Comparacio´n de Proteı´na 4 del Epidı´dimo en Suero...

Comparacion de Proteına 4 del Epidıdimo en SueroHumano con Antıgeno 125 para Cancer como un

Marcador de Tumor en Pacientes con EnfermedadesMalignas y no Malignas

Jose M. Escudero,1 Jose M. Auge,1 Xavier Filella,1 Aureli Torne,2 Jaume Pahisa,2 and Rafael Molina1*

ANTECEDENTES: La proteına 4 del epidıdimo hu-mano (HE4), precursora de la proteına del epidıdimo, hasido propuesta como un marcador de tumores de cancerde ovario. Evaluamos la HE4 en comparacion con elantıgeno 125 (CA 125) en individuos sanos y en pacientescon enfermedades benignas y malignas.

METODO: Las concentraciones en suero de CA 125 yHE4sedeterminaronen101individuossanos,535pacientescon patologıas benignas (292 con enfermedades ginecologi-cas benignas) y 423 pacientes con enfermedades malignas(127 con cancer de ovario). El lımite de CA 125 y HE4 fue35 kU/L y 140 pmol/L, respectivamente.

RESULTADOS: Los resultados para HE4 y CA 125fueron anormales en el 1.1% de los individuos sanos yen 12.3% y 37% de los pacientes con enfermedadesbenignas, respectivamente. La falla renal fue la causamas comun de incremento de HE4 en pacientes conenfermedad benigna, quienes tuvieron concentracio-nes de HE4 (P � 0.001) significativamente mas altasque en pacientes con otras enfermedades benignas. Lasconcentraciones de HE4 fueron anormales principal-mente en cancer ginecologico y de pulmon. En con-traste, el CA 125 se incremento en muy diferentes ma-lignidades que no involucran ovario, incluyendotumores no epiteliales. Un area significativamentemayor bajo la curva ROC se obtuvo con HE4 que conCA 125 para diferenciar enfermedades benignas de lasmalignas (0.755 vs 0.643) y en el diagnostico diferencialde enfermedades ginecologicas (0.874 vs. 0.722).

CONCLUSIONES: La HE4 tiene una especificidaddiagnostica significativamente mayor que el CA 125 yla combinacion de CA 125 y HE4 mejoraron la detec-

cion de cancer de ovario en todos los estados y tiposhistologicos.© 2011 American Association for Clinical Chemistry

El cancer de ovario cuenta para cerca del 4% de todoslos tipos de cancer entre mujeres (1, 2 ) y es la quintacausa mas comun de muerte por cancer en mujeres. Lamortalidad esta fuertemente relacionada con estadosde la enfermedad: la sobrevivencia de 5 anos es mayordel 70% en los estados I o II pero baja de 0 a 20% en losestados III o IV (2, 3 ). Los sıntomas mas comunes decancer de ovario son vagos (2 ), por lo que en la mayorıade las pacientes la enfermedad se diagnostica en estadosavanzados. El antıgeno de cancer 125 (CA-125)3 es elmarcador de tumores de eleccion en cancer de ovario(2, 4 – 6 ). Se ha sugerido un metodo diagnosticobasado en el uso de CA 125 en asociacion con tecnicasecocardiograficas para el diagnostico temprano decancer de ovario (2, 3–7 ). Sin embargo, este metodotiene varios inconvenientes, incluyendo baja sensibili-dad y especificidad. El diagnostico de sensibilidad deCA 125 en cancer de ovario esta relacionado con elestado del tumor, cuando se observan concentracionesanormales de CA 125 en suero en aproximadamente el50% de pacientes con enfermedad en el estado I y un80 a 90% en estados III-IV (3–9 ). Sin embargo, el prob-lema mas importante con CA 125 es su baja especifi-cidad diagnostica, con altas concentraciones anor-males encontradas en malignidades de diferenteorigen, incluyendo canceres ginecologicos no relacio-nados con el ovario (endometrio, endocervix), otrostumores epiteliales (cancer de pulmon) y enfer-medades no epiteliales tales como linfomas (4, 7–16 ).Las altas concentraciones de CA 125 en suero puedentambien encontrarse en serias enfermedades benignas,

Afiliaciones de los autores 1 Laboratorio de Bioquımica Clınica (Unidad de Inves-tigacion en Cancer) y 2 Departamento de Ginecologıa Clınica Hospital, Escuela deMedicina, Barcelona, Espana.* Dirigir correspondencia al autor a: Laboratory of Clinical Biochemistry (Unit for

Cancer Research), Hospital Clınico, Villarroel 170, Barcelona 08036, Spain.E-mail [email protected].

