Capitulo 62

CAPITULO 62

VITAMINAS HIDROSOLUBLES

Complejo B Y ácido ascórbico

Robert Marcus y Ann M Coulston

En este capítulo se proporciona un resumen de las participaciones fisiológicas y terapéuticas del miembro del complejo B y de la vitamina C.

El complejo B comprende muchos compuestos que muestran grandes diferencias en cuanto a estructura química y efecto biológico. Se agrupan en una clase única porque originalmente se aislaron a partir de las mismas fuentes, entre las que destacan hígado y levadura. El complejo B consta tradicionalmente de 11 miembros, a saber, tiamina, ribojlavina, ácido nicotínico, piridoxina, ácido pantoténico, biotina, ácido fálico, cianocobalamina, colina, inositol y ácido paraaminobenzoico. Este último no se considera en este capítulo, puesto que no es una vitamina verdadera para cualquier especie de mamiferos, sino un factor del crecimiento para algunas bacterias, en las cuales es un precursor en la síntesis de ácido fólico. Si bien la carnitina no es un miembro tradicional del grupo, también se considera en este capítulo debido a su vínculo biosintético con la colina, y el reciente reconocimiento de estados de deficiencia. El ácido fólico y la cianocobalamina se abordan en el capítulo 53 debido a su función especial en la hematopoyesis.

La vitamina e se encuentra concentrada especialmente en frutas citricas y, de este modo, se obtiene en su mayor parte a partir de fuentes que difieren de las de los miembros del complejo B.

I. COMPLEJO B

TIAMINA

minó después vitamina B 1; en 1926, Jansen y Donath, l a aislaron en forma cristalina, y en 1936 Williams determinó su estructura. El Council on Pharmacy and Chemistry adoptó el nombre tiamina para designar a la vitamina B I cristalina.

Historia. La tiamina, o vitamina BI. fue el primer miembro que se . identificó del complejo B. La falta de tiamina produce un a forma de polineuritis conocida como b erib eri; esta enfermedad se difun dió en el este de Asia durante el siglo XIX, debido a la introducción de molinos de arroz activados con vapor, que produc ían arroz pulido, sin la cáscara con alto contenido de vitamina. En 1880, se propuso por vez primera que la enfermedad dependía d e la dieta, cuando el almirante Takaki redujo mucho la incidencia de b erib eri en la Marina Japonesa al agregar pescado, carne, cebada y vegetales a la dieta de ar roz pulido de los marineros . En 1897, Eijkm an , un m édico holan dés que laborab a en Java, donde el beriberi también era frecuente, mostró que las aves de corral alimentadas con arroz pulido presen taban una polin euritis similar al b erib eri, y que podían curarse al agregar de nuevo el materi al que se obtenía del pulido del arroz (cáscaras), o un extracto ac uoso de dicho material a la dieta. También demostró que el material prov eniente del pulido del arroz, podía curar el beriberi en s eres humanos.

En 1911, Funk aisló un a form a altam ente concentrada del fac tor ac tivo, y reconoció que perten ec ía a una nueva c lase de factores alimentarios, que denominó en inglés vitamines, y que más tarde se acortó a vitamins (vitaminas) . E l factor activo se deno-

Propiedades químicas . La tiamina conti ene un núcleo pirimidina y uno tiazol enlazados por un puente metileno. La tiamina funciona en el organismo en forma de la coen zima tiaminpirofosfato (T PP) . Las estructuras de la tiamina y el tiaminpiro fosfato son como sigue:

NH, a3 ¡ � � i

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1 H3C� � 1 1 I N 1 1 , " I Tiamina 1 I I 1 1 1I Tiaminpirofosfato _ 1

La conversión de la tiamin a a s u forma de coen zima es llevada a cabo por l a ti amin a difosfocinas a; el adenosintrifosfato (AT P) es el don ador de pirifosfato (PP) . Se han sintetizado antimetabolitos para la tiamina que inhiben a esta enzima. Los m ás importan tes de ésos son la neopiritiamina (piritiamina) y la oxitiamina.

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1656 Sección XIV Vitaminas

Acciones farmacológicas. La tiamina está prácticamente desprovista de efectos farmacológicos cuando se adminis· tra a las dosis terapéuticas habituales. Incluso las dosis grandes no producen acciones discernibles. Informes cli· nicos aislados de respuestas tóxicas a la administración de tiamina por vía parenteral a largo plazo quizá constituyen infrecuentes de hipersensibilidad.

derivación de hexosa monofosfato; esta última función comprende a la transcetolasa dependiente de tiaminpirofosfato. Varios cambios metabólicos de importancia clinica pueden tener vínculo directo con el efecto bioquímico de la tiamina. En la deficiencia de esta última, hay alteraciones de la oxidación de los a-cetoácidos, y se ha utilizado un incremento de la concentración sanguínea de piruvato como uno de los signos diagnósticos del estado de deficiencia. Una prueba más específica para la deficiencia de tiamina se basa en la medición de la actividad de transcetolasa en eritrocitos (Brin, 1968). El requerimiento de tiamina se relaciona con el índice metabólico y es mayor cuando los carbohidratos constituyen la fuente de energí&. Este hecho tiene importancia práctica en pacientes que se conservan mediante alimentación parenteral y que, así, reciben una porción sustancial de las calorías en forma de

Características fisiológicas. Las vitaminas del complejo B funcionan en muchas reacciones esenciales del metabolismo intermediario; algunas de esas funciones se resumen en la figura 62-1. El fosfato de tiamina. la forma fisiológicamente activa de la tiamina, funciona en el metabolismo de los carbohidratos como una coenzíma en la descarboxilación de a-cetoácidos como piruvato y acetoglutarato, así como en la utilización de pentosa en la

, ACJDO NICO'I1NICO I • • • •

NAOP NAOP

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6-Fosfogluconato - - Ribosa-

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Oxaloacetato -'.,-. -�) Piruvato Alanlna Xi lu losa

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Acido a-cetobutírico __ _____ , _____ Metionina

Pig. 62-1. Algunas vías metabólicas importantes que comprenden coenr,imas formadas a partir de vitaminas ¡,idrosolubles (las abreviaturas están definidas en eJ texto de todo este capítulo).


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dextrosa. Esos individuos deben recibir una ración generosa de la vitamina.

Síntomas de deficiencia. La deficiencia grave de tiamina con· duce al padecimiento denominado beriberi. En Asia, esto se debe a consumo de dietas que constan de arroz pulido, que tienen deficiencia de la vitamina. En Europa y la parte no latina de América, la deficiencia de tiamina se observa más a menudo en alcohólicos, aunque los enfermos con insuficiencia renal crónica bajo diálisis, y quienes reciben alimentación parenteral total también pueden estar en riesgo. Asimismo, en lactantes sobre· viene una forma grave de deficiencia aguda de tiamina.

Los principales síntomas de la deficiencia de tiamina se relacionan con los sistemas nervioso (beriberi seco) y cardiovascular (beriberi húmedo). Muchos de los signos y síntomas neurológicos son característicos de neuritis periférica, con alteraciones sensitivas en las extremidades, incluso áreas localizadas de hiperestesia o anestesia. Hay pérdida gradual de la fuerza muscular, y puede originar caída de la muñeca o parálisis completa de una extremidad. La falta de vitamina también puede generar alteraciones de la personalidad, depresión, falta de iniciativa y memoria inadecuada. Al igual que muchos síndromes tan extremos como la encefalopatía de Wemicke y la psicosis de Korsakoff (véase adelante).

Los síntomas cardiovasculares pueden ser notorios e incluyen disnea de esfuerzo, palpitaciones, taquicardia y otras anormalidades cardiacas caracterizadas por un ECG anormal (principalmente voltaje bajo de la onda R, inversión de la onda T y prolongación del intervalo QT), e insuficiencia cardiaca del tipo gasto alto. Esa insuficiencia se ha denominado beriberi húmedo; hay edema extenso, en gran parte como resultado de hipoproteinemia por ingestión inadecuada de proteina, o hepatopatía concomitante, junto con insuficiencia de la función ventricular.

Absorción, destino y eliminación. La absorción de las cantidades habituales de tiamina en la dieta a partir del tubo digestivo ocurre por medio de transporte activo dependiente de Na+; a concentraciones más altas, la difusión pasiva también es importante (Rindi y Ventura, 1972). La absorción por lo general se limita a una cantidad diaria máxima de 8 a 15 mg, pero esta cantidad puede excederse mediante administración por vía oral, en dosis divididas, con los alimentos.

En adultos, los tejidos desintegran por completo cada día aproximadamente l mg de tiamina, y esto es a grandes rasgos el requerimiento diario mínimo. Cuando el consumo es menor de esta cifra, se excreta poca tiamina o ninguna en la orina. Cuando la ingestión excede el requerimiento mínimo, primero se saturan las reservas tisulares. A partir de entonces, el exceso aparece de manera cuantitativa en la orina como tiamina intacta o como pirimidina, que surge a partir de la desintegración de la molécula de tiamina. A medida que el consumo de tiamina aumenta más, una proporción mayor del exceso se excreta sin cambios.

Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico establecido de la tiamina es en el tratamiento o la profilaxia

Capítulo 62 Vitaminas hidrosolubles 1657

de deficiencia de la misma. Para corregir el trastorno tan rápido como es posible, por lo general se administran dosis por vía intravenosa de hasta 100 mg/L de líquido parentera!. Una vez que se ha corregido la deficiencia de tiamina, no hay necesidad de inyectar por vía parenteral, ni de administración de cantidades mayores a los requerimientos diarios, salvo que haya alteraciones gastrointestinales que impidan la ingestión de cantidades adecuadas de vitamina o la absorción de las mismas.

Los síndromes de deficiencia de tiamina que se observan en clínica pueden variar desde beriberi, pasando por encefalopatía de Wernicke y síndrome de Korsakoff, hasta polineuropatía de origen alcohólico. Dado que el metabolismo normal de los carbohidratos da por resultado consumo de tiamina, se ha observado repetidas veces que la administración de glucosa puede precipitar síntomas agudos de deficiencia de tiamina en sujetos con nutrición margina!. Esto también se ha notado durante la corrección de hiperglucemia endógena. Así, en una persona cuyo estado, en cuanto a tiamina, puede ser sospechoso, la vitamina debe administrarse antes de suministrar líquidos que contengan dextrosa, o junto con los mismos; todo$ los alcohólicos atendidos en una sala de urgencias han de recibir de manera sistemática 50 a 100 mg de tiamina. Los datos clínicos parecen depender de la magnitud de la privación (McLaren, 1978). La encefalopatía y el síndrome de Korsakoff sobrevienen por privación grave, en tanto la cardiopatía por beriberi ocurre en sujetos con menos deficiencia; la polineuritis se observa en la privación más leve. En la exposición que sigue, se describen brevemente las variedades de deficiencia de tiamina y su tratamiento.

Neuritis de origen alcohólico. El alcoholismo es la causa más frecuente de deficiencia de tiamina en Estados Unidos. La neuritis de origen alcohólico surge por consumo inadecuado de tiamina. Dos factores contribuyen a esa ingestión inadecuada en alcoholismo crónico: 1) los sujetos afectados regularmente tienen poco apetito, de modo que disminuye el consumo de alimentos, y 2) una proporción grande de las calorías se ingieren en forma de alcohol. Los síntomas de afección neurológica en alcohólicos son los de una polineuritis con defectos motores y sensitivos. El síndrome de Wemicke es otra consecuencia del alcoholismo y de la deficiencia de tiamina. Algunos signos característicos de esta enfermedad, entre los que destacan oftalmoplejía, nistagmo y ataxia. muestran respuesta rápida a la administración de tiamina, pero no a la de otras vitaminas. El síndrome de Wernicke puede acompañarse de un estado confusional global agudo que también puede mostrar reacción a la tiamina. Sin tratamiento, la encefalopatía de Wemicke suele conducir a un trastorno crónico en el cual hay alteraciones del aprendizaje y la memoria fuera de proporción con respecto a otras funciones cognoscitivas en pacientes por lo demás alertas y con capacidad de respuesta. Este trastorno (psicosis de Korsakoft) se caracteriza por confabulación y tiene menos probabilidades de ser reversible una vez que se encuentra establecido (Victor y col., 1 971). Aun cuando las reservas de tiamina de algunos enfennos con encefalopatía de Wemicke son similares a las de in-


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dividuos sin datos neurológicos� se ha encontrado que los suje tos con e ncefalopatí a de Wernicke tienen una anormalidad de la transcetolasa dependiente de tiamina ( Haas, 1988). En esas circunstancias, las concentraciones marginales de tiamina podrían generar daño neurológico grave.

