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CNMP Avanzado Tratamiento
Luis Paz-Ares | Hospital Universitario Doce de Octubre & Instituto de Investigación i+12
Regímenes estándar - antes y después de 1990s - dobletes actuales
Regímenes alternativos - regímenes sin platino - Cis vs Carbo - tripletes
Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP
CNMP Avanzado
Regímenes estándar - antes y después de 1990s - dobletes actuales
Regímenes alternativos - regímenes sin platino - Cis vs Carbo - tripletes
Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP
CNMP Avanzado
Regimenes: EP, CDDP-Vds, MVP, MIC,... Incremento de supervivencia
- Mediana: 2 meses - 1-año: 10% - Disminución Hazard Rate: 26%
Beneficio sintomático: 66%–78% pacientes Mejoría calidad de vida Costo-efectiva
QT basada en cisplatino Antes de 1990
QT Basada en Platino en CNMP Avanzado
1 NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995
2 Burdett S, J Clin Oncol 2008
IPD meta-analysis confirmed survival benefit with cisplatin-based CT in
advanced NSCLC: HR=0.73, benefit of 10% at 1 y. (p<0.0001)
20082
Up-to-date IPD meta-analysis (16 trials, 12 with cisplatin-based CT):
•HR=0.77, benefit of 9% at 1 y.
(p<0.0001)
•No differences by CT or patient subgroups
19951
Nuevos Citotóxicos (>1990)
Docetaxel Paclitaxel Vinorelbina Gemcitabina Pemetrexed Irinotecan
Agente único - RR: 20-25%
Dobletes con platino - RR: 30-50% - Superv.: 8-12 m
ECOG 1594 - Supervivencia
Scagliotti Trial - Toxicidad
GC PCb VC ANC (G ≥ 3) 17 35.5 45.5*
Plt (G ≥ 3) 16 3 <1 H/H (G ≥ 3) 5 2.5* 7 N/V 2 0 5 PSN (G ≥ 2) 4 30(7)* 7 6 Ciclos 41 51 27 < 2 Ciclos 22 19 33 *p <0.05 Scagliotti et al., JCO 2002; 20:4285-91
Dada la ausencia de diferencias clinicamente relevantes en cuanto a eficacia, DEPENDE DE: - Perfil de toxicidad - Características del paciente (co-morbilidad, PS) - Características del tumor ??? - Conveniencia (paciente, entorno sanitario) - Costes (paciente, hospital, patentes) - Experiencia
Regimen de elección
Dada la ausencia de diferencias clinicamente relevantes en cuanto a eficacia, DEPENDE DE: - Perfil de toxicidad - Características del paciente (co-morbilidad, PS) - Características del tumor !!! - Conveniencia (paciente, entorno sanitario) - Costes (paciente, hospital, patentes) - Experiencia
Regimen de elección
Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC
Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. A randomized Phase III trial of cisplatin + pemetrexed vs cisplatin + gemcitabine in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. XIIth World Conf Lung Cancer. 2–6 September, 2007, Seoul, Korea. Oral presentation.
CNMO – Aberraciones Moleculares Tratables
NTRK fusions
2015
Regímenes estándar - antes y después de 1990s - dobletes actuales
Regímenes alternativos - regímenes sin platino - Cis vs Carbo - tripletes
Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP
CNMP Avanzado
Cisplatino vs Carboplatino
Ardizzoni A et al., JNCI 2007
Comparison of 1-Yr Survival Between Platinum Arms and
Nonplatinum Arms of All Identified Assessable Trials
(N = 6,504) D'Addario, G. et al. J Clin Oncol;
23:2926; 2005
Platin Non-Platin
1 Yr survival 34% 29%
Odds Ratio
1.21 (CI: 1.09-1.35)
P = 0.0003
2 vs 3 Citotóxicos
OR% MS 1y OS p Alberola ϕ CG 43 8.7 35 NS (n=517) CGV 38 7.9 31 GV-IV 26 8.1 35 Thompson # PG 29 7.8 48 NS (n=204) PCbG 34 10.3 38 PCbV 42 7.8 52 GV 29 11.3 49 Comella Ψ PG 28 8.8 39 NS (n=247) PGV 44 11.8 47 CGV 48 11.8 46
