13/03/2015

1

Causalidad, Erik Cobo

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

10:45 ‐ 11:30 Causalidad. Erik Cobo. Ejercicio: Fluconazole Case Report. CARE Reporting Guideline

11:30 ‐ 12:00 Pausa ‐ café 

12:00 ‐ 12:45 Medidas de Frecuencia. Jordi Cortés.Ejercicio: Rosiglitazone RECORD trial. Interpretar medidas riesgos

12:45 ‐ 13:30 Inferencia frente a decisión J. A. González. Ejercicio: Rosiglitazone RECORD trial (Cont). Interpretar ICes

13:30 ‐ 15:00 Almuerzo de trabajo Ejercicio: Vit B12 con PPIs y H2Ras: calcular OR con R 

15:00 ‐ 16:00 Riesgos de sesgo: confusión.  Jordi Cortés. Ejercicio: Vit B12 con PPIs y H2Ras: ¿sesgo confusión? 

16:00 ‐ 17:00 Riesgos de sesgo: selección. José Antonio González.Ejercicio: Vit B12 con PPIs y H2Ras: ¿sesgo selección? 

17:00 ‐ 18:00 Transparencia y Guías de publicación  Erik Cobo. Ejercicio: Rosiglitazone RECORD trial comprobar cumple RG 

13/03/2015

2

Tipos de estudios

Causas y condiciones

Experimentos y observaciones

Farmacología y Etiología

Causas o efectos

El mejor diseño para estimar efectos

En busca de la causa perdida

Preguntas del paciente, médica y científica:

¿Qué me pasa? diagnóstico Clasificación

¿Qué me pasará? pronóstico Predicción

¿Por qué me pasa? etiología Causas

¿Puede ayudarme? tratamiento

+ Efectosprevención

Objetivos

Lon

git

ud

inal

es

13/03/2015

3

Las respuestas Y

Las queremos o cambiar o avanzar dependiendo de:

A) Causas X

Intervenimos sobre las causas X para cambiar el futuro Y

B) Condiciones Z

Usamos las condiciones Z para anticipar el futuro Y

Causas o Condiciones?

13/03/2015

4

Experimento frente a Observación

A) Experimento:

Hacemos (“do”): Asignamos X a las unidades

Ejemplo: Asignamos 1 o 4 visitas/año a los hipertensos y

les seguimos en el tiempo para medir la respuesta.

B) Observación:

Vemos (“see”): Z en las unidades

Ejemplo: Miramos el número de visitas/año y…

8

13/03/2015

5

A) ¿Cuál es la causa de este efecto?Se me ha ido el dolor: ¿será porque me tomé una aspirina?

R

B) ¿Cuál es el efecto de esta causa?Si me tomo una aspirina, ¿se me irá el dolor?

P

Ejemplo: Asma pre-olímpica en Barcelona:

brotes epidémicos en días y barrios concretos

1ª pregunta: ¿Causas del asma?

Respuesta: interacción entre viento y descarga de soja

2ª pregunta: ¿Efecto de descargar la soja con protección?

Respuesta: el efecto de lona protectora es no-asma

Causa o Efecto ?

R

P

Etiology or pharmacologya) Etiology:

What are the causes of an effect?

b) Pharmacology:What is the effect of this cause?

13/03/2015

6

Comparabilidad

Poblaciónobjetivo

Criteriosclínico-

epidemiológicos

Monitorización

Técnicas

estadísticas

Comparabilidad

Criterios de

selección

Poblaciónexterna

Transportabilidad

Grupo T

Asignaciónal azar

Grupo R

RespuestaRespuesta

Seguimiento idéntico y completo

El mejor diseño para estimar efectos

13/03/2015

7

Asignar los más graves a T : Sesgo de selección

Aleatorización y Asignación oculta

Dar rescate a R: Sesgo de actuación (performance)

Placebo y Enmascaramiento

Eliminar a curados, no toman… : Sesgo por atrición o desgaste

Seguimiento completo: ‘dejar el tratamiento’ ≠ ‘dejar el estudio’

Ser más generoso al valorar la respuesta en T: Sesgo de evaluación

Enmascaramiento y Variables “automáticas”

Escoger resultado deseado: Sesgo de análisis

Plan de análisis previo (protocolo)

