Cefalosporinas_Penems

ANTIBIÓTICOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOS

CEFALOSPORINAS

OTTO A. SUSSMANN P.OTTO A. SUSSMANN P.Médico MicrobiólogoMédico MicrobiólogoFacultad de MedicinaFacultad de Medicina

Universidad del RosarioUniversidad del Rosario

Sitios de acción betalactámicosSitios de acción betalactámicos

Sintesis folatos

DNA RNAmRNAm

ribosoma

proteina

Síntesis proteica

Inhibidores sintesis pared: Betalactámicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)

CEFALOSPORINASCEFALOSPORINAS

� Derivadas del Cephalosporium acremonium (mold)

� Amplio uso clinico

� Naturales y semisinteticas

� 1a, 2a, 3ª , 4a generacion

� Estructura

� similar a penicilina:

• Anillo principal diferente

• 2 sitios para ubicación de radicales• 2 sitios para ubicación de radicales

CEFALOSPORINASCEFALOSPORINASEstructura químicaEstructura química

CefalosporinasCefalosporinas

� Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico

� Anillo betalactámico unido a un anillo di-� Anillo betalactámico unido a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7).

� Cambios en la molécula modifican su farmacocinética

� Perfil de resistencia a las betalactamasas

� Espectro antimicrobiano� Espectro antimicrobiano

The The different R different R

The structure of cephalosporins

The The different R different R groups allow for groups allow for versatility versatility and improved and improved effectiveness.effectiveness.

CEFALOSPORINASCEFALOSPORINASClasificaciónClasificación


1ra Generación 2da Generación 3ra Generación 4ta Generación

CefalotinaCefapirinaCefradina

Cefamandol CefonicidaCefuroximaCefoxitinaCefotetán

CefotaximaCeftizoximaCeftriaxona

CefoperazonaCefradinaCefazolinaCefalexinaCefadroxiloCefadrina

CefotetánCefmetazol

Cefuroxima axetilCefprozilCefdinirCofaclor

Loracarbef

CefoperazonaCeftazidimaCeftibuténCefixima

Cefpodoxima

Cefepima

Cefalosporinas de 1a Generacion Cefalosporinas de 1a Generacion

Drug Route Spectrum

Cefadroxil (Duracef ) POCefadroxil (Duracef ) PO

Some gram (+) & gram (-), covers Klebsiella pneumoniae

Cefazolin (Keflin) IM, IV

Cephalexin (Keflex) PO

Cephradina PO, IV

� Ear, throat, & urinary tract infections� Ear, throat, & urinary tract infections

Cefalosporinas de 2Cefalosporinas de 2 aa Generacion Generacion

Drug Route Spectrum

Cefaclor (Ceclor) PO

Bacteroides fragilis, Serratia marcescens, H. influenzae, N.

gonorrhoeae

Cefoxitin (Mefoxin) IM, IV

Cefonicid (Monocid) IM, IV

Cefotetan (Cefotan) IM, IV

Cefalosporinas de 3Cefalosporinas de 3 aa/4/4aa Generacion Generacion

Drug Route Spectrum

Cefixime (Suprax) POCefixime (Suprax) PO

Indicated for serious gram (-) infections resistant to other cephalosporins

Cefoperazone (Cefobid) IM, IV

Cefotaxime (Claforan) IM, IV

Ceftriaxone (Rocephin) IM, IV

Ceftazidime (Fortum) IM, IV

Greater resistance to ββββ-lactamase than Cefepime (Maxipime) IM, IV

Greater resistance to ββββ-lactamase than 3rd generation

� Longer DoA than other cephalosporins

� Cross BBB

Cefalosporinas de 1ª. GeneraciónCefalosporinas de 1ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana

Mejor actividad contra gram positivos aerobios, con limitada actividad contra gram negativos con limitada actividad contra gram negativos aerobios

Gram-positivos Gram-negativosS. Aureus MS E. coli

S. pneumoniae K. pneumoniae

Streptococcus P. mirabilisStreptococcus P. mirabilis

S. viridans


Gram-positivos Gram-negativosS. Aureus MS E. coliS. Aureus MS E. coli

S. pneumoniae K. pneumoniae

Streptococcus P. mirabilis

S. viridans H. influenzae

M. catarrhalis

Neisseria sp.


