = unidades internacionales por litro.

Significado de los resultados anormales

Las enfermedades que afectan las células del hígado producen la liberación de AST. La proporción AST/ALT (con ambas cantidades elevadas) es generalmente mayor a 2 en pacientes con hepatitis alcohólica.

Un aumento en los niveles de AST puede ser indicio de:

Anemia hemolítica aguda Pancreatitis aguda

Insuficiencia renal aguda

Cirrosis hepática (hígado)

Necrosis (muerte del tejido) hepática (hígado)

Hepatitis

Mononucleosis infecciosa

Cáncer de hígado

Trauma múltiple

Infarto al miocardio (ataque cardíaco)

Enfermedad muscular primaria

Distrofia muscular progresiva

Cateterización cardíaca o angioplastia reciente

Convulsión reciente

Cirugía reciente

Quemadura grave y profunda

Trauma músculo esquelético

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Bilirrubina

Definición

Es un producto de la descomposición de la hemoglobina. Por lo general, se mide la bilirrubina total y la directa para explorar o monitorear una disfunción del hígado o la vesícula biliar.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen sirve para determinar si el paciente tiene una enfermedad hepática o una obstrucción en el conducto biliar.

El metabolismo de la bilirrubina comienza con la descomposición de los glóbulos rojos por los fagocitos. Los glóbulos rojos contienen hemoglobina, la cual se descompone en hem y globina; el hem se convertido en bilirrubina y es transportado por la albúmina en la sangre hasta el hígado, donde la mayor parte de la bilirrubina se conjuga (liga químicamente) con un glucurónido antes de excretarse en la bilis. La bilirrubina conjugada se denomina bilirrubina directa, mientras que la no conjugada se llama bilirrubina indirecta, y la suma de las dos conforma la bilirrubina sérica total.

La bilirrubina conjugada es excretada en la bilis por el hígado y almacenada en la vesícula biliar o transferida directamente al intestino delgado. La bilirrubina sigue su proceso de metabolización por bacterias en los intestinos y se convierte en urobilinas, las cuales contribuyen al color de las heces. Un pequeño porcentaje de estos compuestos se reabsorbe y aparece finalmente en la orina, donde se conoce como urobilinógeno.

Valores normales← Bilirrubina directa: 0 a 0,3 mg/dl ← Bilirrubina indirecta: 0,3 a 1,9 mg/dl

Nota: mg/dl = miligramos por decilitros.

Los valores normales pueden variar levemente entre laboratorios.

Significado de los resultados anormales

La ictericia es la despigmentación de la piel y de la esclera del ojo, que ocurre cuando la bilirrubina se acumula en la sangre a un nivel mayor a 2,5 mg/dl, aproximadamente. La ictericia se presenta por una descomposición de los glóbulos rojos demasiado

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rápida para que el hígado los procese, a causa de una enfermedad hepática o por una obstrucción de los conductos biliares.

Si hay una obstrucción de los conductos biliares, la bilirrubina directa se acumula, escapa del hígado y termina en la sangre. Si los niveles son lo suficientemente altos, una parte aparecerá en la orina. Sólo la bilirrubina directa aparece en la orina. El aumento de la bilirrubina directa suele indicar que los conductos biliares (secreción hepática) están obstruidos.

El aumento de la bilirrubina indirecta o bilirrubina total pueden indicar:

Eritoblastosis fetal Enfermedad de Gilbert

Anemia hemolítica

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Ictericia fisiológica (normal en los recién nacidos)

Anemia drepanocítica

Reacción a una transfusión

Anemia perniciosa

Resolución de un gran hematoma

El aumento de la bilirrubina directa puede indicar:

Obstrucción del conducto biliar Cirrosis

Síndrome de Crigler-Najjar (muy raro)

Síndrome de Dubin-Johnson (muy raro)

Hepatitis

Otras condiciones para las cuales se puede realizar este examen son:

Estenosis biliar Colangiocarcinoma

Colangitis

Coledocolitiasis

Anemia hemolítica debido a deficiencia de G6PD

Encefalopatía hepática

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Anemia aplásica idiopática

Anemia hemolítica autoinmune idiopática

Anemia hemolítica inmune

Anemia aplásica secundaria

Anemia hemolítica inmune inducida por drogas

Púrpura trombocitopénica trombótica

Enfermedad de Wilson

Consideraciones especiales

Factores que interfieren:

La hemólisis de la sangre producirá un falso incremento de los niveles de bilirrubina.

Los lípidos en la sangre producirán una falsa reducción de los niveles de bilirrubina.

La bilirrubina es sensible a la luz y se descompone al exponerla a ésta.

Bilirrubina en orina

Definición

Es un examen que mide la cantidad de bilirrubina en la orina, la cual puede llevar a ictericia si se presenta en grandes cantidades en el cuerpo. La bilirrubina es un pigmento amarillento que se encuentra en la bilis, un líquido producido por el hígado.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen se puede realizar cuando se sospeche de problemas de hígado o de vesícula biliar.

Valores normales

La bilirrubina normalmente no se encuentra en la orina.

Significado de los resultados anormales

Si hay una obstrucción de los conductos biliares, la bilirrubina directa se acumulará a niveles tan altos que una parte se escapará del hígado y llegará a la sangre. Si los niveles son lo suficientemente altos, una parte también aparecerá en la orina. Sólo la

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bilirrubina directa aparece en la orina. El aumento de la bilirrubina indirecta suele significar que los conductos biliares (secreción hepática) están obstruidos.

El incremento de la bilirrubina urinaria puede indicar:

Estenosis biliar Cirrosis

Cálculos en el tracto biliar

Hepatitis con una obstrucción biliar asociada

Trauma quirúrgico que afecta el tracto biliar

Tumores del hígado o de la vesícula biliar

Consideraciones especiales

Las drogas que pueden elevar falsamente los resultados del examen son el alopurinol, algunos antibióticos, los barbitúricos, la clorpromazina, los diuréticos, el etoxazeno, los anticonceptivos orales, la fenazopiridina, los esteroides y las sulfonamidas.

Las drogas que pueden arrojar resultados falsos negativos son la indometacina y el ácido ascórbico.

Gamma-glutamil transpeptidasa

Definición

Es un examen que mide la cantidad de enzima GGT en la sangre.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen se utiliza para detectar enfermedades del hígado, de los conductos biliares y de los riñones; e igualmente para diferenciar los trastornos del hígado o de los ductos biliares (hepatobiliares) de la enfermedad ósea.

La GGT participa en la transferencia de aminoácidos a través de la membrana celular y también en el metabolismo del glutatión, enzima que se encuentra en altas concentraciones en el hígado, en los conductos biliares y en el riñón.

La GGT se mide en combinación con otros exámenes. En particular, la fosfatasa alcalina se eleva en enfermedades hepatobiliares y óseas y la GGT se eleva en enfermedades hepatobiliares, mas no en la enfermedad ósea; de ahí que un paciente con un nivel de fosfatasa alcalina elevado y un nivel de GGT normal tiene probablemente enfermedad ósea y no enfermedad hepatobiliar.

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Valores normales

El rango normal es de 0 a 51 UI/L.

Nota: UI/L = unidades internacionales por litro.

Significado de los resultados anormales

Los niveles superiores al normal pueden indicar:

Insuficiencia cardíaca congestiva Colestasis (congestión de los conductos biliares)

Cirrosis

Isquemia hepática (del hígado) (deficiencia en el suministro de sangre)

Necrosis hepática (muerte tisular)

Tumor hepático

Hepatitis

Drogas hepatotóxicas

Consideraciones especiales

Algunas de las drogas que provocan un aumento en los niveles de GGT son el alcohol, la fenitoína y el fenobarbital.

Las drogas que pueden ocasionar una disminución en los niveles de GGT incluyen el clofibrato y los anticonceptivos orales (píldoras para el control natal).

