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Coagulopatías congénitasJ.A. Páramo Fernández, A. Fernández del Carril y N. Martínez-CalleServicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenLas coagulopatías congénitas se caracterizan por trastornos hemorrágicos que aparecen en la in-fancia y presentan una historia familiar conocida. Las más frecuentes son la enfermedad de von Willebrand, caracterizada por la aparición de hemorragias cutaneomucosas en sujetos de ambos sexos, y la hemofilia A (déficit de FVIII) que se presenta con hemorragias intraarticulares y muscu-lares en los varones. El diagnóstico se realiza con pruebas funcionales, inmunológicas y tests ge-néticos. El tratamiento es, generalmente, sustitutivo mediante la infusión del factor deficitario en las formas graves complementado con estrategias de profilaxis primaria. La principal complicación del tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores. En los casos leves el tratamiento de elección es la desmopresina. En otras coagulopatías congénitas infrecuentes, el tratamiento con-siste en la administración de plasma fresco congelado, concentrado de factores del complejo pro-trombínico o factor VII activado recombinante.

AbstractCongenital coagulopathies

Congenital coagulopathies are hemorrhagic diseases which show up during childhood and have a known familiar background. The most frequent ones are von Willenbrand’s disease, which presents with mucocutaneous hemorrhages in both sexes and hemophilia A (Factor VIII deficit), which shows up with hemorrhages in joints and muscles of male patients. Diagnosis is made by functional, immunological and genetic testing. Treatment in severe cases is usually substitutive by administration of the lacking factor along with primary prophylaxis strategies. The main complication in the treatment of hemophilia is the development of inhibitors. In mild cases the chosen treatment is desmopressin. As for other less frequent congenital coagulopathies, the treatment is based in administering fresh frozen plasma, prothrombin complex factor concentrate recombinant activated factor VII.

Palabras Clave:

- Hemofilia

- Enfermedad de von Willebrand

- Factor VIII

- Desmopresina

- Inhibidores

- Disfibrinogenemias

Keywords:

- Hemophilia

- Von Willebrand disease

- Factor VIII

- Desmopressin

- Inhibitors

- Dysfibrinogenemia

Alteraciones del sistema de coagulación

Los trastornos hemorrágicos de la coagulación pueden ser congénitos o adquiridos. En la tabla 1 se resumen las princi-pales patologías incluidas en uno y otro grupo.

Alteraciones congénitas de la coagulación

La hemofilia y la enfermedad de von Willebrand (EvW) constituyen los casos más destacados entre las alteraciones congénitas de la coagulación, por su prevalencia y gravedad.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Hemofilia A y BLa hemofilia es un trastorno congénito de la coagulación caracterizado por un cuadro clínico hemorrágico, debido a una deficiencia parcial o total de factor VIII (FVIII) en la hemofilia A y de FIX en la hemofilia B (tabla 2). La activa-ción del FX es fundamental para la generación de trombina, por ello la deficiencia del complejo formado por FIXa-FVIIIa (Xasa intrínseca) será clave para el desarrollo de la clínica hemorrágica1. Las hemofilias se han clasificado en función de los niveles circulantes de factor en:

1. Graves (< 1%): cursa con hemorragias importantes espontáneas.

2. Moderadas (1-5%): hemorragia moderada espontánea y grave en trauma o cirugía

3. Leves (5-30%): hemorragia leve tras trauma o cirugía.

Epidemiología y genética de la hemofilia. La hemofilia A afecta a 1/5.000 varones y la B a 1/30.000 varones2. La he-rencia de la hemofilia es recesiva, ligada al cromosoma X, lo que explica que afecte de forma casi exclusiva a varones y convierte a las mujeres en portadoras de la enfermedad. El gen que sintetiza el FVIII se divide en 26 exones, no exis-tiendo uniformidad en la alteración genética que condiciona la hemofilia A, habiéndose descrito mutaciones sin sentido, pequeñas inserciones o deleciones y codones de parada. Pero es, sin duda, la inversión del intrón 22 la que se encuentra con más frecuencia en la hemofilia A grave, estando presen-te en el 50% de los casos. En la hemofilia B se han descrito hasta 800 mutaciones, pero no existe una común como en el caso de la A.