Los alcohólicos crónicos con polineuritis y de fectos motores o sensitivos deben recibir hasta 40 mg de tiamina por vía oral a diario. E l síndrome de Wemicke-Korsakoff constituye una urgencia ag uda que debe tratarse con dosis diarias de al menos 100 rng de la vitamina, por vla intravenosa. Beriberi infantil. La defi ciencia de tiamina t ambién ocurre como una enfermedad aguda durante la lactancia y puede tener una evolución rápida y fu lminante. Aunque es infrecuente e n las socie dades mode rnas, e l beriberi infanti l ha sido una causa común de muerte de lactantes durante todo este siglo e n regiones donde e l consumo de arroz es alto. Todavía tiene importancia e n pa íse s no i ndustrializados y se re laciona Con el contenido bajo de tiamina en la leche materna de mujeres con deficiencia de tiamina. E l inicio consta de p érdida de l apetito, vómito y he ce s verdosas, seguidos p or crisis p ar oxísticas de rigidez muscular. La a fonía por p érdida de la función del ne rvio laríngeo es un dato diagnóstico. Los sig nos de afección cardiaca son notorios y es posible que sobrevenga la muerte en e l transcurso de 12 a 24 h, a menos que se instituya t ratamiento vigoroso. Los lactantes con for mas leves de este p adecimiento muestran re acción al tratamiento por vía oral con tiamina a dosis de 10 mg/día. Si ocurre colapso agudo, p ueden administrarse dosis de 25 mg por vía intravenosa con p recaución, pero el p ronóstico sig ue siendo ominoso. Encefalomielopatía necrosante subaguda. Esta es una enfermedad hereditaria letal de niños. Las caracteristicas neurológiC3S se semejan a las de l síndrome de Wemicke-Korsakoff, y los datos clínicos incluyen dificultades e n la alimentación y la de g lución, vómito, hipot onía, oftalmoplej ía e xterna, neuropat ía periférica y crisis convulsiv as. Si bien el síndrome p uede tener múltip les causas, la distribución de las lesione s y las concentraciones plasmáticas altas de piruvato y lact ato sugieren Una re lación p atogénica con la tiamina; aun así , e sto no se ha p robado (Haas, 1988). Algunos casos p arece n depender de un i nhibidor circulante de la e nzima que sintetiza tiamintri fosfato a p artir de tiaminpirofosfato e n e l sistema nervioso; se ha descrito una prueba urinaria para detectar al inhibidor de la enzima glucoprote ínica (Pincus y col., 1974). También se han encontrado anormalidade s metabólicas en muestras de tejido de lactantes afect ados, incluso de fectos de la piruvato deshidrogenasa y la citocromo C oxidasa (Medina y coL, 1990). Asimismo, se han descrito otros errores congénitos del met abolismo que Son sensibles a la admini stración de tiamina (Scriver, 1973). Enfermedad cardiovascular. En alcohólicos crónicos, embarazadas, personas con t rastornos g astrointestinales y aquéllas con dieta deficiente por otras raz ones, se obse rva una enfermedad cardiovascular de origen nut riciona1. Cuando se ha diagnosticado de manera correcta t rast orno cardiovascular debido a defi ciencia de tiamina, la re spuesta a la admini stración de esta sust ancia es notoria. Uno de los datos patognomónicas de l síndrome es un incremento de l flujo sanguíneo debido a di latación arteriolar. En el t ranscurso de algunas horas después de l suministro de tiamina, se reduce e l gasto cardiaco, y la uti lización de oxígeno empieza a volver a lo normal. Si hay e dema, y éste se debe a insuficie ncia miocárdica, sobreviene diuresis después del trata-

mie nto. Con todo, tos i ndividuos con defi ciencia crónica pueden requerir terapéutica p rolongada. La dosis habitual de tiamina es de lOa 30 mg tres veces al día, por vía p arentera1. Es posible reducir la dosificación y conservar al enfermo con medicamentos por vía oral , o por medio de dietote rapia después de que se han revertido los signos de la defi ciencia. Se recalca que la administración de g lucosa pue de p recipitar insuficiencia cardiaca en sujetos con estado marginal e n cuanto a tiamina. Todos los p acientes que se hallan en potencia dentro de esta categoría han de recibir p rofilaxia con tiantina; reg ularmente se administran 100 mg por vía intramuscular, o se agregan éstos a los primeros litros de líquido por vía intrave nosa. Trastornos del tubo digestivo. En e l beriberi experimental y clínico, algunos síntomas son atribuibles al t ubo digestivo. Con base en esto, la tiamina se ha uti lizado de manera no intensiva como un compuesto terapéutico e n p adecimientos no relacionados como colitis ulcerosa, hipotonía g astrointestinal y diarrea crónica. A menos que la enferme dad que se esté tratando dependa de modo directo de defi ciencia de tiamina, la vitamina no es eficaz. Neuritis propia del embarazo. E l embarazo aumenta un poco los requerimientos de tiamina. La neuritis p ropi a del embarazo adopta la forma de afección de múltiples nervios peri féricos, y los signos y síntomas en casos fl oridos semejan los descritos en pacientes con beriberi. E l p roblema puede aparecer debido a consumo inadecuado de tiamina, o en p acie ntes con hiperemesis gravídica. Se obtienen p ruebas de que la neuritis se debe a deficiencia de tiamina cuando el t ratamiento con e sta última va seguido por mejoría clínica notoria. La dosis que se emplea e s de 5 a 10 mg/día, administrados por vía parenteral si e l vómito es intenso.

RIBOFLAVINA

Historia. En diversas épocas, de sde 1879 en ade lante, se han aislado series de compue stos con pigmento amarillo a p arti r de diversas fuentes, y se han de nominado fl avinas, con un prefijo que indica la fuente (p. ej., lacto, ovo y hep ato). Desp ués se ha demostrado que esas diversas fl avinas tienen idéntica composición química.

E ntre t anto, la vitamina B hidrosoluble se ha sep arado en un factor te rmolábil contra beriberi (B,) y un factor termoestable que favorece el crecimiento (82), y a la postre se apreció que los concentrados de la llamada vitamina -82 tenían color amarillo. En 1932, Warburg y Christian describieron una e nzima respiratori a amarilla en levaduras, y en 1 933, la porción pigme nt ada amarilla de la enzima se i dentificó como vitamina 82, Todas las dudas con respecto a la i de ntidad de la vit amina B2 y las fl avinas que ocurren de manera nat ural, se e liminaron cuando se sintetizó la lactofla vina, y se demostró que e l producto sint ético posee actividad biológica completa. La vitamina se de nominó riboflavina debido a la presencia de ribosa e n su estructura.

•

Propiedades químicas. La riboflavina lleva a cabo sus funcione s en el organismo en forma de una u otra de dos coenzimas, riboflavina fosfato, que suele l lamarse flavina mononucleótido (FMN), y flavina adenina dinuc1eótido (FAD). E n la página opue sta se muestran las estructuras de la riboflavina, FMN, y FAD.


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L a rib oflavina se convierte e n f lavina mononucle ótido y flavina adenina dinucleótido mediante dos reacciones catalizadas por enzimas, que se muestran como (62-1) y (62-2) :

Ribollavina + AT P -+ FMN + ADP FMN + ATP -+ FAD + PP

(62- 1) (62-2)

Acciones farmacológicas. El suministro de riboflavina por vía oral o parenteral no va seguido por efectos farmacológicos manifiestos.

Características fisiológicas. El flavina mononucleótido y el FDA, las formas de riboflavina con actividad fisiológica, desempeñan una función vital en el metabolismo como coenzimas para una amplia variedad de flavoproteínas respiratorias, algunas de las cuales contienen metales (p. ej., xantinoxidasa).

Síntoma. de deficiencia. McCormick (1989) ha revisado las caracteristicas de la deficiencia de rib oflavina espontánea o p roducida experimentalmente. Por 10 general, aparecen primero mal de garganta y estomatitis angular. M ás t arde , sobrevienen g lositis, quei losis ( labios denudados y roj os), dermatitis seborreica de la cara, y dermatitis sobre e l t ronco y las extremidades, seguidas por anemia y neuropat ía. En algunos sujetos, son notorias la v ascularización comeal y la formación de cataratas.

La anemia que aparece e n la deficiencia de rib oflavina es normocrómica y normocitica y se relaciona con reticulocitopenia; los leucocitos y las p laquetas s uelen ser normales. L a administración de rib oflavina en p acientes con defi ciencia caus a re ticulocitosis, y la concentración de hemog lobina vuelve a l o normal. En s ujetos con deficiencia de riboflavina, la anemia puede re lacionarse , al menos'en p arte , con alteraciones de l met abolismo del ácido fólico.

El prob lema e n e l reconocimiento clínico de la deficiencia de riboflavina es que algunos datos , como g lositis y dermatitis, son manifestaciones fre cuentes de otras e nfermedades, entre ellas de ficie ncias de otras vitaminas. También es difici l re conocer deficie ncia de riboflavina, porque rara vez ocurre de manera aislada. En encuestas nutricionales de niños en un áre a urb ana, y


de p acientes hospitalizados seleccionados al azar, se observó a me nudo deficiencia de riboflavina, pero casi siempre junto con defi ciencias de otras vitaminas. De igual modo, se encontró de fi ciencia de riboflavina en re lación con deficienCias de otras vit aminas en una proporción gr ande de alcohólicos con estado socioeconómico b aj o que vivían en zonas urbanas. Se han observado datos bioquímicos de deficiencia de riboflavina en recién nacidos t ratados con luz ultravioleta por hiperbilirrubinemia. Los lactantes alimentados al pecho materno son más sensibles a este p rob lema debido al contenido re lativame nte bajo de riboflavina en la leche materna. El estado en cuanto a rib oflavina se v alora al corre lacionar los antecedentes con respecto a dieta, con los datos clínicos y de laboratorio. L as pruebas bioquímicas incluyen v aloración de la ex cre ción urinaria de la vitamina (la e xcre ción menor de 50 "g/día de ribollavina indica defi ciencia). Si bien las concentraciones sanguíneas de flavinas no tienen utilidad diag nóstica, una prueba de activación de e nzimas que utiliza g lutatión reductasa, proveniente de eritrocitos , se corre laciona bien con e l estado e n que se encuentre la riboflavina (Prentice y B ates, 1981).

Requerimientos en seres humanos. El Dietary Allowances Cornmittee del N ational Rese arch Council recomienda i ngestión de rib ol lavina de 0 .6 mgl l 000 kcal, que es equivalente a alrededor de 1.6 mg/dla p ara varones adultos jóvenes, y de 1.2 mgldía p ara mujeres adultas jóvenes. En ancianos se recomienda que e l consumo no sea menor de 1 .2 mgldía, i ncluso cuando la ingestión de calorías disminuye por debaj o de 2 000 kcal. El recambio de nboflavina p arece re lacionarse con e l gasto de energía, y los periodos de actividad fisica aume ntada se re lacionan con incremento moderado de l requerimiento (Belko y col., 1983).

Fuentes en los alimentos. L a riboflavina abunda e n leche, queso, v ísceras , huevos, vegetales frondosos verdes, as í como cereales y panes de harina integral y e nriq uecidos .

Absorción, destino y eliminación. La riboflavina se absorbe con facilidad a partir de la parte alta del tubo digestivo, mediante un mecanismo de transporte específico que comprende fosforilación de la vitamina hacia flavina

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f : -<---- Riboflavina � : I , , , -<---- Fosfato de riboflavina (FMN)-+: , -<----Flavina adenina dinucleótido (FAD) ---------..... ,


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mononucleótido (reacción 62-1; Jusko y Levy, 1975). En esos tejidos y en otros, la ribollavina se convierte en Ilavina mononuc\eótido mediante la Ilavocinasa, reacción sensible al estado en cuanto a hormona tiroidea, y que queda inhibida por la c\orpromazina y por antidepresores tricíclicos; el antipalúdico quinacrina también interfiere en la utilización de ribollavina. Esta última se encuentra distribuida en todos los tejidos, pero las concentraciones son uniformemente bajas y se almacena poca. Cuando se ingiere ribollavina en cantidades que se aproximan al requerimiento diario mínimo, sólo alrededor de 9% aparece en la orina. A medida que el consumo de ribollavina aumenta por arriba del requerimiento mínimo, una proporción más grande se excreta sin cambios. El ácido bórico, una sustancia química que suele usarse en el hogar, forma un complejo con la ribollavina y favorece su excreción urinaria. Por ende, la intoxicación por ácido bórico puede inducir deficiencia de riballavina.

