C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Sesión 04 Toxicocinética y Toxicodinamia Q.F. Edison Vásquez Corales Docente tutor de Toxicología 1

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Toxicocinetica y Toxicodinamia

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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTEFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Sesión 04

Toxicocinética y Toxicodinamia

Q.F. Edison Vásquez CoralesDocente tutor de Toxicología

1

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Toxicocinética. Definición

� Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

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Toxicocinética

Toxicocinética

Exposición Vías de exposición

Fenómenos de la exposición

•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos

Grado de ionizaciónToxicocinética

Absorción

Grado de ionización

Coeficiente de partición

pKa

Tamaño

Lipofilicidad

Solubilidad

•Mecanismos de transporte

PasivoActivo FiltraciónEndocitocis

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Exposición

� Manera cómo el organismo se pone en

contacto con los tóxicos.

� Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva,

placentaria, leche materna y parenteral.placentaria, leche materna y parenteral.

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Absorción

� Es el ingreso del xenobiótico en la sangre,

atravesando las distintas barreras biológicas.

Condiciones que exige una membrana biológica Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso:

1. Pequeño radio atómico o molecular.

2. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la

forma no ionizada.

3. Paso de la forma no ionizada.

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Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

ser inversamente proporcional al tamaño molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

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Grado de ionización

� Ecuación de Henderson Hasselbach

pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)

pKa – pH= log FI / FNI (para bases)

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PH Ácidobenzoico

% noinoizado

Anilina % noionizado

1

2

3

4

99,9

99

90

50

0,1

1

10

COOH NH3+

4

5

6

7

50

10

1

0,1

10

50

90

99

COO NH2

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pK A = 4) y de la Anilina (pKA = 5) 9

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Liposolubilidad

� Depende del coeficiente de partición

(lípido/agua)

K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo

A= x(mg)/ml = C en agua

Barbitúrico Coeficiente de partición

Porcentaje de absorción

Barbital 0.7 12

Fenobarbital 4.8 20

Ciclobarbital 13.9 24

Pentobarbital 28.0 30

Secobarbital 50.7 4010

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FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:

y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;

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Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas .

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Mecanismos de transporte

� Difusión pasiva: a favor de gradiente de

concentración.

� Filtración por los poros de a membrana.

� Transporte activo.� Transporte activo.

� Endocitosis

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TRANSPORTE PASIVO

CARACTERISTICAS:

1. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS.

3. SUSTANCIAS CON POCO 3. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIÓN.

4. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM 100 – 200.(4 AMSTRONG).

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Difusión pasiva

� Es el mecanismo de transporte más importante

en la absorción de los tóxicos.

� La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:

Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaño molecular

K: ctte de difusión

A: superficie de la membrana disponible para el intercambio

C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.

d: grosor

molecular

Forma

Grado de ionización

Liposolubilidad

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Filtración

� A través de los poros acuosos o canales de

pequeño tamaño.

� Pueden pasar de modo pasivo los

compuestos hidrófilos, iones y compuestos hidrófilos, iones y

electrólitos.(PM menor 100)

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Difusión facilitada

CARACTERISTICAS

1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. NECESITA DE UN “CARRIER”.2. NECESITA DE UN “CARRIER”.

3. NO NECESITA DE ENERGÍA.

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Transporte activo

CARACTERISTICAS:

1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. REQUIEREN DE “CARRIER”

3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)

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Endocitosis

CARACTERISTICAS:

1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.PINOCITOSIS.

2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.

Ejs.: vitaminas A,D,E

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Absorción

� Estudia el paso de los tóxicos a través de las

membranas biológicas hasta llegar a la

circulación.

�Absorción respiratoria:

� Rápida y completa

� Factores: gran tamaño de la superficie

alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-

1.5 micra).

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Page 21: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Principios de toxicidad por vía respiratoria (cont.)� Suelen ser muy agudas y graves.

� Al no pasar el tóxico por el hígado, los

mecanismos de defensa y metabolización no son

eficaces.eficaces.

� No se puede hacer tratamiento neutralizante, o

que disminuya la absorción.

� La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber,

frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

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Absorción cutánea

� Relativamente impermeable a las soluciones

acuosas y a la mayoría de los iones.

� Larga distancia: 100 micra.

� Diferentes velocidades de absorción según � Diferentes velocidades de absorción según

región anatómica.

