Capítulo 18

Defectos de la Inmunidad Innata

103 |

Los mecanismos por los que los sistemas inmunes innato y

respuestas inmunes innatas son aquellas que se basan en las

hacer su trabajo. Estas células incluyen a los neutró�los,

las proteínas del complemento. Las respuestas innatas a la

microbios a través de una clase de proteínas, encontradas en las células, llamadas receptores de reconocimiento de

encuentran en la super�cie y dentro de las células.

La respuesta inmune adaptativa comprenden la segunda categoría. Esta respuesta involucra a las celulas-T y las

o educación para aprender a no atacar nuestras células y volverse mas e�cientes para eliminar gérmenes invasores. En contraste con el sistema inmune innato, la respuesta inmune adaptativa reconoce microbios por receptores especí�cos encontrados en las células-B y células-T. Las ventajas de las respuestas adaptativas son su memoria de duración de por vida y su habilidad para adaptarse a nuevos gérmenes. Cada linfocito-T y linfocito-B adquieren un receptor único durante el desarrollo para poder responder a un microbio en especi�co. Como un grupo, estas células son capaces de reconocer virtualmente a todos lo microbios u otros antígenos encontrados en la naturaleza.

Defectos de la Inmunidad Innata

1)

2)

en la de interferon-γ/interleucina 12 (IFN-γ/IL-12)

Inmunidad Innata contra Inmunidad Adaptativa

FI Manual para Pacientes y Familiares

Véasel gen

de de

De�ciencia de MyD88

S. pneumoniae, S. aureus, y P. aeruginosa,

104

105 | FI Manual para Pacientes y Familiares

Defectos de la Inmunidad Innata

(Receptores Tipo Toll continuación)

MyD88 puede ser reemplazada por otros sistemas conforme el sistema inmune madura. El defecto en los niños con este desorden es heredado de manera autosómico recesiva.

Deficiencia de IRAK4Otro defecto en la señalización con un patrón clínico similar al de la deficiencia de MyD88 es llamado deficiencia de IRAK4. Los pacientes con deficiencia de IRAK4 tienen infecciones severas y recurrentes (celulitis, artritis, meningitis, osteomielitis, abscesos en los órganos y sepsis) causadas principalmente por S. aeureus, S. pneumoniae (neumococo) y Pseudomona aeruginosa. Un reporte describió infecciones bacterianas recurrentes, la mayoría localizadas en el tracto respiratorio superior y en la piel. Ningún paciente tuvo infecciones severas causadas por virus, hongos o parásitos. Las infecciones neumocócicas invasivas fueron las mas graves y la causa de muerte del 33 por ciento de los pacientes afectados.

Las infecciones invasivas iniciales ocurrieron antes de la edad de dos años en el 88 por ciento de los casos. El estado clínico de los pacientes con deficiencia de IRAK4 también parece mejorar con la edad, sin importar la terapia, similar a lo ocurrido en los pacientes con defectos de MyD88.

Deficiencia de UNC93B1 y mutaciones de TLR3 El UNC93B1 es otra molécula de señalización involucrada en la producción de interferón, el cual es importante para la destrucción de virus. Normalmente la señalización a través de los TLRs 3, 7, 8 y 9 induce la producción de interferón después de su unión al ARN viral. La deficiencia de UNC93B1 o de TLR3 conlleva susceptibilidad a encefalitis causada por el virus herpes simple (HSV-1) (causante del herpes oral) debido a la producción disminuida de interferón en el sistema nervioso central.

Deficiencia Humana de Células Natural Killer

Las celulas natural killer (NK) son celulas de la inmunidad innata importantes para la destrucción de celulas malignas o infectadas por virus. Las celulas NK son llamadas así ya que matan o destruyen celulas sin la necesidad de la pre- sensibilización de las células-T citotóxicas (parte de la inmunidad adaptativa). Las celulas NK están presentes en el torrente sanguíneo y en los tejidos en números relativamente bajos.

Las celulas NK destruyen a las celulas infectadas por virus mediante la inserción de proteinas toxicas en sus membranas. Son particularmente importantes en la defensa en contra de los virus herpes. Esta familia de virus incluye el virus Herpes simple (causante del herpes oral y genital), Virus Epstein-Barr (causante de la mononucleosis infecciosa) y el virus de la Varicela (causante de la varicela y del herpes zóster).