Alfa fetoproteína

Definición

Es un examen de sangre que mide la cantidad de alfa fetoproteína (AFP).

Valores normales

Hombres o mujeres que no estén en embarazo: menos de 10 microgramos/litro.

Significado de los resultados anormales

Valores mayores de los normales de AFP pueden indicar:

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Cáncer en testículos, ovarios, tracto biliar (secreción hepática), estómago o páncreas

Cirrosis del hígado

Cáncer de hígado

Teratoma maligno

Recuperación de hepatitis

Biopsia hepática

En la biopsia hepática, se inserta una aguja a través de la caja torácica o pared abdominal hacia el hígado con el fin de obtener una muestra para ser examinada.

El procedimiento también puede realizarse insertando una aguja en la vena yugular en el cuello y por medio de las venas pasar un catéter bajándolo hasta llegar a el hígado y así obtener la muestra.

Forma en que se realiza el examen

El médico examina el hígado y determina el punto correcto en el que se va a insertar la aguja para la biopsia. En primer lugar, se limpia la piel, se inyecta un anestésico local para insensibilizar el área y luego se hace una incisión pequeña para insertar la aguja de biopsia. Mientras se toma la biopsia se debe contener la respiración, para reducir la posibilidad de perforar el pulmón o de desgarrar el hígado.

La aguja se introduce y retira rápidamente, luego se aplica presión para detener el sangrado y se coloca un vendaje sobre el sitio de la punción.

Si el procedimiento se realiza a través de la yugular, el paciente debe acostarse sobre una mesa boca arriba. Primero se localiza la vena yugular interna en el cuello, luego se limpia la piel y se inyecta un anestésico local para insensibilizar el área, se inserta una aguja para pasar un catéter que se mueve hacia abajo hasta llegar al hígado. Se utiliza el aparato de rayos X para revisar la ubicación del catéter. Una vez ubicado el catéter, se utiliza una aguja especial a través del catéter para obtener la muestra de la biopsia.

Razones por las que se realiza el examen

Este examen ayuda en el diagnóstico de numerosas enfermedades hepáticas, así como en la valoración de la condición de la enfermedad hepática (estado inicial o avanzado). Esto es especialmente importante en los casos de hepatitis C.

La biopsia también ayuda a detectar:

← Cáncer ← Infecciones

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← La causa de un agrandamiento inexplicable del hígado

← Anomalías en las enzimas hepáticas detectadas en exámenes de sangre

Valores normales

Tejido hepático normal.

Significado de los resultados anormales

La biopsia puede revelar una serie de enfermedades hepáticas como cirrosis y hepatitis o infecciones como la tuberculosis, o puede también indicar la presencia de cáncer.

Padecimientos adicionales bajo las cuales se puede realizar el examen:

Enfermedad hepática alcohólica (hepatitis/cirrosis) Absceso hepático amebiano

Hepatitis autoinmune

Atresia biliar

Hepatitis crónica activa

Hepatitis crónica persistente

Coccidioidomicosis diseminada

Agente delta (hepatitis D)

Hemocromatosis

Hepatitis C

Carcinoma hepatocelular

Linfoma de Hodgkin

Linfoma no-Hodgkin

Cirrosis biliar primaria

Absceso hepático piógeno

Síndrome de Reye

Colangitis esclerosante

Enfermedad deWilson

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TC abdominal

Definición

Es la toma de imágenes de rayos X desde muchos ángulos. Dichos rayos son detectados por el escáner y analizados por medio de un computador que, a su vez, reconstruye los datos en imágenes del área del cuerpo examinada. Dichas imágenes se pueden ver en un monitor o se pueden reproducir como fotografías.

Significado de los resultados anormales

La TC puede mostrar lo siguiente:

Agrandamiento de órganos Obstrucción intestinal o gastrointestinal

Glucagonoma

Carcinoma hepatocelular

Neoplasia endocrina múltiple (NEM) II

Absceso pancreático

Carcinoma pancreático

Seudoquiste pancreático

Pancreatitis

Absceso hepático piogénico

Fibrosis del retroperitoneo

Colangitis esclerosante

Hemorragia espontánea del retroperitoneo

Cálculos (vesícula biliar, hígado, riñón, vejiga)

Cáncer testicular

Tumores

Hidronefrosis unilateral

Gammagrafía del hígado

Definición

Es un procedimiento que utiliza un isótopo radiactivo para ayudar a determinar qué tan bien está funcionado el bazo y/o el hígado.

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Valores normales

El tamaño, forma y ubicación del hígado y del bazo son normales. El radioisótopo se absorbe de una manera uniforme.

Significado de los resultados anormales Enfermedad hepática (cirrosis, hepatitis) Tumoraciones anormales (tumores primarios o metastásicos)

Absceso

Infección

Lesión

Hipertensión portal (presión alta en los vasos sanguíneos hepáticos)

Obstrucción de la vena cava superior

Infarto esplénico (muerte tisular)

Síndrome de Budd-Chiari

Otras condiciones bajo las cuales se realiza el examen:

Absceso hepático amebiano Carcinoma hepatocelular

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3. ¿Cuál es su conclusión sobre la etiología de este caso?

Apoyados en los resultados de los exámenes de laboratorio sobre el diagnostico tanto primario, donde encontramos fallo hepático, y el secundario, confirmamos que el caso se trata sobre un cáncer hepatocelular primario.

Las pruebas de funcionamiento hepático (glicemia, albumina sérica, ALT, AST, GTP y Bilirrubina sérica) demuestra alteraciones en las rutas metabólicas llevadas a cabo en la glándula y en las que participan los metabolitos y/o enzimas valorados tras su medición. Las funciones normales del hígado se encuentran alteradas debido a la existencia de cirrosis (debido al alcoholismo crónico, referido en la historia clínica)

Por otro lado la fidelidad mostrada por la Fetoproteína sérica, el antígeno carcinoembrionario, Gonadotrofina corionica humana despejan cualquier duda sobre la existencia del caso. Es más que obvio que la positividad de la prueba del Antígeno de superficie B nos demuestra el antecedente de infección por virus de la Hepatitis B, un factor determinante en la adquisición de la enfermedad.

4. ¿Cuál es la fundamentación bioquímica del tratamiento dela patología?

Adriamicina o Doxorrubicina

La Adriamicina corresponde la familia de las Antraciclinas, que poseen una amplia actividad biológica que incluye propiedades tanto antitumorales como antimicrobianas.

Su mecanismo de acción se basa en Quelación de cationes divalentes como el calcio y como resultado pueden alterar el metabolismo óseo. Además estos compuestos pueden introducirse en las cadenas del ADN de doble hélice produciéndose un bloqueo de este y por ende del ARN y la síntesis proteica. Se afecta principalmente el inicio de la replicación de la cadena del ADN mas que la elongación dela cadena del ADN. Suele afectarse también la síntesis del ARN.

Muchas de las antraciclinas son cancerígenas, mutágenas, y teratógenas.Se cree que estos compuestos causan rotura de las cadenas sencillas del ADN e impiden su reparación. La interlocación dentro de la cadena del ADN provoca un cambio dela topografía de la doble hélice que oculta las roturas a las enzimas reparadoras especificas. Se supone que una reductasa P450 es capaz de convertir la Adriamicina en radicales libres Semiquinona. Este dona un electrón al oxigeno y forma un radical libre superóxido el cual es capaz de lesionar el ADN. La administración de este fármaco produce disminución de la enzima catalasa y glutatión peroxidasa, aumentándose los niveles de radicales libres, principalmente en el corazón, lo que ocasiona toxicidad cardiaca.

