Capitulo 64

CAPITULO 64

FARMACOLOGIA DERMATOLOGICA

Cynthia A. Guzzo, Gerald S. Lazarus y Victoria P Werth

La piel tiene muchas funciones esenciales. entre ellas protección, termorregulación, capacidad de respuesta inmunitaria, síntesis bioquimica, detección sensitiva, así como comunicacióli social y sexual. El tratamiento para corregir disfunción de cualesquiera de esas actividades puede suministrarse por vía sistémica, intralesional, local, y con radiación ultravioleta. El tratamiento por vía tópica es un método terapéutico conveniente, pero su eficacia depende de la comprensión de la función de barrera de la piel, de modo primario dentro del estrato córneo.

Los glucocorticoides y los retinoides son importantes fármacos terapéuticos en la enfermedad cutánea, que se administran por vía sistémica y local. Los glucocorticoides por vía oral a dosis altas sirven para tratar erupciones cutáneas muy graves. Afortunadamente, con los años, la modificación estructural de la molécula de hidrocortisona ha producido compuestos con potencia aumentada, que pueden usarse por vía tópica para tratar muchas el!/Crll1edades dermatológicas. Los retinoides potentes. entre ellos la isotretinoína para terapéutica contra el acné, y el e/retinalo para la psoriasis, se administran por vía oral; gracias a la mod!/icación de esas moléculas se han obtenido fármacos para administración focal. cuyo.\' efectos contra la carcinogénesis y el envejecimiento están en estudio.

Los antibacterianos. antivirales y antimicóticos se usan mucho por vía tópica como sistémica. Los antipalúdicos orales, los quimioterápicos, así como los inmunosupresores, la dapsona y los antihistamínicos. se utilizan con frecuencia para tratar enfermedades dermatológicas. El calcipotrieno, un análogo de la vitamina D. y la antralina. constituyen medicamentos importantes que se administran por vía tópica para el tratamiento de la psoriasis. La radiación ultravioleta es una terapéutica de uso frecuente en dicho padecimiento, y en la actualidad, puede administrarse de manera independiente o en combinación con fármacos como soralellos o alquitrán de hulla. Sin embargo, dicha radiación origina por sí misma cánceres cutáneos. El uso projiláctíco de pantallas solares puede reducir lesiones cutáneas premalignas y malignas inducidas por luz ultravioleta. o prevenirlas, de modo que su uso se recomienda ampliamente. Muchos compuestos se emplean en el tratamiento dermatológico, entre ellos minoxidil, que es el único medicamento aprobado para tratar la alopecia de patrón o andrógena.

POI' último, la accesibilidad de la piel se muestra muy promisoria para corregir en un ./ilflll'O cercano en{iermedades cutáneas y fistémicas, utilizando terapéutica génica.

En Estados Unidos, se estima que las ventas de la industria de los cosméticos son de unos 20 000 millones de dó, lares al año. Las ventas de productos farmacéuticos dermatológicos llegaron a alrededor de 4000 millones de dólares en 1993. Esas cifras reflejan la importancia que tienen, en la sociedad moderna, el aspecto y la salud cutá, neas. L� fannacología dennatológica es inhabitual en varios aspectos. Los usos e indicaciones para algunos fánnacos y productos cosméticos se superponen. Los compuestos terapéuticos cutáneos incluyen pantallas solares, humectantes y productos contra el envejecimiento que se aplican por vía local. Los fánnacos dennatológicos comprenden sustancias para aplicación local, antiguas, sin una base teó-

rica para su efecto (p. ej., alquitrán de hulla para la psoriasis), y compuestos que se han creado mediante las relaciones entre estructura y actividad actualizadas, así como valoración in vitro de la absorción, el transporte y metabolismo (p. ej., isotretinoína para tratar el acné).

Un aspecto singular de la fannacología dennatológica es la accesibilidad de la piel para el diagnóstico y el tratamiento. Los fánnacos terapéuticos pueden llegar a los queratinocitos epidérmicos, así como a las células inmunocompetentes en la piel que participan en la patogenia de enfennedades cutáneas. Los fánnacos que se utilizan en el tratamiento de enfennedades cutáneas se pueden administrar por vía sistémica, aplicar por vía tópica o inyectar

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de manera directa en la dennis. Una fonna inhabitual de tratamiento, la fototerapia con radiación ultravioleta, puede administrarse sola o en combinación con medicamentos por via oral. En la figura 64-1 se presenta un ejemplo de terapéutica multimodal para enfermedades cutáneas; muestra que, en la psoriasis, se utilizan todas esas vías terapéuticas. La barrera epidérmica y los parámetros que controlan la absorción mediante esa barrera deben entenderse para que el uso de fánnacos por vía tópica sea eficaz.

La piel como barrera. La piel actúa como una barrera de dos vías para evitar la absorción de agua y electrólitos o la pérdida de los mismos. La función de barrera depende en gran parte de la epidermis, de manera más especifica, la capa más externa (el estrato córneo), según queda de manifiesto por las velocidades casi iguales de penetración de sustancias químicas a través del estrato córneo aislado o la piel entera (Wepierrc y Marty, 1979). Las células del estrato córneo, los corneocitos, no son viables; han perdido los núcleos y los organelos citoplásmicos. Las celulas están aplanadas, y las proteínas fibrosas, o queratinas, se hallan alineadas hacia macrofibras con enlaces cruzados disulfuro, en relación con filagrina, que es el principal componente proteinico del gránulo de queratohialina. Cada célula presenta una envoltura cornificada que se origina por el entrecruzamiento de involucrina y queratohialina. Esto constituye el exosquelelO insoluble que actúa como un andamiaje rígido para los filamentos de queratina

internos. Los espacios intercelulares están llenos de ¡ípidos laminares fuertemente hidrófobos, el producto de gránulos de cubierta de membrana. La combinación de células cornificadas hidrófilas con material intercelular hidrófobo es una barrera contra sustancias tanto hidrófilas como hidrófobas (Ebling, 1993). La epidermis engrosada también puede disminuir la concentración de compuestos fannacológicos en la dermis.

Parámetros que controlan la absorción. La absorción de medicamentos hacia la piel está en función de la naturaleza del fármaco, la conducta del vehículo, y el estado de la piel. Tres variables principales explican las diferencias de la velocidad de absorción o el flujo de diferentes medicamentos por vía tópica. o del mismo fármaco en diferentes vehículos: la concentración del compuesto en el vehículo, el coeficiente de partición del fármaco entre el estrato córneo y el vehículo, y el coeficiente de difusión del medicamento en el estrato córneo.

La velocidad de difusión es proporcional a la concentración del fármaco en el vehículo. La relación únicamente es lineal a concentraciones farmacológicas bajas, y sólo se aplica al medicamento soluble en el vehículo. Este último factor explica los efectos terapéuticos variables de diferentes fonnulaciones del mismo compuesto. El coeficiente de partición es una medida de la capacidad del medicamento para escapar del vehículo, y se define como la solubilidad de equilibrio del medicamento en la superficie del estrato córneo respecto de su solubilidad en el vehículo. La liposolubilidad aumentada favorece la penetración de

Tratamiento por via tópica

Glucocorticoides Antralina

Fototerapia

UVB PUVA

Tratamiento por via intralesional

Glucocorticoides

glándula sebácea

glándula -t"-' sudorípara

folículo

Calcipotrieno

pilOSO -t-..",....-:_:: .... "'"

bulbo pilOSO -+-,-�-.... --.. :.-�.¡.'l��

Fig. 64-1. Tratamiento de la psoriasis.

UVA + sor ..lleno

papilas dérmicas

- dermis

músculo erec· tor del pelo

Tratamiento sistémico Metotrexato

Etretinato Ciclosporina

/ tejido celular subcutáneo

En la psoriasis, una enfermedad hipcrprolircrativa, sr: utilizan los cuatr') modelos de tratamiento: por vi .. túplca, rototerapia, terapcutica por vía intralesional y terapéutica sistémica. Se muestran las principales estructuras cutáneas normales. PUYA, psoraleno y luz ultravioleta A; UVB, luz ultravioleta O.


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compuestos por la piel al incrementar la solubilidad en el estrato córneo relativamente lipófilo. El coeficiente de difusión indica la magnitud a la cual la matriz de la barrera restringe la movilidad del fármaco. Los incrementos del tamaño molecular de este último aumentarán la resistencia de fricción y disminuirán el coeficiente de difusión (Franz, 1983); las moléculas de más de 1 000 Da casi nunca se absorberán con facilidad hacia la piel de adultos normales.

Por último, el estrato córneo intacto es una excelente barrera pero en estados morbosos, la resistencia a la absorción se pierde con rapidez, y puede facilitarse la absorción.

Lineamientos generales para el tratamiento por vía tópica. Dosificación. Es necesario proporcionar al enfermo una cantidad del medicamento por vía tópica que baste para cubrir las superficies corporales afectadas en aplicaciones repetidas. Una regla general es que se requieren unos 30 g para cubrir el cuerpo entero de un adulto una vez. El costo y la inconveniencia pueden obstaculizar el uso repetido del tratamiento local o regional sobre áreas de superficie grandes. Variación anatómica regional. La permeabilidad casi siempre guarda proporción inversa al grosor del estrato córneo. Empero, en algunas áreas, las diferencias de concentración de lípidos afectan la absorción por vía percutánea, dependiendo de las propiedades lipófilas o hidrófobas de un medicamento individual. La penetración de fármacos es más alta en la cara, en áreas intertriginosas y, especialmente, en el perineo. Por consecuencia, en esas regiones, hay más probabilidades de que sobrevengan sensibilización, irritación y atrofia por glucocorticoides. Función de barrera alterada. En muchas enfermedades dermatológicas, como la psoriasis, el estrato córneo es anormal, y se pierde la función de barrera. La absorción por vía tópica está aumentada al grado en que dosis estándar pueden dar como resultado toxicidad sistémica, por ejemplo, supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal por absorción sistémica de glucocorticoides potentes de uso regional. Hidratación. La absorción de medicamentos aumenta con la hidratación, definida como un incremento del contenido de agua del estrato córneo, que se genera mediante inhibición de la pérdida transdérmica de agua. Los métodos de hidratación incluyen oclusión con una película impermeable, aplicación de vehículos oclusivos lipófilos como ungüentos, y mojar la piel antes de la oclusión. Vehículo. El tratamiento por vía tópica se suministra mediante diversos vehículos, con mayor frecuencia enjuagues, lociones, soluciones, cremas y ungüentos, con progresión en ese orden desde menos hasta más hidratantes. La elección del vehículo puede tener tanta importancia como el fármaco activo. En general, la inflamación aguda se trata con preparaciones secantes acuosas, y la crónica, con preparaciones hidratan!es. Los enjuagues constituyen el método más fácil para secar erupciones húmedas agudas. Las lociones (polvo en suspensión acuosa) y las soluciones

Capítlllo 64 Farma.cología dermatológica 1699

(medicamentos disueltos en un solvente) son ideales para áreas con pelo e intertriginosas. Las cremas o las emulsiones de aceite en agua son absorbibles, y son las más aceptables desde el punto de vista estético para el paciente. Los ungüentos, emulsiones de agua en aceite, son los compuestos hidratantes más eficaces, apropiados para erupciones con descamación secas, pero son grasosos y, por ende, a menudo indeseables. Múltiples cremas y ungüentos, sin fármaco activo, se comercializan como humectantes. Edad. Los niños tienen mayor proporción entre área de superficie y masa que los adultos, y una cantidad dada de fármaco por vía tópica da como resultado una dosis sistémica mayor. La permeabilidad de la piel de los niños está aumentada en prematuros (Barker y col., 1987). Frecuencia de aplicación. Los medicamentos por vía tópica a menudo se aplican dos veces al día. Con todo, para algunos fármacos, la aplicación una vez al día de una dosis más grande puede ser tan eficaz como la aplicación más frecuente de dosis más pequeñas. El estrato córneo actúa como un reservorio y permite la penetración gradual de un medicamento hacia las capas de piel viables durante un periodo prolongado. El tratamiento intermitente (aquel que dura varios días o semanas, alternando con periodos sin tratamiento) puede evitar la aparición de taquifilaxia relacionada con glucocorticoides por vía local.

GLUCOCORTICOIDES

Se prescriben con frecuencia por sus propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias. Se administran por vía local (tópica e intralesional) y sistémica (intramuscular, intravenosa y oral).

Los glucocorticoides poseen muchos mecanismos de acción (cap. 59). Estos incluyen efectos inhibidores de la cascada del ácido araquidónico, depresión de la producción de muchas citocinas, y efectos sobre células inflamatorias.

Glucocorticoides por vía tópica

Poco después de la síntesis de la hidrocortisona, en 1951, los glucocorticoides por vía tópica se reconocieron como medicamentos eficaces para tratar enfermedad cutánea (Sulzberger y Witten, 1952). A mediados del decenio de 1950, se sintetizaron nuevos glucocorticoides halogenados, con potencia muy aumentada. Con la creación de vehículos apropiados, esos compuestos se convirtieron rápidamente en la piedra angular de la terapéutica de muchas enfermedades cutáneas inflamatorias.