Clínica. El cuadro clínico se caracteriza por hemorragias espontáneas (epistaxis, gingivorragias, hematuria) o ante traumatismos mínimos y la presencia de hemorragias articu-lares (hemartrosis) y hematomas musculares, que son la ma-nifestación clínica fundamental. El sangrado en tobillos es la manifestación más frecuente en niños, mientras que la afec-tación en rodillas y codos es más frecuente en adolescentes y pacientes adultos. La presencia de hemorragias va asociada a la gravedad de la enfermedad, apareciendo de forma es-pontánea en los pacientes con hemofilia A grave, o en res-

puesta a trauma o cirugía en pacientes con hemofilia A leve. La mayoría de las complicaciones hemorrágicas aparecen en el primer año de vida en los casos graves, coincidiendo con el inicio de la deambulación, y en los leves asociadas a traumatismos o cirugía.

Como hemos señalado, la manifestación más común de la hemofilia es la hemartrosis. Este sangrado intraarticular repe-tido conduce a una hipertrofia de la membrana sinovial y a cambios estructurales a nivel del cartílago articular, lo que conlleva una artropatía hemofílica con importante limita-ción de la movilidad y dolor, cuya secuela más grave es la destrucción de la articulación, que requiere cirugía protési-ca3,4 (fig. 1).

La manifestación clínica en segundo orden de impor-tancia son las hemorragias musculares. Otros síntomas son epistaxis, hemorragias gastrointestinales y urinarias, y tras cirugía o extracción dental.

Las consecuencias más graves de la hemorragia en el pa-ciente hemofílico derivan del daño crónico como deformi-dades articulares, atrofia muscular y daño neurológico, y problemas agudos, incluyendo síndrome compartimental, dificultad respiratoria, hipovolemia y hemorragia intra-craneal.

Tratamiento de la hemofilia. Parece evidente que la base del tratamiento de las hemorragias en los pacientes hemofí-licos sea el sustitutivo, con concentrados de factor para ob-tener una hemostasia adecuada. La dosis, el modo de admi-nistración y frecuencia dependerá del tipo de hemofilia, el lugar y la gravedad del sangrado, el peso del paciente y la existencia o no de un inhibidor frente al factor deficitario. En relación con los niveles plasmáticos necesarios para el control de los episodios hemorrágicos, el intervalo de tiem-po de administración y la duración del tratamiento depende-rá de la gravedad y localización del sangrado (tabla 3).

En relación con el tipo de concentrados de la coagula-ción existen actualmente dos clases: los de origen plasmático y los de origen recombinante. Se observa una tendencia a nivel internacional hacia la utilización de productos de ori-gen recombinante, especialmente en pacientes no tratados previamente (por lo general niños)5-7.

El sangrado articular es la manifestación clínica más co-mún de los pacientes con hemofilia grave, que evoluciona a una artropatía hemofílica. Por ello, el objetivo fundamental

TABLA 1Clasificación de las alteraciones de la coagulación

Congénitas

Hemofilia A y B

Enfermedad de von Willebrand

Alteraciones del fibrinógeno: disfibrinogenemias

Déficit de factores de coagulación: V,VII, XI y XIII

Adquiridas

Coagulación intravascular diseminada (CID)

Deficiencia de vitamina K

Alteraciones hemostáticas en enfermedades hepáticas

Inhibidores adquiridos de la coagulación

Cáncer

Cirugía mayor

Enfermedades renales

Fármacos antitrombóticos

TABLA 2Similitudes y diferencias entre hemofilia A y B

Similitudes Diferencias

Prolongación TTPA Farmacocinética factores VIII y IX

Tipo de hemorragia incluyendo hemartrosis

Prevalencia (hemofilia A > hemofilia B)

Artropatía Mutaciones que causan la enfermedad (hemofilia B > hemofilia A)

Desarrollo de inhibidores

Gen en cromosoma X Desarrollo de inhibidores (hemofilia A > hemofilia B)

Proporción de pacientes respecto al grado de severidad

TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

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COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

del tratamiento sustitutivo no es sólo detener los episodios hemo-rrágicos, sino el de prevenir su apa-rición. En consecuencia, el es-quema de profilaxis, es decir, la administración regular y repetida de concentrados de factor, se ha preconizado como el único trata-miento capaz de prevenir el desa-rrollo de la artropatía hemofílica8,9 (tabla 4).