5-fluoracilo

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Se demostró que algunas células malignas utilizan la base uracilo con mayor eficiencia que las células de al mucosa intestinal, por lo que se diseño una serie de análogos al uracilo con sustituciones fluoradas en la posición 5. Esta sustitución después de transformaciones intracelulares del derivado origina un nucleótido, el 5-fluoridesoxiuracilo (5-fdUMP), que es un potente inhibidor de la reacción de la Timidilo sintetasa y por ello de la síntesis del ADN. El 5-fluoridesoxiuracilo tiene actividad antitumoral contra varios tumores sólidos.

El 5-fluoridesoxiuracilo tiene al menos dos acciones bioquímicas que deben de ser consideradas para explicar su citotoxicidad. Se convierte por una delas múltiples vías en el Nucleótido Fluoridina Trifosfato (FUTP) que se incorpora a la molécula del ARN impidiendo su procesamiento y función y el 5-fluoridesoxiuracilo (5-fdUMP) se une fuertemente a la Timidilato sintetasa (TTP) uno de los 4 precursores imprescindibles para el ADN.

No esta claro como la incorporación del 5-fluoracilo al ARN produce citotoxicidad; su incorporación inhibe la conversión del ARN de alto peso molecular a moléculas de menor peso molecular que normalmente se encuentran en los ribosomas. A concentraciones algo mayores el 5-fluoracilo también inhibe la poliadenilación del ARNm y de esta forma afecta la estabilidad de este tipo de ARN.

Metabolismo y excreción del 5-Fluoracilo

Eliminación Activación en célula diana

Hígado y tejidos extrahepáticos(80%)

Dihidro 5-fluoracilo 5-fluoracilo

CO2, Urea, F-alanina ß fosforribosil Transferasa

FUMP Excreción urinaria (20%) 5-FUTP 5-FUDP

5-FdUMP

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5-fluoracilo

Cloroetilnitrosourea

Son compuestos altamente solubles en lípidos y químicamente reactivos que presentan actividad clínica contra linfomas malignos, etc. La descompensación química de estos agentes en solución acuosa representa la aparición de dos intermediarios radioactivos: un cloroetildiazohidroxido, y un grupo Isocianato. El primero se descompone para dar un ion de carbonio cloroetilo reactivo que alquila el ADN, produciendo roturas de las cadenas y puentes inestables entre ellos. El grupo Isocianato reacciona con grupos amino en una reacción de carbomoilacion. Estos inhiben la recuperación del ADN y alteran la maduración del ARN. El uso prolongado de estos fármacos provoca un efecto toxico acumulativo en la medula ósea y en algunos pacientes se ha comprobado la aparición de anemia aplasica.

5. ¿Cuáles son las herramientas bioquímicas para el monitoreo de la enfermedad?

Para el monitoreo del Hepatocarcinoma se puede utilizar el examen de la Alfa- Fetoproteína. Debido a que esta es un marcador tumoral bastante específico, y que en el adulto es secretada solamente por células tumorales, la presencia de esta en sangre indica la persistencia y evolución del tumor (cáncer).

Del mismo modo, otros marcadores tumorales indican la persistencia del tumor, tales como la Gonatropina Corionica Humana y el Antígeno Carcinoembrionario. Estas pruebas también nos sirven para valorar la eficacia terapéutica del tratamiento y el desarrollo mismo de la enfermedad.

6. ¿Cuáles son las alteraciones patobioquímicas del cáncer hepático primario?

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El hígado es una glándula de importancia relevante en el mantenimiento de la hemostasia al tener a su cargo gran parte del control energético del organismo, las distintas hepatopatías tienen un efecto particular sobre las vías metabólicas que se llevan a cabo dentro de las células parenquimatosas. A continuación mostramos algunas de las afectaciones mas significativas de la enfermedad en cuanto el metabolismo de las células hepáticas parenquimatosas.

Glucolisis anaeróbica: se relaciona con al desdiferenciación celular. Se supone que solamente el 10% del Piruvato proveniente de esta vía entra en la mitocondria siendo el resto convertido a lactato aún teniendo niveles normales de oxígeno. El metabolismo mitocondrial esta claramente deteriorado. A pesar de que esta no es al causa fundamental dela cáncer le proporciona una ventajas para su crecimiento. Por ejemplo permite la adaptación de células tumorales a estado de hipoxia cuando al irse multiplicando se alejan del vaso sanguíneo.

2,3 difosfoglicerato.

pH: el entorno fenotípico de la glucolisis contribuye por la producción de lactato a la acidicación del entorno facilitando la invasión tumoral.

Ciclo de Krebs: Se debe a la falta de sustrato (se dispone de poco Piruvato dentro dela mitocondria). Además existe baja actividad de las enzimas mitocondriales :

o Fumarato hidratasa

o Succinato-DH

Cadena respiratoria: se debe a la disminución de los equivalentes reductores provenientes del ciclo de Krebs.

Oxidación de la glutamina: en al células cancerosas el citrato es preferentemente expulsado desde las mitocondrias hacia el citosol y junto con la Acetil Coa y el Piruvato acumulado se lleva a cabo la oxidación dela glutamina (principal sustrato glucolítico de las células tumorales).

Actividad de la hexocinasa ligada a la membrana mitocondrial externa(MME): la hexocinasa se halla unida ala MME que consigue alimentar de forma continua el tumor mediante la rápida Fosforilación de la glucosa llevando a una mayor producción de ATP empleada principalmente para la división celular.

Fosforilación oxidativa: el aumento del colesterol afecta de forma directa las proteínas integrales de la membrana mitocondrial inhibiendo esta vía metabólica.

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De la glucogénesis: en el parénquima hepático se realiza esta vía metabólica por ende un desorden d diferenciación y reordenamiento morfológico inhibirá muchas de las funciones normales.

Gluconeogenesis: la gluconeogenesis constituye una vía metabólica de emergencia que se realiza nivel hepático se supone una fuente de obtención de energía partir de esta vía aunque el gasto energético sea bastante considerable. .

Mecanismos de detoxificación hepática.

Síntesis de colesterol los tumores presentan perdida del control dela síntesis de colesterol a través dela enzima HMG-Coa-reductasa. Como consecuencia el colesterol se acumula en las membranas celulares.

Mevalonato: es un producto de la HMG-Coa-reductasa en células de tumores malignos.

Lipolisis: El aumento de la lipolisis con una mayor producción de ácidos grasos libres y glicerol servirán de sustrato para la gluconeogénesis lo cual supone un aumento del consumo energético. El mecanismo exacto de este aumento de la lipolisis no es bien conocido pero el factor lipolítico (enzima lipoprotein lipasa esta disminuida y se relaciona con la perdida de grasa corporal) y factores hormonales catabólicos estimularían el AMPc que supondría un catabolismo prolongado de los depósitos de grasa corporal.

De la tasa de transaminación y desaminación.

Proteólisis muscular y la lipolisis: la finalidad de esta vía es proporcionar glicerol y aminoácidos para la escasa gluconeogenesis. La depleción de la masa magra y la proteína visceral son características de los pacientes con cáncer. El lugar con mayor afectación es el músculo esquelético.

Síntesis proteica: ciertos tumores que presentan unos requerimientos específicos de glutamina, leucina, cisterna o metionina entre otros aminoácidos lo cual genera una depresión de la síntesis proteica del huésped.

Aumento de las proteínas inhibidoras de apoptosis: Las proteínas representadas por Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1 se insertan como proteínas integrales en la membrana del retículo endoplasmico, membrana nuclear y membrana externa de las mitocondrias estabilizándolas, asegurando su integridad evitando el aumento de permeabilidad y por ende de la apoptosis.

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Caspasas: son proteínas activadoras cascadas enzimáticas cuya función es la destrucción organélica intracelular como parte del proceso apoptótico.

Bilirrubina: puede aparecer en distintos intensidades por obstrucción de los conductos biliares o por falta de células biliares.

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Ornitina descarboxilasa: tiene la capacidad de detener la división de células cancerígenas y evitar así la propagación del mal.