Las cefamicinas (cefoxitin, cefotetan, y cefmetazole) tienen actividad contra anaerobios

Anaerobios

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis groupBacteroides fragilis group


• En general, son menos activas contra gram positivos • En general, son menos activas contra gram positivos aerobios , pero tienen gran actividad contra agram negativos anaerobios facultativos

• Ceftriaxona y cefotaxima tienen la mejor actividad contra aerobios gram positivos, incluyendo S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilinapenicilina

• Varios agentes son inductores de BLES


Gram-negativos aerobios

E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilisE. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis

H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae ; N. meningitidis

Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.

Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia

Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona)Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona)


� Amplio espectro de actividad � Amplio espectro de actividad

� gram-positivos: similar a ceftriaxona

� gram-negativos: similar a ceftazidime, incluyendo a Pseudomonas aeruginosa; cubre Enterobacter sp. Productor de betalactamasas

� Estable a ββββ-lactamasas; pobre inductor de BLEs� Estable a ββββ-lactamasas; pobre inductor de BLEs

• Solo cefepime esta disponible

Cefalosporinas: clasificación bacteriológicaCefalosporinas: clasificación bacteriológica

Gérmenes clave� Cocos Gram positivos

(s/todo S.aureus)

� Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1ª)

� H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la (s/todo S.aureus)

� Haemophilus influenza� Familia enterobacterias� Bacteroides fragilis

(anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma)

� Pseudomona aeruginosa

� H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la gravedad.

� Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2ª

� B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la cefoxitina (2ª) es de referencia� Pseudomona aeruginosa referencia

� P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3ª (ceftazidima)Si se cruza la clasificación

bacteriológica con la clasif. por generaciones =

1) Primera generación : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino resistentes),También E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)

3) Tercera generación: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella

Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes

Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo

Ceftriaxona: N.gonorreaeCeftriaxona: N.gonorreae

2) Segunda generación: cefuroxima, cefaclor: más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además, H.Influenzae, Moraxella (<actividad contra S.aureus respecto a cefuroxima, pero actividad agregada c/B. fragilis y

4)Cuarta generación : comparable a las de 3ª generación, un poco > resistencia a ßlactamasas, util en infecciones nbosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil pero actividad agregada c/B. fragilis y

otros bacteroides: cefoxitina (*)

(*) La actividad c/neumococo y S.aureus varía entre los ≠ fármacos (cefuroxima si, las otras no)

(a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresión cromosómica de bacterias prod. ßlactamasas

acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicación en APS

Cefalosporinas AntiCefalosporinas Anti--Pseudomonas Pseudomonas

� 3a Generacion� 3 Generacion

� Cefoperazone

� Ceftazidime

� 4a Generacion

� Cefepime

Norma de progresión de generacionesNorma de progresión de generaciones

� A mayor generación mas actividad sobre gramnegativos

� Como consecuencia disminuye la actividad sobreGram {+}

Organismos no cubiertos por cefalosporinasOrganismos no cubiertos por cefalosporinas

� Listeria monocytogenes

� Atypicals (Mycoplasma, Chlamydia)

� MRSA

� Enterococci

MECANISMO ACCIÓN:

Unión covalente con PBP (proteínas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmática que sirven para la última fase de síntesis de

RESISTENCIA1. Inactivación del ATB por ßlactamasas

(+común, + 100 ßlactamasas)

2. Modificación del sitio de unión PBP

3. Acceso difícil del ATB al sitio de unión PBPla última fase de síntesis de

proteoglicanos que forman la pared.

Se inhibe la transpeptidación, se inhibe síntesis de peptidoglicano y la célulamuere.

Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la

4. Presencia de una bomba de egreso

ßlactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinasßlactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas.Metalo - ßlactamasas: hidrolizan que remodelan y rompen la

pared celularMetalo - ßlactamasas: hidrolizan carbapenems

Por modificación del sitio de unión a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina ( �� baja afinidad para el ßlactamico)

El acceso difícil ocurre ocurre con los G-( por la impemeabilización de la membrana externa o regulación de las porinas

Cefalosporinas de 1ª. GeneraciónCefalosporinas de 1ª. GeneraciónFarmacologia clínicaFarmacologia clínica

Cefazolin Cefadroxil Cephalexin Cephradine

Peak conc. 100 (1 16 (500 16 (500 18 (500 po)Peak conc.(µg/ml)

100 (1Gm)

16 (500po)

16 (500po)

18 (500 po)

T ½ (hrs) 1.5 1.2 0.75 0.7

Distribution + exceptCSF

+ exceptCSF

+ exceptCSF

+ exceptCSF

Elimination Renal Renal Renal RenalElimination Renal Renal Renal Renal

ProteinBinding

NS NS NS NS

Cefalosporinas de 1ª. GeneraciónCefalosporinas de 1ª. GeneraciónFarmacologia clínicaFarmacologia clínica

Cefuroxime Cefaclor Cefoxitin Cefamandole

Peak conc.(µg/ml)

100 (1.5gm)

13 (500po)

150 (2gm)

150 (1 gm)

T ½ (hrs) 1.3 0.8 0.8 0.8

Distribution ++ CSF - CSF - CSF -CSF

Elimination Renal Renal Renal Renal


Cefotax Ceftizox Ceftaz Ceftriax

Peak(µg/ml)

102 87 75 150

T1/2 (hrs) 1 1.4 1.8 7

Distrib ++(CSF) ++ ++(CSF) ++(CSF)

Elimin 36% renal25% hep

85% renal 66% renal 67% renal33% bili

Farmocologia clinica Farmocologia clinica Cefepime y AztreonamCefepime y Aztreonam

Cefepime AztreonamPeak (µg/ml) 67 164Peak (µg/ml) 67 164T1/2 (hrs) 2.2 2

Excretion 86% renal 75% renal

Distribution +++ ++

Protein Binding 19% 56%

CEFALOSPORINASCEFALOSPORINASPenetración a LCRPenetración a LCR

� 2a Generacion

� Cefuroxime� Cefuroxime

� 3a Generacion

� Cefotaxime

• c/ 6-8 horas

• Meningitis neonatal

� Ceftriaxona� Ceftriaxona

• C/12-24 horas

• Meningitis del adulto

• Kernicterus en neonatos

Efectos indeseables cefalosporinasEfectos indeseables cefalosporinas

Similares a todos los ß lactámicos

� Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinalcefalosporina en la luz intestinal

� Hipersensibilidad: . Indice de RAM cruzadas entre ßlactámicos 5-10%.

� Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2ª s/todo cefaclor

� Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que confunden con litiasis biliar

� Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, ↑ selección cepas resistentes

Cadena MTTCadena MTT

� Metiltetrazoletiometil (MTT)

� Hipoprotrombinemia y sangrado por alteración� Hipoprotrombinemia y sangrado por alteraciónde factores dependientes Vitamina K

• Factores de riesgo : enfermedad renal ohepatica, mal nutrición, adulto mayor ,cancer

� Reacción tipo Disulfiram

• Disulfiram : inhibe la alcoholdeshidrogenasa causando un aumento delacetaldehido

Cefalosporinas que contiene el MTTCefalosporinas que contiene el MTT

� Agentes

� Cefamandole� Cefamandole

� Cefmetazole

� Cefoperazona

� Cefotetan

Usos clínicosUsos clínicos� 1ªgeneración: amplio espectro baja toxicidad, rara vez son de 1ª

elección. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por estafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras)

� 2ª generación: Orales: H.influenzay M.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de ß-lactamasas)

� 3ª generación: mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacterInfecciones graves por gérmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropénicos febriles

� 4ª generación: infecciones graves , sitios de alta resistencia.