Los glucocorticoides por vía tópica se han agrupado en siete clases, en orden de potencia decreciente (cuadro 64-1). La potencia se mide usando una valoración con vasoconstrictores, en la cual se aplica un compuesto sobre la


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1700 Sección XV Dermatología

Clase de fármaco·

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Cuadro 64-1. Potencia de glucocorticoides seleccionados por vía tópica

Nombre genérico, presentación

Dipropionato de betametasona en crema, ungüento al 0.05% (en vehículo optimado)

Propionato de clobetasol en crema, ungüento al 0,05% Diacetato de diflorasona en ungüento al 0.05% Propionato de halobetasol en ungüento al 0.05%

Arncinonida en ungüento al 0.1 % Dipropionato de betametasona en ungüento al 0.05% Desoxirnetasona en crema, ungüento al 0.25%, gel al 0.05% Diacetato de diflorasona en ungüento al 0.05%

Fluocinonida en crema, ungüento, gel al 0.05% H alcinonida en crema, ungüento al 0.1 % Dipropionato de betametasona en crema al 0.05% Valerato de betametasona en ungüento al O. J % Diacetato de diflorasona en crema al 0.05%

Acetato de triamcinolona en ungüento al 0.1 %, crema al 0.05% Arncinonida en crema al 0.1 % Desoxirnetasona en crema al 0.05% Acetónido de fluocinolona en crema al 0.2% Acetónido de f1uocinolona en ungüento al 0.025% Furandrenolida en ungüento al 0.05%, cinta al 4,Ug/ml

Valerato de hidrocortisona en ungüento al 0.2% Acetónido de triamcinolona en ungüento al 0.1 %

Dipropionato de betametasona en loción al 0.05% Valerato de betametasona en crema, loción al 0.1 % Acetónido de fluocinolona en crema al 0.025% Flurandrenolida en crema al 0.05% Butirato de hidrocortisona en crema al 0.1% Valerato de hidrocortisona en crema al 0.2% Acetónido de triarncinolona en crema, loción al O. t % Acetónido de triamcinolona en crema al 0.025%

Dipropionato de aclometasona en crema, ungüento al 0.05% 17-valerato de betametasona en loción al 0.1% Desonida en crema al 0.05% Acetónido de fluocinolona en crema, solución al 0.01% Furoato de rnometasona en crema, ungüento al 0.1%

Fosfato sódico de dexametasona en crema al 0.1 % H idrocortisona en crema, ungüento, loción al 0.5, 1 Y 2.5%

Acetato de metilprednisolona en ungüento al 1 %

* La clase 1 es la más potente, y la 7, la menos potente. FUENTE: Con autorización de Arndt, 1989.

Nombre comercial

D1PROlENE

TEMOVATE

PSORCON

ULTRAVATE

CVCLOCORT

D1PROSONE

TOP1CORT

FLORONE. MAX1FlOR

LIDEX, L 1DEX-E

HALOG

DIPROSONE

VALlSONE

FLORONE, MAXIFLOR

ARISTOCORT A

CVCLOCORT

TOPlCORT L P

SVNALAR-HP

SVNALAR

CORDRAN

WESTCORT

KENALOCi, ARISTOCORT

D1PRASONE

VAUSONE

SVNALAR

CORDRAN SP

LOCOlD

WESTCORT

KENALOG

ARISTOCORT

AC LOVAT E

VALlSONE

T RIDES1LON,DESOWfN

SVNALAR

ElOCON

DECADRON

HVTONE, NtJTRICORT, PENECORT

MEDROl


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piel ocluida, y se determina el área de palidez, así como la biovaloración de la psoriasis, en la cual se cuantifica el efecto del glucocorticoide sobre lesiones psoriásicas (McKenzie y Stoughton, 1962; Dumas y Scholtz, 1972). Otras valoraciones de la potencia de los glucocorticoides comprenden supresión de eritema y edema después de inflamación inducida experimentalmente.

Aplicaciones terapéuticas. Muchas enfermedades cutáneas inflamatorias muestran respuesta a la administración de glucocorticoides por vía tópica o intralesional. La absorción varía entre distintas áreas corporales; el glucocorticoide por usar se elige con base en su potencia, sitio de afección y gravedad de la enfermedad cutánea. A menudo, al principio se utiliza un glucocorticoide más potente, seguido por otro de menor potencia. Muchos de los médicos se familiarizan con uno o dos medicamentos de cada clase para suministrar el fármaco de la potencia apropiada. Basta con aplicar dos veces al día; la aplicación más frecuente no mejora la respuesta (Yohn y Weston, 1990). En general, la hidrocortisona o un equivalente es el glucocorticoide más potente utilizado en la cara o en áreas ocluidas como las axilas o ingles. Puede sobrevenir taquifilaxia, y a menudo es útil cambiar a otro glucocorticoide, o utilizar el medicamento con ¡nenor frecuencia (Singh y Singh, 1986).

La inyección de glucocorticoides por vía intralesional casi siempre se efectúa con preparaciones insolubles de triarncinolona (acetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona [ARISTOSPAN]), que se solubilizan de modo gradual y, por ende, la duración de acción es más prolongada. El hexacetónido puede ampliar más el efecto terapéutico. Los glucocorticoides por vía intralesional son en particular eficaces si el área inflamatoria se halla en tejido adiposo, como en la alopecia inflamatoria del cuero cabelludo o la paniculitis. También pueden usarse para suministrar dosis altas de medicamento en dermatosis inflamatorias más superficiales, entre ellas psoriasis, lupus discoide y quistes inflamados.

Toxicidad y vigilancia. El uso de glucocorticoides por vía tópica de potencia más alta se relaciona con incremento de la toxicidad local y sistémica. In situ, hay atrofia de la piel, estrías, telangiectasias, púrpura, erupciones acneiformes, dermatitis peribucal, crecimiento excesivo de hongos y bacterias en la piel, hipopigmentación de piel pigmentada, y rosácea. Las estrías son más frecuentes en áreas intertriginosas, pero pueden aparecer de manera difusa. La dermatitis peribucal y la rosácea se presentan en la cara cuando se intenta suspender los glucocorticoides y, por ello, debe evitarse el uso de glucocorticoides halogenados en la cara. La aplicación a largo plazo cerca de los ojos puede causar cataratas o glaucoma. Hay suficiente absorción de los glucocorticoides por vía tópica más potentes a través de la piel inflamada, como para causar toxicidad sistémica, incluso supresión del eje hipotalámico-hipofisario-su-

Capítulo 64 Farmacología dermatológica 1701

prarrenales y retraso del crecimiento, sobre todo en niños de corta edad (Bondi y Kligman, 1980; Wester y Maibach, 1993). Los factores que incrementan la absorción sistémica incluyen la cantidad de glucocorticoide aplicado, la extensión del área tratada, frecuencia de aplicación, duración del tratamiento, potencia del fármaco y uso de oclusión.

Los glucocorticoides por vía intralesional generan atrofia cutánea e hipopigmentación. Para minimizar dicha atrofia, las dosis en la cara, por lo general, se limitan a 1 a 3 mglml de acetónido de triamcinolona. Los efectos adversos sistémicos, incluso supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenales, son mínimos si las dosis totales se conservan por debajo de 20 mg de acetónido de triamcinolona al mes.

Glucocorticoides por vía sistémica

Aplicaciones terapéuticas. El tratamiento con glucocorticoides por vía sistémica se utiliza en diversas enfermedades dermatológicas graves (cuadro 64-2). En general, es mejor reservar los glucocorticoides para el tratamiento agudo de padecimientos transitorios, o para tratar dermatosis que ponen en peligro la vida. La terapéutica a largo plazo de la dermatitis atópica con glucocorticoides por vía oral es problemática, dados los efectos adversos relacionados con el uso a largo plazo (cap. 59). Estudios recientes sugieren que los glucocorticoides no evitan la aparición de neuralgia posherpética (Wood y col., 1994).

Por lo general, al principio se requiere dosificación matutina diaria con prednisona, aunque en ocasiones se utilizan dosis diarias divididas para aumentar la eficacia. Se observan menos efectos adversos con la dosificación cada tercer día, y la prednisona se disminuye de manera progresiva hasta cada tercer día, tan pronto como es posible. En ocasiones, se utiliza la vía intramuscular para asegurar el apego a la prescripción, aunque no se recomienda esta vía debido a absorción errática y supresión prolongada del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal relacionada con las preparaciones de acción más prolongada que de manera característica se inyectan. El tratamiento intermitente con dosis diarias grandes de succinato sódico de metilprednisolona se administra por vía intravenosa en caso de pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso generalizado que pone en peligro órganos, y dermatomiocitos, resistentes al tratamiento (Werth, 1993). La dosis, por lo general, es de 0.5 a 1 g administrado durante dos a tres horas el suministro más rápido se ha relacionado con tasas aumentadas de hipotensión, alteraciones de electrólitos, y arritmias.

Toxicidad y vigilancia. Los glucocorticoides por vía oral generan muchos efectos sistémicos (cap. 59). Casi todas las acciones colaterales dependen de la dosis. El uso a cor-


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Cuadro 64-2. Enfermedades cutáneas tratadas con glucocorticoides

Requieren tratamiento a largo plazo

Enfermedades ampollosas

Pénfigo vulgar

Penfigoide ampolloso

Herpes gestacional

Muestran reacción al tratamiento a corto plazo

Dermatitis por contacto (aguda)

Dermatitis atópica

Liquen plano

Dermatitis exfoliativa

Vasculopatías de la colágena

Dermatomiositis

Eritema nadasa

Lupus eritematoso generalizado

Fascitis eosinófila

Muestran respuesta al tratamiento con dosis bajas al acostarse*

Anormalidades hormonales

Acné Policondritis con recaídas

Vasculitis (inflamatoria) Hirsutismo

Sarcoidosis

Enfermedad de Sweet

Pioderma gangrenoso

Lepra reactiva tipo 1 Hemangiomas capilares

El tratamiento con esteroides es controvertido

Necrólisis epidérmica tóxica

Eritema polimorfo

Linfoma cutáneo de células T

Lupus eritematoso discoide

• Supresión de andrógenos. FUENTE: Con autorización de Werth, 1983.

to plazo se relaciona con diversas complicaciones, entre ellas problemas psiquiátricos, cataratas, miopatía, necrosis avascular e hipertensión. Además, los pacientes con psoriasis que se hallan tomando glucocorticoides pueden tener un brote pustular a medida que se disminuye de modo progresivo el medicamento. Los individuos tratados con muchas inyecciones de glucocorticoides por vía intramuscular presentan los mismos efectos adversos que quienes reciben tratamiento por vía oral.

La administración intermitente de glucocorticoides por vía intravenosa puede causar hipotensión o hipertensión, hiperglucemia, hipopotasemia o hiperpotasemia, reacciones anafilácticas, psicosis aguda, crisis convulsivas y muerte repentina. Es posible que aparezcan insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. Después de que se suspende el tratamiento breve con dosis altas, es posible que sobrevenga un síndrome de supresión de glucocorticoides, con artralgias, mialgias y derrames auriculares transitorios, pero sin crisis addisoniana manifiesta (Kimberly, 1982).

RETINOIDES

Estos incluyen los compuestos naturales y derivados sintéticos del retinol, que muestran actividad de vitamina A (cap. 63). Se encuentra bien documentada la participación esencial de la vitamina A en la visión. Aun así, los retinoides generan efectos notorios sobre los epitelios y han revolucionado el tratamiento dermatológico durante los últimos dos decenios. Dado que la vitamina A influye sobre la diferenciación epitelial normal, se investigó como terapéutica en trastornos cutáneos, e inicialmente se abando-

nó debido a efectos colaterales desfavorables. Con la síntesis de múltiples retinoides, se crearon fármacos con eficacia específica y toxicidad disminuida. Pequeñas modificaciones de la estructura dieron como resultado cambios importantes en la función (fig. 64-2). Los compuestos de primera generación incluyen retinol y fármacos que pueden derivarse metabólicamente del mismo, cntre ellos tretinoína e isotretinoína. Los retinoides de segunda generación son análogos sintéticos, en los cuales una porción de la molécula se ha alterado mediante la adición de un anillo aromático. Los principales medicamentos de este grupo son el etretinato y la acitretina. Los retinoides de tercera generación se han modificado de manera extensa e incluyen retinoides poliaromáticos, denominados arotenoides, que en la actualidad se encuentran en investigación.

Los retinoides influyen sobre una amplia variedad de actividades biológicas, entre ellas proliferación y diferenciación celulares, función inmunitaria, inflamación, y producción de sebo (Orfanos y col., 1987). Los efectos de los retinoides están mediados por receptores nucleares de ácido retinoico (RAR), que son miembros de la superfamilia de receptores de tiroides/esteroides. Esos receptores se unen a los retinoides y al DNA, y funcionan como factores de transcripción, que aumentan el inicio de esta última. Hay una segunda familia de receptores de retinoides, denominados RXR, aunque no se ha aclarado su función.

La isotretinoína y la tretinoína están aprooadas para el tratamiento del acné, y el etretinato lo está para el de psoriasis. Esos medicamentos también se prescriben en muchos otros trastornos dermatológicos (cuadro 64-3).


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RETINOIDES primerageneraCi6�

RETINOL � � � � CH20H I

TRETINOINA

ISOTRETINOINA

�OOH

� I COOH

Segunda generación

ETRETINATO �OOC"H,

H3CO

�OOH ACITRETINA _ D � �

H3CO

Tercera generación

~ "' ........

AROTENOIDE [] �

Fig. 64-2. Tres generaciones de retinoides. Los principales cambios estructurales de cada generación están indicados en azul.

