clase-9

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TOLERANCIA

La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un procesocomplejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia a lo propiomanteniendo la capacidad de montar una respuesta robusta contramicroorganismos invasores.

CONSECUENCIAS EL ENCUEN!"O EN!"E LOS LIN#OCI!OS ES$ECI#ICOS %EL AN!I&ENO

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TOLERANCIA INMUNOLOGICA

Se de'ne como tolerancia inmunológica a a ausencia de respuesta que esinducida por la e(posición de ant)genos a los lin*ocitos. Esta se mantieneaun cuando e(isten lin*ocitos capaces de reconocer ant)genos propios.

La tolerancia es espec)'ca + de larga duración

en condiciones 'siológicas el sistema

inmune de un individuo normal tolera sus componentes propios a lo largo de toda suvida

SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO: LINFOCITOS

Los receptores para el ant)geno se distribu+en clonalmente

Los repertorios de c,lulas - + ! inmaduras reconocen componentes propios

+ no propios generación de diversidad/

e(isten mecanismos de

eliminación inactivación de las c,lulas - + ! espec)'cas para componentespropios.

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!olerancia central + peri*,rica a los autoantigenos

La toletancia inmunológica a los di*erentes ant)genos propios puede serinducida durante el desarrollo cuando los lin*ocitos0 se presentan ant)genosen los órganos lin*oides generadores

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tolerancia central/0 o cuando los lin*ocitos maduros encuentran Agpropios en tejidos peri*,ricos tolerancia peri*erica/

Tolerancia central y perifrica frente a ant!"eno# propio#

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CA"AC!E"IS!ICAS E LA !OLE"ANCIA IN1UNOLO&ICA

Inmunlogicamente especi'ca

$uede inducirse en los órganos lin*2ticos centrales o en tejidos peri*,ricos3

En la tolerancia central0 el reconocimiento antig,nico provoca tolerancia.

En la tolerancia peri*,rica0 4a+ ausencia de coestimuladores0 estimulaciónantig,nica persistente.

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LOS PRICIPALES MECANISMOS DE TOLERANCIA

La muerte celular por apoptosis delecion clonal/

La inactivación *uncional sin muerte celular anergia clonal/

La supresión de la activación + de los *unciones e*ectoras por los lin*ocitosreguladores5 supresores.

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Algunos autoantigenos son ignorados por el sistema inmune de *orma quelos lin*ocitos autorreactivos permanecen viables + *uncinales0 pero noreaccionan contra los ant)genos den *orma detactable ignorancia clonal/

TOLERANCIA CENTRAL PARA CELULAS T

urante su maduración en el timo0 las c,lulas ! inmaduras que reconocena los ant)genos con gran a'nidad son eliminadas

#actores principales que determinaran si un autoantigeno inducir2 o no laselección negativa3

Concentración del ant)geno en el timo.

A'nidad de la interaccion de los lin*ocitos ! "L!/ del timocito por elant)geno.

1ecanismos de eliminación3 muerte por apoptosis

El reconocimiento de los ant)genos propios por los L ! inmaduros en el timopuede producir la muerte de los L selección negativa o eliminación/ o sutrans*ormación en L ! reguladores que entran en los tejidos peri*,ricos.

$ASOS EN LA SELECCI6N % 1A"ACION E LOS LIN#OCI!OS !

Si la celula ! inmadura0 reconoce un ant)geno propio presente en el timmocon muc4a avide70 el lin*ocito muere al recibir se8ales que desencadenansu muerte por apoptosis0 la celula muere antes de completar sumaduración selección negativa/.

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TOLERANCIA CENTRAL

E(isten otras prote)nas que se e(presan de *orma restringida en elorganismo

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La e(presión de estas prote)nas depender)a del *actor de transcripción AI"Eregulador de autoinmunidad/.

Algunos lin*ocitos ! inmaduras que reconocen ant)genos propios en el timose trans*orman en c,lulas reguladoras + pasan a los tejidos peri*,ricos.

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TOLERANCIA $E"I#E"ICA EN LAS CELULAS !

La tolerancia peri*,rica es un mecanismo de tolerancia de las c,lulas ! aant)genos espec)'cos de tejidos que no est2n presentes en el timo.

1ecanismos de tolerancia peri*,rica3

Ignorancia de las c,lulas ! por los autoantigenos.

