Capítulo 15

Enfermedad Granulomatosa Crónica yOtros Trastornos de las Células Fagocíticas

y las lulas

FI Manual para Pacientes y Familiares | 82

Los Fagocitos (del Griego, phagein, "comer") son glóbulos blancos que pueden rodear e ingerir microorganismos dentro de pequeños compartimentos dentro de la celulas. Estos compartimentos, llamados fagosomas, están llenos de químicos que ayudan a destruir a bacterias y hongos. Estos químicos incluyen peróxido de hidrogeno y cloro, los cuales se producen en estos compartimentos y alcanzan niveles altos dentro de ellos. Hay 2 tipos principales de fagocitos, neutró�los y monocitos. Se arrastran fuera de los vasos sanguíneos y se dirigen directamente a donde estas la infección. Cuando llegan al sitio de la infección, buscan a la bacteria o el hongo y lo ingieren en los fagosomas. Entonces el fagocito normal bombea peróxido de hidrogeno, cloro y otras toxinas dentro del compartimento para matar al organismo infeccioso.

Los fagocitos de la CGD se dirigen de manera normal al sitio de infeccion, en donde ingieren a los microbios infecciosos. Sin embargo, ellos no producen el peroxido de hidrogeno y el cloro que

las celulas normales si hacen, por que han perdido las proteinas clave que ayudan a generar el cloro. Es muy notable que los fagocitos de los pacientes con CGD pueden defender contra la mayoría de infecciones, pero no todas. Los pacientes con CGD tienen una inmunidad normal hacia la mayoría de virus y algunas bacterias y hongos, esto es por lo que no están infectados todo el tiempo. Pueden estar de meses a años sin infecciones y luego tener una severa. Los pacientes con CGD producen anticuerpos normales, a diferencia de los pacientes con problemas de los linfocitos, los pacientes con CGD no son particularmente susceptibles a los virus.

En resumen, los fagocitos de la CGD fracasan en la producción de peróxido de hidrogeno y cloro, conduciendo a infecciones con solo pocas bacterias y hongos incluyendo Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus. Gran parte del resto de su sistema inmunitario es normal.

La Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD) es una enfermedad genética (hereditaria) en la cual las celulas del cuerpo que se comen a ciertos invasores (también llamados fagocitos) no hacen peróxido de hidrogeno y otros químicos necesarios para matar a ciertas bacterias y hongos. Como resultado de este defecto, los pacientes con CGD adquieren mas infecciones, y también tienen muchas celulas formadoras de "nudos" llamados granulomas, de ahí el nombre de la enfermedad. Otro problema en la CGD es que los pacientes puede tener in�amación excesiva incluso cuando no hay infección, y esta in�amación puede causar diarrea, y problemas renales y de la vejiga.

De�nición de Enfermedad Granulomatosa Crónica

83 | FI Manual para Pacientes y Familiares

Enfermedad Granulomatosa Crónica y Otros Trastornos de las Cé lulas Fagocíticas

Presentación Clínica de la Enfermedad Granulomatosa CrónicaLos niños con CGD usualmente están sanos al nacer. La infección mas común de la CGD en la infancia es una infección ósea o la piel por la bacteria Serratia marcescens, y cualquier niño con una infección con este organismo en particular deben ser evaluados para CGD. De hecho, cualquier bebe o niño con una infección significante con cualquier de estos organismos previamente mencionados deben ser evaluados para CGD.

Las infecciones en CGD pueden involucrar a cualquier órgano o tejido, pero la piel, pulmones, ganglios linfáticos, higado y huesos son los sitios usuales de infección. Las infecciones pueden romperse y drenar con retraso en la curación y cicatrización residual. La infección de los nódulos linfáticos (debajo el brazo, en la ingle, en el cuello) es un problema común en la CGD, requiriendo a veces drenaje o cirugía junto con antibióticos.

La neumonía es un problema común en la CGD. Las neumonias debido al hongo Aspergillus pueden ser muy lentas, inicialmente solo causando fatiga, y solo después causando tos o dolor en el pecho. Las neumonias por hongos a menudo no causan fiebre. En contraste, las infecciones bacterianas (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia) usualmente son de evolución rápida con fiebres altas y abscesos pulmonares que pueden destruir partes del pulmón. Es importante identificar las infecciones y el patógeno causante pronto y tratar la infección completamente, usualmente durante un periodo de tiempo largo, así que es critica la búsqueda de atención medica cuanto antes. Las radiografías torácicas y la tomografia computarizada (TC) del torso son de gran ayuda. Sin embargo, si se descubre la neumonía, es muy importante descubrir que microbio la esta causando exactamente, lo cual puede requerir una biopsia comúnmente realizada con aguja o median broncoscopia y no cirugía. El tratamiento puede requerir varias semanas.

