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Síndromes

UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTEFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Sesión 05

Síndromes Toxicológicos

Q.F. Edison Vásquez CoralesDocente tutor de Toxicología

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Síndrome hepatotóxico

• El hígado desempeña un papel importanteen lo que respecta a las respuestas tóxicasen lo que respecta a las respuestas tóxicasfrente a las actividades de los diferentesxenobióticos.

• Su estudio toxicológico implica elconocimiento previo de sus bases anatómicay fisiológica.

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• La capacidad metabólica del hígadoviene determinada por los sistemasviene determinada por los sistemasenzimáticos aportados pormitocondrias, ribosomas y retículoendoplásmico.

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• Las mitocondrias– Aportan enzimas implicadas:– Aportan enzimas implicadas:

• Cadena respiratoria

• Fosforilización oxidativa,

• Oxidación de los ácidos grasos

• Puntos importantes del ciclo del ácido cítrico

• Control del metabolismo hídrico y del equilibrioiónico.

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• Los ribosomas– Asociados o no al retículo endoplásmico, están– Asociados o no al retículo endoplásmico, estánimplicados:• Síntesis de proteínas, sobre todo de la albúmina, ode enzimas como la glucosa-6-fosfato, como en lacombinación de triglicéridos y proteínas para formarlipoproteínas.

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• El retículo endoplásmico liso– Forma estructuras vesiculares y tubulares

– Sintetiza sistemas enzimáticos monooxigenasadependientes del citocromo-P 450 y monooxigenasasque contienen FAD.

– Aquellos xenobióticos que son inductores de enzimassuelen incrementar la proliferación de este retículo.

– Estrechamente asociado con él se encuentran losperoxisomas, que sintetizan peroxidasas muyimplicadas en el metabolismo graso.

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• Clasificación de las sustancias hepatotóxicas:

• Tipo I– Son los que producen lesiones predecibles,dependientes de la dosis y el tiempo, que aparecen en lamayoría de los individuos expuestos y sonreproducibles experimentalmente.

– El daño hepatocelular es directo. (Acetaminofen, CCl4)

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• Clasificación de las sustancias hepatotóxicas:

• Tipo II

Las lesiones son impredecibles, independientes de la dosis y del tiempo, deaparición esporádica (no reproducibles).

– Lesión hepática que aparece como consecuencia de un mecanismoinmunológico (hipersensibilidad), clorpromazina, sulfamidas. El agentequímico o sus metabolitos, reacciona con un determinado componentede la membrana celular y le confiere propiedades antigénicas, dandolugar a sensibilización de linfocitos.

– Cuando le reacción se atribuye a una idiosincrasia metabólicaindividual, que facilita la acumulación de los metabolitos reactivos enlos hepatocitos capaces de interferir en su función o de causar la lesiónestructural de los mismos. Ej. Isoniacida�� acetilhidracina 8


• Mecanismos de hepatoxicidadCorresponde a la interacción del tóxico con las dianas celulares(macromoléculas, membranas, etc.) y las consecuencias biológicasderivadas de la reacción primaria a nivel molecular.

• Tipos de hepatotoxinas según sus posibles mecanismos de acción:

1. Hepatotoxinas que alteran la composición o fluidez de lasmembranas:

• Consecuencia inmediata alteración de la permeabilidad omodificación de la actividad enzimática o de transporte.(Estrógenos, etanol y CCl4)

2. H. que generan hipoxia o deficiencias metabólicas que sonesenciales para la viabilidad del hepatocito ( Etanol y CCl4 ) 9


• Mecanismos de hepatoxicidad

• Tipos de hepatotoxinas según sus posibles mecanismos de acción:

3. H. que generan especies reactivas:

• Formación de radicales libres: afinidad por compuestosnucleofilicos .nucleofilicos .