Recibido para publicacion: Diciembre10 de 2010; Aceptado para publicacion:Agosto 18 de 2011.3 Abreviaturas no estandar: CA 125, antıgeno de cancer 125; HE4, proteına 4

humana del epidıdimo; NSCLC, cancer de pulmon de celulas no pequenas; SCLC,cancer de pulmon de celulas pequenas.

Clinical Chemistry 57:111534–1544 (2011)

el diagnostico del cancer

1534

incluyendo efusiones, falla renal o de hıgado y variascondiciones ginecologicas como quistes en ovario,miomas y endometriosis, principalmente en mujerespremenopausicas (3, 4, 7–9,16 ). De igual manera, lasconcentraciones de CA 125 pueden fluctuar a traves delciclo menstrual y el embarazo (16 –18 ).

Recientemente se ha propuesto que la proteına 4del epidıdimo humano (HE4) sea otro marcador detumores para cancer de ovario. La HE4 es un precursorde la proteına del epidıdimo humano, codificada porun gen localizado en el cromosoma 20q12–13.1 (19 –21 ). La HE4 es frecuentemente sobre expresada encanceres de ovario (21 ), pero alguna expresion tam-bien se ha encontrado en adenocarcinomas pulmo-nares, endometrial y de seno, mesoteliomas y menosfrecuentemente en carcinomas gastrointestinal, renal yde celulas transicionales (20 –22 ). Los resultados de es-tudios previos han sugerido que la sensibilidad diag-nostica de HE4 es similar a la de CA 125, pero hay unaespecificidad diagnostica incrementada en pacientescon enfermedades ginecologicas malignas comparadascon aquellas con las benignas (7, 8, 22 ). Sin embargo, sesabe poco sobre la especificidad diagnostica de HE4 enotras condiciones benignas y malignas, es importanteconsiderar resultados falso positivos potenciales obser-vados con otros marcadores de tumor sugeridos parasu uso en cancer de ovario, tales como el CA 125 (2– 4,7–17 ).

En este estudio tuvimos como objetivo evaluar lasconcentraciones de HE4 en suero en individuos sanos yen pacientes con enfermedades benignas y malignas devarios orıgenes y comparamos la utilidad clınica de laHE4 con aquellas con el marcador tumoral de eleccionen cancer de ovario, CA 125.

MATERIALES Y METODOS

POBLACION DE PACIENTES

Determinamos concentraciones de HE4 en suero en101 personas sanas (entre 20 y 91 anos, mediana 52anos, SE 1.7 anos) (65 mujeres y 36 varones); 535 paci-entes con enfermedades benignas (411 mujeres y 124varones) y 423 pacientes con varias malignidades. Lasmujeres sanas participantes en el estudio incluyeron 34premenopausicas (entre 20 y 49 anos, mediana 42 anos,SE 1.4 anos) y 31 postmenopausicas (edad 47 a 91 anos,mediana 70 anos, SE 2 anos). El grupo con enfer-medades benignas incluyo 22 pacientes con falla renal,81 con enfermedad hepatica (15 hepatitis y 66 cirrosishepatica); 17 con enfermedad dermatologica (8 psori-asis, 5 exema, 3 penfigo y 3 otras enfermedades); 17 conenfermedad cardiovascular (8 falla cardiaca, 4 infartoagudo al miocardio, 4 miocardiopatıas y 1 arritmia); 57con enfermedad pulmonar (25 enfermedad pulmonarobstructiva cronica, 19 con neumonıa, 5 con hiperten-

sion pulmonar, 3 con asma, 2 bronquiectasis, 2 trom-boembolia pulmonar y 7 otras enfermedades); 28 conenfermedad gastrointestinal (8 colitis ulcerativa, 6 en-fermedad de Crohn, 4 ulcera peptica gastrica, 6 pancre-atitis y 4 otras enfermedades); 21 con enfermedad au-toinmune (4 lupus eritematoso sistematico, 5esclerodermia y 11 otras enfermedades incluyendo der-matomiosis y arteritis de Horton) y 292 con enfer-medades ginecologicas (144 quistes en ovario, 58 mio-mas, 66 endometriosis, 13 polipos endometriales y 11otras enfermedades). Se encontraron concentracionesde creatinina en suero fuera del intervalo de referencia[�1.3 mg/dL (�115 �mol/L)] en 17 pacientes con en-fermedades benignas diferentes a la falla renal; 6 conenfermedad pulmonar, 4 hepatica, 2 cardiovascular, 2autoinmune y 3 con ginecologica.