Los abscesos hepáticos pueden presentarse en cerca de un tercio de los pacientes con CGD. Un absceso puede presentarse con fiebre y fatiga, pero también puede

causar dolor leve en el abdomen superior derecho. Se requiere algún tipo de exploración para el diagnostico (resonancia magnética o MRI, tomografía computarizada, ultrasonido), y la biopsia con aguja es necesaria para determinar la causa especifica de la infección. Staphylococcus aureus causa la mayoría de los abscesos hepáticos en los pacientes con CGD. A menudo los abscesos hepáticos son difíciles de drenar y pueden necesitar cirugía. Algunas veces los abscesos pueden ser tratados con antibióticos y esteroides los cuales reducen la inflamación y permiten que los antibióticos trabajen mejor.

La infección ósea (osteomielitis) puede involucrar las manos y los pies, pero también puede involucrar la columna vertebral, particularmente si la infección por hongos en los pulmones se extiende a la columna.

Hay nuevos antibióticos y antifúngicos disponibles, muchos son muy activos por vía oral. Las tasas de curación para las infecciones en los pacientes con CGD son muy altas y mejoran con un diagnostico precoz y terapia temprana.

Uno de los aspectos mas difíciles de la CGD son los problemas intestinales. Cerca del 40-50% de los pacientes con CGD desarrollan inflamación en el intestino que no se debe a una infección en especifico. Esta inflamación puede ser mal diagnosticada como enfermedad de Crohn, y no se parece. También responde a casi los mismo tratamientos (antibióticos, esteroides, otros fármacos inmunosupresores). Sin embargo, los fármacos inyectables que bloquean a la molécula inflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), los cuales son muy efectivos en la enfermedad de Crohn, que lleva a infecciones severas en los pacientes con CGD y pueden ser prevenidas. Pueden ocurrir problemas similares en la vejiga o los uréteres, causando problemas para orinar.

é

IDF Patient & Family Handbook | 84

de la Enfermedad Granulomatosa Crónica

El diagnostico temprano de infección y el uso rápido y agresivo de los antibióticos apropiados es la mejor manera de tratar las infecciones en la CGD. Tiene sentido la terapia inicial con antibióticos dirigidos a los sospechosos típicos mientras se esperan los resultados de los cultivos, pero es importante tratar de identi�car la infección especi�ca y no tratar solo de adivinar todo el tiempo. Los antibióticos intravenosos pueden ser necesarios para las infecciones serias en la CGD. Las transfusiones de fagocitos son usadas algunas veces cuando una infección pone en riesgo la vida.

Todos los pacientes con CGD deben recibir pro�laxis (prevención) antibióticasulfametoxazol e itraconazol. Esto reduce las infecciones en casi el 70%. Ya que las infecciones importantes en la CGD se encuentran en el ambiente y normalmente no son portadas por nuestros cuerpos, el efecto de la pro�laxis es la construcción de una barrera al rededor

pro�laxis hace

mas difícil el paso de las infecciones. Esto signi�ca que los organismos que son un problema usualmente no están interactuando con los antibióticos, así que no desarrollan resistencia.

El uso de dosis diarias del oral itraconazol reduce las infecciones en la CGD. La pro�laxis máxima contra infecciones en la CGD involucra el tratamiento con dos dosis diarias de cotrimoxazol y una dosis diaria de itraconazol, mas tres inyecciones a la semana de interferón. Con estos tratamientos pro�lácticos la incidencia promedio de infecciones severas en la CGD es menor a una cada cuatro años. Desde luego, los factores individuales tendrán in�uencia en esta frecuencia.

El interferón gamma se produce normalmente por el cuerpo, pero se puede aplicar mediante inyección para potenciar la inmunidad. Los pacientes con CGD que reciben interferón gamma (tres veces por semana de manera subcutánea) tienen un 70% menos de infecciones, y cuando

Existen cinco tipos diferentes de CGD. La forma más es llamada ligada al X, debido a que esta en el cromosoma X (70% de los casos en los E.U.A.) y casi siempre afecta solo a niños. Sin embargo los otros cuatro tipos se encuentran localizados en otros cromosomas y son de herencia autosómica recesiva. Estas formas afectan a niños y niñas por igual, por lo que el 15% de los casos son niñas. Respecto a la forma ligada al X, los niños sufren la enfermedad mientras que las niñas son portadoras relativamente asintomáticas. (Véase el capitulo titulado "Herencia.")

