C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Sesión 04 Toxicocinética y Toxicodinamia Q.F. Edison Vásquez Corales Docente tutor de Toxicología 1

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Toxicocinetica y Toxicodinamia

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  • 1. UNIVERSIDAD LOS NGELES DE CHIMBOTEFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA Sesin 04Toxicocintica y ToxicodinamiaQ.F. Edison Vsquez Corales Docente tutor de Toxicologa1

2. Toxicocintica. DefinicinEs el estudio del curso temporal delxenobitico desde que se absorbe, hastaque se elimina.2 3. ToxicocinticaExposicinVas de exposicinFenmenos de la exposicin Propiedades fisicoqumicas delos xenobiticosToxicocinticaGrado de ionizacin Coeficiente de particinpKa AbsorcinTamaoLipofilicidad Solubilidad Mecanismos de transportePasivo Activo FiltracinEndocitocis3 4. 4 5. Exposicin Manera cmo el organismo se pone encontacto con los txicos.Vas: inhalatoria, cutnea, digestiva,placentaria, leche materna y parenteral. 5 6. AbsorcinEs el ingreso del xenobitico en la sangre,atravesando las distintas barreras biolgicas. Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso: 1. Pequeo radio atmico o molecular. 2. Alto coeficiente de particin lpido/agua de laforma no ionizada. 3. Paso de la forma no ionizada. 6 7. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.)Tamao y forma de la molculaLa permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular> dificultad < dificultadMolculas esfricas > facilidad7 8. Grado de ionizacinEcuacin de Henderson Hasselbach pKa pH= log FNI / FI (para cidos)pKa pH= log FI / FNI (para bases)8 9. PHcido % noAnilina % nobenzoico inoizadoionizado 199,9COOHNH3+ 2990,1 390 1 450 10COO NH2510 50 6 1 90 70,199Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)9 10. Liposolubilidad Depende del coeficiente de particin (lpido/agua) K=B/AB= x(mg)/ml= C en cloroformoA= x(mg)/ml = C en aguaBarbitrico Coeficiente de Porcentaje de particin absorcin Barbital 0.712 Fenobarbital 4.820Ciclobarbital13.924Pentobarbital28.030 Secobarbital50.74010 11. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos:-COOCH3; -CONH2; -OCH311 12. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.)Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipoflicas (hidrofbicas): Extensin del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromtico y naftiloligados a las cadenas alifticas y aromticas. 12 13. Mecanismos de transporte Difusin pasiva: a favor de gradiente deconcentracin.Filtracin por los poros de a membrana.Transporte activo.Endocitosis 13 14. TRANSPORTE PASIVO CARACTERISTICAS:1. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN.2. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LPIDOS.3. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIN.4. SUSTANCIAS DE PEQUEO TAMAO Y PM 100 200.(4 AMSTRONG).14 15. Difusin pasivaEs el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos. La velocidad de difusin se basa en la ley de Fick: Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaomolecularFormaK: ctte de difusin Grado de ionizacinLiposolubilidad A: superficie de la membranadisponible para el intercambioC1 y C2: concentraciones a uno y otrolado de la membrana.d: grosor15 16. Filtracin A travs de los poros acuosos o canales depequeo tamao.Pueden pasar de modo pasivo loscompuestos hidrfilos, iones yelectrlitos.(PM menor 100) 16 17. Difusin facilitada CARACTERISTICAS1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN.2. NECESITA DE UN CARRIER.3. NO NECESITA DE ENERGA.17 18. Transporte activo CARACTERISTICAS: 1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRADE GRADIENTE DECONCENTRACIN. 2. REQUIEREN DE CARRIER 3. SE NECESITA ENERGA. (ATP) 18 19. EndocitosisCARACTERISTICAS: 1. EXISTEN DOS FORMAS: LAFAGOCITOSIS Y LAPINOCITOSIS. 2. SE TRATA DE UN PROCESOACTIVO. Ejs.: vitaminas A,D,E 19 20. AbsorcinEstudia el paso de los txicos a travs de las membranas biolgicas hasta llegar a la circulacin. Absorcin respiratoria: Rpida y completa Factores: gran tamao de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1- 1.5 micra). 