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Absorción cutánea

� Tóxicos que pueden absorberse por piel y

causar intoxicación aguda:

�Organofosforados

�Anilinas�Anilinas

�Derivados halogenados de los hidrocarburos.

�Derivados nitrados del benceno

�Sales de talio

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Absorción gastrointestinal

� Ruta más frecuente en las intoxicaciones

accidentales o con fines suicidas.

� Diversos compartimentos con particulares

características histológicas, bioquímicas y

físico – químicas. físico – químicas.

� El lugar de absorción más importante es el

estómago e intestino delgado.

� Gran superficie por el número de

microvellosidades (120 m2).

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Factores físico - químicos

� pH del medio

� pK de la droga

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Velocidad de absorción en el I.D

1. Velocidad de evacuación gástrica.

2. Peristaltismo intestinal.

3. Concentración, rapidez de disolución, 3. Concentración, rapidez de disolución,

coeficiente de partición (liposolubilidad).

4. Presencia de alimentos.

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Distribución

� Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)

� Muchas se unen a la albúmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).

� Sólo la fracción libre se une a los receptores.

� La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.depende de la velocidad relativa de la sangre.

� También influye el coeficiente de partición L/A.

� El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y tamaño de la molécula.

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Distribución

� En resumen, la salida de las drogas del torrentesanguíneo a los tejidos depende de: sulipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado deagregación ( unión a macromoléculas proteicas lareduce).

Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y� Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo ydetermina en la entrada del tóxico al tejido: pues elpH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4tienen acceso a los órganos.

� Decir también que la estructura histológica cerebralreduce drásticamente la entrada de sustanciashidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de lasrenales que tienen considerable permeabilidad alagua.

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Acumulación selectiva de los tóxicos

Organoclorados y Organoclorados y solventes polaressolventes polares

Tejido Tejido nervioso y adiposonervioso y adiposo

Plomo y flúorPlomo y flúor HuesosHuesosPlomo y flúorPlomo y flúor HuesosHuesos

ArsénicoArsénico Uñas y peloUñas y pelo

MercurioMercurio RiñónRiñón29

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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina

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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Barrera hematoencefálica

Organofosforados y organoclorados

Cloroformoorganoclorados

Tetracloruro de carbono

Monoxido de carbono

Tetraetilo de plomo

Organomercuriales

Mercurio

Arsénico

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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Placenta

DDT

Grasas

Insecticidas Tricloroetileno

Plomo

Cadmio

Alcohol

Insecticidas organoclorados

Bifenilos policlorados(BPC)

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Biotransformación

� Transformación de los xenobióticos en el

organismo, resultando en otro(s) productos.

� El objetivo es transformar los compuestos en más

polares, lo cual facilitaría su eliminación.

� Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino, � Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino,

riñón, pulmón, hígado.

� Biotransformación mediante mecanismos

enzimáticos localizados especialmente en lo

microsomas hepáticos, con la importante

participación de los citocromos.

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Biotransformación

Sustancia

�Puede eliminarse sin alteración.

�Protóxicos

�Experimentar transformaciones que Sustancia �Experimentar transformaciones que faciliten la eliminación.

�Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad tóxica

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Fases de la biotransformación� Fase 1:

1. Compuesto tóxico puede convertirse en uno

menos tóxico o en otro más tóxico que el

original. original.

2. Las reacciones químicas incluyen: oxidación,

reducción e hidrólisis.

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OxidaciónOxidación

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ReducciónReducción

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Page 38: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Hidrólisis

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Page 39: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Biotransformación

� Fase 2

1. Son reacciones de conjugación.

2. Se unen covalentemente al compuesto: 2. Se unen covalentemente al compuesto:

ácido glucurónico, sulfatos, glutation, a.a, o

acetatos.

3. Los compuestos polares formados

altamente conjugados son generalmente

inactivos y eliminados.

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Metabolitos

El proceso de metabolización tiene interés toxicológico:

1. Se puede engendrar una sustancia más tóxica.tóxica.

Ej . Insecticidas organofosforados.

2. Explica el mecanismo patogénico y es de aplicación al Dx y Tx de la intoxicación.

Ej. Alcohol, superoxidación etc.

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Excreción

� Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna.

� Pulmones: gases y líquidos volátiles.

� Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.� Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.

� Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.

� Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

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Page 44: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Excreción RenalFiltración glomerular:

� Condiciones para el filtrado: tamaño molecular

limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto

coeficiente no pasarán o serán resorbidas.

Secreción tubular:

� Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por � Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por

mecanismo de transporte activo.

Reabsorción:

� Se produce en los túbulos, por mecanismo de

difusión pasiva o transporte activo.

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Page 45: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Excreción fecal

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Otras vías de excreción

� Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo.

� Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).plomo, nickel, y zinc).

� Saliva.

� Lágrimas.

� Pelo.

� Semen

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TOXICODINÁMICA

Estudio de la

manera de cómo

los xenobióticos

ejercen sus efectosejercen sus efectos

sobre los

organismos vivos.

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Importancia del estudio del mecanismo de acción

1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.

2. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.antídoto.

3. Aplicar pruebas diagnósticas.4. Comprender las alteraciones producidas

a nivel bioquímico.

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Mecanismos de acción

Específico Inespecífico

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Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)

CausticaciónCausticación

Destrucción celular total

Alteración de la membrana

Alteración de los organelos

CausticaciónCausticación

NecrosisNecrosis

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Page 51: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Modificación de la actividad Enzimática- Estereoisomería de moléculas orgánicas- Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles

enzimáticos.- Sustancias que copulan con los elementos metálicos (Mg, Mn,

Fe, Cu) indispensables para la función enzimática E j.: SH 2, HCN, CO etc.

Alteración de la función celular (Acción específica)

CO etc.

Reducción de complejos protectores

• Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato

• Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepáticos de síntesis de protrombina.

• HCN epecífico para la citocromooxidasa• Hb especifica para el CO

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Page 52: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Desacoplamiento de proteínas transportadoras

Alteración de la función celular (Acción específica)

transportadoras

Trastornos de los procesos regulatorios de membrana

Modificaciones de la reproducción celular

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Page 53: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

MECANISMOS DE TOXICIDAD

MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Saturación

Inhibición

Inducción

En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática.

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Page 54: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Modificaciones de la actividad enzimática

Saturación de enzimas específicas

Sobrecarga del flujo de sustratoque supera la capacidad de las que supera la capacidad de las enzimas.

El sustrato alcanza niveles tóxicosen las células o en los fluidosextracelulares.

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Page 55: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

Un ejemplo de saturación metabólica esel que resulta en la inducción demetahemoglobinemia por nitritos ynitratos, compuestos aromáticos nitradosnitratos, compuestos aromáticos nitrados(Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.:fenilhidroxilamina), estos dos últimosson productos de la biotransformaciónde la anilina.

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Page 56: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

El conocimiento de los efectosEl conocimiento de los efectosproducidos por los nitritos sobrela hemoglobina es la base deltratamiento de la intoxicaciónpor cianuro.

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ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS ENLA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA

FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Al bert, A. Lilia. 1990 57

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NADH- metahemoglobina reductasa NAD+

Hb-Fe3+ Hb-Fe2+

(férrico) (ferroso)(férrico) (ferroso)

REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA

metahemoglobina hemoglobina

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Citocromo C oxidasa

NO2- CN-

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS

HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO 3-

NO2 CN

S2O3

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Puede ser:

IRREVERSIBLE: específica como esel caso de la inhibición de acetilcolines-terasa en organofosforados o

Inhibición enzimática

terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales.Ej.: plomo, arsénico, mercurio.

REVERSIBLE: Intoxicación por carbamatos.

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Ejemplos de productos químicos cuyomecanismo es la inhibición enzimáticay tipo de daño que producen:

PRODUCTOQUÍMICO

ENZIMA INHIBIDA

FUNCIÓNALTERADA

CNH, SH2, CO

OrganofosforadosCarbamatos

Plomo

Arsénico

Citocromo oxidasa

Acetilcolinesterasa

HemosintetasaALA-deshidrogenasa

Piruvatodeshidrogenasa

Respiración celular

Transmisión sinápticacolinérgica

Síntesis hemática

Catabolismo oxidativo

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Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.

Para el diagnóstico:

Cuando las alteraciones enzimáticas Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológicoen la fase subclínica.

Ej. Intoxicación por plomo62

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Para el tratamiento:

Cuando la inhibición enzimática esaltamente específica y gran parte de

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.

altamente específica y gran parte delos efectos tóxicos se derivan de esetipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clínicos.

Ej. Intoxicación por organofosforados63