CITOQUINAS

Dra. ELVA MEJA DELGADO2009- II

CITOCINASCITOCINASSon molculas de 30 kd, secretadas por:

Se sintetizan en respuesta a microorganismos y otros Ags

Importantes como teraputicos y como antagonistas en enfermedades inmunitarias e inflamatorias.

La morbi-mortalidad en sepsis: elevado nivel de citocinas.

Cel In innataCel In adaptativaLinfocinas, monocinas o interleucinas

Producidas por:Clulas del sistema inmune (macrfagos, linfocitos T, NK)Clulas no inmunes (fibroblastos, clulas endoteliales)

Se agrupan:

Interleucinas, INFs quimioquinas, CSFs, factores de crecimiento, TNF.

FUNCIONES DE LAS CITOCINASSon muy variadas, pero se pueden clasificar en tres categoras:

Diferenciacin y maduracin de clulas del sistema inmunitario

Comunicacin entre clulas.

Funciones efectoras directas.

Slo actan en un margen estrecho de tiempo.

Son multifuncionales1. Citoquinas autocrinas - sobre las propias clulas que las producen.

2. Citoquinas paracrinas - actan sobre las clulas prximas.

3. Citoquinas endocrinas actan sobre clulas distantes, igual que las hormonas.

Principales tipos de respuesta de las Citocinas1. Activacin de los fagocitos, NK, eosinfilos e induccin de la sntesis de protenas de fase aguda en el hgado.

2. Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos.

3.Intervencin en la respuesta celular especfica. 4.Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica. 5.Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea.

6.Reparacin tisular.

Receptores de las CitoquinasCadena alfa, subunidad especfica de la citoquina, sin capacidad de enviar seales al citoplasma.

Cadena beta, subunidad transductora de seal, que a menudo no es especfica de una sola citoquina.

Es compartida por receptores de otras citoquinas.Permite explicar: la redundancia y el antagonismo.

Provocan la dimerizacin de las subunidades del receptor

JAK se unen a las colas del receptor se activan y autofosforilan.

Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

Fosforiladas, las STAT tienden a formar dmeros entre s.

Los dmeros de STAT fosforilados emigran al ncleo de la clula, como activadores de la transcripcin de genes diana.

Propiedades de las Citocinas

Interaccin de las citoquinasMedian sus efectos biolgicos, efectos sumativos

Interaccin celular Mecanismo de regulacin de las citocinasFrente a patgenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de LTH1

Frente a alergias y ante helmintos es superior el nivel de LTH2.

Existe una regulacin cruzada entre TH1 y TH2:El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferacin de las TH2.

La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secrecin de IL-1.

CITOQUINAS PARA SUBPOBLACIONES DE LT

LTH3Se ha descubierto un tercer grupo de linfocitos T llamado TH3 que producen: IL-10 y Factor de crecimiento transformador beta (TGF-) caractersticos de clulas inmunosupresoras e inductoras de tolerancia inmune.

InflamacinC.FCitocinas de los macrfagosLos macrfagos secretan citoquinas: IL-1 IL-2 TNF alfa Factores estimulantes de colonias.

Activan otras clulas e inducir su proliferacin.

MicrogliaLas clulas microgliales del SNC, producen: IL-1, IL-3, IL-6.

Las microglias, expresan molculas MHC clase II y por lo tanto actan como CPA.

Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFN, IFN-, TNF, y GM-CSF, estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas clulas normalmente no expresan molculas MHC clase II, pero lo pueden expresar por accin del IFN as presentan Ag a los linfocitos T.

Otra fuente de citoquinas son las neuronas daadas, que liberan TGF- y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesin.

IL1 Los efectos de IL-1 son variados:

Tiene un papel principal en la cascada inflamatoria

Es uno de los mayores inductores de inflamacin: Protenas de fase aguda

Acta directamente en el hipotlamo (principal inductor de fiebre. Pirgeno endogeno.

Vnculo ms importante entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino.

IL2

Producida por el LTCD4, CD8 y LGG

Factor activador potente de LT de todos los tipos

Induce crecimiento y diferenciacin de LB y LGG

Se utiliza en el tratamiento de cncer de clulas renales.