La riballavina se encuentra en las heces. Esta quizá constituye la vitamina sintetizada por microorganismos intestinales, puesto que, en ingestiones bajas de ribollavina, la cantidad que se excreta en las heces excede a la que se ingiere. No hay pruebas de que la riboflavina sintetizada por las bacterias del colon pueda absorberse.

Aplicaciones terapéuticas. La única aplicación terapéutica establecida de la ribollavina es en el tratamiento de enfermedad causada por deficiencia o en la prevención de la misma. La arribollavinosis rara vez aparece en Estados Unidos como una deficiencia separada, pero puede acompañar a otros trastornos nutricionales. De este modo, en el contexto de la terapéutica de múltiples deficiencias nutricionales, debe administrarse tratamiento específico con ribollavina, 5 a 10 mg/dla.

ACIDO NICOTINICO

Historia. La pe lagra (de l italiano pelle agra, "piel arrugada"), se ha conocido durante siglos en regiones donde se consumen grandes cantidades de maíz, entre las que destacan Italia y Norteamérica. En 1914, Funk postuló q ue la enfermedad se debía a una deficiencia en la dieta. D urante los años siguientes, Goldberge r y colaboradores demostraron de mane ra concluyente que la pe lagra podía evitarse medi ante incremento de la ingestión de carne fresca, huevos y leche en la dieta. Goldberge r produjo después un exce lente mo delo de pe lagra humana en animales, la " lengua negra" , al alimentar a perros con dietas deficientes. Si bien al principio se creyó que era una deficiencia de aminoácidos esenciales, pronto se enco ntró que un factor resistente al calor, distinto, en preparaciones de vitamina "B hidroso luble" evitaba la pelagra.

En 1935, Warbur y co labo radores obtuvieron amida del ácido nicot ínico (nicotinamida) a partir de una coe nzima ais lada de los eritrocitos de c abaltos� eso estimuló e l interés por el valor nutricional de l ácido nicot ínico. Dado que se sabía que los ex -

tractos de hígado eran muy efic aces pa'ra curar la pelagra en seres humanos y la lengua negra en perros, E lve hjem y colaboradores prepararon concentrados altamente activos de higado� en 1937, identificaron a la nicoti namida corno la sust ancia eficaz en la te rapéutica de la le ngua negra. Las pruebas se estab leciero n me diante la de mostración de que los derivados de ácido nicot ínico sintético tambi én resu ltaron eficaces para aliviar los s ínto mas de le ngua negra, y para curar la pelagra en seres humanos. Go ldbe rge r y Tanner hab ían hallado con anterioridad q ue e l triptó fano po día curar la pel agra en seres humanos; más tarde se determi nó que este e fecto se debía a la co nversión de tríptófano en ácido nieot ínieo. Go ldsmith (I9 58) pro dujo pelagra experime ntal en seres humanos al alimentarlos con una dieta con deficiencia de ácido nicot ínico y triptófano.

El ácido nicot ínico también se conoce como niacina, término introducido para e vitar confusión entre la vitamina y la nicotina alc aloide. En la actualidad, la pe lagra es bastante infrecuente en Estados Unidos, quizá como resultado di recto de la introducción de complementos de ácido nicot ínico en la harina desde 19 39.

Propiedades químicas. El ácido nicot ínico funciona en el organismo después de co nve rsión en dinuc leótido de nicoti namida y ade nina (NAO) o fosfato de dinucleótido de nieotinami da y adenina (NADP). Cabe hacer no tar que el ácido nicotíníco ocurre en esos dos nuc leótidos en forma de su ami da, nicotinami da. L as estructuras de l ácido nicotfnico, la nicoti namida, el dinucleótido de nicOli namida y adenina y el fosfato dinucleótido de nicotinamida y ade nína se muestran a continuación. En las fó rmulas , R = H en el NAO, y R = PO,H, en e l NAOP. Los aná logos sintéticos con actividad antivitamina incluyen ácido piridina- 3-sulfónico, y 3-aceti l piridina.

o o 11 O-C-OH 11 o-C-NH2

N ACIOO NICOTINICO NICOTINAMIOA

o 11

O U'NH2

11 N' HO-P---O-H'�

H H H H

O OH OH

<15

~ HO-j=O N

O--HzC O H H H H OH R

NAO Y NAOP


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Acciones farmacológicas. El ácido nicotínico y la nicotinamida tienen función idéntica como vitaminas. Sin embargo, difieren dc modo notorio como compuestos farmacológicos, lo cual refleja el hecho de que el ácido nicotínico no se convierte de modo directo en nicotinamida, que sólo surgc a partir del metabolismo del NAD. Los efectos farmacológicos y la toxicidad del ácido nicolínico en seres humanos incluyen rubor, pr ur ito, molestias gastrointestinales, hepatotoxicidad y activación de enfermedad ulcerosa péptica. En ocasiones, se utilizan dosis grandes de ácido nicolínico (2 a 6 g/día) en el tratamiento de hiperlipoproteinemia (cap. 36). Las acciones tóxicas importantes del ácido nicotínico regularmente sólo se observan con esas dosis.

Caracteristicas fisiológicas. El NAD y el NADP, las formas de ácido nicotínico con actividad fisiológica, tienen una función vital en el metabolismo como coenzimas para una amplia variedad de proteínas que catalizan reacciones de oxidación-reducción esenciales para la respiración de los tejidos. Las coenzimas, unidas a deshidrogenasas apropiadas, funcionan como oxidantes al aceptar electrones e hidrógeno provenientes de sustratos y, así, quedar reducidas. Los nucleótidos piridina reducidos, a su vez, se reoxidan mediante las tlavoproteinas. El dinucleótido de nicotinamida y adenina también participa como sustrato en la transferencia de mitades ADP-ribosil a proteínas.

Se ha elucidado la vía metabólica para la conversión de ácido nicolínico en NAD para diversos tejidos, entre ellos eritrocitos humanos (véase la reacción [62-3] a [62-5], a continuación, donde PRPP es el 5-fosforribosil-l -pirofosfato. El NADP se sintetiza a partir del NAD según la reacción entre [62-6]). La biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido a partir del triptófano es más complicada. Este último se convierte en ácido quinolínico por medio de una serie de reacciones enzimáticas; el ácido quinolínico se transforma en ribonuclcótido ácido nicolínico que entra en la vía en la reacción (62-4).

Acido nicotínico + PRPP -+ Ribonucleótido ácido nicolínico + PP

Ribonucleótido ácido nicotínico + ATP -+ Desamido-NAD + PP

Desamido-NAD + Glutamina + ATP -+ NAD + Glutamato + ADP + P

NAD + ATP -+ NADP + ADP

(62-3)

(62-4)

(62-5) (62-6)

Síntomas de deficiencia. Una defi cie ncia de ácido nicot ínico co nduce al padecimie nto clínico denominado pelagra . Esta últ ima se ca racte riza por signos y síntoma s atribuib les en e special a piel, tubo dige stivo y sistema ne rv ioso ce ntral, tríada que suele denomina rse dermat itis, diarrea y demencia, o las "t res D". En la actualidad, la pe lagra ocurre más a me nudo en el alcoholismo crónico, de snutrición caloricaprote ínica y deficiencias de múlt iples vitaminas. Aparece una erupción eritematosa que se meja


quemadura por luz solar en el dorso de las ma nos. Más tarde hay a fección de ot ra s á reas expuestas a la luz solar ( frente, cuello y pies), y a la postre la s le sione s pueden estar má s diseminada s. Es característico que la s manife stacione s cutá nea s sean simétrica s, y puede n oscurecerse, así como pre sentar descamación-y forma ción de tejido cicatr iza l.

Los principa les síntomas atribuibles al tubo dige st ivo son estomatitis, enteritis y diarrea . La lengua se toma muy roja e inflamada , y puede ulcerarse. La se creción salival e s excesiva, y e s posible q ue haya agrandamient o de las glándulas sal iva les. Suele haber náu sea y vómito. Puede haber e steatorrea, incluso en ausencia de diarrea. Cuando hay diarrea, es re currente, y la s heces puede n se r acuosas y en oca siones sanguinole nta s.

Los sí nt oma s atribuibles a l sistema nerv iosD central son cefalalgia, desvanecimiento, insomnio, depresión y alteraciones de la memor ia . En pa cie ntes graves, pueden aparecer de lirios. alucina cione s y de mencia . También sob revienen trastornos motore s y se nsitivos de los nervios periféricos. Los datos de lab oratorio frecuentes comprenden anemia macrocít ica. hipoalbuminemia e h iperurice mia.

La va loración bioquímica de la deficie ncia se intenta por me dio de cua nt ifica ción de la excreción urinaria de metabolitos metitados de l ácido nicotí nico (p. ej .. N-metilnicotinamida). Esas prueba s no proporcionan datos ine quívocos de deficiencia. No se ha de most rado que la medición de nicotinamida en sangre y or ina sea út il para valorar e l estado en cua nto a niacina . El diagnóst ico casi siempre se fundamenta en una correlación de datos clínicos con la reacción a complementos de nicotinamlda.

Requerimientos en seres humanos. Como se mencionó, los requerimientos de esta vitamina en la dieta pue den satisfacerse no sólo mediante ácido nicotínico, sino también por medio de nicot inamida y e l aminoácido t riptófano. Por ende, el requerimiento de ácido nicot ínico está influido por la cant idad y la calidad de la proteina en la dieta. El suministro de tr iptófano en seres humanos nonna les. así como en pacientes con pe lagra , y el análisis de los metabolitos e n la or ina indican que un prome dio de 60 mg de tr iptófano en la dieta equivale a I mg de ácido nicotínico. Esta tasa de conversión está reducida en usuarias de anticonceptivos ora les. El requer imiento mínimo de ácido nicotinico ( incluso e l que se forma a partir de l triptófano) para prevenir pe lagra, promedia 4 .4 mgl l 000 kcal. La ración recome ndada en e l D ietary Allowance s Committee de l National Research Council, expresada e n equiva lentes de ácido nicotinico, e s de 6.6 mgl l 000 kcal ( cuadro XIV-l) . Para personas que consumen pocas calor ías (p. ej., ancianos) , e l consumo diario no debe se r menor de 1 3 mg de ácido nicotínico o e l equivalente.

La relación entre e l req uerimiento de á cido nicotínico y la ingestión de triptófano ha ayudado a explicar e l vinculo histórico e nt re la incidencia de pelagra y la presencia de grande s cantidade s de maíz en la dieta. La prote ína provenie nte de l maíz tiene bajo contenido de tr iptófano, y el maíz y otros cereales t ienen un contenido muy bajo de á cido nicot inico. Cuando la har ina de maíz proporciona la mayor parte de la prote ína en la dieta, aparecerá pelagra a cifra s de COlJ.sumo de ácido nicotínico que ser ian adecuadas si la proteína de la dieta contuviera más tr iptófano. La ingestión de proteína de origen animal e s a lta entre los hab itantes de la parte no latina de América; de este modo, e l tr iptófano ayuda mucho a sat isfacer e l re querimiento diario de niacina.


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Fuentes en los alimentos. El ácido nicotínico se obtiene a partir de hígado, carne, pescado, aves , granos integrales, panes y cereales enriquecidos, nueces y legumbres. El t riptó fano como pre cursor proviene en partic ular de la proteína de origen animal.

Absorción, destino y eliminación. Tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida se absorben con facilidad a partir de todas las porciones del tubo digestivo, y la vitamina se distribuye hacia todos los tejidos. Cuando se administran dosis terapéuticas de ácido nicotínico o su amida, sólo aparecen pequeñas cantidades de la vitamina sin cambios en la orina. Al administrar dosis en extremo altas de esas vitaminas, la vitamina sin cambios constituye el principal componente urinario. El ácido nicotínico y la nicotinamida se metabolizan principalmente por medio de formación de N-metilnicotinamida, que a su vez se metaboliza más.

Aplicaciones terapéuticas. El ácido nicotínico, la nicotinamida y sus derivados se utilizan en la profilaxia de pelagra y terapéutica de la misma. En las exacerbaciones agudas de la enfermedad, el tratamiento debe ser intensivo. La dosis recomendada por vía oral es de 50 mg, administrada hasta 10 veces al día. Si es imposible utilizar dicha vía, se administran 25 mg mediante inyección por vía intravenosa, dos o más veces al día. La pelagra puede ocurrir en el transcurso de dos trastornos metabólicos. En la enfermedad de Hartnup, el transporte intestinal y renal de triptófano es defectuoso. En algunos pacientes con tumores carcinoides, la neoplasia utiliza grandes cantidades de triptófano en la síntesis de 5-hidroxitriptófano y 5-hidroxitriptamina (serotonina).