Vías de Administración y DosisVías de Administración y Dosis

1ra Generación

Compuesto Vía Dosis Frecuencia

CefalotinaCefapirinaCefradina

I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 4 – 6 hrs

Cefazolina I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 8 hrs

CefalexinaCefadrina

V.O. 500 mg – 1 g 4 veces/día

Cefadroxilo V.O. 500 mg – 1 g 2 veces/día


2da Generación

Compuesto Vía Dosis FrecuenciaCompuesto Vía Dosis Frecuencia

Cefuroxima I.M , I.V. 1.5 g Cada 8 hrs

Cefonicida I.M. , I.V 1 – 2 g 1 vez/día

Cefamandol I.M. , I.V 1 – 2 g Cada 4 – 6 hrs

Cefoxitina I.V. 1 – 2 g Cada 4 – 8 hrs

Cefotetán I.M. , I.V. 1 – 3 g Cada 12 hrs

Cefmetazol I.V. 2 g Cada 6 – 12 hrs Cefmetazol I.V. 2 g Cada 6 – 12 hrs

Cefuroxima axetilCefproxilCefaclor

V.O. 250 – 500 mg 2 veces/día

Cefdinir V.O. 300 mg 2 veces/día

Loracarbef V.O. 200 – 400 mg Cada 12 – 24 hrs


3ra Generación

Compuesto Vía Dosis FrecuenciaCompuesto Vía Dosis Frecuencia

Ceftriaxona I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 12 – 24 hrs

Cefotaxima I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 4 – 12 hrs

Ceftizoxima I.V. , I.M. 1 – 4 g Cada 8 – 12 hrs

Cefoperazona I.V. 2 – 4 g Cada 12 hrs

Cefixima V.O. 400 mg 1 vez/día

Cefpodoxima V.O. 100 – 400 mg 2 veces/día

Ceftibutén V.O. 400 mg 1 ves/día

Ceftazidima I.V , I.M. 1 – 2 g Cada 8 hrs

4ta Generación

Cefepima I.V. , I.M. 500 mg - 2 g Cada 8 – 12 hrs

MONOBACTAMICOSMONOBACTAMICOS

O H H H

R C N C C CH3

B

C N

O SO3HO SO3H

Alta afinidad por PBP3

MONOBACTAMICOSMONOBACTAMICOS: AZTREONAM: AZTREONAMEspectro antibacteriano: (semejante aminoglucósidos)=Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas)-Enterobacteriaceae: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella

pneumoniae, Salmonela, Shigella, Morganella morganii -ProvidenciaProvidencia

-Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente)-Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina)-Pseudomonas aeruginosa (se necesitan dosis más altas que

ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina)

Resistentes: S. maltophila y cepacea Citrobacter freundii Resistentes: S. maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae

Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad.

MONOBACTAMICOSMONOBACTAMICOS

FARMACOCINETICA

• Solo parenteral

• Buena distribucion tisular

• concentraciones en orina 50% y bilis 15%

• Penetra prostata / meninges no inflamadas

• Atravieza placenta

• 70% metabolizado• 70% metabolizado

• FG, secrecion tubular

En neonatos y niños de 3 meses a 2 años penetra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG.

AZTREONAM AZTREONAM Concentraciones tisularesConcentraciones tisulares

Tejido Concentración ug/gr

Genital 22,3

Cardiaco 8,5

Riñon 46,9

Higado 71

Pulmon 16

Musculo 4,0

Bazo 4,5

Suero (ug/ml 60

Queener , Betalactams antibiotics for Clinical Use

AZTREONAM AZTREONAM

� Eventos adversosFlebitisDiarreaDiarreaNauseasElevación de transaminasa

� IndicacionesManejo de infecciones moderadas a severas producidas porgermens gram negat ivos aerobios o anaerobiosfacultativos en combinación con otros antibioticos

Infecciones producidas por germenes productores de metalobetalactamasas

CARBAPENEMSCARBAPENEMS

� IMIPENEM� IMIPENEM

� MEROPENEM

� ERTAPENEM

CARBAPENEMCARBAPENEM

HO H H

HC C C

B S R

H3C C N

O COOHO COOH

NH

R: CH2 CH2 NH CH

CarbapenemsCarbapenems

� Derivados de la tienamicina(Streptomyces cattleya)

� Gran poder bactericida y espectro de acción muy amplioamplio

� Monoterapia

� Tienamicina

� Imipenem: productos nefrotóxicos que causan necrosis aguda del túbulo proximal. Asociado a cilastatina

EstructuraEstructura

� Diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 del anillo pentamérico.

� Mayor afinidad por las proteinas fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.