Tretinoína

La tretinoína (RETIN A) se utiliza como una preparación por vía tópica, El tratamiento eficaz del acné con tretinoína por vía tópica se demostró por vez primera en 1969 (Kligman y coL, 1969), Un efecto primario de la tretinoína es la reducción de la hiperqueratinización que conduce a la formación de microcomedones, la lesión inicial en el acné, Los corneocitos foliculares se alteran como resultado de diseminación de desmosomas, disminución de tonofilamentos, incremento de la autólisis de queratinocitos y depósito intracelular de glucógeno (Wolff y coL, 1975),

En 1986, se informó por vez primera el tratamiento satisfactorio de la piel que presentaba fotodaño, con tretinoína en seres humanos (Kligman y coL, 1986) y se confirmó en múltiples estudios tanto clínicos como histológicos, Los efectos epidérmicos incluyen incremento del grosor de la epidermis y de la capa granular media, decremento de la fuerza de tonofilamentos y desmosomas, actividad melanocítica disminuida, e incremento de la secreción de una sustancia parecida al glucosaminoglucano hacia el espacio intercelular, En la dermis, se han documentado vasodilata -

Capílulo fí4 Farmac% gia derll1a(o{rigica t 703

ción y angiogénesis, e incremento de la síntesis de colágeno, en la dermis papilar, En clínica, esto se traduce en disminución de las arrugas finas y gruesas, textura más lisa, incremento del color rosado, y disminución del color en áreas hiperpigmentadas (Green y coL, 1993),

Aplicación terapéutica. En la actualidad la tretinoína sólo está aprobada para el tratamiento del acné, Las preparaciones por vía tópica contienen 0,01 a 0,1% de tretinoína, Se recomienda iniciar el tratamiento con preparaciones de potencia más baja, y progresar hacia las de potencia más alta. El medicamento se aplica una vez al día antes de acostarse para minimizar la fotodesintegración, La respuesta clínica máxima puede requerir cuatro meses, y es necesaria terapéutica de sostén,

Cuadro 64-3. Principales enfermedades cutáneas que muestran reacción a los retinoides

Enfermedad

Acné Acné quístico Acné papular Foliculitis por gramnegativos Hidradenitis supurativa

Trastornos de la queratinización Ictiosis Enfermedad de Darier Pitiriasis rubra pilar Eritroqueratodermia variable

Cáncer cutáneo Cáncer de células basales Cáncer de células escamosas Queratoacantoma Linfoma cutáneo de células T

Padecimientos precancerosos Queratosis actínicas Nevo displásico Leucoplasia

Psoriasis Psoriasis vulgar Psoriasis pustular Psoriasis pustular, palmas y plantas Psoriasis eritrodérmica Artritis psoriásica

Envejecimiento cutáneo

Diversos

Retinoide*

l. T l

I,E, T 1, E 1, E I.E

" E I,E 1, E I.E

T,E T I,E

E E, l E E E

T

Lupus eritematoso discoide, escleromixedema, nevo epidér� mico verrugoso, dermatosis pustular subcorneal, síndrome de Reiter, verrugas, liquen plano, acantosis nigricans, sarcoidosis, enfermedad de Grover, poroqueratosis

'" I '" isotretinoína; E = etretinato; T = tretinoína..


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Una formulación de crema emoliente de tretinoína (RENOVA) está en espera de aprobación para tratamiento de piel que muestra fotoenvejecimiento. La aplicación nocturna genera respuesta máxima en el transcurso de un año, y la aplicación una a tres veces a la semana conserva la mejoría (Green y col., 1993). El tratamiento debe combinarse con pantallas solares y evitación de la luz solar.

Toxicidad y vigilancia. Los efectos adversos de la tretinoína comprenden eritema, exfoliación, ardor y picazón. Esos efectos a menudo disminuyen solos con el tiempo y se aminoran con el uso de un emoliente. Hay fotosensibilidad, con mayor potencial resultante de quemaduras por luz solar. La tretinoína, administrada por vía oral, es altamente teratógena. De cualquier modo, las concentraciones sanguíneas bajas originadas por terapéutica tópica no se han relacionado con incremento de malformaciones fetales (Jick y col., 1993). La FDA recomienda la tretinoína para usar durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos.

Isotretinoína

La isotretinoína por vía oral se estudió por vez primera en el acné, en 1971 (Bollag y Geiger, 1984); en 1979, se confirmó su eficacia (Peck y col., 1979), y en 1982 quedó disponible en Estados Unidos para tratamiento del acné vulgar noduloquístico grave. El fármaco produce mejoría y remisiones prolongadas. Sus efectos incluyen normalización del proceso de queratinización del epitelio folicular, reducción del número de sebocitos Con decremento de la síntesis de sebo, y disminución de Propionibacterium acnes, el microorganismo que produce inflamación en el acné (Layton y Cunliffe, 1992).

Aplicaciones terapéuticas. La isotretinoína (ACCUTANE) se toma por vía oral. La dosis recomendada es de 0.5 a 2 mglkg de peso al día, durante 15 a 20 semanas. Dosis más bajas son eficaces, pero se relacionan con remisiones más breves. La dosis acumulativa también tiene importancia, de modo que pueden utilizarse dosis más pequeñas durante periodos más prolongados para alcanzar una dosis total de 120 mglkg. Casi 40% de los enfermos presentará una recaída, por lo general en el transcurso de tres años de tratamiento, y quizá requiera repetición de este último (Layton y col., 1993).

En tanto el medicamento es aprobado contra el acné nodular recalcitrante grave, en la actualidad suele prescribirse para el acné moderado que no muestra respuesta a los antibióticos por vía oral, y cuando el padecimiento produce cicatrización. También suele utilizarse en otros padecimientos relacionados, como foliculitis por gramnegativos, acné rosácea e hidradenitis supurativa (Leyden, 1988).

Toxicidad y vigilancia. Los efectos adversos más comunes afectan piel y mucosas, y dependen de la dosis. Suele haber queilitis, sequedad de mucosas, epistaxis, sequedad de ojos, blefaroconjuntivis, erupciones eritematosas y xerosis. La alteración de la superficies dérmicas puede explicar la colonización por Staphylococcus aureus y, rara vez, infección subsecuente. Son más infrecuentes la pérdida de pelo, formación de tejido granular, fotosensibilidad y disfunción de la adaptación a la oscuridad.

Los efectos adversos sistémicos por lo general tienen menos importancia si el tratamiento es a corto plazo. Casi nunca aparecen aumentos anormales y transitorios de las transaminasas plasmáticas. No se ha observado hepatitis idiosincrática aguda con la isotretinoína, como sucede con el etretinato. La hiperlipemia es frecuente; 25% de los enfermos presenta incremento de las concentraciones de triglicéridos y, con menor frecuencia, aumento del colesterol y de las lipoproteínas de baja densidad, así como disminución de las lipoproteínas de alta densidad (Bershad y col., 1985). La mialgia y artralgia son molestias frecuentes. Sobrevienen cefaleas y rara vez constituyen un síntoma de seudotumor cerebral. En ocasiones, los pacientes presentan episodios depresivos relacionados con fármacos. El tratamiento a largo plazo puede producir efectos adversos sobre el sistema esquelético, entre ellos, hiperostosis esqueléticas idiopáticas difusas, osificación extraesquelética, en particular en las inserciones tendinosas, y, en niños, cierre prematuro de epífisis (DiGiovanna y col., 1986).

La teratogenicidad es el efecto adverso más grave; aparece si el fármaco se administra en el transcurso de las primeras tres semanas de la gestación, y no se relaciona con la dosis. Los efectos teratógenos incluyen anormalidades del sistema nervioso central, cardiacas, del timo y craneofaciales. En 33% de las pacientes ocurre aborto espontáneo (Lammer y col., 1985). El embarazo es una contraindicación absoluta para el uso de isotretinoína. Las mujeres con potencial de procreación deben iniciar el tratamiento al principio de un periodo menstrual normal después de dar consentimiento informado y de la obtención de una prueba de embarazo con resultados negativos. Es necesario efectuar dos formas de anticoncepción durante el tratamiento, y durante un mes antes de iniciarlo y después de terminarlo; las pruebas de embarazo deben repetirse mensualmente. Otras valoraciones de laboratorio han de incluir una biometría hemática completa y química sanguínea, con pruebas de función hepática y lípidos en ayuno antes de iniciar el tratamiento. Las pruebas han de repetirse después de un mes de la terapéutica, y a partir de entonces únicamente según lo indiquen las anormalidades.

Etretinato

En 1976, se informó por vez primera que el etretinato (TEGlsoN), un retinoide aromático, es eficaz en el trata-


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miento de la psoriasis (Ornafos y Runne, 1976), y en 1986 se aprobó en Estados Unidos para usarlo en la terapéutica de la psoriasis grave resistente a tratamiento. El fármaco es más eficaz en los tipos inflamatorios de psoriasis, incluso enfermedad pustular y eritrodérmica. Debido a que es altamente lipófilo, el etretinato se almacena en el tejido adiposo. Después de que se suspende el tratamiento, el fármaco se libera con lentitud a partir de las grasas; se ha detectado el compuesto en plasma, dos a tres años después de concluir el tratamiento. La acitretina, el principal metabolito ácido del etretinato, no se acumula en los tejidos, y tiene vida media de dos días, en comparación con 100 días en el caso del etretinato. No obstante, la acitretina se esterifica para producir etretiliato in vivo, y el alcohol aumenta esta reacción (Larsen y col., 1993). Desafortunadamente, ésto elimina la ventaja de la vida media breve de la acitretina.

El etretinato tal vez favorece la diferenciación terminal en la psoriasis al normalizar la expresión de queratinas por las células epidérmicas. El etretinato también suprime la quimiotaxia, disminuye la cohesividad del estrato córneo, y, al igual que el ácido retinoico, puede interferir en la función de citocinas. Su efecto terapéutico probablemente se debe a una combinación de esos factores.

Aplicaciones terapéuticas. El etretinato es más eficaz en psoriasis pustular y eritrodérmica, y a menudo se utiliza como monoterapia. A la dosis recomendada de I mglkg de peso al día, los efectos tóxicos a menudo son intolerables. En enfermedad pustular son apropiados 0.5 a 0.75 mg/kg de peso al día. La respuesta es rápida, con involución de las pústulas en el transcurso de dos semanas, y mejoría más lenta de la enfermedad residual durante dos a tres meses. La dosificación inicial en la psoriasis eritrodérmica debe ser baja, de 0.25 a 0.5 mg/kg de peso al día, con incremento progresivo según se tolere. La velocidad de respuesta es similar a la que se observa en la enfermedad pustular. El etretinato es menos eficaz en el tratamiento de psoriasis en placas. Las dosis para la enfermedad en placas son las mismas que para la pustular. La rapidez de respuesta es más lenta, y el efecto máximo puede requerir 16 semanas. Un poco más de 50% de los enfermos muestra reacción mayor de 75%, y en ese momento a menudo se inicia tratamiento combinado. La combinación más eficaz consta de etretinato con radiación ultravioleta. Pueden usarse tanto radiación ultravioleta B (UVB) de onda corta como fotoquimioterapia con psoralenos y luz ultravioleta A (PUVA) (véase más adelante). El etretinato combinado con PUYA se denomina RE-PUYA. Al contrario de la isotretinoína contra el acné, el etretinato no produce una remisión prolongada de la psoriasis, y a menudo se requiere terapéutica de sostén (Fritsch, 1992).

El etretinato es eficaz en el tratamiento de artropatía psoriásica; ocurre una reacción en el transcurso de un mes, luego de la administración. Muchos trastornos parecidos a

Capítulo ó4 F(//,mam{ogill derll/iI{o/r)gl('(/ 1705

la ictiosis congénita muestran respuesta favorable al etretinato, aunque es infrecuente la normalización completa de la piel.

Toxicidad y vigilancia. Los efectos tóxicos del etretinato son similares a los de la isotretinoína, pero hay diferencias importantes. Se observan con menos frecuencia síntomas conjuntivales, en tanto que la pérdida de pelo, exfoliación cutánea inicial, piel pegajosa, las equimosis fáciles y anormalidades de la función hepática son más frecuentes con el etretinato. Rara vez sobrevienen reacciones hepatotóxicas importantes. Dado que en pacientes de mayor edad a menudo se requiere tratamiento prolongado, la hiperlipemia y los cambios óseos se tornan consideraciones importantes.

El etretinato también es teratógeno, y la vida media de eliminación prolongada crea problemas en mujeres en edad de procreación. En consecuencia, no debe usarse etretinato en mujeres con potencial de procreación. Si se utiliza el fármaco, debe proporcionarse un método anticonceptivo durante el tratamiento y por lo menos tres meses después de suspenderlo. Antes de considerar un embarazo, han de medirse las concentraciones del compuesto, aunque es imposible establecer un tiempo seguro para que la mujer pueda embarazarse.

Antes de iniciar la terapéutica, se requieren una biometría hemática completa y pruebas bioquímicas de detección basales, que incluyan un espectro de lípidos y hepático completo. Las pruebas de laboratorio deben repetirse a las dos semanas, un mes y, después, cada dos a tres meses. Antes de que se inicie el tratamiento, es necesario efectuar pruebas para excluir existencia de embarazo.

Quimioprevención con retinoides

La relación entre deficiencia de vitamina A y metaplasia escamosa, incremento de la proliferación de células, hiperqueratosis y carcinoma sugirió que los retinoides pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos premalignos y malignos cutáneos. Los estudios clínicos indican que los retinoides poseen actividad importante en la reversión de los padecimientos premalignos bucales, cutáneos y cervicouterinos, así como en la prevención de neoplasias primarias de cabeza y cuello, de pulmones y piel. Al igual que con el tratamiento de otras enfermedades dermatológicas, los retinoides individuales muestran selectividad en la prevención de neoplasias y terapéutica de las mismas.

La isotretinoína a dosis altas produce regresión parcial de múltiples carcinomas de células basales (Peck y col., 1988), pero son más eficaces para suprimir la formación de nuevas neoplasias, según se demuestra en pacientes con xeroderma pigmentoso (Kraemer y col., 1988). La isotretinoína también previene segundas neoplasias primarias


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en sujetos que han presentado con anterioridad un carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello (Hong y col., 1990). En estudios controlados se ha demostrado la eficacia de los retinoides en el tratamiento de lesiones premalignas, incluso isotretinoína en la leucoplasia bucal (Hong y col., 1986), tretinoína tópica en queratosis actínicas (Misiewicz y col., 1991) y nevos displásicos (Halpern y col., 1994), así como etretinato en queratosis actínicas (Watson, 1986). Las enfermedades malignas no epiteliales como el linfoma de células T cutáneo también han mejorado mediante tratamiento con etretinato combinado con interferón alfa (Zachariae y Thestrnp-Pedersen, 1990). El beneficio del uso a largo plazo debe equilibrarse por las toxicidades producidas. Puesto que los retinoides son fotosensibilizantes, su empleo ha de acompañarse de protección contra la luz solar para prevenir quemaduras por esta última, e inducción de lesiones nuevas por luz ultravioleta.

,8-caroteno. El ,8-caroteno (SOLATENE, otros) es un precursor de la vitamina A que se encuentra en vegetales verdes y amarillos. Se ha enfocado mucha atención en este fármaco, relativamente benigno, como quimiopreventivo con base en su estrnctura química antioxidante. Se está valorando el compuesto en múltiples estudios, pero una investigación para la prevención de cáncer cutáneo ha generado resultados negativos (Lippman y col., 1993).

