1. UNIVERSIDAD LOS NGELES DE CHIMBOTEFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA Sesin 03 Factoresrelacionados con las intoxicacionesQ.F. Edison Vsquez Corales Docente tutor de Toxicologa 1

2. ToxicidadCapacidad inherente a un agente qumico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos, una vez que es absorbido2 3. Toxicidad Se requiere de la interaccin de tres elementosagua 3 4. < DL50> Toxicidad 4 5. ?RespuestaFactores que modifican la toxicidad5 6. Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidadLos episodios de intoxicaciones no siempre siguen la va tradicional descrita en los libros de texto.Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados6 7. Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidadLos signos y sntomas que a menudo se dicenson patognomnicosparaun episodio txicoparticular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicacin.7 8. Factores que modifican la toxicidad de los agentes qumicos 8 9. Factores propios del agentequmico Propiedades fisicoqumicasSolubilidad Presin de vapor Constante de ionizacin Estabilidad9 10. Factores propios del agente qumicoVas de administracin, velocidad de sta y vehculo utilizado Dosis y/o Concentracin10 11. Factores propios delmedio ambienteTemperatura ambiental Humedad Hora del da Administracin simultnea de otros agentes qumicos11 12. Factores propios del individuo Absorcin, distribucin, metabolismo, eliminacinReactividad de los receptoresFactores genticos12 13. Factores propios delindividuoEstado nutricional Estado de salud Sexo Edad Personalidad 13 14. Factores que dependen del agente qumico 14 15. Dosis y concentracin Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un qumicoCualquier sustancia puede ser txica en dependencia de la dosis a la que se administra 15 16. Dosis y concentracinLa sustancia ms txica puede no ser perjudicial si se administra a dosis o concentraciones extremadamente bajas. Las dosis son normalmente calculadas acorde al peso corporal 16 17. Composicin del agente qumico Es un fallo bsico ver el txico responsable como una sustancia pura. Este criterio es raramente observado en el mundo real de las intoxicaciones. 17 18. Composicin del agente qumico IMPORTANTELa posibilidad de que la exposicin txica puede ser el resultado de uno o ms agentes qumicos.18 19. Ejemplos de exposicin txica a formulaciones Presencia de la impureza txica, dioxina,en el herbicida 2,4,5-cido triclofenoxiactico(2,4,5-T); Presencia de derivados del petrleo comodiluyentes en las mezclas de plaguicidas Adicin de organofosforados o carbamatosa los compuestos piretroides, lo cualaumenta su toxicidad 19 20. Principio activo Aditivos Formulacin SustanciaImpurezas transportadora o diluyente20 21. Aditivos Sustancia para mejorar la estabilidad o funcin del producto. Ej. Tetracloruro de carbono, cloroformo, etc. Sustancia transportadoraMaterial usado para diluir unconcentrado. Ej. Agua,derivados del petrleo, etc. 21 22. Propiedades fisicoqumicasDeterminan: Las concentraciones que seacumulan en los tejidosLa naturaleza e intensidad de losefectos txicos 22 23. Propiedades fisicoqumicas Tamao Estado fsico pH Estabilidad qumica Estructura qumica Presin de vapor Coeficiente departicin Grado de ionizacin 23 24. Estructura Qumica Cambios pequeos en la estructurapueden acompaarse de cambiosprofundos en la toxicidad Las caractersticas estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reaccin y por tanto la toxicidad24 25. Presin de vapor Es importante cuando la va de exposicin es inhalatoria, por la elevada volatilizacin.25 26. ? Estabilidad QumicaCules son los productos de descomposicin formados durante el almacenamiento?Los productos de la descomposicin son mas activos que el compuesto original?Se descompone el producto por accin de la luz, el calor u otros factores ambientales?Cambia el producto cuando se adiciona agua?26 27. Coeficiente de particin Determina la liposolubilidad de lassustancias, que es un requisito para laabsorcin de las mismas Grado de ionizacinInfluye en su paso a travs de la membrana celular. Formas no-inicas, liposolubles, son las que atraviesan facilmente las membranas 27 28. Recuerde, la primera regla en la identificacin de una sustancia potencialmente txica es examinar la etiqueta