El grupo con enfermedades malignas incluyo 147pacientes con canceres no ginecologicos o de pulmon,todos con metastasis (o estado IV) de acuerdo con laclasificacion TNM (tumor, nodo, metastasis): 18cancer gastrico, 19 pancreatico, 28 colon rectal, 14hepatocelular, 19 de seno, 7 prostatico, 7 urologico, 30hematologico, 9 melanoma maligno y 5 tumoresmensenquimales (2 sarcomas y 3 mesoteliomas). Tam-bien estudiamos a 49 pacientes con cancer pulmonarde celulas no pequenas (NSCLC) y 28 pacientes concancer pulmonar de celulas pequenas (SCLC), incluy-endo 7 pacientes con tumores intratoracicos y 21 contumores extratoracicos. Los pacientes con NSCLCincluıan a 12 en estados I a III (9 adenocarcinomas, 2escamosos y 1 NSCLC) y 37 pacientes en estado IV (10escamosos, 23 adenocarcinomas y 5 NSCLC). Tambienestudiamos a 199 pacientes con tumores ginecologicos,clasificados de acuerdo con la Federacion Internacio-nal de Ginecologıa y Obstetricia (23 ), incluyendo127con cancer de ovario (25 en estados I y II, 53 enestado III y 49 en estado IV) (31 premenopausicas y 96postmenopausicas), 35 con cancer endometrial (14 enestado I y II, 21 en estado III y IV), 19 con cancer en-docervical (9 en estados I y II, 10 en el III y IV) y 18carcinomas del cervix de celulas escamosas (4 en esta-dos I y II y 14 en estados III y IV). Las concentracionesanormales de creatinina se encontraron en 22 pacientescon malignidades, incluyendo 6 con cancerginecologico (2 de ovario, 3 endometrios y 1 endocer-vical), 4 con cancer gastrointestinal, 10 con cancer depulmon (1 NSCLC y 2 SCLC), 1 con cancer de seno y 1con mesotelioma.

METODOS DE LABORATORIO

Las muestras de sangre para los analisis de CA 125 yHE4 se obtuvieron por puncion venosa en nuestro hos-pital, centrifugadas y almacenadas a -70°C en aisla-miento. Las muestras de la mayorıa de los pacientes(incluyendo aquellos con enfermedades benignas,

HE4 y CA 125 en enfermedades benignas y malignas

Clinical Chemistry 57:11 (2011) 1535

ginecologicas o cancer) se obtuvieron en el diagnosticocuando fueron admitidos en el hospital, antes de cual-quier tratamiento. Otras muestras, de pacientes conmalignidades avanzadas, se obtuvieron al diagnosticode la metastasis, antes de cualquier tratamiento por larecurrencia. Las muestras de los individuos sanos seobtuvieron de donadores de sangre o de pacientes quese ven anualmente en el departamento de ginecologıa.Este protocolo se aprobo por el comite de etica de laclınica del hospital. Se determinaron los marcadores detumor usando un inmunoensayo enzimatico por qui-mioluminiscencia en un Architect® (Abbott Laborato-ries), para lo cual los valores de imprecision interen-sayo para CA fueron de 2.69% (37.9 kU/L), 2.6%(292.9 kU/L) y 1.26% (612 kU/L). Los valores de pre-cision interensayo para HE4 fueron de 3.6% (49.3pmol/L), 4.6% (171.8 pmol/L) y 4.5% (662.8 pmol/L).Los cortes del Architect para CA 125 y HE4 fueron de35 kU/L y 140 pmol/L, respectivamente. Las concentra-ciones de creatinina en suero fueron medidas en todoslos participantes usando un metodo quinetico de pi-crato alcalino en un Advia® 2400 (Siemens MedicalSolutions Diagnostics); se consideraron valores meno-res de 1.3 mg/dL (115 �mol/L) dentro del intervalo dereferencia.