Riesgos de sesgo

13/03/2015

8

15

En busca de la causa perdida

16

13/03/2015

9

17

18

13/03/2015

10

19

Causalidad, Erik Cobo

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

13/03/2015

1

Medidas Riesgo, Jordi Cortés

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

2

Cocientes de riesgos

Diferencias de riesgos

Terminología para cocientes

Cocientes de tasas

Interpretando el Hazard ratio

13/03/2015

2

P

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P>0.001

Cocientes de riesgos

13/03/2015

3

Diferencias de riesgos

Propor-ciones

yProbabi-lidades

Tasas

Momios

13/03/2015

4

RR, HR, and OR numerically approximateone another with shorter follow-up, rarer end points, and risks closer to 1

When HR is > 1.0, it exceeds RR, and is exceeded by the OR

Their divergence increases with the product of three factors: (1) the length of follow-up, (2) the average rate of the end point occurrence, and (3) the magnitude of risk.

8

13/03/2015

5

9

10

13/03/2015

6

11

Medidas Riesgo, Jordi Cortés

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

3/13/2015

1

Inferencia y decisión, J. A. González

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

a) Inferencia: proceso inductivo sobre el conocimiento. ¿Qué sé?

Inferencia frente a decisión. Dos escuelas enfrentadas

‘Evidencia’ de Fisher (de lo particular a lo general)

Valor de P: evidencia en contra de H

La P es un estadístico procedente de los datos

Se reporta P: menor P, mayor evidencia

Si la P ha sido muy pequeña, “o un evento excepcionalmente raro

ha ocurrido, o la teoría no es cierta”

Sólo dispone de H : “ausencia de pruebas no es prueba de ausencia”

3/13/2015

2

P

Fre

qu

en

cy

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

01

00

20

03

00

40

05

00

En el entorno de las “pruebas de significación” de Fisher

P se entiende como la probabilidad de un evento x, o más extremo aún: P(x | H)

Si los datos del experimento provienen realmente de la Hipótesis H planteada,

el valor de P se distribuye uniformemente entre 0 y 1.

Por ejemplo, comparando la

proporción de un evento en dos

poblaciones independientes, a

partir de dos muestras de 300

participantes, mediante OR

(10 000 simulaciones,

en este caso, las dos proporciones

eran idénticas)

Segundo estudio, las proporciones

eran 0.20 y 0.25 respectivamente.

Según la prueba de Fisher, H

puede ser rechazada cuando P no

supera cierto umbral (llamado por

él “level of significance”).

Este proceso permitiría el progreso

del conocimiento, poniendo a

prueba las hipótesis o “Teorías”,

que irían cayendo si no son

plausibles con los datos.

P

Fre

qu

en

cy

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

01

00

02

00

03

00

04

00

0

3/13/2015

3

Denominado por Neyman-Pearson “prueba/contraste de hipótesis”, porque

introduce explícitamente H0 y H1. (nula y alternativa)

Luego, el resultado conlleva una acción.

Minimización del coste de la decisión final;

hay dos errores de distinta naturaleza, con riesgos α y β

Introduce el concepto de “potencia” de la prueba: P(A1 | H1)

b) Decisión: proceso deductivo sobre la acción. ¿Qué hago?

Hacer   A0 Hacer   A1

H0 es cierta Error tipo I

H0 es falsa Error tipo II

Es “frecuentista”: se fija un porcentaje α tolerado de errores tipo I y

se minimiza el porcentaje β de errores tipo II.

No habla de razonamiento inductivo sino de comportamiento inductivo

(en un proceso completamente deductivo).

Es decir: de acuerdo con tal regla de comportamiento, “a la larga las

equivocaciones serán pocas”.

Como se puede comprobar, no se habla de conocimiento.

3/13/2015

4

¿En qué punto estamos?

Fisher y Neyman sostuvieron una larga controversia, durante años.

Hubbard y Bayarri (ASA, 2003) insisten en su mutua incompatibilidad.

Paradójicamente, la práctica real parece haber hecho un Frankenstein

combinando ambas líneas. El mismo Neyman contribuyó, denominando

también “level of significance” al valor α.

(hay que decir que ambos pensaron en el número 0.05 como apropiado)

Es habitual que el experimentador asigne un valor α=5% (u otro), para

comparar con él los valores de P obtenidos: ¿P < α?