La respuesta al ácido nicotínico o sus de riv ados es notoria. En e l transcurso de 24 h, desaparecen e l enrojecimiento y la inflamación intensos de la lengua, y disminuye la sialorre a. Las infecciones bucales conc omitantes curan con rapidez. También des aparecen otras i nfecciones de mucosas. Es posible que l a náusea, el vómito y la diarrea cesen e n 24 h, Y al mismo tiempo desaparecen las molestias epigástric as , el dolor ab dominal y la distensión. También hay mejoría de l apetito. Los síntomas me ntales se alivian con rapidez , a veces e n el transcurs o de una noche. En pacientes con confusión, se s uprimen las alteraciones mentales , y quienes presentan de lirio se tranqui liz an, se ajustan a su ambiente y recuerdan con discernimiento los fenómenos de su estado psicótico. El ácido nicotínico y sus deriv ados son tan espec íficos a este respecto que pue den usarse con fines diagnósticos en sujetos con psicosis manifiesta, pero con datos adicionales cuestionables de pe lagra. Se recomie ndan dosis grandes de niacina, en especial cuando la psicosis se re laciona con encefalopatía. L as lesiones dérmicas disminuyen de intensidad y muestran c ur ación, pero esto ocurre con mayor lentitud. La vitamina tiene menos e fecto sobre lesiones c utáneas húmedas, ulceradas o pigme ntadas. También des aparece la porfirinuria vinculada con pe lagra.

L a pe lagra puede complic arse por deficiencia de tiamina, con neuritis peri férica ac ompañante. Esta complicación no muest ra

reacción al ácido nicot ínico o s us congé neres y debe tratarse con ti amina. En muchos i ndividuos con pelagra, t ambién resulta beneficiosa la te rapéutica adicional con rib oflavina y piridoxina.

PIRIDOXINA

Historia. En 1926, se produjo dermatitis en ratas al alimentarlas con una dieta deficiente e n vitamina 82, Sin embargo, en 1936 Gy6rgy distinguió entre la vitamina B12 y e l factor hidrosoluble c uya deficiencia causó la dermatitis, y lo de nominó vitamina B6' En 1939, se elucidó la estructura de la vit amina. Se ha demostrado que vari os compuestos naturales re lacionados (piridoxina, piridoxal, piridoxamina) poseen las mismas propiedades bioló gicas; por ende , todos deben de nominarse vit amina B6' Empero, e l Council on Phar macy and Chemistry ha asi gnado a la vitamina e l nombre de piridoxina.

Propiedades químicas. A continuación se muestran las estructuras de las t res fo rmas de vitamina B6, es decir, piridoxina, piridoxal y piridoxamina.

CH20H H0JÓfCH20H HaC NI

PIRIDOXINA

CHO HOnCH20H HaC�V

PIRIDOXAL

,x:2 HOLO

H,oH H3C N

PIRIDOXAMINA

Los compuestos difieren en cuanto a la naturaleza de l s ustitutivo en el átomo de c arb ono en la posición cuatro de l núcleo piridina: un alcohol primario (piridoxina) , e l aldehído correspondie nte (piri doxal), y un grupo aminoetil (piridoxamina). Los mamíferos puede n utilizar con facilidad c ada uno de esos compuestos después de convertirlos e n e l hígado en piridoxal 5'-fosfato, la forma activa de la vit amina.

Se han sintetizado antimetabolitos contra la piridoxina y tienen capacidad para b loquear e l e fecto de la vitamina y producir signos y síntomas de deficiencia. El más activo es la 4-desoxipiridoxina, para la cual, la actividad contra vitamina se ha atribuido a la formación in vivo de 4 -des oxipiridoxina-5-fos fato, un inhibídor competitivo de v ari as enzimas dependientes de fosfato de piridoxal.

La hidrazida del ácido isonicotínico (isoniazida; cap. 48), as í como otros compuestos c arboni l, se combinan con e l piridoxal o e l fosfato de piridoxal para formar hidrazonas; como resultado, es un potente inhibidor de la piridoxalcinasa. También quedan inhibidas las reacciones enzimátic as en las c uales participa el fosfato de piridoxal como una coenzima, pero sólo a concentraciones mucho mayores q ue las necesarias para b loquear la formación de fosfato de piridoxal. De este modo, la isoniazida parece ejercer s u e fecto contra la vitamina B6 al inhibir la formación de la c oenzima a partir de la vitamina.


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Acciones farmacológicas. La piridoxina tiene toxicidad aguda baja y no desencadena efectos farmacodinámicos notorios después de suministro por vía oral o intravenosa. Aun así, es posible que sobrevenga nefrotoxicidad después de consumo prolongado de apenas 200 mg de piridoxina al día (Schaumberg y col., 1983; Parry y Bredesen, 1985), y se han notado síntomas de dependencia en adultos que reciben 200 mg/día (Canbam y col., 1964).

Características fisiológicas. Como coenzima, el fosfato de piridoxal participa en varias transformaciones metabólicas de aminoácidos, entre ellas descarboxilación, transaminación y racemización, así como pasos enzimáticos en el metabolismo de aminoácidos que contienen sulfuro e hidroxi. En el caso de la transaminación, el fosfato de piridoxal unido a enzima es objeto de ami nación hacia fosfato de piridoxamina mediante el aminoácido donador, y el fosfato de piridoxamina unido sufre desaminación hacia fosfato de piridoxal mediante el aceptor a-cetoácido. La vitamina B6 también participa en el metabolismo del triptófano. Una reacción evidente es la conversión del triptófano en 5-hidroxitriptamina. En seres humanos con deficiencia de vitamina B" y en animales, diversos metabolitos del triptófano se excretan en cantidades anormalmente grandes. La medición de esos metabolitos en la orina, en particular el ácido xanturénico, después de saturación con triptófano, se utiliza como una prueba del estado en cuanto a vitamina B,. La conversión de metionina en cisteína también depende de la vitamina.

Interacciones con fármacos. Ocurren interacciones bioquímicas entre el fosfato de piridoxal j algunos fármacos y toxinas. Ya se comentó la relación con isoniazida. El uso prolongado de penicilamina puede causar deficiencia de vitamina B,. Los compuestos cicloserina e hidralazina, también son antagonistas de la vitamina, y la administración de vitamina B, reduce las acciones adversas neurológicas vinculadas con el suministro de esos compuestos. La vitamina B, aumenta la descarboxilación periférica de levodopa, y reduce su eficacia para tratar enfermedad de Parkinson (cap. 22).

Síntomas de deficiencia. Piel. En el transcurso de algunas semanas de alimentación con una dieta con bajo contenido de complejo B, más dosis diarias del antagonista de vitamina 4'desoxipiridoxina, es posible que se produzcan lesiones cutáneas parecidas a la seborrea alrededor de ojos, nariz y boca, acampa· ñadas de glositis y estomatitis. Las lesiones desaparecen con rapidez luego de la administración de piridoxina, pero no muestran respuesta a otros miembros del complejo B. Sistema nervioso. Pueden sobrevenir crisis convulsivas cuando se conserva a seres humanos bajo una dieta con deficiencia de piridoxina, y es posible evitar esas convulsiones mediante la vitamina. La inducción de crisis convulsivas por deficiencia de piridoxina puede depender de una concentración disminuida de ácido y-aminobutírico; la glutamato descarboxilasa, enzima que


requiere fosfato de piridoxal, sintetiza este neurotransmisor in� hibidor del sistema nervioso central (cap. 12). Además, la deficiencia de piridoxina genera cifras disminuidas de los neuro� transmisores noradrenalina y 5-hidroxitriptamina. En algunos enfermos, una neuritis periférica relacionada con inflamación de la membrana sinovial del carpo e hipersensibilidad de la misma (síndrome del túnel carpiano), se ha atribuido a deficiencia de piridoxina, aunque no se han confirmado afirmaciones más tempranas de que la piridoxina a dosis altas revierte dicho sÍndrome (Smith y col., 1984). Eritropoyesis. Aun cuando la deficiencia de piridoxina en la dieta de seres humanos rara vez puede causar anemia, la anemia habitual con capacidad de reacción a la piridoxina al parecer no depende de aporte inadecuado de esta vitamina, según se juzga por estándares de lo normal. Este tipo de anemia se describe en el capítulo 53.

Requerimientos en seres humanos. El requerimiento de piridoxina aumenta con la cantidad de proteína en la dieta. El requerimiento mínimo promedio de piridoxina en adultos es de alrededor de 1.5 mgldía en sujetos que ingieren 100 g de proteína al día. Para proporcionar un margen de seguridad razonable, y permitir consumos diarios mayores de 100 g de proteína, las RDA para piridoxina en adultos se han establecido en 2 mgldía para varones, y 1.6 mg/día para mujeres (cuadro XIV-l).

Fuentes en los alimentos. La piridoxina se encuentra en carne, hígado, panes y cereales integrales, soya (soja) y vegetales. Ocurren pérdidas sustanciales durante la cocción, y la piridoxina es sensible lanto a la luz ultravioleta como a la oxidación.

Absorción, destino y eliminación. La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben con facilidad a partir del tubo digestivo luego de hidrólisis de sus derivados fosforilados. El fosfato de piridoxal explica al menos 60% �e la vitamina B6 en la circulación. Se cree que el piridoxal es la forma primaria que cruza las membranas celulares. El principal producto excretado cuando se alimenta a seres humanos con cualesquiera de las tres formas de la vitamina es el ácido 4-piridóxico, formado por el efecto de la adenilato oxidasa hepática sobre el piridoxal libre (Leklem, 1988).

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Aplicaciones terapéuticas. Si bien es indudable de que la piridoxina es esencial en la nutrición de seres humanos, el síndrome clínico de deficiencia simple de piridoxina es infrecuente. Con todo, puede considerarse que un individuo con una deficiencia de otros miembros del complejo B, también puede presentar deficiencia de piridoxina. Por ende, esta última ha de ser un componente del tratamiento para quienes padecen una deficiencia de otros miembros del complejo B. Con base en que la piridoxina es esencial en la nutrición de seres humanos, se incorpora en muchas preparaciones polivitamínicas para uso profiláctico.

Como se mencionó, la vitamina B6 influye sobre el metabolismo de algunos fármacos, y, viceversa. Con considerable justi-


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ficación, la vitamina B6 se administra de modo profiláctico en pacientes que reciben isoniazida, para evitar la aparición de neuritis periférica. Además, la piridoxina es un antidoto en las crisis convulsivas y la acidosis en sujetos que han ingerido una dosis excesiva de isoníazida.

La concentración sanguínea de fosfato de piridoxal es baja en embarazadas o en usuarias de anticonceptivos orales, aunque las ingestiones recomendadas de vitamina B6 parecen bastar para satisfacer los requerimientos en esas mujeres.

La anemia con capacidad de respuesta a piridoxina es un padecimiento bien documentado pero infrecuente. En el capítulo 53, se comenta el uso de la vitamina en esta enfennedad. Un grupo de estados cHnicos "de dependencia de piridoxina" determinados por factores genéticos, que se manifiestan por requerimiento de grandes cantidades de la vitamina, comprende anemias con capacidad de reacción a la píridoxina en personas sin deficiencia manifiesta de esta última, un trastorno convulsivo en lactantes, que desaparece con suministro de piridoxina, y las anormalidades caracterizadas por aciduria xanturénica, cistationinuria primaria, u homocistinuria (Fowler, 1985).

ACIDO PANTOTENICO

Historia. En 1933, Williams y colaboradores lo identificaron por vez primera como una sustancia esencial para el crecimiento de levaduras. Su nombre, derivado de las palabras griegas que significan "de cualquier parte", es indicativo de la amplia distribución de la vitamina en la naturaleza. La participación del ácido pantoténico en la nutrición de animales se definió por vez primera en pollos, en los cuales se determinó que una enferme· dad por deficiencia, caracterizada por lesiones cutáneas, se curaba mediante fracciones preparadas a partir de extracto de hígado. Si bien al principio se consideró que era una forma de "pelagra de pollos", no se curaba mediante ácido nicotínico. En 1939, Woolley y colaboradores, así como Jukes, demostraron que el factor contra la dermatitis de pollos era el ácido pantoté. nieo. La elucidación de la función bioquímica de la vitamina empezó en 1947, cuando Lipmann y colaboradores mostraron que la acetilación de la sulfanilamida requería un ca factor que contenía ácido pantoténico.