ANALISIS ESTADISTICO

Los datos son reportados en este documento como me-diana (rango). Todos los datos fueron analizados con elprograma estadıstico SPSS (version 14.0; IBM-SPSS).Se compararon las concentraciones de marcadores detumor entre grupos usando las pruebas de Kruskall–Wallis y Mann–Whitney. El nivel de significanciaestadıstica se establecio a P � 0.05. Las curvas ROC seevaluaron para HE4 y CA 125 y comparadas usando elmodelo matematico de DeLong (24 ).

RESULTADOS

Los resultados de CA 125 y HE4 de las diferentes po-blaciones estudiadas se muestran en la Tabla 1. Lasconcentraciones de CA 125 mas altas significativa-mente se encontraron en mujeres (mediana 15, SE 1.5kU/L) mas que en varones (10, 1.9 kU/L) (P � 0.01) y,de acuerdo con el estado menopausico, concentracio-nes significativamente mayores en mujeres pre-menopausicas (P � 0.005). Las concentraciones masaltas de HE4, se encontraron mas en mujeres [54 (4.1)pmol/L] que en varones [49.2 (4.8) pmol/L]; tambiense observaron concentraciones altas en mujeres post-menopausicas, pero la diferencia no alcanzo la signifi-cancia estadıstica. Es interesante notar que las concen-traciones significativamente menores (P � 0.02) deHE4 en suero se encontraron en mujeres menores de 40

anos (mediana 37.3, SE 6 pmol/L) que en aquellas may-ores de 40 anos (mediana 65.4, SE 5.6 pmol/L).

En los pacientes con enfermedades benignas, seencontraron concentraciones en suero de HE4 y CA125 que no estaban dentro del intervalo de referenciaen un 12.3% (66 de 535) y 37% (198 de 535) pacientes,respectivamente. Para la HE4, la causa mas comun deresultados altos fue falla renal, con 33 de 65 falsos in-crementos como resultado de falla renal [17 de estospacientes con otras enfermedades y concentraciones decreatinina�1.3 mg/dL (�115 �mol/L)]. Los pacientescon falla renal tambien mostraron concentraciones sig-nificativamente mas altas de HE4 (P � 0.001) que otroscon enfermedades benignas, con resultados de ampliorango. Veintiuno de los 65 falsos incrementos fueronde pacientes con enfermedades hepaticas, de pulmon,ginecologicas u otras enfermedades benignas.

Para el C 125 la causa mas comun de resultadosaltos fue enfermedad ginecologica, con 96 e los 198falsos incrementos cayendo en esta categorıa. Excluy-endo pacientes con falla renal o aquellos con concen-traciones de creatinina �1.3 mg/dL (115 �mol/L) (17pacientes: 5 cirrosis hepatica y 5 pulmon, 3 ginecologi-cas, 2 cardiovasculares, 1 gastrointestinal y 1 derma-tologica), la presencia de efusiones (P � 0.001), incluy-endo las de enfermedad hepatica (P � 0.001) yenfermedad pulmonar (P � 0.023) compuesto porotras fuentes de resultados falso-positivos para ambosmarcadores de tumores (Tabla 1). Es interesante notarque la especificidad diagnostica de HE4 en pacientescon enfermedades ginecologicas benignas fue mayorque la de CA 125. En pacientes con condicionesginecologicas benignas, las concentraciones fueron su-periores al lımite superior del intervalo de referencia en1.3% de los pacientes comparados con el 33.2 para CA125.

La Tabla 2 muestra las concentraciones en suero deHE4 y CA 125 en pacientes con cancer. Veintitres pa-cientes que tenıan falla renal o concentraciones de su-ero de �1.3 mg/dL (�115 �mol/L) y fueron excluidasdel analisis (2 con cancer ovarico, 1 endocervix, 3 en-dometrial, 3 pancreatico, 2 de hıgado primario, 8NSCLC, 2 SCLC, 1 seno y 1 mesotelioma). Las concen-traciones significativamente mas altas de CA 125 y HE4(P � 0.0001) en suero se encontraron en pacientes concancer mas que en aquellos con enfermedades benig-nas, excluyendo falla renal. En muestras de maligni-dades la concentracion mediana (SE) para HE4 fue de116.8 (25.4) pmol/L y para CA 125 fue de 44.2 (47.9)kU/L. La malignidad mas comun para los pacientes queexhibieron concentraciones incrementadas de HE4 yCA 125 fueron cancer de ovario (75.2 y 80% de lasmuestras, respectivamente). Se encontraron concen-traciones en suero significativamente mayores paraHE4 (P � 0.001) y CA 125 en pacientes con otros tipos