Penicillin Binding ProteinsPenicillin Binding ProteinsMechanism of action of ImipenemMechanism of action of Imipenem

Site of action of ImipenemSite of action of Imipenem

CARBAPENEMSCARBAPENEMSFARMACOCINETICA

• Parenterales

• Union a proteinas baja

• Amplia distribución(+) meninges inflamadas

• metabolizados por dehidropeptidasa renal

• Eliminación renal

Carbapenem Carbapenem

Ertapenem Imipenem -Cilastatin

MeropenemCilastatin

Estable a DHP1

Si No Si

Metabolismo Renal I: Hepatico

C: Renal

Renal

Union a proteinas

~94% 20% <10%

Vida media 4h 1h 1h

EspectroEspectro

� Capacidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos R

� Resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Resistencia a un amplio rango de betalactamasas.

� Enterobacterias (Enterobacter spp, Klebsiella spp)

� Grampositivos y gramnegativos

� Aerobios y anaerobios.

� Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila,Enterococcus faecium, Staphylococcusmeticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-resistente. resistente.

Actividad de CarbapenemsActividad de Carbapenems

Gram-Positive Gram-NegativeGram-PositiveActivity

Gram-NegativeActivity

ImipenemImipenem

Ertapenem

Meropenem

Organism Ertapenem Imipenem MeropenemMIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90

E. faecalis 8 ≥16 2 4 8 8E. faecium >16 ≥16 ≥16 ≥16 32 64MSSA 0.25 0.5 0.03 0.12 0.06 0.50.25 0.5 0.03 0.12 0.06 0.5MRSA >16 ≥16 16 ≥16 8 32S. pneumoniae 0.03 0.03 0.016 0.03 0.008 0.5Acinetobacter spp 16 ≥16 0.5 2.0 0.25 2.0Citrobacter spp 0.016 0.25 0.5 2.0 0.02 0.06Enterobacter spp 0.03 0.5 1.0 2.0 0.03 0.13E. coli 0.016 0.06 0.25 0.5 0.06 0.06E. coli 0.016 0.06 0.25 0.5 0.06 0.06P. aeruginosa 4-8 ≥16 2 4 0.25 4

Meropenem

Organismo Imipenem Meropenem

Staphylococcus aureus*† 0.03 0.3

Coagulase-negative staphylococci *†

0.1 1

Streptococcus pyogenes 0.03 0.1

Streptococcus agalactiae 0.03 0.1

Streptococcus pneumoniae 0.02 0.03

Enterococcus faecalis 2 8

Haemophilus influenzae 2 0.1

Neisseria gonorrhoeae 0.1 0.03

Neisseria meningitidis 0.1 0.01

Listeria monocytogenes 0.3 0.3

Klebsiella pneumoniae* 0.3 0.1

Enterobacter cloacae* 1 0.1Enterobacter cloacae* 1 0.1

Enterobacter aerogenes* 1 0.1

Escherichia coli* 0.1 0.03

Klebsiella oxytoca* 1 0.03

Aeromonas hydrophila* 8 0.3

Citrobacter freundii 1 0.1

Citrobacter diversus* 0.5 0.02

Serratia marcescens* 4 0.1

Organismo Imipenem Meropenem

Serratia marcescens* 4 0.1

Proteus mirabilis 4 0.1

Morganella morganii* 4 0.2

Proteus vulgaris* 4 0.1

Acinetobacter anitratus 0.5 1

Pseudomonas aeruginosa* 4 2

Stenotrophomonas maltophilia >50 >50

Burkholderia cepacia 16 32

Bacteroides fragilis 2 1Bacteroides fragilis 2 1

Prevotella melaninogenicus 0.1 0.1

Clostridium difficile 4 2

Clostridium perfringens 0.1 0.02

Anaerobic gram-positive cocci 0.5 0.3

Campylobacter jejuni 0.03 0

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)

ß-lactámico de amplio espectro y alta potencia.Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clínica.

Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. C/ 8 hs (por efecto inhibitorio postantibiótico)Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias:Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias:Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus

b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente.

Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/ml-tanto ßlactamasas + como -)

Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocolítica, Enterobacter (MIC 1ug/ml) Proteus (MIC 2-4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible.

Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos

Bacteroides fragilis y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin) )

IMIPENEM es uno de los ß-lactámicos + efectivo contra anaerobios

Otros gérmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella.

Resistentes: Clamydiae tr., Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum

Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalactamasas) (induce betalactamasas)

Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones.