Una complicación del trata-miento de la hemofilia es el desa-rrollo de inhibidores que neutrali-zan el factor administrado, con una incidencia del 25-30% en la hemofilia A y un 5% en la B. Su presencia se asocia con un aumento de complicaciones he-morrágicas y su tratamiento es doble: por una parte, el con-trol de la hemorragia con dosis elevadas de FVIII humano o porcino, agentes bypass (FEIBA) o factor VIIa recombinante y, por otra, tratamiento erradicador del inhibidor mediante terapia inmunosupresora.

Desde hace unas décadas, la desmopresina (1-deamino-8-D vasopresina, DDAVP) es uno de los fármacos más utili-zados en el tratamiento de la hemofilia A leve. La adminis-tración intravenosa de 0,3 μg/kg produce un aumento de los niveles plasmáticos de FVIII y factor von Willebrand (FvW). Su indicación se limitaría a pacientes con hemofilia A y nive-les de FVIII entre 15-20%, y para el tratamiento de episo-dios hemorrágicos leves o moderados10-12.

Enfermedad de von Willebrand La EvW es un trastorno congénito transmitido de manera autosómica que conduce a un déficit cuantitativo y/o cualita-tivo de FvW. Es la coagulopatía hemorrágica más frecuente, con una prevalencia de 1-3% y 125 casos graves por 1.000.000 de habitantes13.

El FvW es una glucoproteína adhesiva de alto peso mo-lecular con estructura multimérica, sintetizada por las células endoteliales (almacenado en los gránulos de Weibel-Palade) y los megacariocitos, que desempeña un papel fundamental en la hemostasia primaria, y posee la capacidad de unirse al factor VIII coagulante. Se libera desde el endotelio en res-puesta a determinados estímulos (estrés, ejercicio físico, des-mopresina, etc.). El gen del FvW está situado en el brazo corto del cromosoma 12. Las alteraciones genéticas asocia-

das con la EvW son de varios tipos: deleciones, inserciones, generación de codones de terminación y, sobre todo, muta-ciones puntuales14.

Funciones del factor von Willebrand. Las principales fun-ciones del FvW son, por una parte, mediar la interacción de las plaquetas con estructuras del subendotelio vascular y, por otra, estabilizar el factor VIII en la circulación.

El FvW presente en el subendotelio es capaz de ligarse a la GpIb de la membrana plaquetar, provocando el contacto de las plaquetas con el subendotelio. De este modo se consi-gue que las plaquetas se extiendan sobre éste, formando una monocapa, de forma que, cohesionando entre sí, formen agregados.

La unión del FvW al FVIII estabiliza la proteína, la cual puede protegerse de la interacción con inhibidores como la proteína C activada.

Fig. 1. Complicaciones de la hemofilia. A. Hemartrosis. B y C. Destrucción del cartílago articular.

A B C

TABLA 3Tratamiento sustitutivo de la hemofilia

Lesión Niveles plasmáticos Dosis inicial (UI/kg) Duración del tratamiento

Hemartrosis moderada

Hematomas superficiales

Sangrado orofaríngeo o dental

Epistaxis

FVIII: 50-100%

Factor IX: 40-70%

FVIII: 25-50%

FIX: 40-70%

Cada 12-24 horas hasta la resolución de la inflamación, hemartros o cese de la hemorragia

Hemorragia o traumatismo en SNC

Cirugía

Sangrado retroperitoneal

Sangrado digestivo grave

FVIII: 100%

FIX: 80-100%

FVIII: 50%

FIX: > 70%

Cada 8-12 horas al menos 10-14 días. Se recomienda infusión continua para mantener unos niveles plasmáticos estables

TABLA 4Definiciones de profilaxis en la hemofilia

Profilaxis primaria A

Tratamiento continuo, regular, comenzando tras la primera hemorragia articular y antes de 2 años de edad

Profilaxis primaria B

Tratamiento continuo, regular, antes de 2 años sin hemorragia articular previa

Profilaxis secundaria A

Tratamiento regular, a largo plazo, comenzando tras 2 o más hemorragias articulares o a una edad mayor de 2 años

Profilaxis secundaria B

Tratamiento intermitente, a corto plazo, en relación con hemorragias frecuentes

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Clasificación de la enfermedad de von Willebrand. La clasificación actual se basa en la deficiente cantidad y cali-dad del FvW en el plasma y en las plaquetas (tabla 5). Se distinguen tres grandes tipos: deficiencia cuantitativa par-cial (tipo 1), deficiencia cualitativa (tipo 2) y deficiencia to-tal (tipo 3).

