CELULAS MADRE CELULAS MADRE Y REGENERACION Y REGENERACION

MIOCARDICA.MIOCARDICA.

Dra. Elvira DorticósInstituto de Hematología e Inmunología2007

Dogma” el corazón es un tejido terminal, Dogma” el corazón es un tejido terminal, sin capacidad de autorenovación.”sin capacidad de autorenovación.”

• Existen evidencias de que el miocardio puede regenerarse a partir de células madre cardiacas

• Los miocitos cardiacos pueden dividirse durante la vida adulta

• El remodelado cardiaco, en el caso de la estenosis aortica, puede ser por proliferación de las células madres.

• El quimerismo encontrado en pacientes trasplantados de corazón puede representar un mecanismo de auto renovación.

Existe proliferación celular en el Existe proliferación celular en el miocardio normal y dañadomiocardio normal y dañado

• En los dos últimos años se han comunicado poblaciones de células

cardiacas primitivas con capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos,

regenerar las áreas de IM o ambas cosas.

• Entre ellas una denominada como población lateral, o "side population”

cardiaca (SPC), están presentes en el corazón adulto normal y son

capaces de diferenciarse desde el punto de vista bioquímico y funcional,

hacia cardiomiocitos maduros y por tanto identifica a esta SPC como una

fuente de progenitores cardiacos diferentes

• La relación entre los diversos tipos de progenitores cardiacos no esta

clara, al igual que los mecanismos por los que se mantiene una reserva de

CPC bajo condiciones normales y patológicas.

• El origen puede ser: células cardiacas residentes en el corazón y/o

procedentes de fuentes extracardiacas.

PorquePorque no son suficientes para no son suficientes para reparar el tejido dañado?reparar el tejido dañado?

• Tienen una capacidad de proliferación y de reparación miocárdica

limitada

• Se movilizan durante la fase aguda de un IM, pero no alcanzan la

maduración necesaria para incorporarse al miocardio dañado

• La falta de riego sanguíneo en el área afectada reduce el número

de células madre cardiacas que pueden llegar al sitio ocluido

• La incapacidad de las células madre cardiacas para reparar

el miocardio dañado ha dado lugar a que se busquen

células procedentes de otras fuentes, tanto para producir

miogénesis como angiogénesis

Medicina regenerativaMedicina regenerativa• Se basa en el empleo de la terapia celular

y en la ingeniería de tejidos para sustituir las células dañadas de un órgano por células sanas procedentes de otros

• Se fundamenta en la capacidad de las células madres de convertirse en células especificas de diferentes tejidos

• Constituye una importante revolución en el campo de la medicina.

Células propuestas para la Células propuestas para la regeneración cardiacaregeneración cardiaca

• Mioblastos esqueléticos• Fibroblastos• Células del músculo liso• Miocitos fetales• Células embrionarias• Células adultas de la médula ósea

Células empleadas para la Células empleadas para la regeneración cardiacaregeneración cardiaca

Características Mioblastos autólogos

Mioblastos alogénicos

Cel madre hematopo-

yéticas

Cel embrionarias

Inmunosupresión _ + _ +\_

Carcinogénicas _ ? _ ++

Disponibilidad + +\_ ++ +\_

Transformación en miocitos (plasticidad)

+ + + +

Arritmogenésis + + _ _

Problemas éticos _ +\_ _ ++

CÉLULAS MADRE PRESENTES EN LA MÉDULA ÓSEA

•Hematopoyéticas

•Mesenquimatosas (estromales)

•Células laterales (En citofluorometría)

•Ovales (originan células hepáticas y epitelio biliar)

•MAPC (Multipotent Adult Progenitor Cells)

Mecanismos de acciónMecanismos de acción• Transdiferenciación de las células

trasplantadas (Plasticidad)

• Efecto paracrínico: aumento de la angiogénesis por liberación de múltiples factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial, factor-1 derivado de células estromales etc

Métodos de utilización de las Métodos de utilización de las células madrecélulas madre

• Colocadas en medios de cultivos con medios que propicien su diferenciación hacia otros tejidos.