1536 Clinical Chemistry 57:11 (2011)

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de cancer ginecologico (P � 0.001). De las 275 mues-tras de pacientes con malignidades que no involucranovario sin falla renal, 49 exhibieron HE4 incrementaday 122 CA 125 alto. Las malignidades mas comunes enlas que los pacientes tenıan HE4 (usando un corte de140 pmol/L) fueron adenocarcinomas endometrial oendocervical y cancer de pulmon. En contraste, las altasconcentraciones de CA 125 fueron ampliamente distri-buidas, con concentraciones anormales vistas en masdel 40% de los pacientes con malignidades que no in-volucran ovario, incluyendo las hematologicas (Tabla2). La HE4 (P � 0.001), pero no el CA 125, fue signifi-cativamente mayor en cancer de ovario que en NSCLClo que claramente se relaciono con la presencia de me-tastasis o efusiones (P � 0.001). Las concentraciones deHE4 en suero modestamente incrementadas se obser-varon solamente en 6.5% de los pacientes con maligni-dades avanzadas y sin metastasis de hıgado o efusionescomparadas con el 18.5% de los pacientes con efusio-nes o metastasis en hıgado. Es interesante notar que lasconcentraciones de HE4 en suero en pacientes con efu-siones o dano al hıgado benignos (Tabla 1) fueronsimilares a las concentraciones encontradas en pacien-tes con malignidades diferentes al cancer de ovario, en-dometrial o NSCLC y metastasis o efusiones en elhıgado (Tabla 2).

Las concentraciones en suero de CA 125 y HE4 enpacientes con cancer de ovario, subdivididas de acu-erdo con el estado del tumor y el tipo histologico, semuestran en la Tabla 3. Ambos marcadores de tumorfueron relacionados claramente al estado, con concen-traciones significativamente mayores en estados avan-zados III-IV que en los estados I-II (CA 125: P � 0.001;HE4: P � 0.004). Sin embargo, no se encontraron dife-rencias entre los estados III y IV con ambos marcado-res. El uso de ambos marcadores de tumores juntosmejoro la sensibilidad obtenida con solamente un mar-cador de tumor (Tabla 3). Para pacientes con cancer enestados I y II, se incremento la HE4 en un 58.3%, CA125 con incremento en el 54.2% y solamente 1 o ambosmarcadores aumentados en 70.8%. Para pacientes enestado III-IV de la enfermedad, el 95% han incremen-tado concentraciones de ambos marcadores, indicandoque el uso de HE4 junto con CA 125 puede mejorar ladeteccion de cancer de ovario. De igual manera, ambosmarcadores de tumores se relacionaron con el tipo his-tologico con significativamente altas concentracionesen suero de CA 125 (P � 0.003) y HE4 (P � 0.009)cancer papilar de ovario. Sin diferencias entre tumoresmucinosos y otras histologıas (papilaridad no serosa)se encontraron en relacion con las concentraciones desuero de estos marcadores de tumor.

La Fig. 1 A muestra la curva ROC para evaluar lautilidad de HE4 y CA 25 en el diagnostico de maligni-dad (excluyendo aquellos pacientes con falla renal o

Tabl

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creatinina en suero �1.3 mg/dL (�115 �mol/L), com-parando pacientes con cancer y aquellos con enfer-medades benignas. La Fig. 1B muestra la curva ROCcomparando ambos marcadores de tumor (A) en eldiagnostico de cancer benigno y con (B) en el diagnos-tico de cancer de ovario vs otras enfermedadesginecologicas) En todas las situaciones, la HE4 mostroun area mayor bajo la curva que CA 125. La Fig. 3 ROCcomparando ambos marcadores de tumor en el diag-nostico de cancer de ovario, de acuerdo con el estatusmenopausico. La HE4 tuvo un area mayor bajo la curvaen ambas situaciones, pero no se encontraron diferen-cias estadısticamente significativas.