Tipo 1. Constituye la forma más frecuente de presentación de la enfermedad (70-75%) y se caracteriza por el descen- so de los niveles antigénico y funcional del FvW en plasma.

Tipo 2. Se trata, en general, de una alteración cualitativa del FvW, de la que se conocen diversos subtipos:

1. Subtipo 2A. Se caracteriza por una deficiencia de mul-tímeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas, con un defecto en la unión a la GpIb.

2. Subtipo 2B. Se incluye un grupo poco frecuente de pacientes que presentan FvW plaquetar normal, pero con ausencia de multímeros de alto peso molecular en el FvW plasmático, como consecuencia de su consumo por una afi-nidad incrementada para unirse a la GpIb. Esta alteración favorece una rápida eliminación de plaquetas de la circula-ción, y su consecuencia es una afinidad incrementada por la GpIb.

3. Subtipo 2M. Se caracteriza porque el FvW es incapaz de fijarse al subendotelio y, en consecuencia, no se puede activar el lugar de unión a la GpIb.

4. Subtipo 2N. Se caracteriza por una deficiente forma-ción del complejo FvW/FVIII, que es necesaria para la esta-bilización del FVIII en la circulación; los pacientes presentan déficit de FVIII con funcionalismo plaquetar normal y plan-tea diagnóstico diferencial con la hemofilia A.

Tipo 3. Se caracteriza por ausencia de FvW en subendotelio, plasma y plaquetas, lo que conlleva un elevado riesgo hemo-rrágico, si bien su frecuencia es baja (1-5 casos/millón de habitantes). Se han hallado deleciones completas o parciales del gen que codifica la síntesis del FvW15-17.

Diagnóstico biológico. Se basa en las pruebas que se men-cionan a continuación:

1. Tiempo de hemorragia prolongado.2. Agregación plaquetar inducida por ristocetina de-

ficiente (con excepción del subtipo 2B).

3. Dosificación de FvW, descendidos tanto los niveles an-tigénicos como la actividad funcional y cofactor de ristocetina.

4. Estructura multimérica de FvW alterada. En el tipo 1 todos los multímeros están presentes, en el tipo 2 faltan los de alto e intermedio peso molecular13.

Manifestaciones clínicas. La variabilidad de las manifesta-ciones clínicas es una característica destacable en la EvW. El cuadro clínico se caracteriza por hemorragias cutaneomu-cosas espontáneas, y tras intervenciones quirúrgicas y trauma-tismos. Merecen destacar las menorragias que con frecuencia son el signo revelador de formas leves y moderadas de la en-fermedad. Le siguen en frecuencia epistaxis, gingivorragias, hematurias, hematemesis y melenas. Las hemorragias mucosas de origen no espontáneo suelen ser secundarias a determina-dos traumatismos u operaciones quirúrgicas, en particular en el período postonsilectomía, postparto y después de extraccio-nes dentarias. En los subtipos de EvW con descenso importan-te de FVIII son frecuentes los hematomas en partes blandas16.

Las hemorragias más graves y de aparición más temprana se producen en los enfermos con el tipo 3 de la enfermedad. También se consideran de alto riesgo los de tipo 2 con nive-les plasmáticos muy disminuidos de FvW. En estos enfer-mos, las hemorragias por extracciones dentarias o cirugía menor pueden poner en peligro la vida del paciente, y los traumatismos craneales revisten especial relevancia por su importancia en cuanto al pronóstico.

Tratamiento farmacológico. Aparte del tratamiento sinto-mático con antifibrinolíticos, el tratamiento específico de la EvW tiene como objetivo corregir los niveles plamáticos de FvW, para conseguir una adecuada formación de agregados plaquetares y mantener niveles adecuados de FVIII, para lo-grar así una suficiente formación de fibrina.