Propiedades químicas. El pantotenato consta de ácido pantoico que forma complejos con p-alanina. Esto se transforma en el organismo en 41-fosfopanteteína mediante fosforilación y enlace con cisteamina; este derivado se incorpora en la CoA o la proteína acarreadora acil, las formas funcionales de la vitamina. Las estructuras químicas del ácido pantoténico y de la CoA son como sigue:

CH'I O l · 11

CH -C -CH-C -NH-CH. -CH. -COOH I 2 I I "

OH OH CH:�

ACIDO PANTOTENICO

CH O O l ' 11 11

CH2-C-CH-C-NH-CH2-CHz-C-NH-CH2-CH2-SH I I I

O OH I CH3 NH,

O=P-OH N 6 < QN

OH H H H H

OH

COENZIMA A (CoA)

Se han estudiado muchos análogos del ácido pantoténico en un intento por encontrar un antimetabolito. Aun cuando se han sintetizado antagonistas activos (p. ej., w-metilpantotenato), y son útiles como recursoS de investigación, no son compuestos terapéuticos.

Acciones farmacológicas. El ácido pantoténico no tie· ne efectos farmacológicos notorios cuando se administra en animales de experimentación o en seres humanos normales, incluso a dosis grandes.

Caracteristicas fisiológicas. La CoA sirve como cofac· tor para diversas reacciones catalizadas por enzima, que comprenden la transferencia de grupos acetil (de dos caro bonos); los fragmentos precursores de longitudes variables están unidos al grupo sulfhidrilo de la CoA. Esas reacciones tienen importancia en el metabolismo oxidati· vo de carbohidratos, en la gluconeogénesis, la desintegración de ácidos grasos, y en la síntesis de esteroles, hormonas esteroides y porfirinas. Como componente de la proteína acarreadora acH, el pantotenato participa en la síntesis de ácidos grasos. La CoA también interviene en la mo· dificación posterior· a la traducción, de proteínas, incluso acetilación N-terminal y de aminoácidos internos, y acilación de ácidos grasos. Esas modificaciones pueden influir sobre la localización, estabilidad y actividad intracelulares de las proteínas.

Síntomas de deficiencia. La deficiencia de ácido pantoténico se manifiesta por síntomas de degeneración neuromuscular e insuficiencia suprarrenocortical. Al administrar una dieta sin ácido pantoténico, se produce un síndrome caracterizado por fatiga, cefalalgia, alteraciones del sueño, náusea, cólicos abdominales, vómito y flatulencia, con parestesias en las extremidades, calambres musculares y alteraciones de la coordinación (Fry y col., 1976). No se ha identificado deficiencia de ácido panto· ténico en seres humanos que consumen una dieta normal, quizá debido a la omnipresencia de la vitamina en alimentos ordinarios.

Requerimientos en seres humanos. El ácido pantoténico es un nutrimento necesario, pero no se conoce con precisión la magnitud del requerimiento. Por consecuencia, el Committee 00


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Dietary Allowances proporciona recomendaciones provisionales en la forma de márgenes de consumo (cuadro XIV-2). Para adultos, esto consta de 4 a 7 rng/día. Las ingestiones para otros grupos son proporcionales al consumo de calorías. En vista de la distribución difundida del ácido pantoténico en alimentos, es muy poco probable la deficiencia dependiente de la dieta.

Fuentes en alimentos. El ácido pantoténico es omnipresente. Ahunda particularmente en vísceras, carne de res y yema de huevo. No obstante, el calor y los álcalis destruyen con facilidad a este ácido.

Absorción, destino y eli minación. El ácido pantoténico se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo. Se encuentra en todos los tejidos a concentraciones que varían de 2 a 45 !1g/g. Al parecer, esta sustancia no se desintegra en el organismo, puesto que el consumo y la excreción de la vitamina son casi iguales. Alrededor del 70% del ácido pantoténico absorbido se excreta en la orina.

Aplicaciones terapéuticas. No hay usos definidos con claridad para el ácido pantoténico, aunque por lo general se incluye en preparaciones polivitamínicas y en productos para alimentación enteral y parenteral.

BIOTINA

Historia. En 1 9 1 6, Bateman observó que las ratas alimenta· das con una dieta que contenía clara de huevo cruda como la única fuente de proteína. presentaron un síndrome caracterizado por trastornos neuromusculares, dermatitis grave, y pérdida de pelo. El síndrome podía evitarse al cocer la proteína o al administrar levadura, hígado o extractos de los mismos. En 1936, K6g1 Y Tonnís aislaron a partir de la yema de huevo un factor en forma cristalina que fue esencial para el crecimiento de levadura, que llamaron hialina. Después se demostró que esta última y el factor que protegía contra toxicidad por clara de huevo eran lo mismo (Gyorgy, 1940). En 1942, duVigneaud estableció la fórmula estructural de la biotina, y la vitamina se sintetizó poco después.

Entre tanto, la naturaleza del antagonista de la biotina en la clara de huevo fue objeto de estudios extensos. El compuesto es una proteína, aislada por vez primera por Eakin y colaboradores en 1 940, y se denomina avidina. Esta última es una glucoproteína que se une con gran afinidad a la biotina y, así, evita su absorción.

Propiedades químicas. La biotina tiene la fórmula estructural que sigue:

BIOTINA


Se han encontrado tres formas de biotina, además de la biotina libre, en materiales naturales. Esos derivados son biocitina (ebiotinil-L-Iisina), y los sulfóxidos o y L de la biotina. Si bien las formas derivadas de la biotina son activas para apoyar el crecimiento de algunos microorganismos, se desconoce su eficacia como sustitutivos de la biotina en la nutrición humana. La biocitina puede constituir un producto de desintegración de un complejo de hiotina-proteína. puesto que, en su función como coenzima, la vitamina está unida de manera covalente a un grupo e-amino de un residuo de lisina de la apoenzima comprendida.

Diversos compuestos antagonizan las acciones de la biotina, entre ellos la biotina sulfona, la destiobiotina y algunos ácidos carboxílicos tipo imidazol. Ya se describió el antagonismo entre la avidina y la biodna.

Acciones farmacológicas. No se ha informado toxicidad por biotina en seres humanos a pesar de la administración de dosis grandes hasta por seis meses (Miller y Hayes, 1982).

Caracteristicas fisiológicas. En seres humanos, la biotina es un cofactor para la carboxilación enzimática de cuatro sustratos: piruvato, acetil-CoA (CoA), propionil-CoA y ¡I-metilcrotonilCoA. Como tal, tiene importancia en el metabolismo tanto de carbohidratos como de ¡¡pidos. La fijación a CO, ocurre en una reacción de dos pasos; la primera comprende unión del Co.� a la mitad de biotina de la holoenzima, y el segundo, transferencia del CO, unido a biotina hacia un aceptor apropiado.

Síntomas de deficiencia. En casi todas las especies, quizá debido a la síntesis de la vitamina por bacterias intestinales, es necesario eliminar las bacterias del tubo digestivo. proporcionar una dieta a base de clara de huevo cruda, o administrar antimetabolitos de la hiotina para producir deficiencia de esta última. En seres humanos, los signos y síntomas de deficiencia incluyen dermatitis, glositis atrófica, hiperestesia, dolor muscular, laxitud, anorexia, anemia leve y cambios en el electrocardiograma. Se ha observado deficiencia espontánea en algunos individuos que han consumido huevos crudos durante periodos prolongados. Se sabe que hay errores congénitos de las enzimas depen·

"dientes de biotina, y muestran respuesta al suministro de dosis muy grandes de esta última (Baumgartner y col., 1984).

Se ha informado deficiencia sintomática de biotina en niños y adultos que han recibido alimentación parenteral prolongada sin hiotina; esos pacientes presentaron enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y la síntesis inadecuada de biotina por la flora intestinal fue un probable factor contribuyente. Las lesiones constan de dermatitis exfoliativa grave y alopecia, y son similares a las propias de la deficiencia de zinc; empero, muestran reacción a dosis pequeñas de biotina. Pocos informes han proporcionado validación bioquímica de la deficiencia de biotina, pero en un enfermo, la corrección de una velocidad alta de excreción urinaria de ácido ¡1-hidroxiisovalérico mediante biotina, indica función defectuosa de la ¡1-metilcrotonil-CoA carboxilasa dependiente de biotina (Gillis y col., 1982).

Requerimientos en seres humanos. El Cornmittee on Dietary Allowances ha asignado un valor provisional de 100 a 200 Jlg al requerimiento diario de biotina en adultos (cuadro XIY·2). La dieta promedio en la parte no latina de América proporciona 100


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1666 Sección XIV VItaminas

a 300 p.g de la vitamina. Parte de la biotina sintetizada por la flora bacteriana también está disponible para absorción.

Fuentes en los alimentos. Las vísceras, la yema de huevo, la leche, el pescado y las nueces son fuentes con alto contenido de hiotina. La hiotina es estable a la cocción, pero menos a la expo� sición a álcalis.

Absorción, destino y eliminación. La biotina ingerida se absorbe con rapidez a partir del tubo digestivo, y aparece en la orina principalmente en forma de biotina intacta, y menor cantidad como los metabolitos bis-norbiotina y biotina sulfóxido. Los mamíferos son incapaces de desintegrar el sistema de anillo de la biotina.

-

Aplicaciones terapéuticas. La biotina a dosis grandes (5 a 10 mg!día) se administra en lactantes con seborrea infantil, y en individuos con alteraciones genéticas de enzimas dependientes de biotina. En pacientes que reciben nutrición parenteral a largo plazo, deben proporcionarse formulaciones de vitaminas que contengan biotina.

COLINA

No es una vitamina según la definición mencionada, aunque históricamente se identificó como parte del complejo B. Hay bastante ambigüedad con respecto a un posible requerimiento de esta sustancia en la dieta, de modo que habitualmente se considera en las exposiciones acerca de vitaminas hidrosolubles.

Historia. En 1932, Best y colaboradores observaron que los perros con pancreatectomía conservados mediante insulina pre� sentaban hígado graso; esto podía evitarse adicionando a la die� ta lecitina de yema de huevo o páncreas <le res. Se demostró que la sustancia de la cual dependía este efecto era la colina. Esos estudios marcaron el inicio de la aparición de mucha literatura con respecto a la participación de sustancias lipotrópicas, en especial colina, en la nutrición de animales. La colina tiene otras funciones importantes además de las vinculadas con el metabo-lismo de lípidos.

-

Propiedades químicas. La colina (trimetiletanolamina) tiene la fórmula estructural que sigue:

rH, H C-N+-CH CH OH

3 I 2 2

CH;¡

COLINA

Acciones farmacológicas. Desde el punto de vista cualitativo, la colina tiene los mismos efectos farmacológicos que la acetHcolina, pero es mucho menos activa. Dosis únicas de 10 g por vía oral no producen una respuesta farmacodinámica obvia.

Características fisiológicas. La colina posee varias funciones en el organismo. Es un componente de importancia de los

fosfolípidos, afecta la movilización de grasa desde el hígado (efecto lipotrópico). actúa como donador de metil y es esencial para la formación del neurotransmisor acetilcolina (cap. 6), y el autacoide factor activador de plaquetas (PAF) (cap. 26). Constitutivo de fosfolipidos. La colina es un componente del importante fosfolípido lecitina, así como de plasmalógenos, que son abundantes en las mitocondrias, y de la esfingomielina, de la cual el cerebro tiene un contenido en particular alto. De este modo, la colina proporciona un componente estructural esencial de muchas membranas biológicas, así como de las lipoproteínas plasmáticas. Acción lipotrópica. Como se mencionó, el reconocimiento inicial de la colina como un factor importante en la dieta, dependió de su capacidad para reducir el contenido de grasa del hígado de perros diabéticos. Las sustancias que estimulan la eliminación de la grasa excesiva del hígado se conocen como lipotrópicos e incluyen colina, inositol, metionina, vitamina Bl2 y ácido fólico. Algunos de esos componentes parecen actuar al proporcionar grupos metil para la síntesis de colina en el organismo. De este modo, se hace posible la formación de los componentes lipídicos de las lipoproteínas plasmáticas, y esto facilita el transporte de grasa desde el hígado. Donador de metil. La colina puede donar los grupos metil necesarios para la síntesis de otros compuestos. El primer paso en la transferencia es la fonnación de betaina, que es el donador inmediato del grupo metil. Así, la colina puede trasferir un grupó metil a la homocisteÍna para fonnar metionina. En el capítulo 53 se comentan las participaciones de la cianocobalamina y el ácido fólico en el metabolismo de compuestos de un carbono. Formación de acetilcolina. La acetilcolina se sintetiza a partir de colina y acetil-CoA, mediante la colina acetiltransferasa, y se desintegra por medio de la acetilcolinesterasa (cap. 6). La colina se transporta entre el cerebro y el plasma por medio de un sistema bidireccional localizado en el endotelio de los capilares cerebrales. Este sistema opera mediante difusión facilitada y, de este modo, la cantidad de colina disponible para las neuronas centrales varía en función de las cifras plasmáticas de colina. Cuando se administra cloruro de colina en ratas, se observa aumento secuencial de las concentraciones de colina en plasma y cerebro, y de acetilcolina en este último. Esos datos pueden tener importancia para la terapéutica de enfermedades que comprenden capacidad reducida para sintetizar acetilcolina (véase adelante). Sintesis de factor activador de plaquetas (PAF). Este autacoide se forma a partir de un subgrupo de fosfolípidos de membrana que contienen colina, en los cuales la mitad en la posición 1 del armazón glicerol es un alquil éter más que un ácido graso éster. La fosfolipasa A, regulada por hormonas actúa sobre los fosfolípidos para formar l -O-alquil-lisofosfatidilcolina. La acetil-CoA convierte este intennediario en PAF por medio de acetilación én la posición 2, en una reacción catalizada por la liso-PAF transacetilasa. El PAF tiene muchas funciones importantes en proce� sos inflamatorios y de otros tipos (cap. 26).