• Cultivadas para aumentar su número.• Procesadas para extraer la fracción de

células con marcadores de células madre.• Células madres sin procesar o sea sin

fraccionamiento• Células madres movilizadas hacia la

sangre periférica mediante citocinas.

FORMAS DE FORMAS DE ADMINISTRACIONADMINISTRACION

• Como terapia única o• Conjuntamente con una cirugía de revascularización coronaria y/o

angioplastia.

MOMENTO DE LA MOMENTO DE LA ADMINISTRACIONADMINISTRACION

• En patologías agudas, como en el infarto agudo del miocardio, traumas cardiacos.

• Enfermedades crónicas Cardiopatía isquémica crónica, miocardiopatias dilatadas , cardiopatía en el

curso de la enfermedad de Chagas etc.

VIAS DE ADMINISTRACIONVIAS DE ADMINISTRACION• TRANSVASCULAR1. Intracoronaria conjuntamente con revascularización2. Intravenosa3. Movilización desde la sangre periférica, con o sin

inyección posterior en el miocardio

• INYECCION DIRECTA EN EL MUSCULO CARDIACO

1. Transepicardica conjuntamente con cirugía2. Transendocardica3. Inyección a través de las venas coronarias

FFORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE EN CARDIOPATÍAS

Medicina regenerativa y Medicina regenerativa y corazóncorazón

• Este proceder fue considerado por la American Heart Association entre los 10 avances mas relevantes en el año 2002.

Objetivos: 1. Reemplazar los miocitos dañados

necróticos e hipofuncionantes por miocitos funcionantes (miogénesis)

2. Mejorar la angiogénesis y la vascularización del corazón dañado

3. Mejorar la función contráctil del corazón

FUENTES DE OBTENCIONFUENTES DE OBTENCIONMedula ósea Empleada en la mayoría de los

trabajos

CP de la sangre periférica movilizadas con Factor de Crecimiento Granulocítico e inyectadas por via IC o Intramiocardica

Fácil acceso. No riesgo anestésico.En un estudio se encontró mayor numero de reestenosis cuando se inyectó intracoronaria

Movilización con citocinas Su uso puede extenderse fácilmente. Su efectividad es incierta, aunque está de nuevo ganando popularidad

Células del cordón umbilical Experimental

Inyección directa de factores de crecimiento

Experimental

Autores Enfermedad

Tipo de célula

PAC/control

ResultadosMejoría Sin cambio

Strauer2002

IMA MO CD133+ 10/10 Mejoría de función y viabilidad, perfusión.,motilidad regional

FEVI, VDF del VI

AssmusTOPCARE-AMI2002 y 2004

IMA Cel MN-MOY

Cel MN movilizdas hacia la SP

29/11

30/11

FEVIVSFMotilidad regionalTamaño del infarto

VDSF del VI

Wollert2004BOOST

IMA Cel MN-MO 30/30 FEVI, Motilidad regional

Tamaño del infarto, VDF del VI

Chen 2004

IMA CM-MO 34/35 Motilidad regionalFEVITamaño del infarto, VDFVI

Fernández-Aviles2004

IMA Cel MN -MO 20/13 FEVIMovilidad pared

Mejoría significativaMejoría significativa

Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas por via intracoronaria

Autores Enfermedad

Tipo de célula Pac/control

ResultadosMejoría Sin cambios

Kuethe2004

IMA Cel MN-MO 5/0 FEVIMovilidad pared

No Mejoría significativa

Vanderheyen2004

IMA MOCD 133+

12/10 FEVIPerfusión

Mejoría significativa

Janssens 2006

IMA Cel MN-MO 33/34Aleatorio

Doble ciego

FEVI No mejoría

REPAIR-AMI2006

IMA Cel MN-MO 101/103 FEVI VDF del VI, evolución clínica

Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas por via intracoronaria( cont)