El fármaco se utiliza en dermatología para reducir la fotosensibilidad cutánea en personas con protoporfiria eritropoyética. Hay controversias con respecto al mecanismo de acción, pero quizá comprenda un decremento de la producción de radicales libres o de oxígeno singleto (Harber y Bickers, 1989).

El principal efecto adverso del,8-caroteno es la pigmentación amarillo-anaranjada de la piel. En ocasiones, las heces son de poca consistencia y casi nunca se han registrado equimosis y artralgias. Sin embargo, datos recientes indican que el fJ-caroteno disminuye de modo importante la vitamina E en plasma y tejidos, lo cual suscita preguntas respecto a su uso a largo plazo (Lippman y col., 1993).

CITOTOXICOS E I"IMU"IOSUPRESORES

Se utilizan en dermatología para tratar enfermedades proliferativas como psoriasis, y en trastornos inmunitarios como dermatosis ampollosas y vasculitis leucocitoclástica. Esos medicamentos también se comentan en los capítulos 51 y 52.

Antirnctaholitos

En 1951, Gubner encontró que la aminopterina, un antagonista del ácido fólico utilizado para tratar leucemia, es eficaz en la psoriasis. En retrospectiva, esto era de esperarse porque esta eo-

tidad patológica está detenninada genéticamente, la cual se caracteriza por incremento de la proliferación de queratinocitos. El metotrexato (FOLEX, MEXATE, otros), menos tóxico que la aminopterina, se ha aprobado por la FDA para emplearlo en la psoriasis y se utiliza de manera sistemática en padecimientos cutáneos hiperproliferativos (psoriasis, pitiriasis rubra pilar, enfennedad de Reiter) después de la ineficacia de otros fánnacos por vía tópica. Este medicamento se ha sugerido para algunas enfermedades inflamatorias, como vasculitis, sarcoidosis y dermatomiositis. Otras entidades patológicas, para las cúales el' medicamento puede ser útil como un compuesto de segunda elección, con base en informes de casos o estudios pequeños, incluyen pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, papilomatosis linfomatoide, pénfigo vulgar, lupus eritematoso y dennatitis actínica. Al tratar la psoriasis con metotrexatol tiene importancia seleccionar a los pacientes; no se tratará con este compuesto a sujetos con hepatopatía o alcoholismo. El medicamento es apropiado en la terapéutica de psoriasis grave que no reacciona a compuestos por vía tópica, en especial cuando el padecimiento se acompaña de psoriasis eritrodérmica o pustular, o artritis psoriática grave. El metotrexato se administra-cada semana como una dosis única, o en dosis divididas cada 12 h durante 24 a 36 h a la semana (1Ong y Maibach, 1990). Se suministra una dosis prueba inicial de 5 o 7.5 mg, con vigilancia de laboratorio cuidadosa mediante biometria hemática completa y pruebas de función hepática cinco a seis días después del tratamiento. La dosis se incrementa según se requiera 2.5 a 5 mg cada semana; las dosis finales varían de 7.5 a 30 mg a la semana. El objetivo es controlar las lesiones cutáneas, pero nQ erradicarlas por completo. Se obtiene una biopsia hepática basal si el compuesto es eficaz, y los pacientes lo toleran. Después de la ingestión de 1 500 mg del compuesto, se repite la biopsia hepática. Las pruebas de función hepática y las gammagraflas de hígado son inadecuadas para predecir fibrosis hepática inducida por metotrexato. Hay controversias entre los reumatólogos respecto de la necesidad de biopsias hepáticas, dado su riesgo potencial, en pacientes tratados con metotrexato contra la artritis reumatoide. No está claro si hay menos hepatotoxicidad inducida por este fármaco en pacientes con artritis reumatoide en comparación con aquéllos con psoriasis.

La azatioprina (IMURAN) ha estado disponible casi 30 años; sus propiedades se comentan en los capítulos 51 y 52. En dermatología, el medicamento se utiliza con frecuencia como un preservador de esteroides para indicaciones no aprobadas por la FDA, entre ellas, pénfigo, penfigoide, lupus y dennatomiositis. También se ha recomendado en casos seleccionados de enfermedad de Beh�et y psoriasis (Bystryn, 1984; Du Vivier y col., 1974). Las enfermedades ampollosas son de naturaleza inmunitaria, con anticuerpos circulantes contra diversas proteínas que participan en la adherencia de células a otras células o a mem� brana basal. La azatioprina disminuye la producción de anticuerpos, además de sus otras propiedades antiinflamatorias. La dosis habitual de inicio es de 1 a 2 mg!kg de peso al día en una dosis o en dosis divididas. Las dosis de sostén se reducen a 50% de la inicial, o a la dosis mínima eficaz, y varían ampliamente dependiendo de la enfennedad. Puesto que a menudo se requieren seis a ocho semanas para observar un efecto, con frecuencia se inicia el tratamiento con azatioprina en etapas tempranas de la evolución de una enfermedad, y se disminuye la dosis de glucocorticoides necesaria para controlar el padeci-


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miento. Es importante la vigilancia de laboratorio (Ho y Zloty, 1993).

El fluorouracilo (S-FU; AORUCIL) ha recibido aprobación por la FDA pam uso en queratosis actinicas múltiples, y pam tmtamiento de carcinomas de células basales superficiales no idóneos para otras terapéuticas. Se administra por vía tópica durante un periodo de dos a cuatro semanas; hay absorción sistémica mínima (Breza y col., 1 976). Las áreas tratadas se inflaman durante la terapéutica; la inflamación desaparece después de que se suspende el fármaco. El fluorouracilo puede inducir irritación cutánea profunda, en especial cuando hay exposición a la luz solar. Dicho fármaco, administrado mediante inyección intralesional, se utiliza en indicaciones no aprobadas por la FDA, como queratoacantomas, verrugas y queratosis (Odom y Goette, 1978). Los principales efectos adversos del 5-fluorouracilo por vía ¡ntralesional incluyen quemadura durante la inyección, y eritema local, edema, e incluso ulceración subsecuentes.

La hidroxiurea y la 6-tioquanina se utilizan en el tratamiento de la psoriasis, en especial cuando es imposible utilizar meto� trexato debido a enfennedad hepática. No son tan eficaces como el metotrexato; 60% de los pacientes muestra mejorla (Moschella y Greenwald. 1 973). Se utilizan en sujetos que no reaccionan a los tratamientos por vía local y tienen contraindicaciones en otros tratamientos por vía sistémica.

Alquilantes

La cic/ofosfamida (CVTOXAN, NEOSAR) se ha usado clinicamente desde 1958, y es uno de los citotóxicos e inmunosupresores más eficaces (caps. 5 1 y 52); genera muchos efectos adversos tóxicos, entre ellos riesgo de enfennedad maligna y mielosupresión secundarias; de este modo, sólo se utiliza en enfennedades der� matológicas más graves y recalcitrantes. Los padecimientos malignos secundarios han incluido tumores malignos de la vejiga urinaria. y se han observado trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos con la administración de ciclofosfamida sola o en combinación con otros antineoplásicos. La ciclofosfamida ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de linfoma de células T cutáneo avanzado. Otras aplicaciones incluyen tratamiento de pénfigo en pacientes que no muestran respuesta a la azatioprina; granulomatosis de Wegener; vasculitis necrosantes graves, como poliarteritis nodosa y angitis de Churg�Strauss; enfermedad de Beh�et; escleromixedema, y paniculitis histiocí� tica citofágica (Ho y Zloty, 1993). La dosis habitual por vía oral es de 2 a 3 rng/kg de peso al día en dosis divididas, y a menudo hay un retraso del efecto que es de cuatro a seis semanas. Informes recientes sugieren que la cic1ofosfamida por vía intravenosa mensual, 0.5 a 1 g/m', administrada durante una hora, pueae ser más segura e igual de eficaz (Pandya y Sontheimer, 1992; Klippel, 1 993).

El clorhidrato de mecloretamina (MUSTARGEN) y la carmustina (biscloronitrosourea, BCNU, BICNU; cap. 5 1 ) se administran por vía tópica para tratar linfoma cutáneo de células T. Ambas pueden aplicarse como una solución o en forma de ungüento. Las soluciones han de elaborarse a diario y, por ende, son costosas, si bien quizá son un poco más eficaces que los ungüentos. los cuales son estables durante dos meses. Tiene importancia vigilar las pruebas de función hepática, y obtener biometrías hemáticas completas debido a absorción sistémica. Los efectos adversos comprenden dermatitis por contacto, reacciones irri-

Capírrdo 64 Farmacología dermatológica 1 707

tantes, enfermedades malignas cutáneas secundarias y cambios pigmentarios. La cannustina también puede originar eritema y telangiectasias después del tratamiento, así como más supresión de la médula ósea que la que depende de mecloretamina (Zackheim y col., 1990).

Ciclosporina

La ciclosporina (SANDlMMUNE) se ha utilizado en clínica desde 1978 (cap. 52), pero su aplicación en dermatología empezó en fecha más reciente. Se emplea en diversas enfermedades dennatológicas y autoinmunitarias debido a sus efectos inhibidores sobre la activación de células T y la proliferación de las mismas, así como a sus acciones sobre las células de Langerhans, cebadas y endoteliales (Faulds y col., 1 993). Es eficaz en el tratamiento de psoriasis, liquen plano, pioderma gangrenosa, dermatitis eccematosas, epidermólisis ampo llosa adquirida, alopecia areata, pénfigo y penfigoide ampollosa gmves (Ho y Zloty, 1993; Ellis y col., 1991). La dosis inicial habitual por vía oral es de 3 a 4 mg/kg de peso al dia, tomados como dosis única diaria o en dos dosis divididas. Debido al potencial de nefrotoxicidad permanente, falta de remisión constante de las enfermedades después del tratamiento y seguridad a largo plazo no clara, la cic1osporina debe reservarse para enfermedades dermatológicas graves que son recalcitrantes al tratamiento convencional me� nos tóxico (Pei y col., 1994).

Fármacos diversos

La vinblastina por vía sistémica (ONCOVIN, VINCASAR PFS) está aprobada para uso en sarcoma de Kaposi y Iinfoma de células T cutáneo avanzado. Este fánnaco por vía intralesional también se utiliza para tratar sarcoma de Kaposi en individuos con infección por VIH (BQudreaux y col., 1992). La iontoforesis (absorción facilitada mediante una corriente eléctrica) es una manera menos dolorosa de suministrar la vinblastina (Smith y col., 1992). La bleomicina por vía intralesional se utiliza en verrugas y genera efectos tanto citotóxicos como proinflamatorios (Templeton y col., 1994). Lableomicina por vía intralesional (BLENoxANE) se ha relacionado con enfermedad de Rayoaud y necrosis cutánea local. Se han detectado concentraciones plasmáticas transitorias importantes de bleomicina después de inyección por vía intralesional de I mg del fármaco (James y col., 1993). Una técnica con múltiples punciones, utilizando una aguja bifurcada para vacuna para introducir este fármaco, es una alternativa menos dolorosa (Shelley y Shelley, 1991). La bleomicina por vía intralesional se ha administrado en el tratamiento paliativo de carcinoma de células escamosas, aunque la intervención quirúrgica y la mdioterapia constituyen alternativas preferibles. En el capítulo 5 1 se proporciona una exposición más completa acerca de esos medicamentos.

DAPSONA y SULFASALAZINA

La dapsona (4,4' -diaminodifenilsulfona) ha estado en uso clínico durante casi 50 años (cap. 48). Se utiliza en dermatología por sus propiedades antiinflamatorias, particularmente en la enfermedad pustular estéril (no infecciosa) de la piel. La dapsona evita la intensificación metabólica súbita por mieloperoxidasa, y su-


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'prime la emigración de neutrótilos al bloquear la adherencia mediada por integrina (Booth y col., 1992). Además, la dapsona inhibe la adherencia de anticuerpos a neutrófilos, efecto que quizá tiene importancia en enfermedades cutáneas de origen autoinmunitario (Thuong-Nguyen y col., 1993).

La dapsona está aprobada para su administración en dermatitis herpetiforme y lepra. También es útil en el penfigoide ampolIoso, penfigoide cicatrizal, pénfigo vulgar, dermatosis lineal por inmunoglobulinaA (lgA), lupus eritematoso generalizado ampollosa, vasculitis leucocitoclástica, vasculitis urticariana, eritema elevatum diutinum, enfermedad de Sweet, policondritis con recaídas, dermatosis pustular subcomeal, y piodenna gangrenoso. Algunos informes indican eficacia en algunos pacientes con acné conglobata grave y otras formas de lupus eritematoso cutáneo, granuloma facial, policondritis con recaída y granuloma anular. Se prescribe una dosis inicial de 50 mg/día, seguida por incrementos de 25 rngldía a intervalos semanales, siempre efectuando pruebas de laboratorio apropiadas una semana después de incrementar la dosis. En todo enfermo es necesario verificar las concentraciones de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de iniciar tratamiento con dapsona, porque el metabolito tóxico de esta última formado mediante hidroxilaci6n, dapsona hidroxilamina, disminuye el glutatión dentro de células con deficiencia de G6PD. El derivado nitroso causa reacciones de peroxidación, lo cual genera hemólisis rápida (Todd y col., 1994; Coleman, 1 993). Debe administrarse una dosis máxima de 150 a 300 mg/día, en dosis divididas para minimizar los riesgos de metahemoglobinemia. La cimetidina, 400 mg tres veces al día, altera el grado de metahemoglobinemia al competir con la dapsona por el citocromo P450 (Coleman, 1993). La toxicidad de la dapsona y la vigilancia de los efectos de la misma se analizan en el capítulo 48.

En el capítulo 44 se exponen las propiedades farmacológicas de la sulfasalazina y la toxicidad por la misma. Además de su uso como antibacteriano, este fármaco se utiliza por sus propiedades antiinflamatorias en el tratamiento de psoriasis y pioderma gangrenoso. Aun cuando las erupciones cutáneas por sulfasalazina son frecuentes, la desensibilización al fánnaco a 'menudo da buen resultado (Koski, 1 993).