cuidadosamente.28 29. Vas de administracinPuede: Influenciar el comienzo, intensidad y duracin del efecto txicoPredecir el grado de toxicidad y posibles sistemas orgnicos que se vern realmente afectados29 30. De acuerdo a las rutas de administracin la toxicidad se manifiesta en orden decreciente de la siguiente forma:intravenosa > inhalatoria > intraperitoneal >subcutnea > intramuscular > intradrmica >oral > tpica30 31. Va oral80% de los episodios de intoxicacin aguda resultan de ingestin accidental o intencional de un agente txicoLa absorcin depende de la solubilidad en lpidos y la cantidad disponible de forma no- ionizadaLa absorcin gstrica es limitada pero la absorcin intestinal es extensa por su amplia superficie 31 32. El tipo de alimento previamente ingerido: Protenas: retardan la absorcinGrasas: retardan la absorcin, exceptoen compuestos muy liposolubles comoel fsforo, organoclorados,organofosfosforados, donde favorecela absorcin 32 33. Albminas y otras protenas reaccionarn con sales metlicas formando complejos que reducirn notablemente la absorcin El grado de disolucin influye en la absorcin de formas slidas de productos qumicos 33 34. Por un lado positivo, la va oral puede llevar a metabolizar los agentes qumicos ingeridos a travs de la circulacin portal que transporta todas las sustancias absorbidas del tracto gastrointestinal directamente al hgado, rgano mayor de destoxificacin.34 35. No olvidar que puede haber activacin y produccin de metabolitos ms txicos 35 36. Ejemplos representativos de productos qumicos que son metabolizados a sustancias ms txicas Acetaminofn Hidrato de cloral AcetanilidaCloroformo AnilinaCodena Arsenicales pentavalentesCiclofosfamida Benceno Tetracloruro de carbono36 37. Ejemplos representativos de productos qumicos que son metabolizados a sustancias ms txicasDimetilnitrosamida Paratin Etilenglicol Piridina Heptacloro Sulfanilamida Imipramina Isopropanol Metanol 2-naftilamina37 38. DrmicaLa exposicin de la piel generalmente ocurre de forma accidentalEl grado de toxicidad est influenciado por: Compuesto involucradoTiempo de exposicinCondiciones de la piel 38 39. Tener en cuenta que si un producto qumico se derrama sobre la ropa existe riesgo de exposicin de la piel, el cual aumenta en dependencia del tiempo de exposicin39 40. FACTORES QUE DEPENDENDEL INDIVIDUO 40 41. ESTADO DE SALUD:Las personas saludables no son las nicas que se intoxican La presencia de enfermedad puede aumentar la toxicidad de las sustancias qumicas:41 42. Insuficiencia heptica (por reduccin de la capacidad metabolizante general) Insuficiencia renal +Insuficiencia hepticaAumentan la vida media del txico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo 42 43. ESTADO DE SALUD (cont.) Intensifica la actividad deproductos que tienen accinsimpaticomimtica)Hipertensin arterial Potencia la toxicidad de opiceos y otros agentes depresores respiratoriosDao cerebral43 44. EDAD Y MADUREZ:Caractersticas de las edades que influyen en la toxicidad:Nios Absorcin: Vaciamiento gstrico lento y aumento dela absorcin intestinal por mayorpermeabilidadLa absorcin drmica est aumentada44 45. EDAD Y MADUREZ (cont.)Distribucin:El nio posee mayor proporcin de agua y deficiente compartimentacin vascular (mayor permeabilidad).Hay hipoalbuminemia frecuente (dficit de protenas plasmticas transportadoras) y por lo tanto la proporcin de fraccin libre de txicos circulantes es mayor.45 46. EDAD Y MADUREZ (cont.) Metabolismo: Los procesos metablicos no estndesarrollados. El sistema enzimtico no est suficientemente estimulado para metabolizar xenobiticos, por lo que la toxicidad es mayor.46 47. EDAD Y MADUREZ (cont.)La absorcin de los txicos y su fijacin en el SNC ser mayor porque: Los tejidos y rganos estn constituidospor mayor proporcin de agua y lpidos(menos cantidad de protenas y hueso). El encfalo es proporcionalmente mayor. La barrera hematoenceflica es mspermeable que en el adulto. 47 48. EDAD Y MADUREZ (cont.)Excrecin: La filtracin glomerular y la secrecin tubular est disminuida por insuficiente funcin renal. 48 49. EDAD GERITRICADeterioro de la funcin heptica y renal.Incremento del pH del jugo gstrico.Disminucin de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa.Menor proporcin de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras.Aumento del tejido adiposo y disminucin de la masa muscular y el agua total. 