• Los intermediarios quimicos se pueden unircovalentemente a a macromoleculas produciendoperoxidacion lipidica

4. H. que actuan por un mecanismo mixto:

• Hay ciertas sustancias capaces de originar lesion hepaticapor mas de uno de los mecanismos anteriormentemencionadoas. ( Etanol y CCl4 )

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• Lesión hepatotóxica– Lesiones aguadas

• Esteatosis (TTs, etanol, P, BAL, paracetamol, Solv. Halogenados, metotrexato)

• Necrosis hepatocelular (paracetamol, CCl4, P, sales ferrosas)

• Colestasis canalicular: descenso del volumen de bilis o dism. de la secreción de stoen la bilis. (Metales, hormonas, anabolizantes, clorpromazina, etanol)en la bilis. (Metales, hormonas, anabolizantes, clorpromazina, etanol)

• Lesión de conductos biliares intrahepáticos

– Lesiones crónicas• Cirrosis (etanol, metotrexate)

• Esclerosis hepatoportal ( As, cloruro de vinilo)

• Tumores (Anabolizantes, contraceptivos orales, cloruro de polivinilo, nitrosaminas,aflatoxinas)

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Síndrome nefrotóxico

• El riñón viene a ser el órgano diana de muchosagentes tóxicos que provocan perturbaciones en sucomportamiento fisiológico, que algunas veces setraducen en lesiones graves.

• La integridad funcional del riñón resulta esencial parael mantenimiento de la homeostasis corporal total delos seres humanos.los seres humanos.

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Funciones:• Excreción de metabolitos de desecho.• Regulación del volumen del fluido extracelular.• Concentración de electrolitos y equilibrio ácido-base.• Metabolización de la vitamina D3 , pasándola a su forma activa

dihidroxilada.• Síntesis y liberación de hormonas, entre las que destacan la renina y

la eritropoyetina.• etc.


Recibe el nombre de AGENTE NEFROTÓXICO «toda estructura química que, situada en el sistema renal, es capaz de que, situada en el sistema renal, es capaz de

producir perturbaciones y desequilibrios de tal naturaleza en sus aspectos MORFOLÓGICOS Y FISIOLÓGICOS, que conducen a lesiones

del órgano más o menos graves».

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Tabla 10.1. Relación de xenobióticos considerados nefrotóxicos.

I. Agentes terapéuticos: a) Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos: paracetamol, aspirina,

indometacina. b) Antibióticos: cefalosporinas, tetraciclinas, algunos del tipo aminoglucosidos como

neomicina y gentamicina.c) Antineoplásicos: cisplatino, adriamicina.

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c) Antineoplásicos: cisplatino, adriamicina. d) Agentes de radiocontraste: yodo hipuramato. e) Inmunosupresores: ciclosporina A. f) Otros: sales de litio.

II. Compuestos medioambientales: a) Contaminantes: hidrocarburos halogenados, herbicidas. b) Metales pesados: mercurio, cadmio. c) Micotoxinas: aflatoxina Bi, ocratoxina A, citrinina. d) Disolventes orgánicos: gasolina, tricloroetileno.

Bello Gutiérrez, José. Fundamentos de ciencia toxicológica. España: Ediciones Díaz de Santos, 2008. p 241.


• Mecanismos de nefrotoxicidad:

• Con independencia del lugar en el que se produzca la acción tóxica, un xenobiótico puede iniciar su daño celular mediante una cierta variedad de

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daño celular mediante una cierta variedad de mecanismos:– Reactividad intrínseca de su propia estructuraquímica con macromoléculas celulares quien puede darcomienzo a su actividad tóxica. En este sentido, se puedeseñalar el ejemplo del CATIÓN MERCURIO, capaz deenlazarse a los grupos sulfhidrilos situados en la partesuperficial de las moléculas proteicas celulares.


• Mecanismos de nefrotoxicidad:– Por el contrario, existen xenobióticos constituidos pormoléculas no tóxicas, pero que porBIOTRANSFORMACIÓN, bien en el mismo riñón o

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BIOTRANSFORMACIÓN, bien en el mismo riñón ofuera de él, se convierten en algún compuestointermediario reactivo, como es el caso del cloroformo.

e- AfinidadNucleofilicos E. covalente


• Mecanismos de nefrotoxicidad:– También el daño tóxico puede ser iniciado de un modoindirecto a través de radicales libres, que pueden inducirdos tipos de reacciones con efectos negativos:

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dos tipos de reacciones con efectos negativos:

a) Peroxidaciones lipídicas, capaces de originar diversostipos de alteraciones en la fluidez de las membranas, en lapermeabilidad de las mismas, en las características deltransporte a través de ellas, en las actividadesenzimáticas, etc.

b) Roturas en la molécula del ADN.


