CAPITULO51 lAH^Ll ^`1^lA1LlBruce A.ChabnerCarmen JAllegra,Gregor A.Curt y Pau/ Calabresi Historia.Lamostazasulfradafesintetizadaen1854,pero nofehasta1887cuandosedescribieronporfnsuspropiedadesvesicantes.Durantela PrimeraGuerraMundial,laatencin mdicaseorientenprimertnninoalaaccinvesicantede dicho compuesto en la piel,ojosy vasrespiratorias, aunque ms tarde seadvirtiquedespusdel contactoconlsurgansignos txicosgraves anivelsistmico.En1919, Krumbhaar y Krumbhaarhicieronlaobservacinpertinentedequelaintoxicacin causadaporlamostazasulfuradasecaracterizabaporleucopenia, yencasosenquehubonecesidaddenecropsia,poraplasia demdula sea,disolucindeltejidolinfoidey lcerasdevas gastrointestinales. Enel lapso quemedientrela Primerayla Segunda Guerras Mundialesseemprendieronestudiosampliossobrelas acciones biolgicasy qumicasdelasmostazas nitrgenadas.Sunotable accincitotxica en el tejido linfoide motiv a Gilman, Goodman y T.F.Doughertyaestudiarelefectodetalescompuestosenel linfosarcomadetrasplanteenratones,yen1942emprendieron estudiosensereshumanos.Asnacilaeradelaquimioterapia antineoplsicaactual(Gilman,1963). Ensusfasesiniciales,lasinvestigacionesmencionadasse hicieronbajolasrestriccionesdesecretomximoimpuestasal empleodeagentesclasificadoscomosustanciasblicas.Sin embargo,altenninarlaSegundaGuerraMundialsecambiaron lasclasifcacionesdedichoscompuestos;GilmanyPhilips (1946) realizaronuna revisin general y en1985 Ludlum y Tong hicieronuna tareasimilar. Se hanpreparadomilesdevariedadesdelaestrcturaqumica bsica delasmostazasnitrogenadas,peroslounoscuantos agenteshansidomstilesqueelcompuestooriginalencircunstanciasclnicasespecfcas(vasemsadelante).Enlaactualidad,enlaquimioterapiadelasneoplasiasse utilizancinco tiposprincipalesdeagentesdealquilacin:1 ) lasmostazas nitrogenadas,2)lasetileniminas,3)losalquilsulfonatos, 4)las nitrosoureasy5)lostriazenos. Propiedadesqumicas.Losagentesdealquilacindeusoen quimioterapiatienenencomnlapropiedaddetomarseen electr6f1ospotentes,porlafonnacindeintermediariosdelion carbonioo decomplejostransicionalesconlasmolculas"blanco" en las queactan.Talesreaccionesmotivanla formacinde enlacescovalentes, por alquilacin de diversas facciones nucleflas,comolosgruposfosfato,amino,sulfhidrilo,hidroxilo, caoxiloeimidazol.Losefectosquimioterpicosycitotxicos gadan relacindirecta conlaalquilacindelcidodesoxirribonueleico.Eltomodenitrgeno 7delaguaninaesparticularmentesusceptiblealaformacindeenlacescovalentesconlos agentesdealquilacinmonofncionalesybifncionalesypuedenpresentradecuadamenteelpuntoclaveo"blanco"quegobierelosefectosbiolgicosdeellos.Sinembargo,hayqueadvertir que puedenser alquiladosenmenorgradootos tomos en lasbasesdepurinay pirimidinadeDNA,comoserianlosnitrgenos1y3deadenina,elnitrgeno3decitosinay eloxgeno 6 deguanina,as!comolostomosdefosfatoenlascadenasde DNA y las protenas en relacin con el cido desoxirribonucleico. Parailustarlasactividadesdelosagentesdealquilacin,se sealanenlafigura 5 1-1lasposiblesconsecuenciasdelareaccindelamec10retamina(mostazanitrogenada)conresiduosde guaninaenlascadenasdeDNA.Enprimerlugar,unacadena lateral2-cloroetilopasaporunafasedeformacindecompuestoscclicosintamoleculardeprimerorden(SNl),conliberacin deCI- yformacin deunproductointermedioetileniminiofertementereactivo.Endichareaccin,laaminaterciariaestransformadaenuncompuestodeamoniocuaterarioquereacciona enformavida,pormediodelaformacinde un ioncarbonioo unproductointermedioqueesuncomplejotansjcional,condiversossitiosqueposeengrandensidadelectrnica.Lreaccin PActivacin 38_ CHa-CH-CI H3C-N, .. ^ CHa-CHa-CI +CHa H,C-..eH.+ CI CHrCHa-C1 Ataquenuclefilodelanillode aziridinainestablepordonadordeelectrones (-SHde protefna, -N- deprotefna o base deDNA =0 de base de DNA o fosfato) Fjg.51-1.Mecanimodeaccinde losagentes de alquilacin. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arwww.apuntesmedicos.com.ar1310SccinXQimioterapiadelsenfermedades neoplsicas anterior esunasustitucin nucJefila de segundo orden(SN2).La alqilacindelnitrgeno7delosresiduosguannicosenDNA (unareaccinaltamentefavorecida) puedetener efectosdeconsiderableimportanciabiolgica,comoseindicaenlafgura 51-1. En circunstancias nonnales los residuos guannicos en DNA existenmsbienenlaformadeltautmeroceto,yfcilmente hacenparesdebasesdeWatson-Crick porenlacesdehidrgeno conresiduoscitosnicos.Sinembargo,cuandoelnitrgeno7 de laguaninasesometeaalquilacin(paratransfonnarseennitrgenodeamoniocuaterario) el residuoguannicoes mscidoy se favorece la aparicindel tautmeroenlico.La guanina modifcada puede noacoplarse con los residuos