20 21. Principios de toxicidad por va respiratoria (cont.)Suelen ser muy agudas y graves.Al no pasar el txico por el hgado, losmecanismos de defensa y metabolizacin no soneficaces.No se puede hacer tratamiento neutralizante, oque disminuya la absorcin.La toxicidad depender de: Ctte de Haber,frecuencia y volumen respiratorios del sujeto. 21 22. Absorcin cutnea Relativamente impermeable a las solucionesacuosas y a la mayora de los iones.Larga distancia: 100 micra.Diferentes velocidades de absorcin segnregin anatmica. 22 23. Absorcin cutneaTxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio 23 24. Absorcin gastrointestinal Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas. El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado. Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).24 25. Factores fsico - qumicos pH del medio pK de la droga25 26. Velocidad de absorcin en el I.D 1. Velocidad de evacuacin gstrica. 2. Peristaltismo intestinal. 3. Concentracin, rapidez de disolucin,coeficiente de particin (liposolubilidad). 4. Presencia de alimentos.26 27. Distribucin Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico). Slo la fraccin libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. Tambin influye el coeficiente de particin L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula. 27 28. Distribucin En resumen, la salida de las drogas del torrentesanguneo a los tejidos depende de: sulipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado deagregacin ( unin a macromolculas proteicas lareduce).Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo ydetermina en la entrada del txico al tejido: pues elpH, slo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4tienen acceso a los rganos.Decir tambin que la estructura histolgica cerebralreduce drsticamente la entrada de sustanciashidrosol. De cualquier tamao, a diferencia de lasrenales que tienen considerable permeabilidad alagua.28 29. Acumulacin selectiva de lostxicos Organoclorados yTejido solventes polaresnervioso y adiposo Plomo y florHuesosArsnico Uas y peloMercurio Rin 29 30. EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOSDE ELECCINMelanina de ojoCompuestos policclicosaromticos Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgnicos: ej. Plomo,fluoruros, estroncio yuranio.Tetraciclina30 31. EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOSDE ELECCINBarrera hematoenceflica Organofosforados yCloroformoorganocloradosMercurioMonoxido de carbonoArsnicoTetraetilo de plomoTetracloruroOrganomercuriales de carbono 31 32. EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCINPlacentaGrasasDDT Insecticidas Tricloroetileno organocloradosPlomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol 32 33. Biotransformacin Transformacin de los xenobiticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilitara su eliminacin. Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado. Biotransformacin mediante mecanismos enzimticos localizados especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.33 34. BiotransformacinPuede eliminarse sin alteracin. Protxicos Experimentar transformaciones que Sustancia faciliten la eliminacin. Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica 34 35. Fases de la biotransformacinFase 1: 1. Compuesto txico puede convertirse en unomenos txico o en otro ms txico que eloriginal. 2. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin,reduccin e hidrlisis. 35 36. Oxidacin 36 37. Reduccin 37 38. Hidrlisis38 39. BiotransformacinFase 2 1. Son reacciones de conjugacin. 2. Se unen covalentemente al compuesto:cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, oacetatos. 3. Los compuestos polares formadosaltamente conjugados son generalmenteinactivos y eliminados.39 40. 40 41. MetabolitosEl proceso de metabolizacin tiene inters toxicolgico: 1. Se puede engendrar una sustancia ms txica. Ej . Insecticidas organofosforados. 2. Explica el mecanismo patognico y es de aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin. Ej. Alcohol, superoxidacin etc. 41 42. ExcrecinVas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.42 43. 