DISCUSION

Varios autores han sugerido el uso de series de CA 125en combinacion con ultrasonografıa en mujeres post-menopausicas asintomaticas como apoyo en el diag-nostico temprano de cancer de ovario (2, 3, 9, 25–28 ).Los problemas con esta estrategia estan relacionadoscon el marcador de tumor limitado que diagnostica lasensibilidad y especificidad. Estos estudios revelaronun valor predictivo positivo en el diagnostico de cancerde ovario en mujeres asintomaticas en un 10 al 21%

(2– 4, 9, 25–28 ). El principal inconveniente de usar elCA 125 como un paso inicial en tales estrategias diag-nosticas es que mas del 20% de los tipos de cancer deovario no expresan el antıgeno (2–9, 24, 26, 28, 29 ). Esnecesario por tanto, combinar el CA 125 con nuevosmarcadores de tumores que puedan proporcionar me-jor eficiencia diagnostica (2, 3, 6 –9, 25–29 ).

La especificidad diagnostica es un asunto impor-tante para el CA 125, y los valores anormales se obser-van en varias enfermedades benignas y malignas dife-rentes del cancer de ovario (2– 4, 7–16, 30 –34 ). Estafalta de especificidad es particularmente importante enciertas condiciones ginecologicas benignas tales comola endometriosis, lo que se diagnostica frecuentementeen mujeres premenopausicas. A pesar de estos proble-mas, el CA 125 tambien se utiliza para diferenciarmasas pelvicas malignas de las benignas, tambien comoun factor pronostico para diagnostico temprano de re-currencia y para evaluar la respuesta al tratamiento(2– 4, 29 ).

El gen WAP cuatro-disulfuro nucleo dominio 2(WFDC2) que codifica la proteına HE4 frecuent-emente es sobre-expresada en cancer de ovario (21 ).En carcinoma de ovario, pero no en tejido normal, laproteına HE4 es N-glicosilada y secretada en el ambi-

Figura 1. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnostico de malignidad (excluyendo falla renal),comparando pacientes con cancer activo y enfermedades benignas; (B), HE4 y CA 125 para el diagnostico decancer de ovario (excluyendo pacientes con falla renal), comparando pacientes con cancer de ovario y otrasenfermedades (benignas o malignas). HE-4 positivo, >140 pmol/L; CA 125 positivo, >35 kU/L.


ente extracelular. Por lo tanto, la HE4 glicosilada, conun peso molecular aparente de 25 kDa, puede ser secre-tada y convertirse en detectable en la corrientesanguınea u orina de pacientes con carcinoma deovario vıa inmunoensayo con una enzima quimiolu-miniscente (22, 31 ). La expresion tisular de HE4 se hareportado para ser incrementada en algunos adenocar-cinomas pulmonar, endometrial y de seno, mesotelio-mas y menos comun, en carcinomas gastrointestinal,renal y transicional (19 –21 ).

Resultados publicados de estudios de HE4 en su-ero indican que la sensibilidad y especificidad diagnos-tica de HE4 en enfermedades ginecologicas es mejorque las de CA 125 y que los marcadores de tumores soncomplementarios (7, 8, 17 33, 35–37 ). Sin embargo, lasconcentraciones de HE4 en pacientes con otras enfer-medades benignas o malignas no ginecologicas que nohan sido caracterizadas. Muchos marcadores de tu-mores se incrementan en algunas condiciones benignas(2– 4, 32, 34, 38 ). Para evitar malas interpretaciones, lasconcentraciones de HE4 en suero deberıan ser estudia-das en diferentes condiciones benignas y malignas.

Nuestros resultados muestran que la HE4 tienemenos influencia por sexo o estado menopausico que

el CA 125 (39 ). Es menos probable que la HE4 se in-cremente mas que el CA 125 en condiciones benignas,incluyendo condiciones ginecologicas benignas. LaHE4 se incrementa en el 12. 3% de pacientes en condi-ciones de enfermedad benigna y en solamente .3% depacientes con enfermedad ginecologica. En contraste,el CA 125 se incremento en el 37% de los pacientes conenfermedad benigna y en 33.2 % de pacientes en con-diciones ginecologica. Ninguno de nuestros 63 pacien-tes con endometriosis tuvieron concentraciones anor-males de HE4 en suero en contraste con el 49.2% conconcentraciones anormales de CA 125. Estos resulta-dos confirman los hallazgos previamente publicados yclaramente muestran que el uso de HE4 puede ser im-portante en el diagnostico diferencial de cancer deovario de otras condiciones ginecologicas, incluyendoaquellas observadas en mujeres premenopausicas (7, 8,16 –21, 35–37 ).