IL3 Producida por LT y monocitos

Crecimiento de todas las lneas hematopoyticas.

Por la IL-3 y GM-CSF: Se originan las lneas mieloide y linfoide

La IL-3, IL-7 ms la Timopoyetina generan linfoblastos dando lugar a: LT, LB y LNK

CITOCINAS IMPLICADA EN EL DESARROLLO HEMATOPOYETICOCITOCINAEFECTOS BIOLOGICOS PRINCIPALESCELULA PRODUCTORA PRINCIPALIL-3Hematopoyesis en situaciones de estrsLinfocitos T activadosIL-5Diferenciacin, proliferacin y activacin de eosinofilosLinfocitos Th activadosIL-7Maduracin de linfocitos T y BClulas estromales de la clula seaIL-9Proliferacin de precursores eritroides y de linf. Tlinfocitos T activadosIL-11MegacariocitopoyesisFibroblastos de la medula seaGM-GSF Desarrollo y diferenciacin de Granulocitos y MacrfagosLinfocitos T activadosG-CSFdesarrollo y diferenciacin de granulocitosFibroblastos, cel. endoteliales y monocitosM-CSFDesarrollo y diferenciacin de macrfagosMonocitos y macrfagosFactor Estimulador de Colonias (FSC)

IL5

Reacciones alrgicasComo factor de crecimiento para Th2.Antagonismo de efecto de IFN-y (estimulador). Inhibicin de la inflamacin

AntiinflamatoriaFunciones IL-5TAMBIN estimula proliferacin de linfocitos B y produccin de IgA.

ActivacinOPSONIZACIN DE HELMINTOS RECONOCIMIENTO DE HELMINTOSIL6La disminucin en la produccin de estrgenos durante la menopausia:

Disregula la sntesis de IL-6, se eleva a nivel de la mdula sea, lo que condiciona un aumento en la actividad osteoclstica.

Produciendo osteopenia.

En piel proliferacin de queratinocitos: Sarcoma de Kaposi

Mas importante en resp de fase aguda Factor de crecimiento de clulas plasmticas cancerosas (mielomas) Estas secretan IL-6 como un factor de crecimiento autocrino.

En rgimen teraputico ha demostrado producir regresin de ciertos tipos de tumores malignos como el carcinoma de mama Estimula sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos contribuye a efectos sistmicos de inflamacin respuesta de fase aguda.Principal factor de crecimiento para clulas B activadas.Participa en la activacin de los linfocitos T.IL-6EN INM. INNATAEN INM. ADAPTATIVAEN NEOPLASIASIL7 , IL8 e IL9IL7Se sintetiza en el estroma del timoActa sobre los timocitos, factor de crecimiento y activacin de LT y de macrfagos

IL9Induce proliferacin de mastocitos

IL10 e IL11IL10Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.Activacin de LT y LB, proliferacin de mastocitosAntiinflamatoria.Es inmunosupresora por excelenciaInhibe la presentacin de AgInhibidor de citoquinas (IL-2, IL-12, INF, TNF1 y TGF)

IL11Producidos por fibroblastos, osteoblastosCon IL3 CSF megacarioctica.Interviene en eritropoyesis, produccin de Ac.

IL-12MEDIADOR FUNDAMENTAL DE RPTA. INNATA INICIAL. INDUCTOR CLAVE DE INMUNIDAD ADAPTATIVAEn pacientes HIV positivos IL-12 induce a linfocitos perifricos a producir IFN y mejora la actividad citotxica de las clulas NK .

Favorece las respuestas de tipo TH1

Activa a los macrfagos y LNK

Induce la formacin de interfern

Diferenciacin de LTH0A LTH1Activacin deLNKInterleucina 12IL-13Estimula produc. de mocoEstructura similar a IL-4Producida por LTh2 y cl. epiteliales.Receptor: en cl. no linfoides (macrfagos)Inhibe activacin de macrfagosAntagoniza a IFNAnti-inflamatoria CARACTERSTICASEFECTOSIL-13AntinflamatoriaIL14Producidos por LTFactor activador de LB de memoria IgG.