Aumento de la fosfatasa alcalina: por aumento de su síntesis hepática. Como también puede proceder del hueso.

Gamma-globulinas: está aumentada por disfunción de las Kupffer, de manera que los antígenos digestivos no son aclarados en el hígado y pasan a la circulación general, estimulando la síntesis de anticuerpos. Además la Hipertensión portal, de manera que los antígenos no llegan al hígado, sino que pasan a la circulación general por las comunicaciones.

Albúmina: está disminuída, pues los hepatocitos no la sintetizan. Puesto que la vida de la albúmina es 20 días, indica que la insuficiencia se estableció hace al menos ese tiempo. La disminución de esta proteína especializada tiene mucha interés debido a su papel en el transporte de diferentes sustancias como las hormonas tiroideas y el calcio.

Producción de toxohormonas: son proteínas de 75 kDa responsable de la depleción lipídica y de la inmunodepresión. Es importante señalar que la toxohormona-L suprime la ingestión de agua y alimentos.

Proteincinasas.

Citocinas: el huésped produce factores en respuesta al tumor como las Citocinas que constituye una reacción a las células cancerosas generando efectos nocivos en el metabolismo del huésped. A continuación se mencionan algunos de estas Citocinas:

Factores de necrosis tumoral (caquexina): En individuos con actividad tumoral se encontró una sustancia secretada por macrófagos que era productor caquexia, por lo que fue llamado factor de necrosis tumoralcaquexina ya que produce anorexia progresiva, perdida de peso, depleción de lípidos y muerte temprana, por efecto probablemente a nivel hipotalámico o por disminución en el vaciamiento gástrico.

Interleucina– 6: Producida por los macrófagos y secretada por los fibroblastos como reacción al F.N.T e IL1, es generada para combatir al cáncer y se cree que también desempeñan un papel en la anorexia y la caquexia.

Interleucina-1: Producida por los macrófagos reduce la ingestión de alimentos en las ratas por un efecto hipotalámico directo. TNF-alfa, El factor

Compendio de Bioquímica, 2009

lipolítico o el factor inductor de la proteólisis inducen los cambios observados de anorexia, pérdida de masa grasa o muscular

Factores de crecimiento EGF (epidermal growth factor) TGF-a, TGF-b (transforming growth factors) FGF (fibroblast growth factors) PDGF (platelet-derived growth factor) NGF (nerve growth factor) IGF (insulin-like growth factor)

Quimiocinas RANTES MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1)

4-5, Difosfatidilinositol.

Diacilglicerol y Trifosfatoinositol.

Proteínas Ferrosulfuradas.

Bioaminas.

Proteínas fetales: comprende a la ∞-fetoproteína y el Antígeno Carcinoembrionario que son producidos por las células del Hepatocarcionoma y que sirven de marcadores tumorales.

Sistema inmunológico: se debe por la mayor producción de anticuerpos.

Función proteica especializada: disminuye la producción de proteínas plasmáticas que se relacionan con el transporte de muchas sustancias necesarias para otros órganos/sistemas del organismo. Por ejemplo se halla la transferrina, las globinas y la albumina.

8) ¿Cuáles son las alteraciones patofisiológicas de la enfermedad?.

Caquexia: es la perdida de grasa y peso magro, acompañada de debilidad profunda se debe a la liberación por parte del huésped, del factor necrótico tumoral-α (TNF-α), una citoquina, es el responsable de la mayor parte de las alteraciones metabólicas características de la caquexia cancerosa.

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Acidosis metabólica: por que existe aumento de la glucolisis anaeróbica y existen fallos de transporte de glucosa hacia el interior mitocondrial.

Anorexia: se manifiesta como una reducción de la ingesta y se debe a las alteraciones en la percepción de la comida y causas psicológicas (depresión), la anorexia puede atribuirse a un efecto directo del tumor, cuando éste se localiza en el hipotálamo o en el propio aparato digestivo de manera que existen aumento de serotonina por el aumento análogo de triptofano a nivel el SNC por la TNF-que se genera por las células cancerosas.

Ascitis: se debe a una disminución de “albumina” esta es una proteína que esta controla las concentraciones de iones de sodio y potasio en plasma y que evita que estas pasen a los tejidos circundantes.

Hipercalcemia: la Hipercalcemia se presenta por lo común debido a una disminución de las concentraciones de las proteínas plasmáticas. El aumento de las de al concentración del ion calcio y del calcio corregido se dan en función de la concentración proteínas (generalmente disminuidas en pacientes con cáncer).

Nauseas y fiebre: es una manera características de saber que se esta dando una obstrucción en la arteria hepática, esta induce necrosis tumoral isquémica de extensión variable.

Dolor abdominal al lado derecho: esta manifestación indica que el daño esta concentrado en el lóbulo derecho de hígado, por el crecimiento desmedido de las células tumorales que afecta a los hepatocitos sanos provocando una zona necrótica por parte de las células cancerígenas. Se debe tener en cuenta la presión abdominal que se da por el crecimiento anormal del hígado (hepatomegalia) y este comprime las grandes venas del hígado(el sistema portal) provocando hipertencion portal.

Hipoglucemia: el paciente de cáncer presenta un metabolismo glucocídico muy diferente al del sujeto normal sano, básicamente porque los tumores tienden a usar grandes cantidades de glucosa, generando de esta forma la activación de un mecanismo compensatorio en el hígado (tanto para la hipoglucemia como para la acidosis) que resulta en una mayor producción de glucosa, y que es desencadenado principalmente tanto por la resistencia a insulina como por el aumento en hormonas. contrarreguladoras, tales como los glucocorticoides

Aumento de la síntesis de colesterol

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Aumento del agotamiento y fatiga: por causa de la necrosis de las células tumorales del hígado se perturba el equilibrio celular que afecta el metabolismo celular con disminución drástica del contenido energético (ATP).

Aumento de la bilirrubina: se debe a que una cantidad considerable de células hepáticas son afectadas, estas son las responsables de formar y transportar a la vesícula para su utilización y posterior eliminación. Otra manera de transportar la bilirrubina para eliminarla es por medio de la albumina pero esta se encuentra en niveles bajos en plasma.

Ictericia: Se define como la coloración amarillenta de la piel, escleróticas y membranas mucosas debido a la acumulación y aumento de los niveles de bilirrubina en plasma.

Fiebre: TNF- activa la síntesis de IL-1, ejerce un control en la temperatura corporal de tal manera la acción de esta citosina actúa sobre el área preóptica del hipotálamo anterior, donde estimula la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), causando el estado febril.

Hiperlipidemia: Esta respuesta metabólica es consecuencia del intenso drenaje de glucosa por parte del tumor, el cual somete al huésped a condiciones hipoglucémicas y, por tanto, activa la maquinaria metabólica responsable de la movilización lipídica, forzando a los tejidos del huésped a un cambio de substrato energético (de glucosa a ácidos grasos).

Disminución de la termogénesis: las UCP (proteínas desacopladoras) son una familia de proteínas que se encuentran en la membrana de las mitocondrias y que están relacionadas con el desacoplamiento de la cadena respiratoria, y por ello con la pérdida de energía como calor.

8) ¿Cuáles son las complicaciones patofisiológicas de la enfermedad?

Caquexia: es la perdida de grasa y peso magro, acompañada de debilidad profunda se debe a la liberación por parte del huésped, del factor necrótico tumoral-α (TNF-α), una citoquina, es el responsable de la mayor parte de las alteraciones metabólicas características de la caquexia cancerosa.

Acidosis metabólica: por que existe aumento de la glucolisis anaeróbica y existen fallos de transporte de glucosa hacia el interior mitocondrial.