Síntomas de deficiencia. Los animales con deficienciade colina presentan múltiples defectos, entre ellos: acumulación de grasa en hígado, cirrosis, aumento de la incidencia de carcinoma hepatocelular, lesiones renales hemorrágicas, y falta de coordinación motora. Sin embargo, afortunadamente en seres humanos no se han identificado esas manifestaciones de deficiencia.


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Requerimientos en seres humanos. Las necesidades de colina de los tejidos se satisfacen por medio de fuentes tanto exógenas (dieta), como endógenas (metabólicas). La biosíntesis de colina ocurre por medio de transmetilación de etanolamina con el grupo metil de la metionina, o por medio de una serie de reacciones que requieren vitamina BI2 y folato como cofactores (cap. 53). De este modo, es deseable un aporte adecuado de donadores de grupos metil en la dieta para proteger contra la acumulación de lípidos en el hígado. Además, las cantidades grandes de colina parecen tener efecto terapéutico sobre algunas enfermedades del sistema nervioso, quizá por estimulación de la síntesis de acetilcolina. Empero, ninguna de las funciones de la colina justifica su clasificación como vitamina. No se ha demostrado que actúe como cofactoT en reacción enzimática alguna, y las dosis necesarias para producir acciones terapéuticas (varios gramos) son mucho mayores que las de cualquier vitamina.

Debido a la falta de pruebas de un síndrome por deficiencia de colina en seres humanos, esta última casi nunca puede considerarse como un constitutivo esencial de la dieta. Además, la dieta estadounidense proporciona 400 a 900 mg/día de colina como un constituyente de la lecitina; es dificil que se consuma una dieta con bajo contenido de colina. Aun así, cuando no se dispone de exceso de metionina y folato en la dieta, la deficiencia de coJina puede conducir a signos bioquímicos de disfunción hepática, de modo que bajo estas circunstancias la colina puede considerarse como un nutrimento limitante (Zeisel y coL, 1991). El Committee on Nutrition de la American Academy of Pediatries (1993) recomienda el enriquecimiento de las fónnulas para lactante con al menos 7 mg de colina por \00 kcal, que corresponden a grandes rasgos a 9 ± 2 mg/dl de colina presentes en la leche humana materna.

Fuentes en los alimentos. La colina se encuentra en la yema de huevo, el hígado y los cacahuates (maní), en su mayor parte como lecitina.

Absorción, destino y eliminación. La colina se absorbe a partir de la dieta, como tal o como lecitina. Esta última se hidro liza en la mucosa intestinal hacia glicerofosforilcolina, que pasa hacia el hígado para liberar colina, o hacia los tejidos periféricos por medio de los vasos linfáticos intestinales. La colina libre no se absorbe por completo, en especial después de administración de dosis grandes, y las bacterias intestinales la metabolizan hacia trimetilamina. Dado que este compuesto imparte a las heces un fuerte olor a pescado en descomposición, la lecitina es el vehículo preferido para el suministro de colina por vía oral.

Aplicaciones terapéuticas. La colina ha resultado ineficaz para tratar hígado graso y cirrosis de origen alcohólico casi siempre. Debido a la síntesis de colina a partir de otros donadores de metil, una dieta equilibrada es igual de eficaz que el tratamiento con colina para aliviar los síntomas de daño hepático. Se ha observado con frecuencia infiltración grasa del hígado en quienes reciben alimentación parenteral total (TPN). Dado que las soluciones para esta última casi nunca contienen colina adicional, en ese


tipo de enfermos puede haber una relación causal entre hepatotoxicidad y deficiencia de colina.

En el pasado, se recomendaba la administración de dosis grandes de acetilcolina para tratar trastornos del sistema nervioso que podrían atribuirse a decremento de la síntesis de acetilcolina, o de la función colinérgica, pero en ninguna de esas circunstancias (discinesia tardía, corea de Huntington, enfermedad de Tourette, ataxia de Friedreich y enfermedad de Alzheimer) se ha establecido una participación para la colina como compuesto terapéutico (caps. 19 y 22).

INOSlTOL

Historia. Si bien el inositol se identificó hace más de 100 años en la orina de diabéticos, no fue sino hasta 1941 que se sospechó una participación de esta sustancia en la nutrición animal, cuando Gavin y McHenry encontraron Que el inositol tenía un efecto lipotrópico en ratas; después se observó que cura la alopecia inducida mediante dieta en ratas y ratones. La participación nutricional del ¡nositol se fortaleció mucho cuando Eagle y colaboradores mostraron, en 1 957, que esta sustancia es esencial en el crecimiento de todas las células de seres humanos y de otros animales en cultivo de tejidos. Con todo, por las razones que se proporcionan más adelante, su clasificación como vitamina para seres humanos aún es incierta. Propiedades quimicas. El inositol (hexahidroxiciclohexano) es un isómero de la glucosa. Hay siete formas estereoisoméricas posibles del ¡nositol, ópticamente inactivas, y un par con actividad óptica, de las cuales sólo una, el mio-inositol ópticamente inactivo, tiene actividad nutricional. Su fórmula estructural es como sigue:

�

H

H H H

H6 H H � � 6H

INOSITOL

Acciones farmacológicas. El ¡nositol no tiene efectos farmacológicos importantes cuando se administra por vía parenteral en seres humanos a dosis de 1 a 2 g.

Características fisiológicas. La participación fisiológica del inositol se asemeja en parte a la de la colina. De este modo, el inositol se encuentra en forma de fosfatidil inositol en los fosfolípídos de membranas celulares y proteínas plasmáticas. Los derivados polifosforilados del inositol se liberan a partir de ese tipo de fosfolípidos en membranas en reacción a diversas hormonas, autacoides y neurotransmisores. Un derivado de ese tipo, el inositol- l A,S-trifosfato, funciona como un segundo mensajero intracelular al estimular la liberación de Ca2+ desde reservas intracelulares (cap. 2).

Requerimientos en seres humanos. No se ha demostrado una necesidad de inositol en la dieta en seres humanos, quizá debido


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1668 Sección x/v Vitaminas

a su producción por bacterias intestinales, reservas tisulares va� riables después de absorción a partir de alimentos, y posible sín� tesis de novo en algunos órganos. Aun cuando no se ha demos� trado una necesidad de ioositol en seres humanos, se encuentra en cifras altas en la leche humana materna. Al igual que con la colina, puede ser deseable agregar 1nositol a fórmulas para lac� tante con el fin de imitar de modo más cercano el contenido de la leche humana (Committee on Nutrition de la American Aca� demy of Pediatrics, 1993).

Fuentes en los alimentos. La ingestión diaria normal de ¡nositol es de alrededor de 1 g; proviene en su mayor parte de fuentes como frutas y vegetales. El inositol se encuentra en cereales integrales como el hexafosfato, ácido fitico. El inositol en esta forma se halla parcialmente disponible para absorción debido a hidrólisis en la mUcosa intestinal. Hay también inositol en alimentos de origen vegetal y animal en otras formas.

Absorción, destino y eliminación. El inositol se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo. Se metaboliza fácilmente hacia glucosa, y tiene alrededor de 33% de la eficacia de ésta para aliviar cetosis por inanición. La concentración de inositol en el plasma humano normal es de unos 5 mglL (28 ,uM). Dentro de los tejidos, la cifra de inositol es particularmente alta en músculo cardiaco, cerebro y músculo estriado (1.6, 0.9 Y 0.4 g/lOO g de peso seco, respectivamente). La orina humana sólo contiene pequeñas cantidades de inositol,. pero en seres humanos y animales diabéticos se observa notorio aumento de dicho compuesto, quizá debido a competencia entre el inositol y la glucosa por resorción en los túbulos renales.

Aplicaciones terapéuticas. El inositol se ha administrado para tratar enfermedades relacionadas con alteraciones del transporte de grasas y el metabolismo de las mismas, pero no hay pruebas persuasivas de que tenga eficacia terapéutica. Los nervios periféricos de animales y pacientes diabéticos contienen cifras altas de azúcares libres, y disminuidas demio-inositol; también se ha haBado incorporación anormal de este último en fosfolípidos neurales, pero no están claros los efectos del suministro de mio-inositol sobre las neuropatías de origen diabético (cap. 60).

CARNITINA

Historia. En 1 905, la carnitina se identificó como un constitutivo nitrogc,;;nado del músculo. Después de que Frankael y colaboradores la identificaron como factor del crecimiento para larvas de gusanos de la harina a finales del decenio de 1 950. se estableció la participación de la camitina en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga en los laboratorios de Fritz y Bremer.

Propiedades químicas. La camitina (B.hidroxi-y-trimetilamonio butirato) tiene la fórmula estructural que sigue:

CARNITINA

En los tejidos únicamente se sintetiza L-carnitina, y ésta posee actividad biológica. Rebouche ( 1 99 1 ) ha revisado la via de la biosíntesis de carnitina.

Acciones farmacológicas. La administración de L-'carnitina en individuos normales no tiene efecto apreciable, y suelen tolerarse bien dosis de hasta 1 5 g/día por vía oral. En contraste, el suministro de DL-camitina puede producir un síndrome que se semeja a la miastenia grave. quizá debido a los efectos inhibidores del isómero o sobre el transporte de la L-carnitina y la función de la misma.

Características fisiológicas. En general, la carnitina tiene importancia para la oxidación de ácidos grasos; también facilita el metabolismo aerobio de carbohidratos, aumenta la velocidad de fosforiJación oxidativa y favorece la excreción de algunos ácidos orgánicos (Rebouche, 1 992). Esas funciones dependen de las circunstancias que siguen: 1 ) hay diversas carnitinaciltransferasas (CAT) que catalizan la interconversión de ésteres de ácidos grasos de CoA y camitina; ésas se encuentran localizadas de manera estratégica en el citosol y en membranas mitocondriales; 2) los ésteres de la CoA y la carnitina son equivalentes en el aspecto termodinámico, de modo que la formación neta de una u otra depende tan sólo de las concentraciones relativas de los reactivos; 3) hay translocasas específicas en las membranas mitocondrial y plasmática; la translocasa en las membranas mitocondriales transporta con facilidad tanto eamitina libre como sus ésteres en una u otra dirección, en tanto la que se encuentra en la membrana plasmática tuminal de las células tubulares renales sólo transporta carnitina libre desde la orina tubular de manera casi exclusiva; las propiedades de las translocasas en las membranas plasmáticas de otras células se encuentran menos bien definidas, pero de cualquier modo, se transporta de manera activa carnitina libre hacia las células y se transportan acilcarnitinas (en particular ésteres de cadena corta) fuera de las células, y 4) los ésteres de ácidos grasos de la CoA se forman de modo casi exclusivo en el citosol, y no se transportan a través de membranas; también inhiben enzimas del ciclo de Krebs, y las que participan en la fosforilación oxida ti va. por ende. la oxidación de ácidos grasos requiere la formación de acilcarnitinas, y su translocación hacia mitocondrias, donde se vuelven a formar ésteres de CoA y se metabolizan. Si la presión de O2 se torna limitante, la carnitina sirve para conservar una proporción entre CoA libre y esterificada dentro de las mitocondrias, que es óptima para la fosforilación oxidativa y para el consumo de acetilCoA; en músculo cardiaco o estriado, esto origina formación reducida de lactato y capacidad aumentada para desempeñar trabajo mecánico (Goa y Brogden, 1 987).