La severidad de la CGD puede ser parcialmente determinada con la mutación especi�ca en el gen. Usualmente las infecciones comienzan en la niñez, lo que lleva al diagnostico. Sin embargo algunos pacientes con CGD pueden no tener infecciones hasta la adolescencia tardía o la edad adulta. Los pediatras y lo internistas no pueden ignorar la posibilidad de CGD en un adulto con neumonía por un organismo característico de la CGD.

Por lo tanto cualquier paciente de cualquier edad que tenga una infección tipo CGD (Staphylococcus aureus, complejo Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia y Aspergillus) debe ser investigado para CGD a menos que exista una buena razón para no hacerlo.

El examen mas preciso para la CGD mide el peroxido de hidrogeno en los fagocitos usando un químico llamado dihidrohodamina. El examen es llamado reducción de dihidrohodamina o DHR. Existen otro tipo de exámenes que todavía son usados para diagnosticar CGD, como la prueba de Tetrazilina Nitroazul (NBT). La prueba NBT todavía es valiosa pero esta más inclinada a tener una interpretación incorrecta.

Una vez hecho el diagnostico de CGD es la con�rmación del subtipo de CGD para el consejo

, ya que algunos tipos de CGD necesitan trasplante de osea mas que otros.

Diagnostico de la Enfermedad Granulomatosa Crónica

85 | FI Manual para Pacientes y Familiares

Enfermedad Granulomatosa Crónica y Otros Trastornos de las Cé lulas Fagocíticas

La calidad de vida y longevidad para los pacientes con CGD ha mejorado dramáticamente durante los últimos 50 años. La gran mayoría de niños con CDG pueden esperar vivir bien hasta la edad adulta, y muchos pacientes adultos con CGD tienen trabajo, se casan y tienen hijos. Sin embargo, los pacientes con CGD permanecen con un riesgo significativo de infección durante la vida. Deben tomar sus profilaxis, mantener sus precauciones, y conseguir un diagnostico precoz y tratamiento para posibles infecciones.

Pueden necesitarse hospitalizaciones para los pacientes con CGD para localizar el sitio y las causas de las infecciones. Los antibióticos intravenosos pueden ser necesarios para infecciones graves. Los antibióticos profilácticos y el tratamiento con interferón gamma aumentan los periodos de salud. La gran mayoría de pacientes alcanza la edad adulta, que cuando las infecciones graves tienden a ocurrir con menor frecuencia.

Expectativas para los Pacientes con Enfermedad Granulomatosa Crónica

(Tratamiento de la Enfermedad Granulomatosa Crónica continuación)

tienen una infección puede ser de menor gravedad. El interferón gamma no es una cura para la CGD. Puede causar fiebre, fatiga y depresión. El acetaminofen (Tylenol) tomado antes de la inyección puede ser de ayuda. Algunos pacientes prefieren no recibir el interferón gamma porque no les gustan las inyecciones, por el costo o por los efectos adversos. Incluso las dosis bajas por debajo de la recomendación estándar pueden proporcionar protección contra infecciones. Los efectos adversos se relacionan usualmente con la dosis y pueden disminuirse si se reduce la dosis o la frecuencia con que se administra.

La CGD puede curarse con trasplante de médula ósea, pero es complicado y no esta ampliamente disponible. Los pacientes pueden carecer de un hermano normal totalmente compatible o les puede ir los suficientemente bien con el tratamiento normal como para no querer un trasplante. Sin embargo algunos pacientes con CGD tienen buenas opciones de trasplantes y puede que quieran explorar esto. Con el donante correcto y el paciente sano, el trasplante de médula ósea puede ser altamente efectivo. La terapia genética todavía no es una opción para curar la CGD. Sin embargo, algunos laboratorios están trabajando en esta nueva terapia, por lo que la terapia genética puede ser una opción en el futuro.

Muchos médicos sugieren que la natación debe limitarse a piscinas cloradas. El agua salobre en particular puede exponer a los pacientes a organismos que son específicamente peligroso en la CGD (Francisella philomiragia, Chromobacterium violaceum). Aspergillus esta presente en muchos tipos de marihuana, por lo que los pacientes con CGD deben evitarla.