La inactivación *uncional o anergia

1uerte celular inducida por la activación apoptosis/

Es suprimido por lin*ocitos ! reguladores supresión clonal/. "eguladores5supresores.

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I&NO"ANCIA E LAS C9LULAS ! $O" LOS AU!OAN!I&ENOS.

Los ant)genos est2n secuestrados en sitios no *acimente accesibles a losc,lulas del sistema inmune.

La cantidad de ant)geno no alcan7a el umbral requerido para disparar unarespuesta de las c,lulas !

LA INAC!I:ACI6N #UNCIONAL O ANE"&IA ausencia de reactividad*uncional/

Es inducida por el reconocimiento del ant)geno sin niveles adecuados de lacoestimulacion ;< se8ales/. Los que son necesarios para la activación plena

de la c,lula !.

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Si las c,lulas ! C=> reconocen un Ag pept)dico presentado por unaA$Cque n tenga coestimulacion0 las c,lulas ! se vuelven incapaces dereponder al Ag.

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Mecani#$o# %e la aner"ia %e lo# linfocito# T

La anergia se debe a alteraciones bioqu)micas o g,nicas que reducenla capacidad de los lin*ocitos de responder a los ant)genos propios.

Las respuestas de los lin*ocitos ! se inducen cuando los lin*ocitosreconocen un Ag presentado por una C$A pro*esional + cuando

receptores activadores de los lin*ocitos ! como C;?/ reconocencoestimuladores sobre las C$A como -@/.

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&en C!LA=

Otros estudios implicaron se8ales a traves de receptores alternativos.

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C!LA= 4omologo a C;? + se une a -@0 trasmite se8ales que in4iben laactivación de la celula !0 puede tener un papel en la terminación de lasrespuestas de las c,lulas ! en la autotolerancia.

Codi'ca el ant)geno = asociado al lin*ocito ! citoto(ico C!LA=/

Lo e(presan e(clusivamente los C=> activados sus ligandos son -@B +-@;0 tiene una a'nidad ; a D veces ma+or que C;?

Los ratones C!LA= O0 presentan en*ermedades autoinmunesespontaneos.

No se sabe por que en determinadas condiciones las c,lulas ! reconocena trav,s de C;? inducción de activacion/ + en otras las C!LA=inductor de tolerancia/.

C!LA= tendria ma+or a'nidad que C;?0 ante bajs niveles de -@ puedeser que se una pre*erentemente C!LA=.

1UE"!E CELULA" INUCIA $O" LA AC!I:ACI6N A$O$!OSIS/ Seproponen dos mecanismos3

En la cel ! el reconocimiento del Ag induce producción de prote)nasproapoptosicas. En la respuesta a patógenos estas son contrarrestadas

por prote)nas antiapoptoticas inducidas por coestimulacion + ;<se8ales.

Los Ag propios no estimulan la producción de prote)nas antiapoptoticas

apoptosis eliminación de los lin*ocitos auto reactivos. 1uerte celular

inducida por activación/.

Delecion: prote!na# pro&apoptotica#

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La muerte inducida por activación tambi,n se puede iniciar cuando elreconocimiento antig,nico induce la producción de prote)nas proapoptoticas en el lin*ocito !. en la activación celular los ant)genos

propios no inducen la producción de prote)nas antiapoptoticasprovocando la muerte de las c,lulas que reconocen los ant)genospropios.

En las c,lulas ! C=> + en las c,lulas - la activacion repetidalleva a lacoe(presion del receptor #as + su legando #asL que se une al receptorenla misma cel.o en una vecina.

El Ag propio puede eliminar cel ! espec)'cas porque est2n presentes a lolargo de toda a vida + son capaces de estimular repetidamente.

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ES SU$"I1IO $O" LIN#OCI!OS ! "E&ULAO"ES SU$"ESI6N CLONAL/."E&ULAO"ES5 SU$"ESO"ES.

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Los lin*ocitos ! reguladores son un subconjunto de lin*ocitos ! C=> cu+a*unción es suprimir las respuestas inmunitarias + mantener laautotolerancia.

La generación + la supervicencia de los lin*ocitos ! reguladores dependende las citosinas !&#b e IL; + de la coestimulacion por la via de -@3 C;?