CARBAPENEMSCARBAPENEMS

Eventos adversosEventos adversos

• Hipersensibilidad

• Gastrointestinales

• Convulsiones

• Anormalidad en la función hepaticaEosinofiliaEosinofiliaTrombocitosis / penia

• Superinfeccion

IMIPENEM usos clínicosInfecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes

Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos

Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdiominales, tejidos blandos, osteomielitis.

Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas)

Neumonías. Infec.a pseudomonas combinar imipenem + AG

Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles

NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa

ERTAPENEMERTAPENEMMed Lett Drugs Ther 44, 25Med Lett Drugs Ther 44, 25--26.200226.2002

� Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona

� Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ � Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulánico, y otros …

� Útil en infecciones por anaerobios.

� opción adecuada p/tratamiento domiciliario

� NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumonía de la comunidad. la comunidad.

� A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo

c/ Pseudomona y Acinetobacter, NO debería usarse para el tratamiento empírico de las infecciones nosocomiales

N

S

O COOH

CH3

CH3

O O

CH2OH

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

O COOH

S CH3

O O

N

SULBACTAM(solfone dell’acido penicillanico)

N

O

O

CH

COOH

ACIDO CLAVULANICO

N

O COONa

CH2 N NN

TAZOBACTAM(triazosulbactam)

INHIBIDORES DE BETALACTAMASA

ASOCIACION ADMINISTRACION

amoxicillina – acido clavulanico

PO ( 7:1); IM, EV (5:1, 4:1)

ticarcillina – acido clavulanico

IM, EV (30:1)

ampicillina – sulbactam IM, EV ( 2:1)ampicillina – sulbactam IM, EV ( 2:1)

piperacillina - tazobactam IM, EV ( 8:1)

INHIBITORY ACTIVITY OF INHIBITORY ACTIVITY OF ββ--LACTAMASE INHIBITORS LACTAMASE INHIBITORS

AGAINST AGAINST ββ--LACTAMASESLACTAMASES

Inhibitory Activityc

Enzyme classa Organismb Tazobactam Clavulanic acid Sulbactam

1a Enterobacter cloacae + 0 +

1b Escherichia coli + 0 0

1c Bacteroides fragilisProteus vulgaris + + + + + + +/+ + +

1d Pseudomonas + 0 +aeruginosa

II Proteus mirabilis + + + + + + + +

III E.coli TEM-1 + + + + + 0E.coli SHV-1 + + + +++ 0

IV Klebsiella pneumoniae + + + + + + +

V E.coli OXA-1 + + +E.coli PSE-1 +++ +++ ++

Staphylococcus aureus ++ ++ +

a Based on Richmond and Sykes Classification b Enzymes stated were those produced by organism studiedc + + + = IC50 < 0.05 mg/L + + = IC50 > 0.05 - < 0.5 mg/L + = IC50 > 0.5 - < 5 mg/L;

where IC50 is [the drug concentration required to reduce the initial rate of hydrolysis by 50%].

Actividad de amoxacilina-clavulanato

2.0256Staphylococcus epidermidis

1.0256Staphylococcus aureus

Co-amoxiclav**MIC90*

AmoxicillinMIC90*

Organism

4.0128Klebsiella pneumoniae

8.0>256Escherichia coli

1.0128Neisseria gonorrhoeae

0.2516Branhamella catarrhalis

0.564Haemophilus influenzae

16.0256Staphylococcus aureus (MRSA)

>128>128Enterobacter, Citrobacter, Serratia spp.and Pseudomonas aeruginosa

0.532Bacteroides fragilis

2.0>256Proteus vulgaris

4.0>256Proteus mirabilis

*Values in micrograms per milliliter (µg/ml), **Contains amoxicillin and clavulanate in a 2:1 rat io. HF Chambers, 2000

Actividad de ampicilina-sulbactam

S. aureus

2> 128Ampicillin resistant

S. aureus

Ampicillin-sulbactam**MIC90*

AmpicillinMIC90 *

Organism

8> 128K. pneumoniae

16> 128E. coli

1> 64Ampicillin resistant

H. influenzae

16> 128B. fragilis

264S. epidermidis

> 16> 128Methicillin resistant

8> 128Proteus sp.

> 32> 128Citrobacter sp.