Dobletes + Targeted Agent
Inhibidores de MPI (BMS 275291) Inhibidores de FT (Lonafamib) Agonistas de retinoides (Bexaroteno) Inhibidores de TKI de EGFR (Gefitinib, Erlotinib) Inhibidores de PKC-α (ISIS 3521) .... Bevacizumab Necitumumab
Paclitaxel-Carboplatino + Bevacizumab Supervivencia
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24 30 36Months
Prob
abilit
y
12m 24mPC 43.7% 16.9%PCB 51.9% 22.1%
HR: 0.77 (0.65, 0.93)P=0.007
10.2 months12.5 months
PCPCB
Sandler et al. N Eng J Med 2006
Cortesía Dr. JC Soria
CNMP – Primera Línea Meta-Análisis Bevacizumab
Slide 9
Presented By Nick Thatcher at 2014 ASCO Annual Meeting
Necitumumab - Ca Epidermoide
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Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP
CNMP Avanzado
Duración Optima de la QT UK Trial: MIC* X 3 v MIC X 6
Alivio Sintomático S. Global
Arm N 3 Cy OR(%) Med (m) 1año Med(m) 1 año
3 Ciclosϕ 155 72% 31 4.5 8% 6 22%
6 Ciclosϕ 153 73% 32 4.5 18% 7 25%
* QoL equivalente o superior (↓ astenia (p=0.03); ↓ N/V (p=0.06)) ϕ MMC 8 mg/m2 cycles 1, 2, 4, 6; VBL 6 mg/m2 Q 3 wk; cDDP 50 mg/m2 Q 3 wk
Smith et al., JCO 19: 1336-1343, 2001
Duración Optima de la QT UK Trial: MIC* X 3 v MIC X 6
Smith et al., JCO 19: 1336-1343, 2001
PFS Alivio Sintomático
Duración Optima de la QT US Trial: PC* X 4 v PC* indef
Arm N 4 Cy OR(%) 2 linea Med(m) 1 año
4 Ciclosϕ 114 57% 22 42% 6.6 28%
Indef.ϕ 116 56% 24 47% 8.5 34%
ϕ QoL fué equivalente; neuropatía mas severa con QT prolongada * Paclitaxel 200 mg/m2, Carboplatino AUC=6
Socinski et al., JCO 20: 1335-1343, 2002
Duración Optima de la QT US Trial: PC* X 4 v PC* indef
Socinski et al., JCO 20: 1335-1343, 2002
Neuropathy
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CNMP Avanzado
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Regímenes alternativos - regímenes sin platino - Cis vs Carbo - tripletes
Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP
CNMP Avanzado
Autor Tratamiento N RR (%) Median SG (ss)
1-año SG (%)
p
Gridelli VNR BSC
76 85
19.7 -
28 21
32 14
<.05
Frasci Gem+VNR VNR
60 60
22 15
29 18
30 13
<0.01
Gridelli Gem VNR Gem+VNR
224 228 229
17.3 18.5 20
28 37 32
26 41 31
NS
Pacientes Mayores: Ensayos Prospectivos
Doublet
Single agent
Months 0 6 12 18 24 30 36 42 Single 226 112 45 24 11 4 1
Doublet 225 150 78 46 30 14 7
Doublet
Single
s u r v i v a l
p r o b a b i l i t y
MST = 10.3 months (95% CI 8.3-13.3 1-year survival 45.1% (95% CI 38.2-51.8)
MST = 6.2 months (95% CI 5.3-7.4) 1-year survival 26.9% (95% CI 21-33.1) p= 0.00004
Overall survival (ITT)
Quoix et al., ASCO 2010
El tratamiento óptimo no ha sido definido PS: factor pronóstico reconocido ECOG 1594 trial (pacientes PS 2)
- Regimenes con cisplatino son demasiado tóxicos - Cb/Taxol es acceptable
CALGB trial (Taxol vs Cb/taxol) - Mediana SG: 2.4 vs 4.7 meses (p<0.05) - Mayor toxicidad que PS 0-1, pero aceptable
Other regimens: Cb/Gem, Cb/Pem, Tax/Gem
Estado Funcional Alterado
ECOG 1594 - ADRs
Regimen % PS 0-1 PS 2
cDDP/Taxol 29 26 44
cDDP/Gem 38 28 93
cDDP/Taxotere 33 33 35
CBDCA/Taxol 14 15 13
Recordad: ADR ≠ Toxicidad Toxicidad ≠ ADR
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Regímenes alternativos - regímenes sin platino - Cis vs Carbo - tripletes
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CNMP Avanzado
Segunda Línea
Segunda Línea Pemetrexed vs Docetaxel
Pemetrexed < Neutropenia
< Hospitalizac.