Un riesgo importante para los pacientes con CGD es el manejo de abono para jardin (corteza de árbol con moho rallado) o tierra para macetas. Este tipo de exposición puede causar una neumonía severa que amenace la vida debido a la inhalación del hongo Aspergillus, al le gusta vivir en la materia vegetal en descomposición. Los pacientes con CGD deben permanecer en casa durante la colocación de mantillo en los jardines vecinos. Una vez que el abono este asentado firmemente en el piso y no se propague, es de mucho menos peligro para los pacientes con CGD. Los pacientes deben evitar el manejo de pilas de estiércol o composta, trasplantar plantas de la casa, limpiar sótanos o cocheras, deshacerse de alfombras, realizar demoliciones, excavación en la tierra, condiciones polvorientas, cortar el césped, rastrillar hojas, paseos en el heno y en los graneros. Los pacientes deben ver a sus doctores incluso por infecciones menores.

y las lulas

FI Manual para Pacientes y Familiares | 86

El principal glóbulo blanco fagocítico es el granulocito

neutró�lo). Para ser efectivo, el granulocito debe moverse al sitio de infección, ingerir al organismo y entonces asesinarlo.

Las neutropenias son trastornos caracterizados por números bajos de granulocitos, usualmente de�nidos por

y duración, la neutropenia puede conducir a infecciones severas y fatales o infecciones intermitentes de la piel, membranas mucosas, huesos, ganglios linfáticos, hígado, bazo o sanguíneas (sepsis).

La neutropenia puede ocurrir al nacimiento y puede ser

autosómico recesivo. Este trastorno se asocia con una anormalidad genética llamada . Estos bebes requieren tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y pueden ser candidatos para trasplante de médula ósea.

cual es un trastorno autosómico dominante en el que la neutropenia ocurre de cada dos a cuatro semanas y dura cerca de una semana. Esta asociada con un defecto genético llamado

baja, pero no mortal, neutropenia y a menudo es

inmune, usualmente presente al nacer pero algunas veces se puede presentar después. En esta condición, hay anticuerpos contra los neutró�los que causa su destrucción. El tratamiento para todos estos trastornos puede incluir antibióticos para las infecciones, antibióticos pro�lácticos, inmunoglobulinas intravenosas, inyecciones de G-CSF o trasplante de médula ósea.

Varias inmunode�ciencias primarias pueden tener una neutropenia asociada. Estas inmunode�ciencias incluyen el síndrome de del ligando , la Inmunode�ciencia Común Variable (CVID), Agammaglobulinemia ligada al síndrome Síndrome de y de�ciencia de GATA2. Algunos de estos pacientes adquieren anticuerpos autoinmunes contra sus propios neutró�los. Estos anticuerpos causan neutropenia autoinmune debido a una destrucción acelerada de los neutró�los. Todas estas enfermedades se tratan con mas

detalle en otros capítulos de este manual.

Varios defectos fagocíticos involucran una incapacidad para matar organismos de manera similar que los pacientes con CGD. Se debe sospechar en pacientes en los que parece que tienen CGD, pero que en los análisis para este trastorno dan resultados normales. Estos incluyen defectos enzimáticos o de�ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, mieloperoxidasa, glutatión reductasa y glutatión sintetasa.

Para que los neutró�los vayan al tejido y eliminen a los invasores, deben ser capaces de salir de los vasos sanguíneos y entrar a los tejidos. Este proceso es complejo y hay varios defectos especí�cos que lo alteran. La de�ciencia de adhesión leucocitaria tipo I (LAD1) es el resultado de mutación en el gen llamado CD18. LAD1 es por mucho la causa mas común de de�ciencia de adhesión leucocitaria y se corrige usualmente con trasplante de médula ósea. Sin embargo, las formas leves de LAD1 pueden ser manejadas algunas veces solamente con antibióticos. La de�ciencia de adhesión leucocitaria tipo II (LAD2) se debe a mutaciones en una enzima que une fucosa (un tipo de azúcar) a proteinas. Estos paciente pueden ser tratados comiendo grandes cantidades de fucosa. La de�ciencia de adhesión leucocitaria tipo III (LAD3) esta causada por mutaciones en un gen llamado FERMT3.

s

87 |

Enfermedad Granulomatosa Crónica y Otros Trastornos de las Células Fagocíticas

La de�ciencia granulo especi�ca es extremadamente rara y se asocia a defectos para matar y disminución de gránulos dentro de los neutró�los. Los pacientes están en riesgo para infecciones bacterianas y fúngicas.

es un trastorno con neutropenia, pobre capacidad de destrucción granulocítica, grandes cantidades de glucosa hepática y baja glucosa en sangre. Esto se debe a un defecto del transportador fosfatasa con acumulación de glucógeno en el hígado.