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Anorexia: se manifiesta como una reducción de la ingesta y se debe a las alteraciones en la percepción de la comida y causas psicológicas (depresión), la anorexia puede atribuirse a un efecto directo del tumor, cuando éste se localiza en el hipotálamo o en el propio aparato digestivo de manera que existen aumento de serotonina por el aumento análogo de triptofano a nivel el SNC por la TNF-que se genera por las células cancerosas.

Ascitis: se debe a una disminución de “albumina” esta es una proteína que esta controla las concentraciones de iones de sodio y potasio en plasma y que evita que estas pasen a los tejidos circundantes.

Hipercalcemia: la Hipercalcemia se presenta por lo común debido a una disminución de las concentraciones de las proteínas plasmáticas. El aumento de las de al concentración del ion calcio y del calcio corregido se dan en función de la concentración proteínas (generalmente disminuidas en pacientes con cáncer).

Nauseas y fiebre: es una manera características de saber que se esta dando una obstrucción en la arteria hepática, esta induce necrosis tumoral isquémica de extensión variable.

Dolor abdominal al lado derecho: esta manifestación indica que el daño esta concentrado en el lóbulo derecho de hígado, por el crecimiento desmedido de las células tumorales que afecta a los hepatocitos sanos provocando una zona necrótica por parte de las células cancerígenas. Se debe tener en cuenta la presión abdominal que se da por el crecimiento anormal del hígado (hepatomegalia) y este comprime las grandes venas del hígado(el sistema portal) provocando hipertencion portal.

Hipoglucemia: el paciente de cáncer presenta un metabolismo glucocídico muy diferente al del sujeto normal sano, básicamente porque los tumores tienden a usar grandes cantidades de glucosa, generando de esta forma la activación de un mecanismo compensatorio en el hígado (tanto para la hipoglucemia como para la acidosis) que resulta en una mayor producción de glucosa, y que es desencadenado principalmente tanto por la resistencia a insulina como por el aumento en hormonas. contrarreguladoras, tales como los glucocorticoides

Aumento de la síntesis de colesterol.

Aumento gotamiento y fatiga: por causa de la necrosis de las células tumorales del hígado se perturba el equilibrio celular que afecta el metabolismo celular con disminución drástica del contenido energético (ATP).

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Aumento de la bilirrubina: se debe a que una cantidad considerable de células hepáticas son afectadas, estas son las responsables de formar y transportar a la vesícula para su utilización y posterior eliminación. Otra manera de transportar la bilirrubina para eliminarla es por medio de la albumina pero esta se encuentra en niveles bajos en plasma.

Ictericia: Se define como la coloración amarillenta de la piel, escleróticas y membranas mucosas debido a la acumulación y aumento de los niveles de bilirrubina en plasma.

Fiebre: TNF- activa la síntesis de IL-1, ejerce un control en la temperatura corporal de tal manera la acción de esta citosina actúa sobre el área preóptica del hipotálamo anterior, donde estimula la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), causando el estado febril.

Hiperlipidemia: Esta respuesta metabólica es consecuencia del intenso drenaje de glucosa por parte del tumor, el cual somete al huésped a condiciones hipoglucémicas y, por tanto, activa la maquinaria metabólica responsable de la movilización lipídica, forzando a los tejidos del huésped a un cambio de substrato energético (de glucosa a ácidos grasos).

Disminución de la termogénesis: las UCP (proteínas desacopladoras) son una familia de proteínas que seencuentran en la membrana de las mitocondrias y que están relacionadas con eldesacoplamiento de la cadena respiratoria, y por ello con la pérdida de energía como calor.

9) ¿Cuáles son las complicaciones patofisiológicas de la enfermedad?

Hemoperitoneo: se debe al crecimiento y rotura de la masa tumoral por el crecimiento del mismo.

Choque hipovolemico: se debe a la disminución del volumen sanguíneo, causado por hemorragia gastrointestinal o por rotura de la masa tumoral del órgano afectado.

Varices esofágicas: se debe al crecimiento a anormal de las venas que drenan el esófago por una invasión de células tumorales (metástasis), esta invasión provoca atrofia de las válvulas venosas impidiendo un retorno sanguíneo adecuado.

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Metástasis del carcinoma: es la diseminación de las células tumorales que viajan a través del sistema linfático hacia ganglios linfáticos regionales y por la corriente sanguínea a órganos vecinos y tejido distante.

10) ¿Cuáles son los fundamentos bioquímicos de la prevención de la enfermedad?.

La prevención y el tratamiento de la hepatitis viral pueden ayudar a la reducción de los riesgos. Se debe evitar el exceso de alcohol. A ciertos pacientes les puede ayudar una prueba de detección para hemocromatosis.

La prevención se relaciona en gran medida:

La calidad transfusional y la vacunación universal anti-VHB La detección temprana y el tratamiento del alcoholismo crónico y la detección

temprana

El manejo oportuno de la sobrecarga de hierro mediante el diagnóstico genético de hemocromatosis apuntan a estas estrategias de prevención del riesgo, con participación directa del equipo asistencial de salud.

Tener extremo cuidado cuando utiliza limpiadores en aerosol, sprays de pintura o de otras sustancias químicas, utilizar la debida protección. La inhalación de gases como el cloruro de vinilo , por respirar aire que posea el parasito Clonorchis sinensis el cual se encuenta en las heces y que al estas secarses son liberadas al aire en forma de partículas copaces de entrar al sistema respiratorio y aflatoxinas provocara daños al SNC, Sistema inmunitario y hepáticos.

9) ¿Cuáles son los fundamentos bioquímicos de la prevención de la enfermedad?.

La prevención y el tratamiento de la hepatitis viral pueden ayudar a la reducción de los riesgos. Se debe evitar el exceso de alcohol. A ciertos pacientes les puede ayudar una prueba de detección para hemocromatosis.

La prevención se relaciona en gran medida:

La calidad transfusional y la vacunación universal anti-VHB La detección temprana y el tratamiento del alcoholismo crónico y la detección

temprana

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El manejo oportuno de la sobrecarga de hierro mediante el diagnóstico genético de hemocromatosis apuntan a estas estrategias de prevención del riesgo, con participación directa del equipo asistencial de salud.

Tener extremo cuidado cuando utiliza limpiadores en aerosol, sprays de pintura o de otras sustancias químicas, utilizar la debida protección. La inhalación de gases como el cloruro de vinilo, por respirar aire que posea el parasito Clonorchis sinensis el cual se encuenta en las heces y que al estas secarses son liberadas al aire en forma de partículas copaces de entrar al sistema respiratorio y aflatoxinas provocara daños al SNC, Sistema inmunitario y hepáticos.

Respuestas a las preguntas básicas

ETAPAS DEL DESARROLLO DEL CANCER

LOS DOS PRIMEROS PASOS: La transformación y la promoción.

Cada cáncer posee características que reflejan su origen; la mayoría deriva de una célula anormal (origen monoclonal) iniciada en un cambio genético. Las células que conducen al cáncer pueden mostrar, en su mayoría, alteraciones en las secuencias del ácido desoxirribonucleico (ADN) que contienen una aberración heredable; también pueden existir cambios epigenéticos que no afectan directamente el ADN pero sí al patrón de expresión de un gen. En general el cáncer no es causado por un solo evento, sino, es el resultado de varios cambios independientes ocurridos en una célula con efectos acumulativos.

Existe una clara relación entre carcinogénesis y mutagénesis inducidas por 3 clases de agentes:

Carcinógenos químicos: causan cambios locales en la secuencia del ADN.

Radiaciones ionizantes: provocan translocaciones y rupturas de cromosomas.

Los virus: introducen sus secuencias nucleotídicas en el interior de la célula.