Antifibrinolíticos sintéticos. Se emplean el ácido epsilonami-noacaproico (EACA) y el ácido tranexámico (AMCHA) por vía oral o intravenosa. Están especialmente indicados en ca-sos de extracciones dentarias, y son efectivos para el control de epistaxis, gingivorragias, hemorragias gastrointestinales y menorragias.

Desmopresina. Al igual que en la hemofilia A leve, se emplea DDAVP, un análogo sintético de la vasopresina, en las formas

TABLA 5Características de los diferentes subtipos de la enfermedad de von Willebrand

EvW FVIII FvW: Ag FvW: rico RIPA Estructura multimérica

Tipo 1 Disminuido Disminuido Disminuido Disminuido Normal en plasma y plaquetas

Tipo 2A Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido Disminuido Ausencia multímeros altos e intermedios en plasma

Tipo 2B Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido o normal Aumentado Ausencia de multímeros altos e intermedios en plasma

Tipo 2M Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido Disminuido Presencia de multímeros altos e intermedios en plasma y plaquetas

Tipo 2N Moderada disminución Normal Normal Normal Normal en plasma y plaquetas

Tipo 3 Disminuido Ausente Ausente Ausente Ausente o trazas

EvW: enfermedad de von Willebrand; FvW Ag: factor Willebrand antígeno; FvW: RiCo; FvW cofactor ristocetina; RIPA: agregación plaquetar inducida por ristocetina.

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COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

leves o moderadas de EvW por su capacidad de promover la liberación de FvW desde los lugares de almacenamiento. Se administra, generalmente, por vía intravenosa en dosis de 0,3

g/kg.

Terapéutica sustitutiva. Si bien clásicamente se emplearon crioprecipitados por su alto contenido en FVIII y FvW, en la actualidad se utilizan concentrados, denominados de FVIII de pureza intermedia, sometidos a inactivación vírica, que han mostrado una efectividad aceptable. Tras su infusión se produce un incremento importante e instantáneo de los ni-veles plasmáticos de FvW, con descenso a las 12 horas a va-lores inferiores al 50%. La mayor disponibilidad de FvW recombinante hace que en los próximos años sea el trata-miento con mayor indicación en los pacientes con las formas más graves de EvW.

En pacientes del tipo 3 con hemorragia grave puede estar indicado el empleo de transfusión de concentrado de plaque-tas, ya que existe un déficit de FvW plaquetar18,19.

Otros déficits congénitos de la coagulaciónAunque con menor frecuencia, también se pueden producir hemorragias por alteraciones de otros factores de coagula-ción: fibrinógeno, factor XIII, protrombina, factores V, X y XI (tabla 6). No es fácil conocer la incidencia real de estos trastornos y las manifestaciones clínicas más importantes aparecen en homozigotos, pero existe un número importante de individuos heterozigotos asintomáticos que pueden pre-sentar hemorragias en caso de intervenciones quirúrgicas y, en las mujeres, pueden aparecer menstruaciones abundantes que provocan anemia ferropénica crónica20.

El diagnóstico se sospecha ante una historia familiar de diátesis hemorrágica, y se orienta mediante la realización de pruebas globales de hemostasia y dosificación de facto-res.

Para su tratamiento no se dispone en todos los casos de concentrado del factor deficitario, y hay que recurrir a con-centrado de complejo protrombínico y plasma fresco conge-lado (tabla 6).

Alteraciones del fibrinógeno. La afibrinogenemia es una alteración infrecuente que se transmite de forma autosómica recesiva, presentando los homozigotos clínica hemorrágica, no siendo infrecuentes las hemorragias desde el nacimiento a nivel del cordón umbilical, epistaxis y menorragias. Los niveles plasmáticos de fibrinógeno son indetectables. El tra-tamiento consiste en la administración de concentrados de fibrinógeno o crioprecipitado. Más frecuentes son las hipo y disfibrinogenemias con déficit parcial de proteína o altera-ción funcional, algunas de las cuales pueden manifestarse con complicaciones trombóticas.

Déficit de factor II. Se distinguen dos tipos: hipoprotrom-binemia (alteración cuantitativa) y disprotrombinemia (alte-ración funcional). La mayoría son heterozigotos y cursa con hemorragias leves.