49 50. ESTADO NUTRICIONALY FACTORESDIETTICOS En general altas concentraciones en sangre son alcanzadas cuando los productos qumicos son ingeridos con el estmago vaco opuesto a lo que ocurre con el estmago lleno. 50 51. ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETTICOS Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la absorcin de drogas Por ejemplo: El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorcin.El alimento rico en grasa, aumenta la absorcin de la griseofulvina. 51 52. ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETTICOS (cont.)Algunos alimentos pueden antagonizar los efectos de drogas.Por ejemplo: Los alimentos ricos en piridoxina pueden significativamente atenuar la accin farmacolgica de la levodopa.52 53. ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETCICOS (cont.) El calcio, hierro, grasas y protenas de ladieta aumentan la absorcin de plomo.La deficiencia de calcio, hierro o protenaspor otro lado, aumenta la absorcin decadmio. Algunos alimentos pueden incrementar latoxicidad de ciertas drogas influenciandola absorcin. 53 54. ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETTICOS (cont.)Dietas bajas en protenas pueden producir: Disminucin de los niveles plasmticos dealbmina, lo que implica un aumento de lafraccin libre de txico no ligado a protenasy por consiguiente una toxicidad aumentada.Disminucin del nivel de enzimasmicrosomales hepticas y una consiguientealteracin en el metabolismo de los txicos.54 55. SEXO Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y crnicos del alcohol (est relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcohlica gstrica).55 56. SEXO (cont.) Menor concentracin sangunea y tisular en el hombre en relacin a la mujer en la administracin de una misma dosis de un producto (est relacionado con un mayor peso corporal, volumen sanguneo y masa tisular en el hombre). 56 57. SEXO (cont.)El riesgo y severidad en la exposicin asustancias qumicas aumentan con elembarazo (por inhibicin de algunossistemas enzimticos requeridos para losprocesos metablicos). 57 58. FACTORES GENTICOSEjemplos de diferencias farmacogenticas en respuesta a drogas seleccionadas Anomala Pseudocolinesterasa atpica gentica Droga-QumicoSuccinilcolinaRespuesta Relajacin prolongada del msculo esqueltico; Apnea 58 59. FACTORES GENTICOS AnomalaDeficiencia de la NADH genticametahemoglobina reductasa Droga-QumicoNitratos, CloratosAgentes oxidantes Respuesta Niveles anormalmente altos y prolongados de metahemoglobina59 60. FACTORES GENTICOS AnomalaDeficiencia de glucosa-6-fosfato genticadeshidrogenasacido acetil saliclico Droga-Qumicocido NalidxicoPrimaquinaRespuesta Anemia hemoltica60 61. Factores Ambientales61 62. TEMPERATURA AMBIENTALInfluye en la velocidad de las reaccionesqumicas que son termodependientesModifica la vasodilatacin superficial(para favorecer o reducir las prdidas decalor) con lo cual alterna el volumen desangre circulante y, en consecuencia,la cantidad de txico que llega alos receptores. 62 63. PRESIN ATMOSFRICAInfluye en la absorcin de gases y vaporesy en la eliminacin por va pulmonarLey de Henry (el volumen de un gas absorbido por un lquido es proporcional a su presin parcial. Ley de Dalton (en una mezcla de gasesla absorcin de cada gas se realizaindependientemente, solo en funcin dela presin parcial de cada uno de ellos). 63 64. PRESIN ATMOSFRICA (cont.)Ley de Le Chatelier (la velocidad de las reacciones qumicas es proporcional a la presin).La absorcin y la reaccin de los txicos con los receptores ser ms intensa al aumentar la presin. 64 65. ACTIVIDAD LUMNICA Se admite que la influencia actnica del sol y la elevacin de la temperatura movilizan los depsitos de plomo que pudieran existir en el tejido seo, y al elevarse la plumbemia se agudiza el cuadro txico.La exposicin corporal a la luz veraniega dramatiza las reacciones de hipersensibilidad producidas por diversas sustancias65 66. En conclusin, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto qumico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues ste puede verse modificadopor la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos. GRACIAS66