IL16Producida por LTCD8Quimioatrayente de TCD4, inhibe la replicacin del VIH inhibiendo la expresin del RNAm

IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

IL 15 es producida principalmente por macrfagos y endotelio activado

Citoquina proinflamatoria

IL-18

Estructuralmente homloga a la IL-1 transmite seales de modo semejante.

Sntesis: macrfagos en respuesta al LPS y otros productos microbianos.

ESTIMULA SNTESIS DE IFN-. SINERGISMO CON IL-12 induce inmunidad celular.

Citocina ProinflamatoriaTNFVital para mantener localizadas las infecciones.

TNF- produce activacin local del endotelio vascular, liberacin de xido nitroso con vasodilatacin

Aumento de la permeabilidad vascular: Reclutamiento de las clulas inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento,

Aumenta la activacin y adhesin plaquetaria: Oclusin vascular necrosis tumoral, de donde proviene el nombre.

En Artritis Reumatoidea (AR) se demostr un aumento de TNF- srico

Expresin de molculas de adhesin Inhibicin de la contractibilidad miocrdicaENDOTELIO quimiotaxia y atrac. de leucocitos. Caquexia: Cel musc y adipos.INTERFERNEn reaccin a clulas infectadas por virus.

Estimulan a las clulas adyacentes a: Sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferacin viral. Inhiben la replicacin del genoma vrico: Impidiendo la sntesis de protenas

Activan a las clulas NK para destruir a las clulas infectadas

Clasificacin de los IFNLos IFN se clasifican en : IFN , IFN e IFN , los IFN omega y tau.

Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I.

El IFN es estructuralmente distinto a los dems y constituye por s solo el tipo II.

ACCIONES DE IFN:1: Microbicida, activando enzima Oxidasa del fagocito.2: Induce cambio de Isotipo de Igs.

3: Activa a cl.endoteliales Activa neutrfilosEstimula accin citotxica de LNK.123ACCIONES DEL TGF-

INHIBE PROLIFERACIN Y DIF. DE LT Y LA ACTIVACIN DE MACRFAGOS.

ACTA SOBRE ENDOTELIO Y PMN CONTRARRESTANDO EFECTOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS.

INDUCE EN LB CAMBIO DE ISOTIPO HACIA IgA inmunidad de las mucosas.

TGF- AntinflamatoriaRespuesta inmune celular contra M. tuberculosisLuego de la infeccin, los macrfagos activados secretan citoquinas que activan macrfagos, LT, neutrfilos y LNK..

Los LT y los LNK producen IFN- que, junto con otras citoquinas, induce la activacin de los macrfagos contribuyendo a la eliminacin de M. tuberculosis.

CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIASCioquinas asociadas a respuesta

Citoquinas en InflamacinLas principales son:

Interleukina 1 (IL-1)Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-)Interleuquina 6 (IL-6), Interleukina 8 (IL-8)Interleukina 12 (IL-12), Interleukina 16 (IL-16)

Interferones, todas son pro-inflamatorias.

-IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

ACCIN TERAPUTICA DE LAS CITOCINAS:

La Administracin de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado:

INF para hepatitis virales crnica, sarcoma de Kaposi, verrugas genitales, leucemia; en herpes genital, infeccin por HIV, linfoma cutneo de clulas T.

Tratamiento para esclerosis mltiple (IFN-B)

El INF en pacientes con HIV, cncer de vejiga, cncer de mama, herpes genital, hepatitis B, C, papiloma, rinovirus, y encefalitis viral, en leucemia, leucoplasias, melanoma, y sarcomas de tejidos blandos.

se ha demostrado que el G-CSF y el GM-CSF reducen:La duracin de la granulocitopeniaLa frecuencia de complicaciones infecciosas

IL2IL6

El pescado tiene grandes concentraciones de cidos grasos N-3 son muy antiinflamatorios.

Bloquean la sntesis de la IL-1 y tambin reducen la sntesis de PGE2 en los tejidos, tanto en la periferia como en el cerebro.

Amigo que nunca falla que siempre perdona y siempre espera

JessGRACIAS!!!