En una deficiencia genética de una de las acil-CoA deshidrogenasas, la carnitina sirve -para favorecer la eliminación del ácido orgánico correspondiente desde las células y la sangre, puesto que la acHcarnitina puede transportarse fuera de las mitocondrias y hacia la circulación, pero no se puede resorber a partir de los túbulos renales. Esa eliminación de acilcarnitinas desde las célu-


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las o la sangre plantea el riesgo de que se produzca un estado de deficiencia relativa de carnitina.

Síntomas de deficiencia. La deficiencia primaria de camitina se observa con mayor claridad en un grupo de trastornos hereditarios infrecuentes. Hay notoria afección del metabolismo de lípi dos. lo cual origina almacenamiento de grasa en los músculos, así como anormalidades funcionales del músculo cardiaco y estriado. Esos padecimientos se han clasificado como sistémicos o miopáticos. Los trastornos sistémicos se manifiestan por cifras bajas de carnitina en plasma, músculos e hígado. Los sÍntomas son variables pero incluyen debilidad muscular, cardiomiopatía, función hepática anormal, alteraciones de la cetogénesis e hipoglucemia durante el ayuno. La enfermedad miopática se caracteriza principalmente por debilidad muscular. En la necropsia se observa infiltración grasa de fibras musculares, y la concentración de carnitina es baja; no obstante, las cifras plasmáticas de carnitina son normales (20 a 70 ,uM). Muchos casos de deficiencia primaria de carnitina pueden depender de transporte defectuoso de esta última hacia células musculares, junto con resorción renal fallida (Treem y col., 1988).

También se reconocen formas secundarias de deficiencia de carnitina. Esas incluyen trastornos de los túbulos renales, en los cuales la excreción de carnitina puede ser excesiva, e insuficiencia renal crónica, en la cual la hemodiálisis puede favorecer pérdidas excesivas. Los pacientes con errores congénitos del metabolismo relacionados con aumento de las cifras circulantes de ácidos orgánicos también pueden presentar deficiencia de carnitina. Esta consecuencia no sorprende en vista de la participación de la carnitina en el favorecimiento de la excreción de ácidos orgánicos. Algunos individuos que reciben alimentación parenteral total con soluciones que carecen de carnitina también pueden mostrar datos bioquímicos y sintomáticos de deficiencia de esta última, que se revierten por medio de complementos.

Requerimientos en seres humanos. La necesidad de carnitina en adultos se satisface por medio de fuentes en la dieta y mediante síntesis, principalmente en hígado y riñones. Sin embargo, los lactantes con peso bajo al nacer y los prematuros tienen mayor riesgo de deficiencia de camitina. Los lactantes están sujetos a ingestiones altas de· grasa para estimular el crecimiento, y es posible que la camitina exógena les resulte beneficiosa (Rebouche, 1992). La carnitina se sintetiza a partir de residuos de Iisina en diversas proteínas; el proceso empieza por la fonnación de 6-N-trimetillisina mediante una secuencia de reacciones que comprenden S-adenosil metionina (Rebouche, 1991). Se requieren cuatro micronutrimentos para los diversos pasos enzimáticos, entre ellos ácido ascórbico, niacina, piridoxina y hierro. Si bien es posible inducir deficiencia de camitina mediante administra�ión de dietas restringidas a granos de cereales y otras fuentes vegetales de proteína, no se han establecido requerimientos nutricionales expresos.

Fuentes en los alimentos. Las fuentes primarias de camitina en la dieta son la carne y los productos lácteos. Los granos de cereal carecen de carnitina, y pueden mostrar deficiencia relativa de lisina y metionina, sus aminoácidos precursores.

Absorción, destino y eliminación. La L-camitina en la dieta se absorbe casi por completo a partir del intestino, en

Capitulo 62 Vitaminas hidrosolubles 1669

gran parte por medio de un mecanismo de transporte sensible de saturación; por ende, la absorción fraccionaria declina a medida que �e aumenta la dosis por vía oral. La camitina se transporta hacia casi todas las células mediante un mecanismo activo; también se transporta D-camitina, y puede bloquear la captación de L-camitina. Hay poco metabolismo de camitina, y la mayor parte de la misma se excreta en la orina como acilcamitinas; los túbulos renales por lo general resorben más de 90% de la camitina no esterificada (Ooa y Brogden, 1987).

Aplicaciones terapéuticas. La camitina (levocarnitina; CARNITOR) recibió aprobación de la Food and Drug Administration en 1986 como fármaco "huérfano" (cuya fabricación no ofrece interés comercial para las compañías farmacéuticas) para tratar deficiencia primaria de camitina. También puede ser útil en la terapéutica de enfermos con padecimientos que se sabe producen deficiencia secundaria de camitina. Uno a dos gramos al día en dosis divididas son adecuados para casi todos los propósitos terapéuticos. Las dosis por vía intravenosa varían de 40 a 100 mgl kg de peso. En niños, se administran 100 mglkgldía de L-camitina por vía oral.

Deficiencia primaria de carnitina. La piedra angular del tratamiento de la deficiencia sistémica de camitina es una dieta con contenido alto de carbohidratos y bajo de grasas. Con frecuencia se han hecho pruebas con complementos de carnitina en sujetos con los trastornos tanto miopático como sistémico, pero los resultados han sido variables. Algunos individuos informan notorios beneficios en cuanto a sintomas y funcionamiento después del suministro de hasta 4 g/día, en tanto otros no muestran mejoría. No es predecible la relación entre cambios bioquímicos y alivio de los síntomas. En todo paciente con deficiencia primaria de camitína está justificado un intento con complementos de esta última por vía oral. Nefropa/la. Quienes reciben hemodiálisis prolongada pueden presentar deficiencia de camitina en el músculo estriado y quizás en el miocárdico. La terapéutica con l-camitina por vía oral puede minimizar la deficiencia, y se ha informado que disminuye los síntomas como debilidad y calambres musculares (Bellinghieri y col., 1983). La carnitina también mejora la función cardiaca en pacientes con hemodiálisis (Fagher y col., 1985), pero hay más controversias con respecto a este uso. Cardiomiopatías y enfermedad cardiovascular de origen isquémico. La mayor parte de las necesidades miocárdicas de energía se satisface mediante oxidación de ácidos grasos. A la luz de la participación crítica de la camitina en el metabolismo normal de energía en el corazón, así como en la aparición de cardiomiopatía en la deficiencia establecida de camitina, ha despertado gran interés la posibilidad de que algunos individuos con cardiomiopatía primaria puedan tener deficiencia de camitina. Además, la isquemia rniocárdica causa agotamtento de la camitina cardiaca y acumulación de ésteres de ácidos grasos de cadena larga de CoA y carnitina; las acilcamitinas pueden tener importancia en la génesis de arritmias. La administración de carnitina parece mejorar la tolerancia al ejercicio en sujetos con arteriopatía coronaria, y resultar beneficiosa en personas con insuficiencia


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cardiaca congestiva (Ghidini y col., 1988). La isquemia en el músculo esquelético causa alteraciones similares del metabolismo de lípidos y carnitina, y el suministro de esta última puede incrementar la capacidad para caminar en sujetos con claudicación intennitente (Brevetti y col., 1988). Si bien esos resultados son interesantes, queda por establecer la participación terapéutica de la camitina en tales padecimientos.

11. ACIDO ASCORBICO (VITAMINA e)

Historia. El escorbuto, la enfennedad por déficit causado por falta de vitamina C, se ha conocido desde la época de las Cruzadas, especialmente entre las poblaciones del norte de Europa que subsistían a base de dietas que carecían de frutas y vegetales frescos durante gran parte del año. La incidencia de escorbuto se redujo mediante la introducción de la papa (patata) (una fuente de vitamina C) en Europa en el transcurso del siglo XVII. Empero, los prolongados viajes marítimos de exploración durante los siglos XVI a XVIII, que se emprendian sin un abasto de frutas y vegetales frescos, dieron por resultado la muerte por escorbuto de grandes números de integrantes de las tripulaciones.

Durante mucho tiempo se había sospechado que el escorbuto dependía de una causa relacionada con la dieta. En 1535, Jacques Cartier aprendió de los indígenas de Canadá cómo curar el escorbuto en su tripulación, al hacer un extracto de hojas de abeto (picea); posteriormente, varios capitanes de barco evitaron el escorbuto o lo curaron mediante la administración de jugo de limón. Con todo, un estudio sistemático de la relación entre dieta y escorbuto tuvo que esperar hasta 1 747, cuando Lind, un médico de la British Royal Navy, llevó a cabo un estudio cllnico en pacientes con escor:buto manifiesto que recibieron sidra, vitriolo, vinagre, aIDIa de mar, naranjas y limones o ajo y mostaza. Quienes consumieron frutas citricas se recuperaron con rapidez. La introducción subsecuente de jugo de limón en la British Navy, en 1 800, dio por resultado una disminución notoria de la incidencia de escorbuto; en tanto en 1780 ingresaron 1 457 pacientes al Royal Naval Hospital en Portsmouth, en 1806 sólo se atendió a dos.

El siguiente episodio de importancia en la historia de la vitamina C fue la identificación por Holst y Friihlich, en 1907, de un animal de experimentación idóneo; hallaron que los cobayos presentan escorbuto cuando reciben una dieta de avena y salvado, sin complementos de vegetales frescos. Después se demostró que la mayoría de los mamíferos sintetiza ácido ascórbico; los seres humanos, los primates no humanos, el cobayo y los murciélagos de frutas de India son excepciones. La demostración de escorbuto en el cobayo permitió efectuar pruebas de fracciones de frutas cítricas para cuantificar la potencia contra el escorbuto. En 1928, Szent-Gyorgyi aisló un compuesto reductor en fonna pura a partir de la col (repollo), y de las glándulas suprarrenales; en 1932, Waugh y King identificaron el compuesto de Szent-Gyorgyi como un' factor antiescorbútico activo en el jugo de limón. Pronto se estableció la estructura química de esta sustancia en varios laboratorios, y se le asignó el nombre químico trivial de ácido ascórbico para designar su función en la pre-vención de escorbuto.

•

Las manifestaciones del escorbuto por deficiencia de vitamina e tainbién han surgido después de inducir escorbuto experimental mediante restricciones intencionales de la dieta. Por ejem-

plo. el cirujano Crandon se sometió a sí mismo a una dieta sin vitamina e durante 161 días; su concentración plasmática de ácido ascórbico disminuyó hasta cifras insignificantes en el transcurso de 41 días, y las concentraciones en sus leucocitos se hicieron indetectables después de 121 días. Aparecieron hiperqueratosis perifoliculares (acumulación de células epidérmicas alrededor de los folículos pilosos) a los 121 días; sobrevinieron hemorragias bajo la piel (petequias y equimosis) a los 161 , y una herida en la espalda no cicatrizó (Crandon y col., 1940).

El ténnino vitamina e debe usarse como un nombre descriptivo genérico para todos los compuestos que muestran desde el punto de vista cualitativo la actividad biológica del ácido ascórbico.

Propiedades químicas. El ácido ascórbico es una cetolactona de seis carbonos, que tiene relación estructural con la glucosa y otras hexosas. Se oxida de modo reversible en el organismo hacia ácido deshidroascórbico. Este último compuesto posee actividad completa de vitamina C. Las fórmulas estructurales del ácido ascórbico y del �cido deshidroascórbico son las siguientes:

O�TI HO-C I 11 O HO-T --.J

H-C 1 HO-C-H

¿H,OH

O�T

J

O�C � 1 O�C I H-C I

HO-C-H I CH20H

ACIDD ASCDRBICD ACIDO DESHIDROASCORBICO

El ácido ascórbico tiene un átomo de carbono con actividad óptica, y la acción contra el escorbuto reside casi por completo en el isómero L. Otro isómero, el ácido eritórbico (ácido D-isoascórbico, ácido o-araboascórbico), tiene actividad muy débil en el escorbuto, pero muestra un potencial de óxido-reducción similar. Por ende, ambos compuestos se han usado para prevenir fonnación de nitrosamina a partir de nitritos en carnes curadas como el tocino. La falta de un efecto más potente del ácido eritórbico contra el escorbuto quizá depende de la incapacidad de los tejidos para retenerlo en las cantidades en que se almacena el ácido ascórbico. Una consecuencia de la oxidación fácil de este último es la facilidad con la que puede destruirse por exposición al aire, especialmente en medio alcalino, y si hay cobre como agente catalítico.