La falla renal es la fuente mas importante de resul-tados de HE4 falso positivos, similar a otros marcado-res de tumor tales como el antıgeno SCC /carcinoma decelulas escamosas), S-100 y ProGRP (peptido liberadorde pro-gastrina) (32, 34, 38 ).

Figura 2. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnostico de cancer ginecologico, comparando estostipos de cancer y pacientes con enfermedades ginecologicas (excluyendo falla renal); (B), HE4 y CA 125 parael diagnostico de cancer de ovario, comparando pacientes con este tipo de cancer y otras enfermedadesginecologicas, benignas o malignas (excluyendo falla renal). HE-4 positivo,>140 pmol/L; CA 125 positivo,>35kU/L.



El amplio rango de concentraciones de suero deHE4 que se encuentran en pacientes con falla renalclaramente indico que la HE4 debe ser interpretadacuidadosamente en pacientes con falla renal o al menosen aquellos pacientes con concentraciones anormalesde creatinina en suero. Esto es importante debido a quela falla renal aguda puede encontrarse en algunos paci-entes durante la quimioterapia.

La presencia de efusiones es una fuente de resulta-dos falsos positivos con CA 125 (4, 9, 10, 13–15 ). Lasconcentraciones anormales en suero de CA 125 se en-contraron en el 79.7% de pacientes con efusiones eneste estudio. Sin embargo, las efusiones tienen menosinfluencia en resultados de HE4 que en CA 125, con35.6% de los pacientes con efusiones exhibieron HE4incrementada. La mayorıa de los pacientes con efusio-nes tuvieron HE4 �3 veces al corte, contrastando conCA 125, para el cual las concentraciones en suero pudi-eron ser 30 veces mayores que el punto de corte. Esinteresante notar que el 10% de los pacientes con en-fermedades benignas de pulmon tuvieron pequenosincrementos de HE4 (�500 pmol/L), estos datos sug-ieren que la presencia de este antıgeno en epitelio nor-mal del pulmon, como se ha demostrado en el adeno-carcinoma de pulmon y traquea o glandulas salivales(19, 20 ).

La HE4 tiene menor influencia en enfermedadesde pulmon, en las que solo se pueden observar peque-nos incrementos en menos de 5% de los pacientes, encontraste con el rango del 24% visto con CA 125.

Se ha sugerido la HE4 como marcador de tumorpara cancer de ovario y en nuestro estudio, la mayorsensibilidad diagnostica y concentraciones medias deeste antıgeno fueron encontradas en esta enfermedad.Nuestros resultados confirman aquellos estudios pre-vios de HE4 en cancer ginecologico, con menores dife-rencias en sensibilidad diagnostica, posiblemente rela-cionadas con las caracterısticas de las pacientes (estado,histologıa) (7, 8 ). Sin embargo, la HE4 no fueespecıfica para cancer de ovario y concentracionesanormales de este marcador de tumores tambien se en-contraron en cancer endometrial, NSCLC y cancer pri-mario de pulmon. Moore et al. (40 ) notaron previa-mente la expresion de HE4 en pacientes con cancerendometrial. De manera interesante, ninguno de los 18pacientes con tumores escamosos cervicales tuvo con-centraciones de HE4 anormales en suero en nuestroestudio. En contraste, un tercio de nuestros pacientescon NSCLC, principalmente adenocarcinomas, tuvi-eron concentraciones incrementadas, sugiriendo queesta enfermedad puede producir HE4. Ningun otro es-tudio reportado ha revelado estos hallazgos, pero pa-

Figura 3. Curvas ROC para HE4 y CA 125 para el diagnostico de cancer de ovario, comparando pacientes coneste tipo de cancer y con otras enfermedades ginecologicas, benignas o malignas (excluyendo falla renal), enmujeres premenopausicas (A) o postmenopausicas (B). HE-4 positivo,>140 pmol/L; CA 125 positivo,>35 kU/L.


rece razonable en vista de la presencia de este antıgenoen tejidos de adenocarcinoma de pulmon (19, 20 ).