A'I'fI PAL l' Dl COS

La quinina se utilizó durante el siglo XIX para tratar lupus eritematoso, pero otros antipalúdicos no se usaron para este propósito sino hasta 1951 (Page, 1951). Los que se administran con frecuencia en dermatología incluyen c1oroquina (ARALEN), hidroxicloroquina (PLAQUENIL) (cap. 40) y quinacrina (ATA8RINE) (cap. 41). Los tres fánnacos se emplean en dermatología como antiinflamatorios, en especial para enfermedades vasculares de la colágena y por fotosensibilidad. Aun cuando la hidroxicloroquina es el único medicamento de este tipo aprobado para uso en lupus, hay pruebas de que las combinaciones de hidroxicloroquina y quinacrina pueden resultar beneficiosas en sujetos que no muestran respuesta a la hidroxicloroquina sola, y la cloroquina puede ser muy eficaz para las mismas indicaciones.

Hay controversias respecto al mecanismo de acción de los antipalúdicos, pero éstos generan efectos tanto inmunitarios como antiinflamatorios. Los mecanismos de acción probables comprenden inhibición de la fosfolipasa A2; una gama de efectos lisosómicos (incremento del pH, estabilización de membrana,

inhibición de la liberación de erizimas lisosómicas y la actividad de las mismas); bloqueo de la fagocitosis; inhibición de la producción de -super6xido, aumento del pH intracelular en vacuolas citoplásmicas, que conduce a decremento de la: estimulación de células T CD4+ autoinmunitarias; reducción de la liberación de citocina a partir de monocitos estimulados; inhibición de la producción de anticuerpos, y actividad antioxidante (eutler, 1 993; Fox; 1993). La cloroquina y la hidroxicloroquina se unen a porfirinas y facilitan su depuración en la orina. La capacidad para unirse a la melanina y otros pigmentos puede contribuir a la toxicidad retiniana que se observa en ocasiones cttando se utilizan antipalúdicos.

Aplicaciones terapéuticas. Los usos dermatológicos de la hidroxicloroquina aprobados por la FDA incluyen tratamiento de lupus eritematoso discoide y generalizado. Las aplicaciones no aprobadas, pero de primera elección, comprenden terapéutica de dermatomiositis cutánea, portiria cutánea tarda y erupción lumínica polimorfa. Esos medicamentos se utilizan como compuestos de segunda elección en sarcoidosis, fascitis eosinótila, infiltrado linfocítico de Jessner, urticaria solar, granuloma anular y algunas formas de paniculitis.

Las dosis habituales de antipalúdicos son: hidroxic1oroquina, 200 mg dos veces al día; quinacrina, 100 mgldía. y cloroquina, 250 rng/día. Por 10 general se inicia con hidroxicloroquina, y si no hay mejoría en cuatro a seis semanas, se agrega quinacrina. De manera alternativa, la cloroquina se emplea como fánnaco único. La dosificación debe ajustarse para individuos con peso bajo, de modo que la dosificación de cloroquina es S 3 mg/kg de peso al día, y la de hidroxicloroquina S 6.5 mglkg de peso al día. Los antipalúdicos constituyen el tratamiento más adecuado para lupus cutáneo diseminado, junto con glucocorticoides por vía tópica y pantallas solares (Rothe y Kerdel, 1 992). Se informan retrasos de varios meses para obtener efecto clínico completo (Tett, 1993).

Los pacientes con portiria cutánea tarda, que por lo general se tratan con flebotomía. requieren dosificación diferente con cloroquina o hidroxicloroquina, porque cuando se administran dosis habituales sobrevienen cefalalgia, náusea, fiebre, concentraciones altas de transarninasa, y excreción de grandes volúmenes de uroporfirinas en la orina (Cripps y Curtis, 1 962). Hay varios regímenes de dosificación; por ejemplo, 125 mg de cloroquina, dos veces a la semana. durante un periodo prolongado (Kordac y col., 1 977); tres flebotomías, seguidas por 250 mg/ día de cloroquina durante siete días (Swanbeck y Wennersten, 1977), o una flebotomía única seguida por 250 mgldía de cloroquina, durante tres días (Petersen y Thomsen, 1 992).

Toxicidad y vigilancia. Los efectos tóxicos de los antipalúdicos se' describen en el capítulo 40. La incidencia de retinopatía por cloroquina e hidroxicloroquina es baja, siempre y cuando las dosis estén dentro de las pautas mencionadas, y la medicación se utilice durante ,menos de 1 0 años en un sujeto con función renal normal (Easterbrook, 1 993; Spalton y col., 1993). La quinacrina no causa retinopatía. Las recomendaciones actuales para supervisión oftalmológica pueden ser demasiado cautas, y quizá basta con exán.:'ües oculares cada seis meses o incluso cada año después de un examen basal, siempre y cuando se sigan los lineamientos de dosificación proporcionados. Los antipalúdicos tal vez no plantean riesgos durante el embarazo, aunque


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no se han llevado a cabo estudios grandes; algunas publicaciones sugieren suspender la hidroxicloroquina seis meses antes de ,intentar un embarazo (Parke, 1 993).

Se ha informado agranulocitosis con quinacrina, casi siempre con dosis mayores de lOO mgldía. Al principio del tratamiento, deben obtenerse pruebas de función hepática y biometrías hemáticas completas cada mes, y al menos cada tres meses durante toda la terapéutica.

FARMACOS A1"T1MICROBIANOS

Antibacterianos

Por 10 general, estos fármacos se utilizan para tratar enfermedades cutáneas. Se emplean en la terapéutica de infecciones y enfermedades no infecciosas cutáneas. Los fármacos por vía tópica son muy eficaces contra infecciones bacterianas superficiales y acné. Los antibióticos por vía sistémica también se prescriben con frecuencia en acné e infecciones bacterianas más profundas. Las propiedades farmacológicas de los antibacterianos se analizan en los capítulos 44 a 48. Aquí solamente se comentan las principales aplicaciones de los antibacterianos por vía tópica y sistémica.

Acné. Los antibióticos se utilizan con mayor frecuencia en dermatología para tratar acné vulgar. El anaerobio Propionibacterium acnes prolifera en la luz obstruida, con alto contenido de Jípidos, de la unidad pilosebácea, donde la presión de oxígeno es baja. P. acnes produce ácidos grasos libres, que pueden generar formación de microcomedones, e inducir la inflamación propia del acné. La supresión de P. aenes con antibioticoterapia se correlaciona con mejoría clínica (Eichenfield y Leyden, 1991).

El tratamiento por vía tópica se emplea en acné leve y como tratamiento de sostén. El peróxido de benzoílo tiene efecto antibacteriano sustancial contra P. acnes como resultado de efectos oxidantes potentes. Suele haber irritación local, y es posible que sobrevenga alergia por contacto. El peróxido de benzoílo está disponible en preparaciones que únicamente se expenden con prescripción, y que se venden sin receta, como cremas, geles, lociones, lavados y barras. Un gel con eritromicina y peróxido de benzoílo combinados (BENZAMYCIN) es superior a uno u otro fármaco solo. Tanto la clindamicina (CLEOCIN T) como la eritromicina (STATlCIN, T-sTAT, ERYGEL, AKNE-MYCIN, otros) están aprobadas para la terapéutica del acné por vía tópica, y se hallan disponibles en diversas preparaciones cutáneas.

El acné rosácea es una erupción crónica de la parte central de la cara, y se caracteriza por eritema persistente, y telangiectasias con pápulas y pústulas inflamatorias. El metronidazol (METROGEL) está aprobado para tratar acné rosácea por vía tópica. Reduce pápulas, pústulas y eritema, pero no las telangiectasias.

( "¡¡piru/o (¡.J ¡-orlll(/l'o/ligio t!¡Tlllt!llJ!ogicll 1 709

El tratamiento por vía sistémica se prescribe en acné grave y acné resistente a la terapéutica por vía local. Los medicamentos eficaces comprenden tetraciclina, minociclina, eritromicina, clindamicina (cap. 47) y trimetoprimsulfametoxazol (cap. 44). Los antibióticos, por lo general, se administran dos veces al día, y las dosis se disminuyen de manera progresiva después de que se logra control. La tetraciclina es el antibiótico que se emplea con mayor frecuencia porque. es económica, segura y eficaz. La dosificación diaria inicial, casi siempre, es de 1 g en dosis divididas. La minociclina, lOO a 200 mg/día, se ha utilizado con buenos resultados en pacientes que no reaccionan a la tetraciclina. La eritromicina se administra a dosis de 0.5 a 1 g/día. La clindamicina rara vez se proporciona por via oral en dermatología debido a su relación con colitis seudomembranosa. El trimetoprim -sulfametoxazol es eficaz, pero los dermatólogos lo emplean con menor frecuencia debido a reacciones cutáneas relacionadas. En individuos saludables que toman antibióticos por vía oral contra el acné, no se requiere vigilancia de laboratorio (Driscoll y col., 1993). Los usos frecuentes de los antibióticos orales en padecimientos no infecciosos incluyen tratamiento de acné rosácea y dermatitis atópica.

Iofecciones cutáneas. Las infecciones de la piel y los tejidos blandos; por lo regular, producen piodermas y se originan por microorganismos grampositivos, entre ellos Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Las infecciones cutáneas por bacilos gramnegativos son infrecuentes, aunque aparecen en sujetos con inmunosupresión o diabéticos; en el tratamiento de éstas se requiere antibioticoterapia apropiada por vía parenteral.

El tratamiento por vía tópica suele resultar adecuado en impétigo, la infección bacteriana más superficial de la piel, causada por S. aureus y S. pyogenes. La mupirocina, producida por Pseudomonas fluorescens, es eficaz en esas infecciones superficiales y localizadas. Inhibe la síntesis de proteína al unirse a la isoleucil-tRNA sintetasa bacteriana. La mupirocina es altamente activa contra estafilococos y todos los estreptococos, salvo los del grupo D. Tiene menos efecto contra gramnegativos, pero posee actividad in vitro contra Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae. Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis y Bordetella pertussis. La mupirocina es inactiva contra la llora cutánea normal (Leyden, 1 992). El pH ácido de la piel aumenta su efecto antibacteriano. La mupirocina se encuentra disponible como ungüento (BACTROBAN), y se aplica tres veces al día. Su estructura nueva es como sigue:

H H I

CH H

Q

O ' CH,.... ?C .... /0(CH2),COOH H , 3 , C C

H C 'é e H. H I 11 3

...... c...... 'r./. 'eH 'OH CH3 o ' \. "" 0 2 � H OH H HO H

MUPIROCINA


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1 7 1 0 Sección XV Dermatologia

El tratamiento por vía tópica a menudo se emplea en la profilaxia de infecciones superficiales debidas a heridas y lesiones. La neomicina tiene actividad contra estafilococos y casi todos los bacilos gramnegativos. Su uso se relaciona con dermatitis alérgica por contacto, en especial en piel con solución de continuidad (Fraki y col., 1979). La bacitracina inhibe los estafilococos, estreptococos y bacilos grampositivos. La polimixina B posee actividad contra bacilos gramnegativos aerobios. La bacitracina y la polimixina B se combinan en diversas preparaciones que se expenden sin receta.

El tratamiento sistémico con eritromicina, o una penicilina semisintética, resistente a penicilinasa, por vía oral (cap. 45) es apropiado en impétigo difuso cuando hay resistencia sustancial a la eritromicina. La celulitis es una inflamación aguda, con diseminación, que afecta los tejidos blandos, salvo el músculo. S. pyogenes es la causa más frecuente, pero también puede depender de infección por S. aureus. Se prefiere tratamiento por vía oral, y con frecuencia por vía parenteral, con una penicilina semisintética resistente a penicilinasa, o una cefalosporina.

La fascitis necrosante afecta la aponeurosis superficial y la grasa subcutánea, y genera mortalidad importante. Los microorganismos causales incluyen S. pyogenes o una mezcla de microorganismos del intestino. Es indispensable el desbridamiento quirúrgico, combinado con antibióticos por vía parenteral, como una penicilina contra S. pyogenes o clindamicina y gentamicina en infecciones mixtas. Incluso con tratamiento, la mortalidad es alta (Feingold, 1993).

La utilidad de los antibióticos para tratar úlceras cutáneas es debatible, y las recomendaciones varían dependiendo del tipo de úlcera. Si se demuestra infección con cultivo de tejidos, puede ser apropiada la antibioticoterapia sistémica dirigida contra los microorganismos.

Antimicóticos

Las micosis se hallan entre las causas más habituales de enfermedad cutánea en Estados Unidos. Durante los últimos años, se han introducido muchísimos antimicóticos nuevos por vía tópica y oral. En la actualidad, lagriseofolvina por vía oral, los azoles (subdivididos en imidazoles y triazoles) por vía tópica y oral, y las alilaminas son los medicamentos más eficaces disponibles. Es posible que dos triazoles por vía oral, itraconazol y j1uconazol, así como la alilamina por vía oral, terbinafina, modifiquen mucho la terapéutica de las micosis cutáneas. Ninguno de éstos ha sido aprobado para el tratamiento de enfermedad cutánea, pero todos se encuentran en evaluación. Dichos medicamentos alcanzan concentraciones altas en epidermis y anexos, y las concentraciones persisten después de que se suspende la terapéutica. Hasta la fecha, los márgenes de seguridad son aceptables. En el capítulo 49, se des-

criben las propiedades farmacológicas, aplicaciones y toxicidades de los antimicóticos. En esta sección, únicamente se expone el tratamiento de micosis cutáneas frecuentes y de algunas áreas problemáticas.

El tratamiento por vía tópica con los azoles (p. ej., miconazol, econazol) y las alilaminas (p. ej., naftifina) es eficaz contra la tiña del cuerpo localizada y tiña de los pies no complicada. La terbinafina en crema permite proporcionar tratamiento más breve porque las concentraciones del fármaco en piel exceden las cifras fungicidas una semana después de suspender un tratamiento que duró siete días. La terapéutica por vía tópica con los azoles se prefiere en caso de candidosis cutánea localizada y tiña versicolor.