movimiento de los granulocitos (quimiotaxis) e

estructural que permite el movimiento celular. Algunos pacientes con trastornos quimiotacticos tienen periodontitis severa y caída dentaria temprana. Tres de

El síndrome de Chediak Higashi (CHS) es un trastorno raro autosómico recesivo que se origina de un defecto en la polimerización de los microtúbulos. El CHS es una enfermedad que causa una alteración en la destrucción bacteriana debido a una falla en la formación del fagolisosoma. Hay una alteración en degranulacion lisosomal dentro de los fagosomas, por lo que las bacterias fagocitadas no son destruidas por las enzimas lisosomales. Son característicos gránulos gigantes dentro de los neutró�los. Ademas, la secreción de gránulos secretores líticos por celulas-t citotóxicas se ve afectada. Las personas con CHS tienen albinismo parcial (piel clara y pelo de plata) y tienen problemas con la sensibilidad al

considerablemente, pero las infecciones frecuentes y la neutropenia son comunes. Las infecciones involucran

membranas mucosas, piel y el tracto respiratorio. Los niños afectados son susceptibles a infecciones por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, y hongos, siendo Staphylococcus aureus prominente. La mayoría de los niños con CHS �nalmente llegan a una etapa conocida como fase acelerada, también conocida como síndrome similar a linfoma. Esta fase severa de la enfermedad puede desencadenarse por una infección viral, usualmente por el virus Epstein-Barr (EBV). En la fase acelerada, hay glóbulos blancos defectuosos que se dividen descontroladamente e invaden varios órganos del cuerpo. La fase acelerada esta asociada con �ebre, episodios de hemorragia anormal, infecciones abrumadoras y falla orgánica. Estos problemas médicos usualemente son mortales en la niñez. No hay tratamiento especi�co para el CHS. Los trasplantes de médula ósea parecen tener éxito en muchos pacientes. Las infecciones son tratadas con antibióticos y los abscesos son drenados quirúrgicamente cuando es apropiado.

Síndrome de GriscelliEl síndrome de Griscelli (GS) un trastorno raro autosómico recesivo que resulta en una dilución pigmentaria de la piel y el cabello, la presencia de grandes acumulaciones de pigmento en los ejes del pelo, y una acumulación de melanosomas en los melanocitos. Hay tres tipos diferentes del GS, cada una causad por un defecto genético diferente, y solo el GS tipo 2 (causado por una mutación en el gen RAB27A) es una inmunode�ciencia primaria. Griscelli describió a los niños con un trastorno parecido al CHS. Las características son albinismo parcial, infecciones piógenas frecuentes, y episodios agudos de �ebre, neutropenia, y trombocitopenia. A pesar de que los números de linfocitos-T y linfocitos-B son adecuados, los pacientes son hipogammaglobulinémicos, producción de�ciente de anticuerpos, y no tienen hipersensibilidad retardada de la piel y rechazo a injertos de piel. Las diferencias al CHS son la normalidad morfológica de los leucocitos polimorfonucleares; no hay grandes gránulos como en el CHS. Las características morfológicas

Enfermedad Granulomatosa Crónica y Otros Trastornos de las Células Fagocíticas

FI Manual para Pacientes y Familiares | 88

de la hipopigmentacion también distinguen este trastorno del CHS, así como de otras anomalías pigmentarias del hombre. Otra diferencia era la actividad normal de la proteasa especifica de leucocitos, la cual esta muy baja en el CHS. El GS con albinismo parcial y deterioro inmune (ahora llamado GS tipo 2) es una inmunodeficiencia grave en la que muchos pacientes desarrollan un síndrome hemofagocítico que conduce a la muerte en ausencia de trasplante de médula ósea. Ya que el pronostico es pobre, esta altamente recomendado el trasplante de médula ósea para el GS-2

Los tres tipos son síndrome de Griscelli tipo 1 (GS1) el cual representa hipomelanosis con un déficit neurológico primario pero sin deterioro inmunológico o manifestaciones del síndrome hemofagocítico (asociado con un defecto en el gen MYO5A). El síndrome de Griscelli con deterioro inmune, o síndrome de Griscelli tipo 2, esta causado por una mutación en el gen RAB27A. El síndrome de Griscelli tipo 3, caracterizado por hipomelanosis sin manifestaciones inmunológicas o neurológicas, esta causado por una mutación en el gen de la melanofilina (MLPH).

(Otros Trastornos de las Células Fagocíticas continuación)