Estudios clínicos con células madre hematopoyéticas inyectadas por vías epicardica y transendocardica

Autor Enfermedad

Tipo de célula

Via Pacientes/control

ResultadosMejoria Sin cambio

Stamm2003

CIC MOCD45+

CD133+

Epicardica con revascularización

6/0 FEVI Mejoria 4 ptesPerfusión Mejoria 5 ptes

Perin2003

CIC Cel MN-MO Transendocardica 14/7 FEVIVSFSintomasTiempo de ejercicio

Tse2003

CIC Cel MN-MO Transendocardica

Sistema NOGA

8/0 Sintomas,motilidad Regional,FEVI yperfusión

Fuchs2003

CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo

10/0 Tiempo de ejercicioPerfusión

Beeres2006

CIC Cel MN -MO Transendocardica con mapeo

20/0 Tiempo ejercicioFEVI,PerfusiónMotilidad regional

PROTECT-CAD2006

CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo

19/8 Tiempo ejercicio,FEVI VDFPerfusión

Ensayos clínicos con factores de crecimiento Ensayos clínicos con factores de crecimiento para el infarto agudopara el infarto agudo

Estudio No de pacientes Factor de crecimiento

Patología Efectos adversos

Efectos beneficiosos

Ince y col(2005)

25 con FC-G y 25 control

FG-G 10µg/kg por 6 dias

Administración del FC-G después de CPI exitosa

no FEVI, perfusión miocárdica

Kang y col(2004)

10 tratados con FC-G más infusión de células y 10 tratados con FC-G y 7 controles

FG-G 10µg/kg por 4 dias

Pacientes con IM agudo o antiguo, ingresados para CPI

Reestenosis del stent 71% con FC y CEL y 67% con FC

Tiempo de ejercicio, perfusión miocárdica y FEVI

Valgimigli y col (2005)

10 con FC-G y 10 controles

FG-G 5µg/kg por 5 dias

Pacientes con elevación del ST, IM CPI

NO NO

Zohlnhofer y col(2006)

56 con FC y 50 controles

FG-G 10µg/kg por 5 dias

Randomizado, doble ciego, placebo,IAM con elevación del ST y CPI exitosas

NO NO

Ripa y col (2006)STEMMI

39 con FC-G y 30 Controles

FG-G 10µg/kg por 6 dias

Randomizado, doble ciego, placebo,IAM con elevación del ST y CPI exitosas

NO NO

Ensayos clínicos con factores de Ensayos clínicos con factores de crecimiento para la isquemia crónicacrecimiento para la isquemia crónicaEstudio No de

pacientesFactor de crecimiento

Patología Efectosbeneficiosos

Efectos adversos

Hill y col (2005)

16 pacientes con F-CG

FC-G 10 µg/Kg por 5 dias

Isquemia coronaria crónica , III/IV con viabilidad

No 1 paciente con angina inestable1 paciente falleció de IM 2 dos semanas después del tto

Zbinden y col(2005)

7 pacientes tratados con FC-GM y 7 controles

FC-GM 10 µg/Kg por 14 dias

Angina crónica estable, ingresados para CPI

Aumento del flujo colateral

2/7 en el grupo tratado desarrollo angina inestable

PerspectivasPerspectivas

• Tipo de células• Número de células• Fuente para su obtención• Mejor momento de administración en las fases

aguda y crónica• Mejor vía de administración que asegure la

viabilidad y el implante de las células• Sobrevida a corto y largo plazo de las células

inyectadas• Son necesarios ensayos clínicos randomizados

con series grandes de pacientes, que permitan evaluar el papel de el trasplante de células madre en la mejoría de la función cardiaca y disminución de la morbilidad y mortalidad de estos de los pacientes con cardiopatías