timidnicos durante la sntesisdeDNA,conlocualhayunasustitucindeunparde basesguanincitosina por otrodeadenina-timina.Ensegundo trmino, la alquilacindelnitrgeno7labilizaelanillodeimidazol y permite su abertura odespurinacinporexclusino separacin delosresiduosdeguanina.Cualquieradeelloslesionaenfonna gravelamolculadeDNAyesnecesariorepararla.Entercer tnninoenelcasodelosagentesdealquilacinbifuncionales comolamostazanitrogenada,lasegundacadenalateralde 2-cloroetilopuedepasarpor una fasedeciclizacinsjmilaryalquilarunsegundoresiduoguannicouotrafaccinnuclefla, conlocualseproducenenlacescruzadosentredoscadenas de cidos nuc1eicosola unindeuncido nucJeico a una protena,modifcacionesqueperturbangravementela funcindelcido nucleico.Cualquierade losefectos mencionados puedeexplicardemaneraadecuadalosefectosmutgenosycitotxicos delosagentesdealquilacin.Sinembargo,lacitotoxicidadde losagentesbifuncionalesguardacorrelacinmuyntimacon losenlacescruzadosinterflaroentososdelDNA (Garciaycol., 1988). Sedesconoce la causa ltima dela muerte celular en relacin coneldaodeDNA.Entrelasrespuestascelularesespecfcas estnladetencindeloscicloscelulares,la reparacindeDNA ylaapoptosis,queesunaformaespecfcadefragmentacin nuclear llamadamuertecelular programada(Fisher,1994). Todaslasmostazasnitrogenadassoninestables desde el puntodevistaqumico,perovarangrandementeensugradode inestabilidad.Portalmotivo,enlasaplicacionesteraputicas hayqueconsiderar de maneraindividual laspropiedadesqumicasespecfcasde cadamiembrode estacategoriadefnnacos. Por ejemplo, la mecloretamina es muy inestable y reacciona casi porcompletoenelcuerpohumanoentrminodeminutosde H haber sido administrada.Encambio,agentes coro elclorambu cHsonlosuficientementeestablesparapermitirsuingestiny la ciclofosfamida necesita de la activacin bioqumica porel sistema decitocromo P450 delhgadopara que se manifesteefectocitotxico. Losderivadosetilenimnicosreaccionanporunmecanismo SN2;sinembargo,dado queuncidocataliza la abertura delproductointennedioetilenimino,sonmsreactivosen pHcido. Relacinentreestructura yactividadLosagentesdealquilacinutilizadosenquimioterapiacomprenden ungrupoheterogneo desustanciasquetienenencomnla capacidad decontribuir ensituacionesfsiolgicascongruposalquilo amacromolculas biolgicamente vitales como el cido desoxirribonucleico. En casi todosloscasos,hantenidoimportanciamximaenlaactividad biolgicade estoscompuestos parmetros fsicosy qumicoscomo lipoflia,capacidaddecruzarmembranasbiolgicas,constantes dedisociacinencido,estabilidadensolucionesacuosasysitios deataquemacromolecular.En el casode algunosdelosms tiles,comolacic1ofosfamidaylasnitrosoureas,lasfracciones dalquilacinactivassongeneradasinvivodespusde reacciones complejasdedegradacin,delascualesalgunassonenzimticas.No se han dilucidadomuchosde los factoresfsicoqumicos yreaccionesdeactivacinqueintervienen,peromuchosdelos agentesdealquilacinfuerondescubiertospormtodosempricosmsqueracionales. Lasmostazasnitrogenadaspuedenser consideradascomo los anlogos nitrogenados delamostaza sulfurada. La actividad biolgicadeambostiposdecompuestossebasaenlapresencia de grupos bis-(2-c1oroetilo).Enlopasadoseutilizaba ampliamente la mecloretamina, pero algunas modifcaciones estucturales han generadocompuestosconselectividadyestabilidadmayoresy, enconsecuencia,menortoxicidad.Losgruposbis-(2-c1oroetil) sehanligadoaaminocidos(fenilalanina),agruposfenilosustituidos(cidoaminofenilbutricocomoenelc1orambucil),a basespirimidnicas(uracilo)yaotrasentidadesqumicas,con la fnalidad deobtener fonnas ms establese ingeribles. Aunque ningunadeestas modificacioneshadadoporresultadounagentealtamente selectivo contra clulascancerosas, algunosposeen propiedadesfarmacolgicaspeculiaresyseutilizanenseres humanosconmayorfrecuenciaquelamecloretamina.Suses tructurassesealanenlafigura 51-2. Ladicindegrupos fenilo sustituidoshaproducidouna seriedederivadosrelativamenteestablesqueconservansucapa-/CH,-CH,-CI H,C-N, CH,-CH,-CI /CH,-N, /CH,-CH,-CI H,C, O;P-N, CH,-OCH,-CH,-CI MECLORETAMINACICLOFOSFAMIDA

/CH,-CH,-CI HO-CH-CH, N H, 'CH,-CH,-CI MElFALAN Fig.51-2.Mostazasnitrogenadasutlzadasenteraputica.

/CH,-CH,-CI HO-CH,-CH,-CH,N, ' CH,-CH,-CI CLORAMBUCll Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arwww.apuntesmedicos.com.arcidadde formarpr oductosintermediarioscon carga yreac tivos; l a capac idadde extraccindeelect ronesdelanilloaromtico reduceenormementeelgradode formacinde compuestos cclicosyde ion carbonio y portalr azn, estosc ompuestosl legan a s itios dist antesen elcuerpoantesde reaccionar con c ompone nteshem