Algunos carcinógenos, fundamentalmente químicos, actúan directamente en las células o funcionan indirectamente después de haber sido transformados en metabolitos más reactivos. Los carcinógenos que actúan directamente sobre el ADN celular reciben el nombre de genotóxicos, otros que no lo hacen de esta forma, no genotóxicos, tienen un mecanismo más controvertido que involucra la activación de receptores de superficie celular, la activación e inhibición de enzimas y factores transcripcionales, la inhibición de la apoptosis, o la citotoxicidad celular directa con hiperplasia regenerativa aunque para algunos la diferencia entre estas 2 categorías es arbitraria.

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En el hombre ocurren 1016 divisiones celulares en el curso de la vida en un medio sin mutágenos; aproximadamente suceden 106 mutaciones por gen en cada división celular, a pesar de la reparación del ADN. Durante la vida, un solo gen puede experimentar mutaciones en 1010 ocasiones; en medio de éstas se pueden afectar los genes involucrados en la regulación de la división celular y se pierde la normal restricción de la proliferación. Las evidencias indican que es necesario que una célula sufra de 3 a 7 eventos independientes para que suceda una transformación neoplásica.

Cuando se produce una alteración del ADN se advierten 3 posibilidades para la célula: pueden actuar los mecanismos de reparación del daño y la célula regresar a la normalidad, la célula puede morir o puede pasar a ser una célula iniciada en la transformación. La iniciación como cambio molecular heredable no es un evento suficiente; la proliferación de las células alteradas requiere de otro paso: la promoción.

Promoción:

Los promotores de tumores pueden ser elementos exógenos como algunos de los constituyentes del humo del cigarro o endógenos como ciertas hormonas; éstos no son necesariamente carcinogénicos pero pueden causar cáncer si actúan sobre una célula que ha tenido exposición previa a un iniciador.

El efecto de los promotores es estimular la división celular en la región previamente expuesta donde un iniciador produjo un crecimiento pequeño a partir de una célula mutada.

La célula iniciada responde ante la acción del promotor con un crecimiento distinto al de la normal. Experimentalmente un papiloma, que tiene aproximadamente 105

células, puede regresar a la normalidad cuando el promotor es retirado.

Hoy se acepta que los virus están relacionados con el 15 % de los tumores pero es difícil definir su papel debido al tiempo que media desde la infección hasta el desarrollo del cáncer.

Existen 2 tipos de virus atendiendo al material genético que portan: los virus ácido ribonucleico (ARN) y los virus ADN. Cuando la célula se infecta por un retrovirus, el ARN es copiado a ADN por acción de la enzima reverso transcriptasa e insertado en el genoma del huésped donde persiste en las subsecuentes generaciones celulares. Esta secuencia de ADN (V-oncogen), que es transportada por la célula, no es necesaria para la supervivencia del virus, pero provoca cambios que conllevan a la transformación celular.

Los virus ADN se insertan en el cromosoma de la célula huésped o son retenidos en un plásmido extracromosomal que se replica usando la maquinaria proteica de este y ejerce diferentes acciones. El virus del papiloma, que está relacionado con el cáncer cervicouterino, por ejemplo, parece actuar directamente a través de los productos de genes E6 y E7 que son 2 proteínas oncogénicas que se unen a 2 componentes

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proteicos sintetizados de 2 genes supresores de tumores, el retinoblastoma y la p53, importantes en la regulación del ciclo celular.

TERCER PASO: progresión celularDurante el período de progresión, las células, hasta entonces premalignas, hacen su conversión en células malignas a través de un proceso multifocal donde unas se transforman más rápido que otras. La progresión de clones iniciados puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad genética propia de la célula o puede ser acelerado por la exposición de elementos genotóxicos que actúan sobre éstas.

Una masa tumoral clínicamente detectable pesa alrededor de 1g y se compone, aproximadamente, de 109 células logradas en 30 ciclos celulares. La fracción de crecimiento de un tumor contiene el reservorio de células que proliferan y es, a lo sumo, de un 20 % en tumores agresivos; luego la mayoría de las células no están en fase de replicación. La duración del ciclo celular en una célula neoplásica no es más corto que el de una normal, sin embargo, un tumor maligno crece más que el tejido sano.

Cada célula pluripotencial genera una célula hija pluripotencial y otra, destinada a diferenciarse, que cesa su división. La fina homeostasia entre la producción y la pérdida de células distingue a la proliferación normal de la alterada. Unos tumores son más lentos que otros. La latencia de un tumor que teóricamente dura 90 días (30 ciclos de replicación) es un suceso que puede llevar meses y hasta años. Un tumor clínicamente detectable ya cuplimentó, en general, las etapas de su desarrollo.

Dado que entre los descendientes de las células transformadas es fácil identificar subclones que difieren en el cariotipo, expresión de antígenos de membranas, velocidad de crecimiento, capacidad de infiltración, resistencia a antineoplásicos, etcétera, entonces puede considerarse que los tumores son masas heterogéneas a pesar de su origen monoclonal. La desaparición de subclones por la acción del sistema inmune, o de otros factores, origina una selección sobre los subclones y muchos de los que sobreviven logran mejor capacidad para la invasión y la metástasis. La célula tumoral, además, puede estimular el desarrollo de vasos sanguíneos para los nutrientes y el O2 que necesita.

INVASIÓN Y METÁSTASISLa célula de un tumor es capaz de debilitar la adhesión a sus vecinas originarias, escapar del tejido de origen, refugiarse en otros tejidos, cruzar la lámina basal y el revestimiento endotelial del vaso, entrar y salir de la circulación y alojarse en un nuevo ambiente donde sobrevive y prolifera. Para cada paso requiere de diversas habilidades, por ejemplo, la disminución de la desunión a sus vecinas depende de la

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disminución en la expresión de moléculas de adhesión y la habilidad de escapar atravesando tejidos se realiza gracias a enzimas proteolíticas que rompen la matriz extracelular. Muchos tumores liberan células y sólo una pequeña proporción metastiza porque para lograr esa capacidad deben sufrir nuevas mutaciones.

CONTROL DEL CICLO CELULAR EN LA CARCINOGÉNESISComo ya se explicó anteriormente el crecimiento del tejido depende del balance entre la proliferación renovadora de células y la muerte de éstas. El paso de la información contenida en la célula madre a su descendencia se hace durante el ciclo celular por un proceso que garantiza máxima fidelidad. Este ciclo consta de 4 etapas G1, S, G2 y Mitosis, pero sólo en G1, bajo la influencia de factores extracelulares (mitogénicos), una célula prolifera o sale del ciclo hacia el reposo (G0); una vez superado este punto de restricción, mecanismos intrínsecos conducen a su división.

El mantenimiento en el orden de las fases del ciclo es indispensable; si la mitosis comenzara cuando la síntesis de ADN no hubiese concluido se generarían alteraciones de imprevisibles resultados. La progresión y el control del ciclo celular es realizada por vías bioquímicas. De forma general, una familia de kinasas (CDK) cuya acción catalítica es dependiente de la unión a proteínas ciclinas induce la fosforilación de sustratos que a su vez controla la función de una familia de 5 reguladores transcripcionales llamados E2Fs. Los factores E2Fs transactivan genes cuyos productos son importantes en la entrada a la fase S del ciclo celular (dehidrofolato reductasa, timidina kinasa, timidilato sintetasa, ADN polimerasa alfa, CDC2 que participan directamente en la síntesis del nuevo ADN), pero además, promueven a la propia producción de algunas ciclinas (E,A) y autoinducen al E2F1. Aunque se reconocen varios sustratos de las holoenzimas CDK-ciclinas, la atención se centra sobre la proteína del retinoblastoma (RB) la cual es el producto de un gen supresor que inhibe la proliferación celular manteniendo inactivo a EF2 mediante su unión en un complejo. La fosforilación de RB, por CDK-6 y CDK-4 unidos a ciclinas D y al complejo CAK (cíclica H más CDK-7), libera a EF2 y permite la entrada a la fase S del ciclo celular. El complejo de kinasas es regulado negativamente por la familia de inhibidores INK4.