Se requiere tratamiento por vía sistémica para tratar enfermedades varicosas que ya no están localizadas. La griseofolvina por vía oral es el fármaco más adecuado aprobado contra tiña de la cabeza, tiña del cuerpo diseminada y onicomicosis. El ketoconazol por vía oral está indicado en candidosis cutánea y mucocutánea grave y diseminada, así como en tiña versicolor difusa. Con la valoración adicional, es posible que itraconazol,j1uconazol y terbinafina por vía oral reemplacen a los fármacos anteriores (Gupta y col., I 994a, I 994b ). En el cuadro 64-4 se resumen las recomendaciones para el tratamiento contra las micosis cutáneas.

Tiña de los pies, Abarca tres síndromes: infección de los espacios interdigitales, que empieza como descamación interdigital seca debida a invasión por dermatofitos, y progresa hacia maceración complicada por invasión bacteriana; enfermedad en mocasín hiperqueratótica con descamación, en la cual la afección del estrato córneo grueso de la planta dificulta lograr concentraciones idóneas del fármaco, y erupciones vesiculoampollosas inflamatorias (Leyden y Aly, 1993).

El tratamiento por vía tópica con los azoles y las alilaminas es eficaz en la enfermedad seca de los espacios interdigitales de los pies. La enfermedad con maceración de dichos espacios requiere la adición de tratamiento antibacteriano. El nitrato de econazol (SPECTAZOLE), que tiene espectro antibacteriano limitado, es el azol más adecuado. Es posible que se requieran fármacos con efecto secante y actividad antibacteriana de amplio espectro, como cloruro de aluminio o violeta de genciana al 20 a 30%.

El tratamiento por vía sistémica con griseofo/vina es más eficaz en la enfermedad en mocasín y vesiculoampollosa, y va seguido por terapéutica local a largo plazo con azoles y alilaminas. Es posible que en el futuro el tratamiento con griseofulvina quede reemplazado por itraconazol, fluconazol y terbinafina por vía oral combinada con un azol o terbinafina por vía tópica.

Onicomicosis. La micosis de las uñas depende más a menudo de dermatofitos, pero también puede originarse de mohos y Candida. Suele haber infecciones mixtas. Se re-


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Capitulll ó4 Fal'l/wclI/ogia dCI'I/uI!O/Úg¡Cl¡ 1 7 1 1

Cuadro 64-4. Tratamiento antimicótico cutáneo recomendado

Padecimiento Tratamiento por vía tópica Tratamiento por vía oral

Tiña del cuerpo, localizada

Tiña del cuerpo, difundida

Azoles, ali1aminas

Griseofulvina, terbinafina, * itraconazol, * fluconazol*

Tiña de los pies Azoles, alilaminas Griseofulvina, terbinafina, * itraconazol, * fluconazol*

Onicomicosis

Candidosis, localizada Azotes

Griseofulvina, terbinafina,· itraconazol. * fluconazol*

Ketoconazol, itraconazol,* fluconazol* Candidosis, diseminada y mucocutánea

Tiña versicolor, localizada Azotes, alilaminas

Tiña versicolor, diseminada Ketoconazol, itraconazol, * fluconazol*

* En la actualidad, están en fase experimental para el padecimiento indicado.

quiere cultivo de uñas antes del tratamiento, puesto que 30% de los problemas ungueales que tienen aspecto clínico de onicomicosis en realidad se deben a psoriasis u otro padecimiento ungueal distrófico (Achten y Wanet-Rouard, 1978). La onicomicosis sirve como un reservorio para dermatofitos y contribuye al fracaso del tratamiento y recurrencia de la tiña de los pies.

Se requiere terapéutica por vía oral en la onicomicosis, aunque los medicamentos disponibles en la actualidad, griseofulvina y ketoconazol, muestran eficacia limitada. El tratamiento contra onicomicosis de los pies con griseofulvina durante 12 a 18 meses produce una tasa de curación de 50%, y una de recaída de 50% después de un año (Davis y col., 1967). Los resultados con el ketoconazol son igual de desalentadores, y existe además la preocupación en cuanto a hepatotoxicidad. La terbinafina, el itraconazol y el fluconazol ofrecen importantes ventajas potenciales; producen con rapidez concentraciones altas del medicamento en las uñas, que persisten después de que se suspende la terapéutica. Otras ventajas comprenden un espectro de cobertura más amplia con el itraconazol y el fluconazol, y pocas interacciones farmacológicas con la terbinafina. Se han logrado tasas de curación de 75% o más con los tres fármacos, con duración más breve del tratamiento que el estándar (Gupta y col., 1994a, 1 994b). Se encuentran en evaluación regímenes intermitentes con itraconazol (una semana al mes) y fluconazol (un día a la semana).

Antivirales

Lamentablemente, aún se dispone de pocos recursos contra infecciones virales. El principal antiviral, acic/ovir, se utiliza con frecuencia para tratar herpes simple cutáneo, herpes zoster y varicela. La aprobación del famcic/ovir. un profármaco del penciclovir, y la aprobación potencial del valaciclovir, un profármaco del aciclovir, puede disminuir la duración de la neuralgia posherpética. En caso de condilomas acuminados, se inyec-

ta interferón alfa-2b por vía intralesional. Se ha informado mejoria de la psoriasis en pacientes con SIDA mediante zidovudina por vía oral. Esos fármacos se comentan en el capítulo' 50.

A"iTl HI STA 1\11 l\'1 COS

La histamina se encuentra en células cebadas, basó filos y plaquetas. Después de su liberación, la histamina se une a receptores tanto H l como H2 en los vasos cutáneos, aunque la inyección cutánea de agonistas de los receptores HI causa escozor, no así la de agonistas de los receptores H2. El bloqueo total de los receptores HI no alivia por completo el escozor, y algunos estudios sugieren que las combinaciones de bloqueadores de los receptores HI y H2 pueden ser superiores a los bloqueadores HI solos (Bleehen y col., 1987). Los antagonistas más antiguos de los receptores HI tienen alguna actividad anticolinérgica y son sedantes. Los antihistaminicos tipo H I más nuevos (terfenadina, astemizol y loratadina) carecen de efectos adversos anticoiinérgicos y no son sedantes, en gran parte porque no cruzan la barrera hematoencefálica. La cetirizina, acrivastina y temelastina se encuentran en revisión por la FDA, o en estudios clínicos. Los bloqueadores de los receptores H2 incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Además de su uso en combinación con bloqueadores de los receptores HI contra prurito, los bloqueadores de los receptores H2 muestran efectos inmunorreguladores, y se han usado en niños para tratar verrugas (Orlow y Palier, 1993). Los antidepresores tricíclicos actúan sobre los receptores tanto H 1 como H2, y se han utilizado para tratar prurito y urticaria.

Los antihistamínicos se administran con frecuencia en dermatología en la terapéutica del prurito debido a urticaria, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, psoriasis y otros muchos padecimientos. Los bloqueadores de los receptores HI más nuevos, no sedantes, son igual de efica-


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171 2 SeccilJI/ X�' Derlllarología

ces que los bloqueadores HI más antiguos como la hidroxizina, y no generan taquifilaxia (MonToe, 1993). Los antihistamínicos no sedantes no deben administrarse junto con medicamentos que inhiben la actividad del citocromo P450, como ketaconazol o eritromicina porque las interacciones farmacológicas en ocasiones se han relacionado con arritmias cardiacas.

En el capítulo 25 se describen en detalle las propiedades farmacológicas de los antagonistas de la histamina.

FARMACOS CONTRA PSORIASIS POR VIA TOPICA

La psoriasis es una erupción cutánea crónica y con descamación, caracterizada por hiperproliferación de queratinocitos. Afecta a I % d�oblación de Estados Unidos y tiene una base genética. En tanto no haya curación, se dispone de múltiples tratamientos con diversos modos para suministrarlos (fig. 64-1). Los glucocorticoides (ya comentados), el calcipotrieno y la antralina son terapéuticos por vía tópica y se reservan para enfermedad localizada.

Calcipotrieno

El calcipotrieno (DOVONEX), un análogo de la vitamina D, se aprobó para tratamiento local de la psoriasis en 1 994. La observación al azar de mejoría de la psoriasis en un paciente con osteoporosis que recibió un derivado de la 1,25-dihidroxivitamina D, ( l ,25-[OH],D) por vía oral, la forma de vitamina D activa desde el punto de vista hormonal (cap. 6 1 ), estimuló el interés por la actividad clínica del fármaco como un antipsoriásico (Morimoto y Kumahara, 1985). La 1 ,25-(OH),D tiene importancia en la conservación de la homeostasis del calcio, pero ahora se sabe que participa en otras funciones fisiológicas. La vitamina se une a un receptor intracelular, un miembro de la superfamilia de genes que incluyen genes que codifican para receptores de esteroides, tiroides y retinoides. El complejo de receptor-vitamina D se une a un gen específico en el DNA que regula la transcripción y la controla. El receptor se encuentra en queratinocitos epidérmicos, fibroblastos dérmicos, células de los islotes de Langerhans, macrófagos y linfocitos T humanos. A concentraciones fisiológicas, la 1,25-(OH),D causa decremento de la proliferación, así como incremento de la diferenciación morfológica y bioquímica de queratinocitos en cultivo (Smith y col., 1 986). En estudios clínicos, la 1,25-(OH),D, por vías tanto oral como tópica, es un antipsoriásico eficaz, pero su uso queda limitado por inducción de hipercalciuria (Smith y col., 1988; Langner y col., 1 992).

El calcipotrieno es un análogo sintético de la 1 ,25-dihidroxivitamina D, con un doble enlace y una estructura en anillo en la cadena lateral, como sigue:

H

CAlCIPOTRIENO

Esas modificaciones dan como resultado transformación rápida hacia metabolitos inactivos. Este fármaco es 200 veces menos potente que la 1 ,25-(OH),D para causar hipercalciuria e hipercalcemia; su afinidad por el receptor de vitamina D es igual a la de la 1 ,25-(OH),D. La eficacia en psoriasis se ha demostrado en estudios doble ciego, controlados con placebo (Kragballe, 1 989).

El calcipotrieno se aplica como ungüento dos veces al día en psoriasis en placas en el cuerpo. La mejoría es detectable en el transcurso de una a dos semanas, y la respuesta máxima ocurre en seis a ocho semanas. En la mayoría de los enfermos se observa alguna mejoría; en 15% hay cura completa. El fármaco es un poco más eficaz que el corticosteroide 1 7-valerato de betametasona o que el tratamiento con antralina de contacto breve. Por lo general se requiere terapéutica de sostén, y no sobreviene taquifilaxia (Kragballe, 1 992).

Los informes en cuanto a hipercalcemia al administrar ealcipotrieno son infrecuentes y casi siempre se han relacionado con uso excesivo del medicamento (Hardman y col., 1993). El fármaco no puede administrarse en la cara, y debe utilizarse con precaución en áreas intertriginosas debido a la absorción facilitada, lo cual da como resultado irritación. No se requiere vigilancia sistemática de laboratorio cuando se siguen los lineamientos de uso.

Antralina

La erisarobina, el ingrediente activo del polvo de Goa, se utilizó por vez primera, en 1 877, para tratar psoriasis. Quedó reemplazada, en 1 9 1 6, por el compuesto sintético antralina ( 1 ,8-dihidroxi-9-antrona), que posee la estructura siguiente:

ANTRAlINA


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La molécula de antralina es inestable, tiene un centro sensible de oxidación en el e 1 O, que conduce a la formación de productos de desintegración que generan la coloración violeta-parda característica de la piel y las ropas. Se desconoce el mecanismo del efecto de la anqalina contra la psoriasis, pero inhibe la respiración celular mediante inactivación de mitocondrias (Reichert y col., 1995).

La antralilla (DRlTHROCREAM, DRlTHROSCALP) se aplica por vía tópica en concentraciones de 0.1 a 1 %. El compuesto también puede prepararse para tener más eficacia con petrolato O pasta de zinc y la adición de ácido salicílico como antioxidante. E l tratamiento eslándar consta de aplicación de una concentración más baja (0.1 %) durante varias horas, con incremento gradual posterior de la concentración. Es posible una modificación de esta terapéutica, denominado tratamiento con contacto breve, porque la antralina penetra en la piel dañada con mayor rapidez y en mayor extensión que en la piel normal (Schaefer y col., 1980).

Por ende, la aplicación durante una hora o menos optima el efecto terapéutico en tanto que minimiza la irritación. El tratamiento con contacto breve se inicia con cifras más altas (0.25 o 0.5%) aplicadas durante 20 a 30 min, y la concentración se aumenta con mayor rapidez. Es necesario eliminar por completo el medicamento con jabón.

Los efectos adversos primarios de la antralina son coloración e irritación de la piel no afectada. Debido a la variación individual de la sensibilidad de la piel, se requieren vigilancia estrecha de la irritación y progresión cuidadosa del tratamiento. No es recomendable aplicar este tipo de terapéutica a lesiones en áreas intertriginosas y faciales. La coloración permanente de vestimentas y accesorios de baño es molesta. La antralina no se relaciona con toxicidad sistémica conocida.

FOTOQ U I M I OTERAPIA

La radiación electromagnética es una forma de energía definida por su longitud de onda; se ha clasificado en regiones diferentes (fig. 64-3). Los dermatólogos se interesan más por las regiones de radiación ultravioleta (UVe,

200 a 290 nm; UVB, 290 a 320 nm, y UVA, 320 a 400

nm), y por la radiación visible (400 a 800 nm), La capa de ozono absorbe la uve, y esta última no alcanza la superficie terrestre. La UVB, el tipo de radiación más eritrógeno y melanógeno, causa quemaduras por luz solar, bronceado, cáncer cutáneo y fotoenvejecimiento. Las longitudes de onda más grandes de la UVA son 1 000 veces menos eritrógenas que la UVB, Sin embargo, penetran a mayor profundidad y contribuyen al fotoenvejecimiento y a enfermedades por fotosensibilidad. También aumentan el eritema inducido por UVB, e incrementan el riesgo de carcinogénesis inducida por esta última. En ocasiones, la radiación visible origina erupciones por fotosensibilidad.