P es erróneamente interpretado como una tasa del error tipo I y,

simultáneamente, como una medida de la evidencia contra H0.

• α: interpretación frecuentista (tras muchas pruebas con H0, 100α% fallan)

• P: es dependiente de los datos

¿Por qué es tan difícil entender el valor de P?

La confusión alrededor de las P (y, en general, de las pruebas) es grande.

• ¿El valor de P es la probabilidad de que la hipótesis nula sea cierta?

• ¿Es la probabilidad de que si se repite la prueba obtengamos la misma

conclusión?

• ¿Una diferencia no significativa (como P>0.05) significa que no hay

diferencia entre los grupos?

• ¿Hay contradicción si un estudio obtiene P<0.05 y otro P>0.05?

• ¿Si P >0.05 los resultados del estudio se explican solo por el azar?

• ¿P nos indica la importancia o el efecto de la intervención?

• ¿Cuándo P<0.05 hemos demostrado que la hipótesis nula es falsa, o que

la alternativa es cierta?

3/13/2015

5

Lo que dicen las guías

16. Main results: 16 (a). Give unadjusted estimates and, if applicable,

confounder-adjusted estimates and their precision (e.g., 95% confidence

intervals).

Y así de categóricamente:

Estimates should be given with confidence intervals.

(STROBE. Explanation and elaboration. 2007)

Para estudios aleatorizados:

The use of confidence intervals has increased markedly in recent years,

[…]. Although P values may be provided in addition to confidence

intervals, results should not be reported solely as P values.

(CONSORT. Explanation and elaboration. 2010)

El IC aporta información

relativa a la magnitud del

efecto de interés.

La amplitud del IC viene dada

por la incertidumbre del

muestreo (error aleatorio),

NO está relacionada con la

variabilidad del efecto,

NO incluye diferencias

sistemáticas (sesgos no

aleatorios).

IC = estimación puntual ±

error típico × Kconfianza

3/13/2015

6

a) Inferencia: ¿evidencia sobre efectos del tabaco?

Inferencia frente a decisión. ¿Fumar?

b) Decisión: ¿qué acción tomamos sobre el tabaco?

Fisher: Ausencia de diseño experimental posibles confusoras no evidencia

Greenland. Humo en bosque: ¿enviar científicos para confirmar o bomberos?

Cobo. Criterio de estupidez

Hill: Si se cumplen criterios Koch-Hill, causalidad es la interpretación más plausible

13/03/2015

1

Confusión, Jordi Cortés

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

Validez o ausencia de Sesgo

El reto de la colinealidad

Confusión

Interacción es otra cosa

Terminología

13/03/2015

2

Y+ Y-

Z1 120 60

Z2 60 120

OR=4 IC95%:2’6,6’2

Diseño X+ X-

Z1 90 90

Z2 90 90

OR=1

Un buen diseñoanula larelación ZX

Y+ Y-

X+ 90 90

X- 90 90

OR=1 IC95%:0’7,1’5

Z1 Y+ Y- Z2 Y+ Y-

X+ 60 30 X+ 30 60

X- 60 30 X- 30 60

OR=1 IC95%:0’5,1’9 OR=1 IC95%:0’5,1’9

Efecto de X en Y condicionado o ajustado por Z1.

Efecto de X en Y sin condicionar por Z:Efecto ‘global’, ‘conjunto’, ‘sin ajustar’, ‘raw’, ..

Z1Z2

1/8 ¼ ½ 1 2 4 8

Se obtienen los mismos resultados en el análisis separando Z1 y Z2 que en el conjunto

Validez o ausencia de sesgo

Todos

Los atributos Zpueden predecirla respuesta Y

Y+ Y-

Z1 120 60

Z2 60 120

OR=4 IC95%:2’6,6’2

X+ X-

Z1 150 30

Z2 30 150

OR=25

Sin diseño, hayrelación ZX

Y+ Y-

X+ 110 70

X- 70 110

Z1 Y+ Y- Z2 Y+ Y-

X+ 100 50 X+ 10 20

X- 20 10 X- 50 100

OR=1 IC95%:0’4,2’3 OR=1 IC95%:0’4,2’3

Z1Z2

1/8 ¼ ½ 1 2 4 8

Se obtienen diferentes resultados separando Z1 y Z2 que en el conjunto

El reto de la colinealidad (= relación ZX)

Todos

OR=2’5 IC95%:1’6,3’8

Si hay relación ZX: éstas tienen sus efectos confundidos

13/03/2015

3

La relación ZY es fija: son las cosas de la vida

La relación ZX puede anularse en el entorno experimental con un buen diseño

observacional ajuste

Al olvidar Z, “aparece” una relación espúrea

X

Y

Para que exista confusión deben haber dos relaciones

ZX: Z y X están “confundidas”

ZY: Z debe ser predictora de Y

X

YZ

Confusión

pretende

· Una estimación única del efecto de X en Y no tiene sentido.