S'pre#i(n in$'ne

urante el desarrollo0 en encuentro de lin*ocitos ! autoreactivos con Agpropios puede provocar el desarrollo de c,lulas reguladoras cu+a *unción esevitar o suprimir la activacion de otro lin*ocito autoreactivo potencialmentepeligroso.

La ma+or parte son lin*ocitos ! C=0 que e(presan niveles altos de C;D0algunos producen citosinas !&#b #0crecimiento/ e ILBB que bloquean aactivacion de lin*ocitos + mracro*agos.

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T REGULADORES

Se originan3

Naturalmente en el ultimo en el timo a partir de cel. ! inmaduras. E(presan#o($F *actor de transcripcion/.

En la peri*eria a partir de cel ! maduras v)rgenes o e*ectores/. Sonseleccionados por activacion suboptima por autoAg espec)'cos de tejidos.Algunos son #o($F + otras permaneces negativas.

!ambi,n se generan en respuesta a3

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APC $a%'ra# o in$a%'ra#

:arias citosinas !&#b 0 IL; 0 ILB 0 IL= 0 ILBF

Estrógenos0 vitamina .

$rostaglandinas E;

Cel ! reg pree(istentes.

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Caracter!#tica# %e la# cel t re"'la%ora#

#enotipo3 C=> C;D>

C!LA=

&I!"

Cl'la# )lanco %e la# T re"'la%ora#

!4C=

! citoto(icas C?

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N! restringidas a CBd

1onocitos0 macró*agos

Cel - viergenes + de memoria

Cel. endr)ticas

Suprimen la activación0 proli*eración + *unción por contacto celulacelula

la

treg debe migrar

1ecanismo de supresión de la respuesta inmune por citoquinas detreg

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TOLERANCIA DE CELULAS *

Los polisac2ridos propios0 l)pidos0 + acidos nucleicos son Ag !indipendientes que no son reconocidos por c,lulas !.

$ueden inducir tolerancia en lin*ocitos - para prevenir la producción deautoanticuerpos.

Tolerancia central %e linfocito# *:

Cuando el lin*ocito - inmaduro interactua *uertemente con Ag propios en lamedula osea son elimidanos selección negativa/0 o cambien laespeci'cidad del receptor edición del receptor/.

Es necesaria para mantener la no rpta a los Ag timo independientes polisac2ridos+ l)pidos/0 + para evitar las rpta *rente a ant)genos proteicos.

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!olerancia peri*,rica de c,lulas -

os 4ipótesis3

Los Ag ! independiente activan los lin*ocitos - sin colaboración ! solocuando esos Ag dirigen se8ales *uertes en la cel -.

Las cel - parcialmente activadas por reconocimiento de Ag propios sina+uda ! pueden abandonar los *ol)culos lin*oides + son subsecuentementee(cluidos de estos. 1ueren por no recibir est)mulos para sobrevivir.

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El encuentro con los ant)genos propios reduce la supervivencia de los lin*ocitos - +*avorece la muerte por la v)a mitocondrial.

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Un probable mecanismo de e(clusión *olicular es que el reconocimientocrónico del

ant)geno da lugar a una reducción de la e(presión del receptor del

quimiosinas CGC"D/ que normalmente lleva los lin*ocitos - v)rgenes 4astalos *ol)culos.

Tolerancia %e linfocito#

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Caracter)sticas

Lin*ocitos !

Lin*ocitos -

Inducción de la tolerancia

!imo corte7a/0 peri*eria

1edula osea0 peri*eria

Estadios sensibles a la

!imocito C=>0 C?>

Lin*ocito - inmaduro Ig10

tolerancia

Ig

Estimulos para la inducción

Central3 reconocimiento

Central3 reconocimiento de

de tolerancia

antig,nico con avide7

un ant)geno multivalente

elevda.

con avide7 elevada.

$eri*,rica3 presentación

$eri*,rica3 reconocimiento

antig,nica sin co

antig,nico sin a+uda de L!

esimulacionH estimulacion

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repetida.

$rincipales mecanismos de

!olerancia central3 delecion

!olerancia central3 delecion

tolerancia

clonal apoptosis/.

clonal0 edición del receptor.

!olerancia peri*,rica3

!olerancia peri*,rica3

anergia0 muerte celular por

bloqueo de las se8ales

activacion0 supresión.

anergia/0 incapacidad para

penetrar *ol)culos lin*2ticos.

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