Capíw/o 6.; Fa/'macoiugia derm(llOlógiw 1 7 1 3

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Longitud de onda ('r."m�':::,:;o:-O =-=-'::':=-0:::-::'::':;:0:-;::::4:::0:::0:::::;:;;;;;-] O· .- . GaIM dtI acción Plira &al foIot.,. UV8 . . : con .. itrin de huII. y tin 6t

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Fig. 64-3. Espectro electromagnético.

100

La radiación solar se define en cuanto a longitud de onda. La radiación ultravioleta y visible (agrandada) es utilizada en el tratamiento dermatológico. UVB en fototerapia; UVA en fotoquimioterapia (PUVA, psoralenos + UVA), Y luz visible en el tratamiento fotodinámico. UVB, radiación ultravioleta B; UVA, radiación ultravioleta A; UV, radiación ultravioleta.

A pesar de sus efectos adversos, la radiación electromagnética no ionizante tiene aplicaciones terapéuticas. La fototerapia y fotoquimioterapia son métodos de tratamiento en los cuales se utiliza radiación de longitud de onda apropiada para inducir una respuesta terapéutica en ausencia y presencia, respectivamente, de un fármaco fotosensibilizante. La radiación debe ser absorbida por una molécula precondicionada (un cromóforo), que es una molécula endógena en la fototerapia, y un medicamento exógeno en la fotoquimioterapia. Los pacientes no deben estar tomando cualesquier fármacos fotosensibilizantes antes del inicio del tratamiento. Los compuestos fotosensibilizantes que suelen usarse íncluyen, pero no se limitan a, fenotiazinas, tiazidas, sulfonamidas, antiinflamatorios no esteroides, sulfonilureas, tetraciclinas y benzodiazepinas. En esta sección, se exponen las sustancias químicas que se utilizan en combinación con la radiación para tratar trastornos cutáneos.

Psoralcno y luz ultra\'iol�ta ( P U \',.\)

Historia. La fotoquimioterapia con extractos de plantas que contienen psoraleno se empleó en Egipto e India (1 500 a.C.) para tratar vitiligo. En 1947, El Mofty, en la Universidad del Cairo, utilizó por vez primera un psoraleno purificado para tratar vitiligo. En 1974, Parrish y colaboradores infonnaron tratamiento satisfactorio de psoriasis grave con 8-metoxipsoraleno (P) y UVA, Y acuñaron el acrónimo PUVA. Esta última se ha aprobado en la terapéutica de vitiligo y psoriasis. Su uso difundido, con vigilancia extensa, ha proporcionado datos completos en cuanto a toxicidad y eficacia.

Propiedades químicas. Los psoralenos pertenecen a la clase de éompuestos furocumarina, que se derivan de la fusión de un furán con cumarina. Se encuentran de modo natural en muchas plantas, entre ellas limas, limones, higos y chivirías (pastinacas). Cuatro psoralenos se utilizan en el tratamiento con PUYA: pso-


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raleno, 5-metoxipsoraleno (bergapteno), 8-metoxipsoraleno (metoxsa/eno), y 4,5,8-trimetilp$Oqlleno (trioxsaleno). Unicamente los dos últimos están disponibles en Estados Unidos; se utiliza principalmente el metoxsaleno. Las estructura&de esos compuestos son como sigue:

OQYQ OCH3

METOXSALENO TRIOXSALENO

El bergapteno, disponible en Europa, puede limitar los efectos adversos relacionados con el PUYA, y se encuentra en estudio en Estados Unidos.

Propiedades farmacológicas. Los psoralenos se absorben con rapidez tras administración por via oral. La fotosensibilidad, en promedio, es máxima una a dos horas después de ingerir el metoxsaleno. Las fonnulaciones líquidas son superiores a la preparación cristalina que se usaba con anterioridad y producen una concentración plasmática máxima más rápida, alta y reproducible. Hay eliminación de primer paso en hígado, importante, peto sensible de saturaci6n, que puede explicar las variaciones de las cifras plasmáticas entre individuos después de una dosis estándar. El metoxsaleno tiene vida media plasmática de alrededor de una hora, pero la piel permanece sensible a la luz ocho a 12 h. A pesar de la distribución difundida del medicamento en todo el organismo, únicamente se activa en la piel donde penetra la UVA. El tratamiento tópico con loción de metoxsaleno al 1% produce concentraciones sistémicas del medicamento (Gupta y Anderson, 1987).

El trioxsaleno se absorbe poco, se metaboliza con rapidez en el higado y casi nunca produce concentraciones plasmáticas sensibles de medición. La fototoxicidad cuJánea es limitada luego de la dosificación terapéutica por vía oral.

Se desconoce el mecanismo de la producción de fotosensibilidad mediante PUYA. La gama de efectos del PUYA por vía oral es de 320 a 335 nm. Ocurren dos fotorreacciones: las reacciones tipo 1 comprenden la fonnación, independiente de oxígeno, de aductos monofuncionales y bifuncionales en el DNA; las reacciones tipo 11 son dependientes de oxigeno y comprenden transferencia sensibilizada de energía hacia oxígeno molecular. Los efectos terapéuticos del PUYA en la psoriasis pueden depender de una reducción de la proliferación (dependiente de DNA) después de formación del aducto. Empero, también puede participar la alteración del sistema inmunitario causada por el PUYA (Gupta y Anderson, 1987).

El PUYA favorece la melanogónesis en la piel normal. La pigmentación depende de transferencia de melanosomas desde melanocitos hacia células epidénnicas. No hay cambio de tamaño de los melanosomas o del patrón de distribución de los mismos.

Aplicaciones terapéuticas. El metoxsaleno se surte en cápsulas (OXSORALEN-ULTRA). La dosis es de 0.5 mg/kg de peso tomados 1 .5 a 2 h antes de exposición a UVA. También se dispone de una loción que contiene metoxsaleno

(OXSORALEN) para aplicación por vía tópica. Puede diluirse para suministro en baño, método que produce concentraciones sistémicas bajas de psoraleno. La fototoxicidad aumenta con el uso de psoraleno por vía local, y es necesario regular con sumo cuidado la dosis de UVA. El trioxsaleno (TRISORALEN) en ocasiones se utiliza por vía oral en el tratamiento de vitiligo. La dosis recomendada es de 0.2 a 0.5 mg/kg de peso. Debido a la absorci6n limitada de este compuesto, se ha administrado en combinación con luz solar natural.

En estudios cooperativos multicéntricos, tanto en la parte no latina de América como en Europa, acerca de PUV A en la terapéutica de la psoriasis, se alcanzaron tasas iniciales de resultados satisfactorios cercanas a 90% (Melski y col., 1977; Henseler y col., 1981). En Estados Unidos, el tratamiento se administra tres veces por semana; en Europa, cuatro veces por semana. Luego de concluir la terapéutica, en la mayoría de los pacientes sobrevienen recaídas en el transcurso de seis meses. Se han recomendado diversos regímenes de sostén, con resultados variables.

El PUYA puede inducir estimulación de melanocitos en vitiligo, 10 cual da como resultado repigmentación estética. Las tasas de resultados satisfactorios son más altas en personas jóvenes con enfermedad de inicio reciente, y que afecta áreas no acrales. En el vitiligo localizado, éste se trata por vía tópica con loción de 'metoxsaleno al 0.1 %. La enfermedad difusa se trata después de administración de trioxsaleno o metoxsaleno por vía sistémica. El metoxsaleno es más eficaz.

El PUYA también se emplea en la terapéutica de linfoma cutáneo de células T, dermatitis atópica, alopecia areata, liquen plano, urticaria pigmentosa y fotosensibilidad cutánea.

Toxicidad y vigilancia. Los principales efectos adversos agudos del PUVA incluyen náusea, formación de vesículas y eritema doloroso. La inflamación inducida por PUYA es más tardía que la originada por UVB, y alcanza un máximo hacia las 48 a las 72 h después de la exposición.

Los efectos ctónicos ocurren dentro de la piel. Las consecuencias del tratamiento a largo plazo con PUYA son queratosis actínicas, lentigines por PUYA, fotoenvejecimiento, y cáncer cutáneo no melanómico. Los carcinomas de células escamosas aparecen con una frecuencia 1 0 veces mayor que la esperada (Stem y col., 1988); los genitales masculinos constituyen un área muy sensible (Stem y col., 1 990). Se han observado cataratas en ratones y otros roedores. Con el uso de protectores para los ojos, no se han presentado estos problemas en seres humanos.

Antes de iniciar el tratamiento es necesario probar la función hepática, y cuantificar la creatinina plasmática y los anticuerpos antinucleares Ro (SSb) y La (SSa), así como realizar un examen oftalmológico. Es indispensable la vigilancia cuidadosa por si aparecieran carcinomas cutáneos.


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Fotoféresis

La fotoféresis extracorpórea es una nueva fonna de tratamiento con féresis, informada por vez primera por Edelson y colaboradores (1987), que ha resultado eficaz en el tratamiento de linfoma cutáneo de células T. Se administra psoraleno por vía oral; se separan los leucocitos en un aparato de féresis extracorpóreo, y los leucocitos extraídos se exponen a radiación UVA. Esas células se regresan después al enfermo. La eficacia de este procedimiento probablemente depende de múltiples mecanismos. Los leucocitos dañados por UVA y psoraleno se eliminan con rapidez del organismo. Además, parece haber un proceso de inmunización activo que da como resultado destrucción de grandes números de células T anormales. También es posible que contribuya la liberación de mediadores inflamatorios a partir de células mononucleares (Rook y col., 1993).

Al pnncipio, los pacientes reciben terapéutica cada mes en dos días consecutivos. Los intervalos de tratamiento se aumentan a medida que el enfermo mejora. Las personas con síndrome de Sézary o aquéllas con la etapa de placa de linfoma de células T cutáneo, que muestran células atípicas en sangre periférica, son quienes presentan más respuesta al tratamiento. En individuos con parámetros de enfermedad que sugieren probabilidad baja de respuesta a la fotoféresis sola, se emplea terapéutica coadyuvante, que incluye interferón alfa, y radiación con haz de electrones superficial. Pueden aparecer remisiones clínicas prolongadas en pacientes con síndrome de Sézary. También se han obtenido resultados favorables en pénfigo pulgar y esclerosis sistémica, y se realizan estudios clínicos en otros trastornos. El tratamiento se está valorando como un coadyuvante inmunosupresor en receptores de trasplante (Rook y col., 1 993).

Los enfermos requieren vigilancia cuidadosa durante el procedimiento. Aun cuando, como se mencionó, los psoralenos generan fiebre transitoria y efectos agudos, los efectos adversos graves son infrecuentes.

Tratamiento fotodinámíco

Comprende el uso combinado de fotosensibilizantes y luz para tratar enfermedad maligna o benigna. La reacción química fotosensibilizada requiere oxígeno. Cuando la piel queda expuesta a la luz, esta última activa moléculas de porfirina. Estas moléculas transfieren su energía para formar oxígeno singleto citotóxico, lo cual da como resultado alteración letal de las membranas celulares, y destrucción subsecuente de tejido.

Los derivados de la porfirina, entre ellos el derivado de la hematoporfirina (fotofrín '), y un medicamento más purificado, el porfimero sódico (fotofrín JI), se emplean a menudo como sustancias químicas fotosensibilizantes. Los fotosensibilizantes de segunda generación incluyen el derivado de la benzoporfirina con anillo monoácido A (BPD-MA), y el mono-I-aspartil clorín e6 (NPe6), que tienden menos a causar fotosensibilidad cutánea

Capítulo ó4 Farmtlcn/ogia dermatológica 1 7 1 5

prolongada. Los de tercera generación son fotosensibilizantes conjugados con anticuerpos (Lui y Anderson, 1993). El láser particular empleado como la fuente de luz depende del fotosensibilizante y de la profundidad de la penetración necesaria en el tejido. Los usos potenciales en dermatología incluyen el tratamiento de lesiones cutáneas malignas y padecimientos no oncológicos, entre ellos psoriasis, alopecia, infecciones virales y malformaciones vasculares. La terapéutica fotodinámica también se ha empleado en' carcinoma de vejiga urinaria, endobronquial y esofágico. El tratamiento aún es experimental. La fotosensibilidad clínica, que persiste de seis a ocho semanas, constituye la principal toxicidad. Pueden sobrevenir dolor y necrosis ,tisular extensa, sobre todo en lesiones grandes.

Alquitrán de hulla

Tiene efecto limitado cuando se emplea como único tratamiento contra psoriasis, y en la actualidad se combina principalmente con UVB para esta indicación. Se fabrica como subproducto del procesamiento del coque y el gas que proviene de la hulla bituminosa, y es en extremo complejo, con alto contenido de hidrocarburos policíclicos, y tiene composición variable. Se sabe poco acerca de su modo de acción, que puede relacionarse con efectos antimitóticos (Lowe y col., 1983). El alquitrán de hulla es fototóxico dentro de los límites de la UVA y visible; el espectro de acción yace entre 340 y 430 nm. La exposición de la piel dentro de este límite produce eritema y escozor, "escozores por alquitrán", que evitan explotar el potencial fotodinárnico de este fármaco en el tratamiento de psoriasis.

El ungüento contiene alquitrán de hulla crudo, por lo general 2 a 5%, disperso en petrolato. El uso de alquitrán de hulla con radiación UVB cotidiana (conocido como régimen de Goeckerman) constituye una terapéutica muy eficaz en la psoriasis. Mejora la eficacia de la UVB suberitemógena, quizá mediante efectos aditivos, más que por medio de fotoactivación del alquitrán. Los extractos más refinados de alquitranes se hallan formulados como soluciones, geles, champúes y soluciones para baño, regularmente con eficacia limitada como compuestos primarios.

El efecto adverso primario del alquitrán de hulla es la foliculitis. La irritación y las reacciones alérgicas son infrecuentes, y, aunque se ha demostrado que el alquitrán de hulla es carcinógeno en experimentos en animales, los carcinomas causados por aplicación clínica son infrecuentes (Dodd, 1993).

PANTALLAS SOLARES

Los efectos agudos de la exposición a la luz solar incluyen quemaduras y reacciones fototóxicas inducidas por fármacos. Los efectos crónicos comprenden fotoenvejecimiento y cáncer cutáneo. Las pantallas solares son compuestos tópicos que reducen la cantidad de radiación ultravioleta


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1716 Secór)1I XV Dermatología

que alcanza la piel, o la bloquean del todo. Las pantallas solares tópicas se dividen en compuestos físicos y químicos.