Z1 Y+ Y-

X+ 20 40

X- 40 20

OR=1/4

Z2 Y+ Y-

X+ 60 30

X- 30 60

OR=4

Y+ Y-

X+ 80 70

X- 70 80

OR1’31

Y+ Z1 Z2 Y- Z1 Z2 Z1 Z2

X+ 20 60 X+ 40 30 X+ 60 60

X- 40 30 X- 20 60 X- 90 90

OR=1/4 OR=4 OR=1

X+ Z1 Z2 X- Z1 Z2 Z1 Z2

Y+ 20 60 Y+ 40 30 Y+ 51 330

Y- 40 30 Y- 20 60 Y- 155 26

OR=1/4 OR=4 OR=1

· Aparece aunque el diseño sea balanceado: X y Z son independientes.

Efecto de X en Y condicionado o ajustado por Z1

Modificación del efecto

El efecto de X en Ycambia de Z1 a Z2

Efecto de X en Y condicionado o ajustado por Z2

Efecto de Y en X sin condicionar por Z:Efecto ‘global’, ‘conjunto’, ‘sin ajustar’, ‘raw’, ..NO representa nada

13/03/2015

4

a) Confusión: diferente efecto ajustado y no ajustado

b) Modificación: diferente efecto (ajustado) según los niveles del atributo

Modificación del efecto frente a confusión

“Jergas”: Epidemiología: modificación del efecto

Farmacología: sinergismo y antagonismo

Estadística: interacción

Bioquímica: catalizador, enzima

Confusión, Jordi Cortés

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

3/13/2015

1

Sesgo selección, J. A. González

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

Simpáticos Antipáticos

Guapos

GS GA

Feos

FS FA

¿Por qué los hombres guapos son tan patanes?http://www.slate.com/blogs/how_not_to_be_wrong/2014/06/03/berkson_s_fallacy_why_are_handsome_men_such_jerks.html

Los hombres con los que has quedado parecen mostrar que si son guapos no son simpáticos, y viceversa. ¿Es que son rasgos poco compatibles?

En realidad, detrás hay un proceso de selección:

3/13/2015

2

Supongamos que, en la población, una cosa no tiene qué ver con la otra.

Entonces, P(guapo) = P(guapo | simpático) = P(guapo | antipático), o

P(simpático) = P(simpático | guapo) = P(simpático | feo)

Sin embargo, si has pedido una cosa u otra, el equilibrio se rompe:

P(guapo | guapo o simpático) ≠ P(guapo)

S A

G 25 25

F 25 25

En el ejemplo, P(G) = 50/100 = 1/2

Pero P(G | G o S) = 50/75 = 2/3

Puesto que los hombres más guapos no han

de ser tan simpáticos para ser

seleccionados, veremos que los dos rasgos

están negativamente correlacionados.

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

x

z

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

cor= -0.442

x

z

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

cor= -0.867

x

z

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

cor= -0.864

x

z

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

cor= -0.47

x

z

En función de los valores de la respuesta (Y < Y < Y < Y)aparece una relación entre las covariantes.

13/03/2015

1

Transparencia, Erik Cobo

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López

Pregunta: la frase “En general, la literatura médica es sólo una parte de los datos existentes que (…) sobreestima los beneficios, subestima los peligros y tiene un impacto negativo

en la atención al paciente y la investigación” es de:

1. Un grupo radical antisistema

2. Una asociación anti-ciencia

3. Un grupo de editores y científicos médicos

13/03/2015

2

4

13/03/2015

3

5

Transparencia, Erik Cobo

Grupo AEFI de Trabajo en Farmacovigilancia: Thais Baleeiro, Meritxell Lloret, Sara Balaguer, Cristina de Irala, Sonia López