La fosforilación de RB dependiente de esta vía es inducida por factores de crecimiento que actúan a través de ciclinas D; el cese de la acción de éstos retira a la célula del ciclo. Los pasos que continúan y mantienen la activación son autoregulables e independientes de los estímulos externos y se realizan con la participación del complejo ciclinas E CDK-2 y ciclinas A y B que fosforilan RB durante más tiempo. Varias proteínas inhiben este segundo paso y la p27KIP1 puede ser la más comprometida en la regulación a juzgar por los altos niveles observados en células quiescentes que disminuyen con la activación. Otras transiciones en el ciclo como G2 mitosis son dependientes también de ciclinas y regulables en puntos de control.

Una célula que sale del ciclo celular está destinada a madurar o a diferenciarse. La eliminación fisiológica de una célula es también programada y puede ocurrir, además,

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bajo circunstancias apropiadas por apoptosis sin afectación de los tejidos vecinos. Dada la importancia de estas vías en proliferación, la estabilidad y la diferenciación celular, no sorprende que éstas constituyan las dianas en el estudio de la acción de oncogenes y genes supresores involucrados en la carcinogénesis.

ALTERACIONES EN LA PROLIFERACIÓNExisten 2 rutas mutacionales que descontrolan la proliferación y la invasión volviéndolas características del cáncer: la primera es realizada por genes estimuladores con efecto dominante, el gen alterado es llamado oncogen y el alelo normal presente en el genoma humano protoncogen; la segunda es la de inactivar un gen inhibitorio de carácter recesivo, el gen supresor de tumores. Aproximadamente se reconocen 100 proto-oncogenes en el hombre; muchos de ellos codifican elementos como receptores trasmembrana, proteínas de secreción, proteínas unidoras de GTP, proteínas quinasas y proteínas reguladoras que controlan la conducta "social" de las células. Un proto-oncogen se convierte en oncogen por delecciones o mutaciones puntuales en la secuencia codificante, amplificación génica o reordenamiento cromosómico que incluye la traslocación.

La mutación de un proto-oncogen frecuentemente perpetúa la activación de la cascada constitutiva existente entre el receptor hasta el último eslabón de la división celular. La traslocación de la cíclica D1 es un factor que puede conducir a la activación directa del sistema. Se han observado cambios génicos en puntos críticos de regulación e inactivación de productos INK4a en el 55 % de gliomas, 50 % de malanomas y carcinomas de vesícula biliar; la inactivación de RB es un hecho sine quanon en los retinoblastomas, y frecuente en carcinomas de células pequeñas de pulmón.

AFECTACIÓN DE LA ESTABILIDAD GENÓMICALas mutaciones que dañan los mecanismos reparadores del ADN impiden sus funciones y aumentan el ritmo habitual de mutaciones espontáneas que llevan al cáncer. Se ha observado un aumento de neoplasias en enfermedades con deficiencias en la reparación del ADN. Elementos como la P53 detienen el ciclo celular en ciertas fases y permiten la reparación del ADN hasta que sea viable o en su defecto inducen a la muerte celular.

ALTERACIONES EN LA DIFERENCIACIÓNSe ha pensado que en los fallos que ocurren durante la diferenciación participan cambios genéticos específicos. Los oncogenes c-myb han sido implicados en la progresión celular y se ha observado su disminución durante la diferenciación terminal de una célula. La expresión constitutiva de v-myb bloquea la maduración de células mieloides que son inducidas a diferenciarse. MYB es una proteína enlazante de ADN que activa promotores de la transcripción en un número de genes. Dada esta propiedad es posible que conduzca a patrones anormales de expresión génica, a expresión truncada de proteínas o a la producción de proteínas fusionadas.

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ALTERACIONES DE LOS MECANISMOS DE APOPTOSISLa apoptosis es un mecanismo de regulación del crecimiento celular por lo que su desrregulación conduce al desarrollo de tumores. Algunas proteínas como la P53, cuyo papel en la estabilidad del genoma fue mencionada anteriormente, inducen también apoptosis en células que la sobreexpresan, o su presencia se requiere para la muerte celular cuando se utilizan quimioterapéuticos. Las proteínas MYC, FOS y E1A promueven avances del ciclo celular y en células normales, cuando está presente la P53, conducen a la apoptosis.

En el caso de las células infectadas por adenovirus, la presencia de proteínas E1A causan transición del ciclo de la fase G1 a S, hecho que se explica parcialmente por la inactivación de la proteína RB. La respuesta normal a esta proliferación es la apoptosis; así que E1A no es un oncogen importante en la transformación porque induce a muerte celular programada. El mecanismo por el cual las células son sensibles a la progresión descontrolada no es bien conocido.

Si bien no toda vía de apoptosis depende de la P53, la pérdida de RB sólo promueve el crecimiento de tumores lentamente con apoptosis importante y la pérdida simultánea de P53/RB produce crecimiento de tumores agresivos.

Algunos mecanismos explican las distintas acciones de P53. La activación de p21 CIP1 que secuestra en G1, la inhibición de la expresión de bc12, importante en la supervivencia celular; la activación de genes bax, que promueven apoptosis; y otros desconocidos. En cualquier caso las alternativas entre el secuestro en G1 y la apoptosis para una célula son vías donde la P53 influyen en cooperación con RB. La apoptosis, que es posiblemente el mecanismo más eficaz de autodefensa eliminando células premalignas, posee otras vías reguladoras y efectoras.

¿Cuáles son los mecanismos posibles de inducción del cáncer por el virus de la hepatitis B?

Los mecanismos por los que los virus de la hepatitis inducen la carcinogénesis hepática no son bien conocidos. La casi constante presencia de una cirrosis hepática ha hecho pensar que la secuencia lesión-necrosis-inflamación-regeneración pudiera estar implicada en la hepatocarcinogénesis. Se sabe que en el curso de las mitosis se producen defectos en el ADN genómico. Estos defectos suelen ser intrascendentes, ya que las células normales disponen de medios para repararlos. La proteína p53 juega un papel esencial en esa reparación, puesto que se une al ADN y detecta la presencia de tales defectos. Cuando esto ocurre, p53 detiene la mitosis en la fase G1 hasta que el defecto es reparado. Si el daño es grave e irreparable, p53 activa otras vías que llevan a la célula a su muerte por apoptosis. Si este mecanismo de control es defectuoso o la división celular es muy rápida, los defectos en el ADN no son reparados, las células anormales no mueren y se dividen a pesar de sus defectos. De esta forma, las

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alteraciones en el ADN se trasmiten de unas generaciones celulares a otras y a ellas se van añadiendo defectos nuevos que finalmente determinarán la aparición del tumor.

Además de la cirrosis, la infección por el VHB multiplica por 20 el riesgo de desarrollar un HCC. El VHB es un virus hepatotropo de doble cadena, que en la actualidad infecta a más de 400 millones de personas en el mundo, la mayoría en África, Asia y en el Pacífico occidental. Se admite que la integración del genoma viral en el genoma de las células hepáticas infectadas y la proteína HBx viral son factores primordiales en la hepatocarcinogénesis por este virus.

La integración viral se encuentra en el 80-90% de los HCC, se produce de forma arbitraria, es frecuentemente múltiple y en ella no se mantiene la integridad del genoma viral. La integración viral se comporta como un agente mutagénico, pues al intercalarse en algunos genes, obliga al reordenamiento cromosómico y provoca inestabilidad genómica. Entre los cambios cromosómicos que se producen figuran deleciones de genes supresores y amplificaciones, duplicaciones o sobreexpresiones de genes de factores que influyen en el control del ciclo celular. Wang Y et al. y otros hallaron que en los extremos del genoma viral integrado existen elementos de cromosomas diferentes, sugiriendo que tras la integración, el cromosoma se parte a ese nivel y luego se fusiona a otro diferente.