Las deficiencias Humanas de Celulas NK se han dividido en dos categorías:

1. Defectos cuantitativos: números disminuidos de celulas NK en sangre periférica

2. Defectos cualitativos: números normales de celulas NK con función alterada

Las deficiencias de celulas NK de la primera categoría han sido nombradas como "deficiencias de células NK clásicas" y aquellas de la segunda como "deficiencias de células NK funcionales."

Se han identificado dos causas genéticas de deficiencia de celulas NK, incluyendo un defecto autosómico recesivo del CD16 y una mutación autosómica dominante del GAT2, ambas causantes de una deficiencia clásica de celulas NK.

Defectos de la Inmunidad Innata

FI Manual para Pacientes y Familiares | 106

Una manera importante en la que las celulas del sistema inmune innato pueden destruir microbios que se encuentran dentro de la celulas, como la bacteria de la tuberculosis, es cooperando con las células-T del sistema adaptativo para estimular la producción de interferón-γ (IFN-γ). Las deficiencias de la vía IFN-γ/IL-12 son alteraciones genéticas raras que se caracterizan por susceptibilidad a las micobacterias (la familia de bacterias que causa tuberculosis e infecciones relacionadas) y a las

infecciones por salmonella. Muchos de los infantes afectados se enferman después de recibir la vacuna viva atenuada BCG para tuberculosis, aplicada rutinariamente al nacimiento en muchos países, aunque no en los E.U.A. Otros pacientes tienen infecciones cutáneas, ganglios linfáticos inflamados o infecciones del torrente sanguíneo con el hígado o el bazo aumentados de tamaño.

Defectos en la Señalización del Interferon-γ (IFN-γ) y de la Interleucina-12 (IL-12)

La mayoría de los pacientes con defectos del sistema de inmunidad innata tienen un sistema de inmunidad adaptativo intacto, con inmunoglobulinas, anticuerpos y células-T normales. Un tipo de glóbulos blancos llamados eosinófilos pueden estar incrementados; también pueden estar presentes los niveles elevados de inmunoglobulina IgE. El diagnostico usualmente se hace midiendo la producción de citocinas por parte de los glóbulos blancos

activados por productos microbinaos que estimulan a las células. El analisis de la función de los TLR se esta volviendo disponible a traves de laboratorios comerciales de referencia. Los resultados anormales deben ser confirmados repitiendo las pruebas. Los resultados persistentemente anormales pueden tener seguimiento con pruebas geneticas especificas.

Diagnostico de los Defectos de la Inmunidad Innata

El tratamiento usual para estos defectos es la terapia con antibióticos para tratar las infecciones agudas. También se usa la profilaxis antibiótica. Algunos prestadores de servicios de salud también han prescrito terapia con inmunoglobulinas como profilaxis de las infecciones.

Los nuevos tratamientos de los defectos de la inmunidad innata incluyen las TERAPIAS BASADAS EN TLR. Hay varias terapias nuevas, en uso o en desarrollo, que utilizan los nuevos conocimientos de la biología de los TLR.

Los agonistas del TLR7 son medicamentos que activan el TLR7 y se ha encontrado que disminuyen el crecimiento de

malignidades e inhiben la replicación viral. El Imiquimod es un agonista sintético de TLR7 que es efectivo como medicamento tópico para el carcinoma basocelular y para las verrugas genitales. El Isatorbide es otro agonista de TLR7 usado en el tratamiento de la hepatitis C.

Los agonistas de TLR9 incluyen el ADN CpG --- que son piezas de ADN que estimulan la activación del TLR9 para combatir a virus. Cuando se agrega a la vacuna de la hepatitis B (Engerix-B) puede aumentar la respuesta a la misma. También pueden ser valiosos en la terapia contra el cáncer.

Tratamiento de los Defectos de la Inmunidad Innata

107 | FI Manual para Pacientes y Familiares

Defectos de la Inmunidad Innata

Los pacientes con defectos del sistema de inmunidad innata se han estado reconociendo con mayor frecuencia. Ya que esta es una enfermedad rara y recientemente identificada el pronostico a largo plazo no ha sido establecido. Hay una variabilidad considerable en la

severidad de esta enfermedad, y todavía no han sido identificadas todas las complicaciones que pueden ocurrir. Es mejor consultar a un inmunólogo que tenga experiencia especifica en esta área.

Expectativas para los Pacientes con Defectos de la Inmunidad Innata