43 44. Excrecin Renal Filtracin glomerular: Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas. Secrecin tubular: Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo. Reabsorcin: Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo. 44 45. Excrecin fecal 45 46. Otras vas de excrecinLeche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lgrimas. Pelo. Semen 46 47. TOXICODINMICA Estudiode la manera de cmo losxenobiticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.47 48. Importancia del estudio delmecanismo de accin 1. Proponer un tratamiento adecuado encasos de intoxicacin. 2. Estudiar el desarrollo y uso de unantdoto. 3. Aplicar pruebas diagnsticas. 4. Comprender las alteraciones producidasa nivel bioqumico. 48 49. Mecanismos de accinEspecfico Inespecfico 49 50. Afectacin de la integridad de la estructura celular (Accin inespecfica) Causticacin Destruccin celular total NecrosisAlteracin de la membrana Alteracin de los organelos 50 51. Alteracin de la funcin celular (Accinespecfica) Modificacin de la actividad Enzimtica - Estereoisomera de molculas orgnicas - Elementos metlicos que bloquean los grupos tioles enzimticos. - Sustancias que copulan con los elementos metlicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la funcin enzimtica Ej.: SH2, HCN, CO etc.Reduccin de complejos protectores Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloquendose el paso del citrato a isocitrato Competicin de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepticos de sntesis de protrombina. HCN epecfico para la citocromooxidasa Hb especifica para el CO51 52. Alteracin de la funcincelular (Accin especfica) Desacoplamiento de protenas transportadorasTrastornos de los procesos regulatorios de membranaModificaciones de la reproduccin celular52 53. MECANISMOS DE TOXICIDAD MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICASaturacin Inhibicin InduccinEn pacientes alcohlicos aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol al haber una induccin enzimtica. 53 54. Modificaciones de la actividad enzimticaSaturacin de enzimas especficasSobrecarga del flujo de sustratoque supera la capacidad de lasenzimas. El sustrato alcanza niveles txicosen las clulas o en los fluidosextracelulares. 54 55. Un ejemplo de saturacin metablica es el que resulta en la induccin de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos ltimos son productos de la biotransformacin de la anilina.55 56. El conocimiento de los efectos producidos por los nitritos sobre la hemoglobina es la base del tratamiento de la intoxicacin por cianuro.56 57. REA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN LA MOLCULA DE HEMOGLOBINA FUENTE: CURSO BSICO DE TOXICOLOGA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990 57 58. NADH- metahemoglobina reductasa NAD+Hb-Fe3+ Hb-Fe2+ (frrico)(ferroso)metahemoglobinahemoglobinaREDUCCIN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA 58 59. Citocromo C oxidasaNO2- CN- HbO2MetHb CN-MetHbSCN- + SO3-S2O3TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIN POR CIANUROS 59 60. Inhibicin enzimtica Puede ser:IRREVERSIBLE: especfica como es el caso de la inhibicin de acetilcolines- terasa en organofosforados o inespecfica como en los metales. Ej.: plomo, arsnico, mercurio. REVERSIBLE: Intoxicacin porcarbamatos. 60 61. Ejemplos de productos qumicos cuyomecanismo es la inhibicin enzimticay tipo de dao que producen: PRODUCTO ENZIMAFUNCIN QUMICOINHIBIDAALTERADACNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiracin celularOrganofosforados Acetilcolinesterasa Transmisin sinptica Carbamatos colinrgicaPlomoHemosintetasa Sntesis hemticaALA-deshidrogenasaArsnico Piruvato Catabolismo oxidativodeshidrogenasa61 62. Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica de su conocimiento. Para el diagnstico:Cuando las alteraciones enzimticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biolgico en la fase subclnica.Ej. Intoxicacin por plomo62 63. Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica de su conocimiento.Para el tratamiento:Cuando la inhibicin enzimtica esaltamente especfica y gran parte delos efectos txicos se derivan de esetipo de lesin molecular, es posibletratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clnicos.Ej. Intoxicacin por organofosforados63