Acciones farmacológicas_ La vitamina C posee pocos efectos farmacológicos. El suministro del compuesto en cantidades mucho mayores a los requerimientos fisiológicos causa pocas acciones demostrables salvo en individuos con escorbuto, cuyos síntomas se alivian con rapidez.

Características fisiológicas. El ácido ascórbico funciona como un cofactor en diversas reacciones de hidrolización y amidación al transferir electrones a enzimas que proporcionan equivalentes reductores (Levine, 1986; Levine y col., 1993). De este modo, se requiere para, o facilita, la conversión de algunos residuos de prolina y lisina que se


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encuentran en el procolágeno, en hidroxiprolina e hidroxilisina en el transcurso de la síntesis de colágeno, la oxidación de cadenas laterales de lisina en proteínas, para proporcionar hidroxitrimetillisina para la síntesis de carnitina, la conversión de ácido fólico en ácido folínico, el metabolismo microsómico de fármacos, y la hidroxilación de dopamina para formar noradrenalina. El ácido ascórbico favorece la actividad de una enzima amidante que se cree participa en el procesamiento de algunas hormonas peptídicas, como oxitocina, hormona antidiurética y colecistocinina (Levine, 1986; Levine y col., 1993). Al reducir el hierro férrico no heme al estado ferroso en el estómago, el ácido ascórbico también favorece la absorción intestinal de hierro. Además, dicho ácido participa, aunque de una manera poco definida, en la esteroidogénesis suprarrenal.

A nivel tisular, una función importante del ácido ascórbico se relaciona con la síntesis de colágeno, proteoglucanos y otros constitutivos orgánicos de la matriz intercelular en tejidos tan diversos como dientes, huesos y endotelio capilar. Aun cuando el efecto del ácido ascórbico sobre la síntesis de colágeno se ha atribuido a su participación en la hidroxilación de prolina, las pruebas también sugieren que hay estimulación directa de la síntesis de péptidos de colágeno. El escorbuto se relaciona con un defecto de la síntesis de colágeno, que queda de manifiesto por la falta de cicatrización de heridas, defectos de la formación de los dientes, y rotura de capilares que conducen a la aparición de abundantes petequias y su coalescencia para formar equimosis. En tanto esto último se ha atribuido a escape desde los capilares debido a adherencia inadecuada de las células endoteliales, también se cree que en escorbuto hay defectos del tejido fibroso pericapilar, lo cual produce apoyo inadecuado de los capilares, y su rotura bajo presión.

Absorción, destino y eliminación. El ácido ascórbico se absorbe con facilidad desde el intestino por medio de un proceso dependiente de energía, que es saturable y dependiente de la dosis. La absorción del ascorbato de la dieta es casi completa (Kallner y GOl., 1977). Cuando se administra vitamina C en una dosis única por vía oral, la absorción disminuye desde 75% a I g, hasta 20% a 5 g. El ácido ascórbico se encuentra en el plasma y está distribuido de modo omnipresente en las células del organismo. Las concentraciones de la vitamina en los leucocitos a veces se utilizan para representar a las que hay en los tejidos, y son menos sensibles a agotamiento que el plasma. Los leucocitos en adultos saludables tienen concentraciones de aproximadamente 27 ¡.tg de ácido ascórbico por 10' células. Cabe hacer notar que la cantidad de este ácido en los leucocitos puede mostrar relación inversa con su número, y es posible que los estimados del estado, en cuanto a ácido ascórbico se refiere, resulten falsamente bajos en pacientes con leucocitosis, en quienes se mide el ascorbato de los leucocitos (Vallance, 1979). Las concentraciones


plasmáticas también varían con el consumo. La ingestión adecuada se relaciona con cifras de más de 0.5 mgldl (28 ¡.tM), en tanto en individuos con escorbuto manifiesto se observan cifras de 0 . 15 mgldl (8.5 ¡.tM).

Cuando la dieta no contiene en esencia ascorbato, disminuyen las concentraciones plasmáticas; como se mencionó, los síntomas de escorbuto son obvios cuando se alcanza una cifra de 0.15 mgldl (8.5 ¡.tM), Y las reservas corporales totales de la vitamina se aproximan a 300 rng. Cuando aumenta el consumo de ascorbato, también lo hace la concentración plasmática: al principio de manera lineal. La ingestión diaria de 5 a 1 0 mg proporciona una reserva corporal total de 600 a 1 000 mg de ascorbato. Cuando se consumen 60 mgldia de vitamina C (la RDA actual para adultos), la concentración plasmática alcanza unos 0.8 mgl di (45 ¡.tM), Y las reservas corporales totales son de aproximadamente I 500 mg. Si el Consumo se aumenta más allá de 200 mgl dia, las reservas corporales tienden a nivelarse a 2 500 mg, y las cifras plasmáticas a 2 mgldl ( 1 1 0 ¡.tM). El umbral renal para el ácido ascórbico es de alrededor de 1.5 mgldl de plasma (85 ¡.tM), Y cuando la ingestión diaria excede de 100 mg, se excretan cantidades cada vez mayores del ácido ascórbico ingerido.

El ascorbato se oxida hacia CO, en ratas y cobayos pero en seres humanos puede detectarse mucho menos conversión. Una vía de metabolismo de la vitamina en seres humanos comprende su conversión en oxalato, y la excreción a la postre en la orina; el deshidroascorbato probablemente es un intermediario. También se ha identificado ácido ascórbico-2-sulfato como un metabolito de la vitamina e en la orina humana.

Biosintesis de ácido ascórbico. Los seres humanos y otros primates, así como Jos cobayos y algunos murciélagos, son los únicos mamíferos que se sabe son incapaces de sintetizar ácido ascórbico; en consecuencia, requieren vitamina e en la dieta para la prevención de escorbuto. Como es característico en animales que no requieren vitamina C en la dieta, la rata sintetiza ácido ascórbico a partir de glucosa por medio de la formación intermediaria d� ácido n-glucuronico. ácido L-gulónico. y L-gulonolactona. Los seres humanos, monos y cobayos carecen de la enzima hepática necesaria para llevar a cabo esta última reacción, es decir, la conversión de L-gulonolactona en ácido L-ascórbico.

Síntomas de deficiencia. Una deficiencia de consumo de vitamina C puede generar escorbuto. Se encuentran casos de este último entre ancianos que viven solos, alcohólicos, drogadictos, y otros con dietas inadecuadas, incluso lactantes. En casos espontáneos de escorbuto, por lo general hay aflojamiento de los dientes, gingivitis y anemia. que pueden deberse a una función especifica del ácido ascórbico en la síntesis de hemoglobina. El cuadro de escorbuto espontáneo en la práctica clínica a menudo también se complica por deficiencia de otros nutrimentos.

El escorbuto puede sobrevenir en lactantes que reciben dietas a base de fórmulas preparadas en el hogar, con cifras inadecuadas de ácido ascórbico. El lactante es irritable y no tolera que lo toquen, debido a dolor. Este último se origina por hemorragias bajo el periostio de los huesos largos, y los hematomas resultantes a menudo son visibles como inflamaciones en las diáfisis de esos huesos.


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Requerimientos en seres humanos. La ingestión diaria de ácido ascórbico debe ser igual a la cantidad que se excreta o destruye por oxidación. Los seres humanos adultos saludables pierden 3 a 4% de sus reservas corporales al día. Para conservar una reserva corporal de 1 500 mg de ácido ascórbico o más en un varón adu1to, se requeriría la absorción de unos 60 mgldía. Los valores de los requerimientos de vitamina e de otros grupos de edad, se basan en un razonamiento similar (cuadro XIV-l).

En circunstancias especiales, parece requerirse más ácido ascórbico para alcanzar concentraciones plasmáticas normales. Las cifras plasmáticas más bajas de vitamina e que se encuentran en fumadores dependen de incremento de la velocidad de recambio metabólico de la vitamina. De este modo, para asegurar un estado adecuado de dicha vitamina, las RDA para fumadores se han establecido en 100 mg/dia (Food and Nutrition Board, 1989). Las concentraciones plasmáticas de ascorbato también disminuyen en usuarias de anticonceptivos orales. Los requerimientos pueden aumentar en algunas enfermedades, en particular las infecciosas, así como luego de intervención quirúrgica (Levine y col., 1 993).

Fuentes en los alimentos. El ácido ascórbico se obtiene a partir de frutas cítricas, tomates, fresas, vegetales verdes, col (repollo) y papas (patatas). Los jugos de naranja y limón son fuentes con alto contenido de la vitamina y contienen alrededor de 0.5 mg/ml (2.8 mM). El ácido ascÓTbico se destruye con facilidad por calor, oxidación y álcalis. Además de su participación en la nutrición, el ácido ascórbico suele utilizarse como un antioxidante para proteger el sabor y Color naturales de muchos alimentos (p. ej .. fruta procesada, vegetales y productos lácteos).

Vías de administraci6n. La vitamina e regularmente se administra por vía oral; de cualquier modo, en situaciones que evitan la absorción adecuada a partir del tubo digestivo, pueden proporcionarse soluciones por vía parenterat. Más aún, debe administrarse ácido ascórbico en sujetos que reciben alimentación parenteral. Debido a la pérdida en la orina de gran parte del ácido ascórbico administrado, es posible que se requieran dosis diarias de 200 mg para conservar cifras plasmáticas nonnales de alrededor de 1 mgl di (60 ¡tM en esos individuos) (Nichoalds y col., 1977).

\ Aplicaciones terapéuticas. La vitamina e se utiliza en el tratamiento de la deficiencia de ácido ascórbico, en especial escorbuto manifiesto, que aparece más bien con poca frecuencia en lactantes y en adultos.

La leche materna humana contiene ácido ascórbico a razón de 30 a 55 mg/L (alrededor de 200I'M). dependiendo del consumo materno. Por consecuencia, el lactante que ingiere 850 mi de leche materna recibirá unos 35 mg de ácido ascórbico, que se ha establecido como la ración recomendada en la dieta (cuadro XlV-1). Las fórmulas comerciales por lo general están enriquecidas con ácido ascórbico. En lactantes que reciben fónnulas basadas en leche de vaca, puede suministrarse jugo de naranja para satisfacer los requerimientos de vitamina C. En los infrecuentes casos de escorbuto en lactantes, se utilizan dosis terapéuticas mucho más grandes. Los adultos con escorbuto han de recibir ácido ascórbico a dosis hasta de 1 g/día. Esto causará desaparición rápida de las hemorragias subcutáneas.

Las propiedades reductoras de la vitamina e también se han empleado para controlar metahemoglobinemia idiopática, aunque es menos eficaz que el azul de metileno. En este padecimiento, se requieren dosis de al menos 150 mg de ácido ascórbico para que resulte eficaz.

El ácido ascórbico y otros nutrimentos antioxidantes se han relacionado con protección contra la formación de cataratas y la degeneración macular vinculadas con la edad (Gershoff, 1993). Datos del Baltimore Longitudinal Study of Aging sugirieron un efecto protector del estado en cuanto a nutrimentos antioxidantes, incluso vitamina e, a-tocoferol y,B-caroteno (West y col., 1 994). Datos de estudios publicados con respecto a vitaminas, minerales y enfennedades oculares, son promisorios pero inadecuados en la actualidad para apoyar recomendaciones clínicas. Falta de eficacia clínica de las megadosis. Además de esos usos especificos de la vitamina C. ha aparecido mucha literatura acerca de la aplicación de esta vitamina a una amplia variedad de enfermedades. Muchas de tales afirmaciones se relacionan con la terapéutica mediante megadosis. De cualquier modo, no se han sustanciado informes esporádicos en cuanto a la eficacia de la vitamina e para la curación de cáncer o del resfriado (Gershoff, 1 993). Cualquier beneficio preventivo que podria derivarse de ese tipo de uso del ácido ascórbico parece pequeño cuando se sopesa contra el costo del tratamiento con megadosis y los riesgos que plantea el mismo. Estos últimos-incluyen formación de cálculos renales por excreción excesiva de oxalato, escorbuto de rebote en la descendencia de madres que toman dosis altas, y un fenómeno similar cuando los sujetos que están consumiendo grandes cantidades de vitamina e dejan de hacerlo de manera repentina. Esos fenómenos de rebote quizá se deben a inducción de vías del metabolismo del ácido ascórbico como resultado de la dosificación alta precedente.

Véase una descripción más completa respecto a trastornos vinculados con deficiencias de vitaminas y excesos de las mismas en el capítulo 77 en Harrison: Principios de Medicina Interna. ]3'. ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.

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