La proteína HBx del VHB una pequeña proteína necesaria para la replicación viral , ha sido también implicada en la carcinogénesis hepática, aunque no se sabe bien los mecanismos por los que actúa. Es posible que influya en la expresión de gene celulares implicados en la proliferación, viabilidad y transformación de los hepatocitos. Algunos han referido que se comporta como un transactivador de genes celulares implicados en la proliferación celular, en especial de c-jun, c-fos y c-myc, pero se carece de pruebas de que esta actividad transactivadora sea la responsable de la carcinogénesis. Inicialmente se comprobó que la HBx se une al p53 y bloquea los efectos apoptóticos de esta proteína. Sin embargo, hay estudios que indican todo lo contrario, es decir, que la proteína HBx favorece la apoptosis. Este efecto proapoptótico puede ser neutralizado por Bcl-2 y por la activación de la vía de la PI3K (phosphoinositide-3 kinase)/Akt. Algunos estudios en ratones transgénicos han mostrado que la HBx es carcinogénica, pero este efecto no ha sido comprobado por otros. Es más, algunos encuentran que HBx se comporta como un factor supresor de tumores inducidos por diversos oncogenes. En el HCC asociado al VHB, las secuencias del extremo 5' del gen HBx son las que más frecuentemente se encuentran integradas en el genoma celular (34), habitualmente sin incluir su extremo 3'. La actividad funcional de las proteínas HBx normal y truncada es diferente. Esto es importante en el hombre, donde la población viral es mixta, compuesta por virus normales y virus mutados en el gen HBx. Esta misma combinación se puede encontrar en el tejido tumoral, donde el gen HBx integrado se encuentra siempre mutado. El HBx truncado en su extremo carboxílico

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carece de la función transactivadora, proapoptótica y antiproliferativa que posee el HBx normal.

Los efectos proapoptóticos de p53 los ejerce a través de la proteína p21WAF/CIPI (p21). Ésta se une a la CdK (cyclin dependent kinase), la inhibe, frena el ciclo celular en G1 y eventualmente dirige a la célula hacia su muerte por apoptosis. Si p21 falta o es anormal no se detiene el ciclo celular, no hay apoptosis de las células anormales, las células proliferan aunque estén alteradas y puede desarrollarse el tumor. El gen p21 está controlado por p53, por lo que las alteraciones de éste pueden repercutir sobre p21 y su función. La infección por el VHB puede reducir la actividad de p21 a través de la neutralización de p53. En efecto, la HBx se une al extremo carboxílico de p53 y le anula funcionalmente impidiendo su unión al gen del p21. En el tejido HCC, se ha encontrado un descenso del ARN mensajero del p21 que puede ser secundario a esta unión de HBx con p53. Además, el extremo carboxílico de HBx tiene efectos inhibidores sobre la proliferación y transformación celular, por lo que su ausencia determina que los efectos proliferativos y transformadores de ras y myc sean más marcados.

En algunos HCC relacionados con el VHB se han hallado mutaciones en el gen de la b-catenina, concretamente en la región correspondiente a la zona de ubiquitinación y de fosforilación. La b-catenina es una proteína citoplásmica que forma un complejo con la E-cadherina y participa en la adhesión intercelular. Su ausencia favorece la invasión tumoral. Además, la ß-catenina forma parte de la vía Wnt que interviene en la embriogénesis pero que si es activada de forma inapropiada puede conducir a la carcinogénesis. La fosforilación y ubiquitinación es necesaria para que la ß-catenina sea degradada en los proteosomas. Las mutaciones halladas en el gen ß-catenina impiden la fosforilación, ubiquitinación y su degradación proteosómica, por lo que se acumula en el citoplasma de las células y activa la vía de la Wnt o se trasloca al núcleo donde se une al factor de transcripción Tcf/LEF (T-cell factor/Lymphoid Enhancing Factor) y activa la expresión de determinados genes.

El estudio de expresión de genes mediante la técnica de "DNA-microarray" en HCC por VHB ha mostrado que se encuentra reducida la expresión de genes de la fase II de la transformación de xenobióticos (UGT1A1, UGT2B10, GPX2), lo que hace esperar que se acumulen metabolitos tóxicos reactivos formados durante la fase I de la biotransformación de xenobióticos. Estos efectos del VHB sobre la expresión de esos genes puede explicar el sinergismo existente entre el VHB y determinados tóxicos (Aflatoxina B1) en la patogénesis del HCC.

¿Cuál es la importancia de los marcadores tumorales?

Los marcadores de tumores, también conocidos como biomarcadores, son sustancias producidas por las células de tumores o por otras células del cuerpo como respuesta al

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cáncer o a ciertas afecciones benignas (no cancerosas). Estas sustancias se pueden encontrar en la sangre, orina, tejidos de tumor o en otros tejidos. Distintos marcadores tumorales se encuentran en distintos tipos de cáncer, y la concentración de un marcador tumoral específico varía dependiendo del tipo de cáncer. Además, las concentraciones de los marcadores tumorales no varían en todas las personas con cáncer, especialmente si el cáncer está en una etapa temprana. Pueden variar las concentraciones de algunos marcadores tumorales en pacientes con enfermedades no cancerosas.

Los marcadores tumorales se usan para:

Detectar, diagnosticar y manejar ciertos tipos de cáncer, aunque una concentración anormal de un marcador tumoral pueda sugerir la presencia de cáncer, esto, por sí mismo, no es suficiente para diagnosticar el cáncer.

Planificar una terapia adecuada, las concentraciones de los marcadores tumorales reflejan el estadio (etapa o extensión) de la enfermedad.

para revisar cómo responde el paciente al tratamiento, si la concentración disminuye o vuelve a ser normal, puede significar que el cáncer está respondiendo a la terapia, mientras que un aumento puede indicar que el cáncer no está respondiendo.

Después de que termina el tratamiento, la concentración del marcador tumoral puede usarse para vigilar una recidiva (el regreso del cáncer).

Por lo tanto, las mediciones de los marcadores tumorales se combinan usualmente con otras pruebas, como con una biopsia, para diagnosticar el cáncer.

¿Cuáles son los mecanismos de la activación de protooncongen a oncogen?

Que es un protooncogén:

Un protooncogén es un gen normal que interviene en la proliferación celular. Se consideran que son dominantes, ya que transforman las células aunque sus

alelos sean normales.

Que es un oncogen:

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Es la forma mutada de un protooncogén. Codifica una proteína anormal (oncoproteina), que se mantiene activa

independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).

Esto convierte una celula tumoral en una proliferación desordenada.

En los humanos de han identificado mas de 60 oncogenes.Un oncogén es un gen anormal o cativado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén.

Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer.

Un protooncogén se transforma en un oncogen por:

A. Mutaciones ocasionadas por:

1. Error fortuito en la duplicación de ADN.

2. Causas físicas:

Radiaciones ionizantes (Rx, R gamma).

Rayos Ultravioleta (UVB,UVC).

3. Causas químicas: Carcinógenos (Tabaco).

4. Causas biológicas: Virus Oncogénicos ( v-onc a c-onc),aflotoxinas.

B. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.C. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):

Cambios en la compactación del ADN (alteraciones en las histonas).

Metilación de nucleótidos.

El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cáncer es una enfermedad genética con las siguientes salvedades:

El desarrollo del cáncer no es debido a la expresión de un solo oncogén. Es preciso la acumulación de varios oncogenes en una sola célula (teoría clonal) o un número determinado de oncogenes iguales en varias células para que se manifieste el cáncer.

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Los oncogenes no son la única causa del cáncer. El sistema inmune también es uno de los factores reguladores al eliminar células cancerosas (que manifiestan oncogenes) o por el contrario no reconocer a las células malignas y permitir su supervivencia y proliferación. El cáncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales, por lo cual, los oncogenes no son la única causa.

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