• Principales tipos de lesiones nefrotóxicas– Fallo renal agudo:

• Hipofiltración, bien por lesión glomerular, bien por unavasoconstricción, (anfotericina B).

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vasoconstricción, (anfotericina B).

• Lesión tubular directa, que aumenta la permeabilidad de lostúbulos de modo que el filtrado pasa de nuevo a la circulación.Es decir, se produce una disminución en la magnitud de lafiltración glomerular (cisplatino).

• Obstrucción tubular, que se puede producir por precipitacióndel xenobiótico, como ocurre con las sulfonamidas, o bien porun depósito del propio epitelio lesionado.


• Principales tipos de lesiones nefrotóxicas– Fallo renal crónico: Consiste en un deterioroprogresivo de la función renal, debido a unanefropatía túbulo intersticial crónica. Ocurre en los

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nefropatía túbulo intersticial crónica. Ocurre en loscasos de tratamientos prolongados con litio,analgésicos, ciclosporinas, cisplatino, etc.

Síndrome cardiovascular

• En la actualidad, sedispone de una ampliainformaciónmorfológica quepermite considerar al

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permite considerar altejido sanguíneo comoun órgano bastantecomplejo, con unamasa total equivalentea la masa del hígado.


• Lesiones cardiacas por tóxicos:– Productos farmacológicos(antineoplásicos, anestésicos,

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(antineoplásicos, anestésicos,psicotrópicos, ATBs).

– Productos de uso industrial (metalespesados, disolventes, alcoholes)

– Productos naturales (péptidos, hormonas)


• Cardiotóxicos:– Sustancias de uso terapéutico:

1. ATBs: AG (inhiben los canales lentos de Ca),Eritromicina, TTs, CAF, anfotericina B.

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Eritromicina, TTs, CAF, anfotericina B.

2. Antineoplasicos: 5-fluoruracilo (dolor precordial),ciclofosfamida (necrosis hemorrágica).

3. Farmacos con accion sobre el SNC: ADT,Anestésicos Generales, antpsicoticos.

4. Anestesicos locales: interfieren en la transmision delimpulso N. � HTA, ICC


• Cardiotóxicos:– Sustancias de uso terapéutico:

5. Catecolaminas: inotropismo y cronotropismo+.

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6. Hormonas asteroideas

7. Antiarritmicos

8. Antagosnitas H1

9. Bloqueantes de calcio


• Cardiotóxicos:– Tóxicos de origen industrial:

1. Disolventes: su elevada liposolubilidad proveca alteracionescardiocirculatorias de origen central, además altera las

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cardiocirculatorias de origen central, además altera lasmembranas celulares. Los efectos finales son depresión del SNCy en la contracción miocárdica.

2. Alcoholes aldehidos: etanol, metanol � disminuye la fuerza decontracción miocárdica.

3. Hidrocarburos halogenados: depriemen tanto la frecuenciacmo la contractibilidad y conduccion cardica.

4. Metales pesados: acción dromotropica e inotropa negativa


• Sustancias que producen daño vascular:

– Tóxicos de origen industrial:

1. Alquilaminas: se acumulan en las porcion elastica y muscular delasarterias.

2. Metales pesados: El Cd se localiza en la lamina elástica de las

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2. Metales pesados: El Cd se localiza en la lamina elástica de lasarterias (ATE e HTA)

3. Nitroderivados: el dinitrotolueno produce ATE

4. Hidrocarburos aromáticos

5. Gases: CO (ateromas)

6. El oxigeno: proliferación vascular de la retinopatia del prematuro porvasoconstricción.

7. Disulfuro de carbono: potente aterogenico, toxico endotelial

8. Vitamina D: Provoca degeneración y calcificación de la capa mediade las arterias coronarias.

Síndrome respiratorio

• Insuficiencia respiratoria aguda:

Los tóxicos causan IR por dos

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Los tóxicos causan IR por dosmecanismosfundamentales no mutuamenteexcluyentes:1. Hipoventilación, por afectación del SNC y/o

periférico.

2. Edema pulmonar no cardiogénico o sindrome de distrés respiratorio dela dulto (SDRA), efecto shunt.


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Neurotoxicología

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GRACIAS

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