32> 128Serratia sp.

> 64> 128E. cloacae

16> 128K. oxytoca

*Values in micrograms per milliliter (µg/ml), ** Ra tio 1:1 HC Neu, 1985

Ampicillina/sulbactam (e.v. singola in 10 volontari sani)

Principali parametri cinetici*

Parametro Ampicillina SulbactamParametro Ampicillina Sulbactam

Dose (mg) 500 250

Cmax (mg/l) 30.4 25.6

T1/2ββββ (min) 72.6 47.4

AUCtot (mg/l.h) 22.1 13.6

Vd (l/70kg) 23.2 16.7Vdss (l/70kg) 23.2 16.7

Cltot (ml/min) 383.8 317.5

Rec. Ur. 0-12h (%) 84.7 90.5

*valori medi; rapporto 2:1Hampel et al., 1988

Piperacilina - tazobactam

60

70

Mean tissue concentrations at 1-2 h after IV administration of * 2/0.5g or ** 4/0.5g

61.9

20

30

40

50

60

piperacillintazobactam

Con

cent

ratio

n (µ

g/g)

5.28 11

.6

31.2

15.2

26.5

9.12

6.31

0

10

Fat* Muscle* Omentum*Intestinal mucosa*

Appendix** Skin**

modified from Soergel F. & Kinzig M., JAC, 1993

Con

cent

ratio

n (

5.28

1.41 4.24

2.68

0.67

3 9.12

6.31

Piperacilina/tazobactam*

Pharmacokinetic parameters**

Urinary Cl tot AUC 0-∝∝∝∝T1/2CmaxAntibiotic

46.12422780.83277Combination

Piperacillin492402860.87284Alone

Urinary excretion

(%)

Cl tot (ml/mi

n)

AUC 0-∝∝∝∝(mg/l.h)

T1/2(h)

Cmax(mg/l)

Antibiotic

55.420241.40.7834.4Combination

Tazobactam

75.835523.50.6727.1Alone

*Pip/Taz 4g/0.5g (8:1 ratio) 30 min infusion; **mean values

Soergel F. & Kinzig M., 1993

Actividad de Piperacilina-tazobactam

Time (%) with serum levels > MIC 90

Pathogen Ticarcillin/clavulanate*

Piperacillin/ tazobactam**clavulanate* tazobactam**

E. coli 75% 80-100%

E. cloacae ≤≤≤≤ 40% 60-75%

P. aeruginosa ≤≤≤≤ 40% 50-60%

MSSA 100% 100%

E. faecalis ≤≤≤≤ 40% 80-100%

B. fragilis 100% 75%

*3g/0.2g TID 15 min infusion; **4g/0.5g TID 30 min infusion Bennett S. et al., 1983; Wise R. et al., 1988; Soer gel F. & Kinzig M., 1993; Bryson H.M. & Brogden R.N., 1994

SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONAAspectos FarmacológicosAspectos Farmacológicos

SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONAAspectos FarmacológicosAspectos Farmacológicos

� Pico 65 ug/ml

� t 1/2 2 horas

� Unión a proteíans 82%

� Metabolismo H

� Excreción B/R

� Pico 65 ug/ml

� t 1/2 2 horas

� Unión a proteíans 82%

� Metabolismo H

� Excreción B/R� Excreción B/R� Excreción B/R

SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONADistribución Tisular (ug/ul o mg/g)Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONA

Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)

TEJIDO SULBACTAM CEFOPERAZONATEJIDO SULBACTAM CEFOPERAZONA

Vesícula biliar 10,4 26,8

Apéndice 20 20,4

Endometrio 19,1 39

Próstata 27 36,7

Músculo 5,7 9,8

Piel 14,8 17,6

Vesícula biliar 10,4 26,8

Apéndice 20 20,4

Endometrio 19,1 39

Próstata 27 36,7

Músculo 5,7 9,8

Piel 14,8 17,6Piel 14,8 17,6

Esputo 5,9 5,6

Bilis 20,8 1950

Ascitis 24,3 36,8

Peritoneo 21,2 19,3

Piel 14,8 17,6

Esputo 5,9 5,6

Bilis 20,8 1950

Ascitis 24,3 36,8

Peritoneo 21,2 19,3

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