La mayorıa de los pacientes con malignidades queno involucran el ovario o pulmon con HE4 anormal,tuvieron solamente concentraciones en suero ligera-mente altas (�300 pmol/L). Los pacientes con canceravanzado y metastasis o efusion en hıgado tuvieronHE4 mas alta en suero sustancialmente que aquellos sinestas metastasis (Tabla 2). De igual manera, las concen-traciones similares de HE4 observadas en pacientes conefusion benigna o maligna o dano en hıgado (excluy-endo cancer de ovario, endometrio y NSCLC) sugierenque la HE4 puede reflejar la presencia de efusion o danoal hıgado mas que las observadas en malignidades enestos pacientes. En suma, la especificidad de HE4 essustancialmente mayor que la de CA 125 (ver Fig. 1).

La HE4 y el CA 125 estan relacionados con el es-tado del tumor y tipo histologico en cancer de ovario.Sin embargo, es interesante notar que estas diferenciasse deben principalmente a las menores concentracio-nes de ambos marcadores de tumores en los estados I yII de la enfermedad, sin diferencias significativas entrelos estados III y IV. El CA 125 ha mostrado una mayorsensibilidad en estados avanzados y con la HE4 se ob-tiene similar o ligeramente mayor sensibilidad en esta-dos tempranos. El punto importante es que ambosmarcadores fueron complementarios y su uso combi-nado incremento la sensibilidad obtenida con algunode los marcadores solitario, principalmente en los es-tados I y II. Sin embargo, el uso de ambos marcadoresbajo la especificidad debido a que el rango de resulta-dos falso positivos de CA 125 en enfermedadesginecologicas es mayor, principalmente en mujerespremenopausicas. Se encontraron concentracionesanormales de CA 125 en suero en el 18.7% (54 pacien-tes) con enfermedades benignas, 52 de los cuales tenıanconcentraciones de HE4 en el suero cercanas al inter-valo de referencia. Estos resultados estan de acuerdocon aquellos reportados por otros autores (7, 8, 17, 18,31, 36, 37 ). De igual manera, se encontro HE4 anormalen suero en el 44% de tumores mucinosos y en ambos

marcadores de tumores fueron anormales en el 75% demalignidades mucinosas. La Fig. 2 demuestra la mejorespecificidad diagnostica de HE4 y la similar sensibili-dad diagnostica comparada con CA 125, explicando lamayor utilidad de HE4 en el diagnostico diferencial deenfermedades ginecologicas (7, 8, 19, 20, 33 ). Esta ven-taja de HE4 parece ser mayor en mujeres premenopau-sicas (ver Fig. 3), pero no se encontraron las diferenciasestadısticamente significativas que se requieren paraconfirmar en estudios con un mayor numero depacientes.

En resumen, la HE4 es un nuevo marcador de tu-mor util en cancer de ovario. Muestra una mejor es-pecificidad que el CA 125 en enfermedades benignas,no ginecologicas y ginecologicas, ası como en el diag-nostico diferencial de cancer de ovario de otras enfer-medades malignas que no involucran ovario. La fallarenal es la fuente mas importante de resultados falsopositivos con HE4 y estos resultados en pacientes conconcentraciones de creatinina mayores de 1.3 mg/dL(115 �mol/L) deben ser evaluados con precaucion. Lasconcentraciones anormales de HE4 en suero se en-cuentran principalmente en cancer de ovario, endome-trial y HSCLC. La HE4 mejora la utilidad de CA 125como marcador de tumores en cancer de ovario yusando ambos marcadores simultaneamente incre-menta la sensibilidad en cancer de ovario.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han con-tribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido conlos siguientes tres requerimientos: (a) contribuciones significativas a laconcepcion y diseno, adquisicion de datos o analisis e interpretacion deestos; (b) redaccion o revision del artıculo en cuanto a su contenidointelectual; y (c) aprobacion final del artıculo publicado.

Deslinde de los autores de potenciales conflictos de interes: Ningunautor declaro algun potencial conflicto de interes..

Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvi-eron ningun papel en el diseno del estudio, eleccion de pacientesreclutados, revision e interpretacion de datos o preparacion o apro-bacion del manuscrito.

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Comparacio´n de Proteı´na 4 del Epidı´dimo en Suero...

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