< Uso GCSF
< Alopecia
Overall Survival<br />ITT Population
Presented By Maurice Perol at 2014 ASCO Annual Meeting
Segunda Línea Docetaxel vs docetaxel + Ramucirumab
Tto de 2ª/3ª Línea- Erlotinib
39
Minimum follow-up of approximately 10.6 months
CI = confidence interval; HR = hazard ratio
Nivolumab
Docetaxel
135 113 86 69 52 31 15 7 0
137 103 68 45 30 14 7 2 0
Number of patients at risk Time (months)
24 21 18 15 12 9 6 3 0
Nivolumab
Docetaxel
1-yr OS: 42%
1-yr OS: 24%
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
Ove
rall
Surv
ival
(%)
Nivolumab
n = 135
Docetaxel n = 137
Median OS mo, (95% CI)
9.2 (7.3, 13.3)
6.0 (5.1, 7.3)
HR = 0.59 (95% CI: 0.43, 0.81), P = 0.00025
Segunda Línea – Ca Epidermoide Nivolumab vs Docetaxel
Symbols represent censored observations.
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
mOS, mo 12.2 9.4
HR = 0.73 (96% CI: 0.59, 0.89); P = 0.0015
Nivolumab
Docetaxel
1-yr OS rate = 51%
1-yr OS rate = 39%
292 232 194 169 146 123 62 32 0 9
290 244 194 150 111 88 34 10 0 5
Nivolumab
Docetaxel
Number of Patients at Risk
OS
(%)
Time (months)
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
27 21 18 15 12 9 6 3 0 24
Segunda Línea – Ca Epidermoide Nivolumab vs Docetaxel
Nivo Doc
Nivo Doc
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
Time (months)
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
24 21 18 15 12 9 6 3 0 27 Time (months)
24 21 18 15 12 9 6 3 0 27
Symbols represent censored observations.
mOS (mo)
Nivo 10.4
Doc 10.1
mOS (mo)
Nivo 17.2
Doc 9.0
mOS (mo)
Nivo 9.9
Doc 10.3
mOS (mo)
Nivo 19.4
Doc 8.0
Time (months)
≥5% PD-L1 expression level
<5% PD-L1 expression level
mOS (mo)
Nivo 18.2
Doc 8.1
mOS (mo)
Nivo 9.7
Doc 10.1
≥1% PD-L1 expression level
HR (95% CI) = 0.59 (0.43, 0.82)
Time (months)
<1% PD-L1 expression level
OS
(%)
HR (95% CI) = 0.90 (0.66, 1.24)
HR (95% CI) = 0.43 (0.30, 0.63)
HR (95% CI) = 1.01 (0.77, 1.34)
OS
(%)
Time (months)
Time (months)
≥10% PD-L1 expression level
<10% PD-L1 expression level
HR (95% CI) = 0.40 (0.26, 0.59)
HR (95% CI) = 1.00 (0.76, 1.31)
24 21 18 15 12 9 6 3 0 27
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
24 21 18 15 12 9 6 3 0 27
24 21 18 15 12 9 6 3 0 27
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
24 21 18 15 12 9 6 3 0 27
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
Segunda Línea – Ca Epidermoide Nivolumab vs Docetaxel
Elección de Segunda/Tercera Línea Factores a Considerar
Age Sex Ethnicity ECOG PS Comorbidities Smoking status
Histology Mutational
status PD-L1 Eligibility for
antiangiogenic therapy
Prior treatments received and response
Specific toxicity considerations
Doctor / patient preference
Cost
Patient characteristics
Disease characteristics
Treatment considerations
Segunda/Tercera Línea Pre-TREATED ADVANCED Non-SCC
PD-L1
POSITIVE
IO
DOCETAXEL
+ RAMU
DOCETAXEL
+ NINDE
ERLO/AFA
PD-L1 NEGATIVE
Fit Patient
DOCETAXEL
+ RAMU
DOCETAXEL
+ NINDE
IO
Unfit Patient
IO
ERLO/AFA
Regímenes estándar - antes y después de 1990s - dobletes actuales
Regímenes alternativos - regímenes sin platino - Cis vs Carbo - tripletes
Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP
CNMP Avanzado
Alteraciones Moleculares en CNMP
East Asia Adenocarcinoma,
never smokers
Johnson, et al. ASCO 2013 Sun, et al. J Clin Oncol 2010; Barlesi, et al. ASCO 2013
US Adenocarcinoma
Europe All histology
(n=52) (n=733) (n=9,911)
Tratamiento del CNMP con Addición Oncogénica
Rosell R et al. Lancet Oncol. 2012;13:239–46; Shaw AT et al. N Engl J Med. 2013;368:2385–94
Erlotinib vs chemotherapy in EGFR mutant advanced NSCLC
Crizotinib vs chemotherapy in ALK positive NSCLC
• Key results – Alectinib was superior to crizotinib in PFS at the pre-planned interim analysis (HR 0.34)
Nokihara et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9008
PFS
(%)
Time (months)
Alectinib (N=103) Crizotinib (N=104)
Events, n (%) 25 (24.3) 58 (55.8)
Median, months (95%CI) NR (20.3, NR) 10.2 (8.2, 12.0)
P-value <0.0001
HR (99.6826%CI) 0.34 (0.17, 0.71)
0 1 3 6
0
20
40
60
80
100
9 12 15 18 21 24 27
No. of patients at risk Alectinib
Crizotinib
103 104
103 102
93 86
76 65
49 40
36 21
27 14
9 4
1
NR
10.2 months
Ensayo J-ALEX Crizotinib vs Alectinib
CNMP con Adicción Oncogénica Mecanismos de Resistencia
Yu HA et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240–7; Shaw AT, Engelman JA. J Clin Oncol. 2013;31:1105–11
EGFR mutant ALK positive
Common themes Second site mutations in target (e.g. T790M / L1196M)
Use of alternative signalling pathways (e.g. MET / EGFR)
Systemic PD Oligo-PD (e-CNS)
CNS PD
Therapy
Adapted from Gandara DR et al. ASCO 2013
CNMP con Adicción Oncogénica Tratamiento a la Progresión
T790M Inhibitors
AZD 9291 – Ensayo AURA 2
Confirmed objective response Total
ORR† 71% (95% CI 64, 77)
Complete response,‡ n (%) Partial response,‡ n (%) Stable disease ≥6 weeks,§ n (%) Progressive disease, n (%)
2 (1) 139 (70) 41 (21) 15 (8)
DCR 92% (95% CI 87, 95)
Best percentage change from baseline in target lesion – all patients
Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable
100
80
60
20
-20
-40
-60
-80
-100
40
0
Mitsudomi et al, WCLC 2015
Segunda Generación de ALK inhibitors
Marsilje, et al. J Med Chem 2013
Crizotinib Ceritinib TAE684
Alectinib Brigatinib ASP3026 X-396
New ALK inhibitors should be active against resistance mutations, have proven CNS activity, improved systemic efficacy and have an acceptable safety profile
Shaw, et al. WCLC 2015; Barlesi, et al. ECC 2015; Felip, et al. ESMO 2014 Mok, et al. ASCO 2015; Gettinger, et al. WCLC 2015; Camidge, et al. ECC 2015
Alectinib Ceritinib Brigatinib NP28761
(N. American)
n=87
NP28673 (Global)
n=138
ASCEND-1 Prior ALKi
n=163
ASCEND-2 (prior
crizotinib) n=140
Prior crizotinib
n=71
RE population n=67 n=122 n=163 n=140 n=70
Median follow-up, months 9.9 14.5 11.1 11.3 13.8
ORR, % 52.2 50.8 56.4 38.6 71 Complete response 0.0 0 1.8 2.9 6 Partial response 52.2 50.8 54.6 35.7 66 Stable disease 26.9 27.9 17.8 38.6 16 Progressive disease 16.4 18.0 9.8 13.6 9
Missing or unevaluable 4.5 3.3 16.0 9.3 4*
Disease control rate 79.1 78.7 74.2 77.1 87 Median DoR, months 13.5 14.1 8.3 9.7 9.9 Median PFS, months 8.1 8.9 6.9 5.7 13.4
Segunda Generación de ALK inhibitors
NSCLC - Genotype
NTRK fusions
2015
Tratamiento Paliativo Temprano
Temel et al., NEJM 2010
Gracias