Déficit de factor V. Casi todas las hemorragias se producen en homozigotos con niveles inferiores al 1%, en forma de hemorragias umbilicales, epistaxis, gingivorragias y meno-rragias.

Déficit de factor VII. La predisposición hemorrágica se pro-duce, sobre todo, en homozigotos y es muy variable; en gene-ral es poco importante, aunque con niveles inferiores al 1% pueden aparecer hemorragias graves similares a la hemofilia, que pueden controlarse con FVII activado recombinante.

Déficit de factor X. La tendencia hemorrágica es variable, y la gravedad suele ser proporcional al grado del déficit. Los homozigotos pueden presentar episodios hemorrágicos pa-recidos a los hemofílicos.

Déficit de factor XI. También conocido como hemofilia C, se hereda de forma autosómica recesiva. Es más prevalente en la comunidad judía asquenazi y está considerado el cuarto defecto congénito más frecuente tras las hemofilias y la EvW. Las manifestaciones hemorrágicas tienden a ser moderadas y las más frecuentes se producen en las mucosas; más del 50%

TABLA 6Defectos congénitos raros de factores de coagulación

Deficiencia Prevalencia Clínica Pruebas de coagulación Tratamiento

Fibrinógeno (factor I) 1/1000.000 Hemorragia umbilical, mucosas y craneal

TT, TP y TTPA prolongados Crioprecipitado, concentrado de fibrinógeno

Protrombina (factor II) 1/2000.000 Hemorragia mucosas, hemartrosis TP y TTPA prolongados CCP

Factor V 1/1000.000 Hemorragia mucosa moderada, hemartrosis y hematomas musculares

TP y TTPA prolongados PFC

Deficiencia V y VIII 1/1000.000 Epistaxis y hemorragia postoperatoria

TP prolongado y desproporción en TTPA

PFC, concentrado FVIII y factor V

Factor VII 1/500.000 Espectro variable, hemorragia mucosa a intracraneal

TP y TTPA prolongados Concentrado FVII, PFC

Factor X 1/1000.000 Hemorragia mucosa TP y TTPA prolongados PFC, CCP, ácido tranexámico

Factores dependientes de vitamina K < 20 familias Fenotipo variable, intracraneal, hemartrosis, gastrointestinal

TP y TTPA prolongados Vitamina K, PFC, CCP

Factor XI 1/1000.000; en asquenazi 8% Hemorragia moderada, dependiendo nivel de factor

TTPA prolongado Ácido tranexámico, concentrado FXI

Factor XIII 1/1000.000 Hemorragia umbilical, intracraneal, hematomas, hemartrosis, alteración en la cicatrización

TP y TTPA normales, anomalía en la solubilidad del coágulo

Concentrado de FXIII, crioprecipitado

CCP: concentrado de complejo protrombínico; PFC: plasma fresco congelado; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

de las mujeres con este déficit presentan menorragias. Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmático de factor XI combinado con antifibrinolíticos.

Déficit de factor XIII. Es un trastorno muy infrecuente, observándose con frecuencia consanguinidad entre los que lo padecen. Se han descrito diversas variantes dependiendo de las alteraciones en las subunidades A o B de la molécula. Las manifestaciones hemorrágicas suelen aparecer en individuos homozigotos con menos del 1% de factor y pueden ser gra-ves. Se pueden manifestar desde el nacimiento por hemorra-gia del cordón umbilical, postcircuncisión y tampoco es in-frecuente la hemorragia intracraneal espontánea. También se ha observado una mala cicatrización de las heridas, abortos de repetición y mayor incidencia de esterilidad masculina. Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmático de fac-tor XIII y una alternativa es la administración de plasma fres-co congelado. Tanto en niños como en adultos cualquier traumatismo craneal debe ser tratado de forma intensiva, teniendo en cuenta la frecuencia de hemorragias intracra-neales de aparición tardía.

Déficits combinados. Se ha observado una gran variedad de defectos combinados, sobre todo de los factores II, VII, IX y X. Además de manifestaciones hemorrágicas graves ante trau-matismos, hay un elevado porcentaje de casos que sufren diá-tesis hemorrágicas leves o moderadas (epistaxis, menorragias y hemorragias dentales), que pueden controlarse con desmo-presina, pero las hemorragias graves requieren la administra-ción de concentrado de factores del complejo protrombínico.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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