Las pantallas solares físicas contienen ingredientes particulados grandes que reflejan la UVA, la UVB y la luz visible, y las dispersan. Esos ingredientes incluyen dióxido de titanio, talco, óxido de magnesio, óxido de zinc, caolín, cloruro férrico e ictamnol. Tales pantallas solares son opacas y, por ende, a menudo son inaceptables desde el punto de vista estético, y se han utilizado en áreas localizadas como la nariz. Las formulaciones recientes de dióxido de titanio micronizado resultan más aceptables.

Las pantallas solares químicas son transparentes y absorben porciones de radiación ultravioleta. Los ésteres del ácido p-aminobenzoico, cinamatos y salicilatos son compuestos bloqueadores de la UVB eficaces. Las benzofenonas, los antranilatos y, en particular, la avobenzona son pantallas eficaces contra la UVA. En los productos comerciales, casi siempre se combinan múltiples pantallas solares químicas para proporcionar tratamiento de amplio espectro. La protección contra UVB es más eficaz que la protección contra UVA.

La eficacia de las pantallas solares se define por su factor de protección contra la luz solar (SPF), que es la proporción entre la dosis de radiación UVB necesaria para producir eritema mínimo en piel protegida por una pantalla solar, y la dosis necesaria para generarlo en la piel no protegida. En teoría, una pantalla solar con SPF - 1 5 debe permitir que un individuo reciba luz solar durante 1 5 min más, que con la piel no protegida. Esto casi nunca es verdadero porque los factores como la sudación, el reflejo y el viento limitan la eficacia. No hay una prueba estándar para protección contra UVA.

La sustantividad de una pantalla solar es su resistencia a la eliminación mediante agua. Una pantalla solar "resistente al agua" debe continuar funcionando después de 40 min en agua; una pantalla solar "a prueba de agua" soporta 80 min de esta sustancia. El vehículo tiene importancia para determinar esas propiedades. Las pantallas solares a prueba de agua, con SPF- 1 5 o más, deben aplicarse antes de la exposición a exteriores. Se recomienda repetir la aplicación luego de exposición prolongada.

Thompson y colaboradores ( J 993) demostraron a últimas fechas que el uso regular de pantallas solares evita la aparición de queratosis solares, precursores de carcinoma de células escamosas en la piel. Aun así, se ha sugerido que en tanto las pantallas solares protegen contra eritema inducido por UVB durante exposición prolongada a la luz solar, aún permiten la exposición importante a UVA. Se ha emitido la hipótesis de que esto origina en parte la incidencia cada vez mayor de melanoma (Garland y col., 1993), de ahí que las pantallas solares han de combinarse con otros medios para reducir o evitar la exposición a la luz solar.

Toxicidad. En la mayoría de los individuos rara vez aparecen dermatitis por contacto y dermatitis por fotocontacto,

pero son frecuentes en individuos atópicos. El contendido de alcohol o fragancia de algunos productos con pantallas solares puede generar irritación, lo cual favorece la falta de apego de algunos individuos a la prescripción.

FARMACOS DIVERSOS

Minoxidil

El minoxidil por vía tóp�ca (ROGAINE) es el primer medicamento aprobado por la FDA para estimular el crecimiento del pelo. El interés surgió cuando se notó que el minoxidil por vía oral causa hipertricosis. En un estudio multicéntrico, controlado por placebo, a nivel nacional en Estados Unidos, en varones con calvicie con patrón masculino, una solución de minoxidit al 2% produjo reaparición densa del crecimiento del pelo en 0.7% de los pacientes, resurgimiento moderado de dicho crecimiento en 8%, y reaparición mínima del crecimiento del pelo en 25%. La respuesta pareció ser más favorable en varones de menos de 40 años de edad, quienes habían tenido calvicie menos de 1 0 años, y en aquéllos con un área de calvicie menor de 10 cm de diámetro (Price, 1987). Las mujeres pueden tener mejor respuesta. Después de 32 semanas de tratamiento con solución de minoxidil al 2%, 63% de las mujeres tratadas mostró crecimiento mínimo a moderado de pelo. No se ha elucidado por completo el mecanismo. El fármaco no parece ejercer un efecto antiandrógeno. Induce proliferación de células epiteliales cerca de la base del folículo piloso, y puede favorecer la vasodilatación de vasos sanguíneos del cuero cabelludo (Savin y Atton, 1993).

El minoxidil está aprobado para el tratamiento de alopecia androgenética en ambos sexos. Puede aplicarse dos veces al día. Si se suspende el fármaco, el pelo que ha vuelto a crecer o se ha retenido vuelve a perderse. No hay efecto documentado del aparato cardiovascular (Spindler, 1-988). Sobrevienen dermatitis alérgica por contacto y reacciones irritantes. Hay informes infrecuentes de crecimiento de pelo en sitios distantes al lugar de aplicación por vía tópica.

Queratolíticos

Comprenden ácido láctico, ácido glicólico y ácido salicílico, y se emplean para tratar múltiples erupciones cutáneas hiperqueratóticas y con descamación., LQs ácidos láctico y glicólico son ácidos a-hidroxi derivados de. alimentos naturales. Se especula que dichos ácidos disminuyen la cohesión de los corneocitos al interferir en la formación de enlaces iónicos (Van Scott y Yu, 1 984). El ácido salicílico puede ejercer un efecto solubilizante directo sobre el estrato córneo, con disolución del cemento intercelular (Davies y Marks, 1976).

Los ácidos láctico y salicílico se aplican por vía tópica para tratar padecimientos cutáneos y verrugas hiperqueratóticos. Se dispone de muchas presentaciones. El uso prolongado de preparaciones de ácido salicílico en áreas grandes, especialmente en niños y sujetos con alteraciones renales o hepáticas, puede dar como resultado salicilismo. La irritación es un efecto adverso frecuente si se utilizan concentraciones más altas. La loción LAcHYDRIN es un emoliente que contiene ácido láctico al 1 2% neutralizado con hidróxido de amonio para proporcionar una loción


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con un pH de 4.5 a 5.5. Es un humectante eficaz, y está.indicado para tratar xerosis e ictiosis vulgar.

El ácido glicólico se comercializa en mú,ltiples preparaciones cosméticas (4 a 1 0%), y se utiliza en la terapéutica de xerosis, ictiosis y fotoenvejecimiento. El gran númerO de productos, incluso fármacos de los que se expenden sin receta y que se utilizan de múltiples maneras, evita emitir recomendaciones terapéuticas claras. Para efectuar exfoliaciones químicas superficiales al tratar piel fotoenvejecida, se han empleado concentraciones al 50 a 70%. El tratamiento no está aprobado, y se carece de estudios bien controlados.

Fármacos destructivos

La podofilina (re!'ina de Podophy/lum) es una mezcla de sustancias químicas de la plantaPodophy/lum pe/talum (mandrágora o podo filo). El principal constituyente de la resina es la podofil% xina (podofilox). Se une a microtúbulos y causa paro mitótico en metafase. La resina de Podophyllum, al l O a 40%, debe ser aplicada durante dos a seis horas a la semana por un médico para tratar verrugas anogenitales. Los principales efectos adversos son irritación y reacciones locales ulcerosas. Han ocurrido neuropatía grave y muerte por el uso de grandes cantidades en múltiples lesiones. No debe utilizarse en la boca o durante el embarazo. El podofilox (CONDYLOX) está disponible como una solución al 0.5% para aplicación dos veces al día durante tres días consecutivos. Los ciclos semanales pueden repetirse.

El ácido tricloroacético es un cáustico hemostático eficaz. A concentraciones del 50 a 75%, se utiliza como un compuesto destructor en lesiones cutáneas benignas y displásicas. Se emplean concentraciones más bajas en exfoliaciones químicas para tratar piel fotoenvejecida.

Hidroquinona

La hidroquinona produce despigmentación reversible de la piel al inhibir la oxidación enzimática de tirosina hacia 3,4-dihidroxifenilalanina, e inhibición sustancial de otros procesos metabólicos de los melanocitos. Está indicada en el blanqueamiento gradual de piel hiperpigmentada en padecimientos como melasma, pecas y lentigines seniles. La exposición a radiación ultravioleta causará repigmentación, de modo que la hidroquinona suele combinarse con una pantalla solar de amplio espectro. Se dispone de muchas preparaciones (SOLAQUINE FORTE y otras).

C:lpsaicina

La capsaicina es una sustancia que se encuentra de modo natural, derivada de la familia de plantas Solanaceae. Causa agotamiento local de sustancia P, un neuropéptido endógeno que participa en la transmisión de impulsos dolorosos. Está disponible como crema al 0.025% (ZOSTRIX) y otra al 0.075% (ZOSTRIX HP), para aplicar tres a cuatro veces al día. Se ha prescrito para el alivio de neuralgia posherpética, artritis reumatoide, osteoartritis y neuropatía diabética dolorosa, aunque su eficacia para reducir el dolor es discutible.

Cupifulo ó4 Farmucologíu t!c!"IIwrn{()giCil 1717

!\1asoprocol

El masoprocol, un compuesto dicatecol con un espacio alifático, se deriva de la planta Larrea divaricata; es un potente inhibidor de la 5-lipooxigenasa, con actividad antitumoraL Es eficaz en la terapéutica local de las queratosis actínicas (Olsen y col., 1991). El masoprocol está disponible como una crema (ACTINEX) y se aplica dos veces al dia durante alrededor de un mes. Los efectos adversos frecuentes incluyen rubor, descamación y prurito. Nueve por ciento de los pacientes presenta sensibilización por contacto. No se han efectuado estudios doble ciego comparativos con 5-fluorouracilo por vía tópica. Se requiere ese tipo de estudios.

Colquicina

La colquicina (también denominada erróneamente "colchicina") se utiliza en diversas indicaciones no aprobadas en dermatología, en gran parte cuando los polimorfonucleares forman parte dé la patogenia de la enfermedad. Estas incluyen vasculitis leucocitoclástica cutánea, enfermedad de Beh�et, y enfermedad de Sweet (Asherson y col., 1991). Se han emitido pocos informes en cuanto a su erppleo en epidermólisis ampollosa adquirida y estomatitis aftosa recurrente.

Oro

Los complejos de oro (p. ej., tiomalato sódico de oro) se utilizan como fármacos de segunda elección no- aprobados en pénfigo vulgar y lupus eritematoso cutáneo. La eficacia en pénfigo a menudo es transitoria y, en el lupus, la preocupación yace en que sí aparece proteinuria, puede ser difícil de diferenciar entre toxicidad por oro y por lupus.

Los efectos adversos más frecuentes de tratamiento con oro constan de erupciones cutáneas y estomatitis (Thomas, 1987; Svensson y Theander, 1 992) e incluyen crisoderma, prurito, erupciones parecida� a liquen plano, reacciones liquenoides bucales y dermatitis exfoliativa. Las erupciones cutáneas consecutivas a la administración de oro pueden persistir muchos meses. Casi nunca sobreviene hepatonecrosis aguda por tratamiento con oro (Rye y Krussinski, 1993). En el capítulo 27, el lector encontrará una exposición más extensa de las propiedades farmacológicas del oro, así como las aplicaciones y la toxicidad del mismo.

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PERSPECTIVAS

El uso de retinoides generó avances importantes en el tratamiento de problemas dermatológicos durante el decenio de 1 980, y es posible que esos compuestos se muestren aun más promisorios si la elucidación de los mecanismos moleculares mediados por receptores nucleares permite obtener beneficios terapéuticos sin la teratogenicidad y otras toxicidades de los medicamentos que se utilizan en la actualidad. La fabricación de retinoides sintéticos para tratar cánceres tópicos y sistémicos, y prevenirlos, puede ser una importante oportunidad terapéutica. La ciclosporina se observa como el precursor posible de inmunosupre-


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sores menos tóxicos en el tratamiento de la psoriasis y otros padecimientos inmunitarios.

Es posible que los tratamientos nuevos por vía tópica para problemas frecuentes mejore la calidad de vida de muchas personas. Se ha establecido la contribución de la radiación UVA a la aparición de cánceres cutáneos y envejecimiento. La producción de pantallas solares de amplio espectro y el uso de las mismas proporcionarán mayor protección a la piel y, se espera, reducirán el incremento alarmante de la incidencia de cánceres cutáneos. La infección por dermatofitos, y. en especial, la tiña de los pies que es en extremo frecuente, pueden ser curables a permanencia mediante eliminación de la infección-reservorio en las uñas, onicomicosis. Los barnices de uñas como la amorolfina pueden ser eficaces, aplicándolos una a dos veces por semana (Gupta y col., 1 994a, 1 994b ) . Sin duda, continuará la búsqueda del fármaco "esquivo" que originará de manera confiable

crecimiento del pelo. Con la investigación de inhibidores de la 5a-reductasa por vía oral y tópica, como la finasterida, quizá pueda obtenerse un medicamento más eficaz para tratar calvicie Con patrón masculino. Esos compuestos también constituyen terapéutica potenciales contra el acné.

Por último, se han descubierto las bases genéticas de diversas enfermedades cutáneas, entre ellas epidermólisis ampollosa, ictiosis ligada a X y síndrome de Ehlers-Danlos. Se ha reali�ado una cromatografia de un gen para la sensibilidad a la psoriasis familiar en el extremo distal del cromosoma 1 7q (Tomfohrde y col., 1 994), y hay una búsqueda intensiva de otros genes que participan en esta enfermedad. En tanto el tratamiento COn genes no sea inminente, la localización de defectos de los genes, la elucidación de los productos de éstos, y la fabricación de fármacos dirigidos a los déficit se muestran promisorias de muchos avances interesantes en el futuro.

Véase una descripción más amplia de los trastornos de la piel en los capítulos 50 a 55 en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3' ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1 994.

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Los autores desean agradecer a los Dres. Mary-Margaret Chren y David R. Bickers, autores de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se ha coniervado en esta edición.


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Capitulo 64

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