Capitulo 51

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CAPITULO 51 FARMACOS ANTlNEOPLASICOS Bruce A. Chabne Carmen J Allegra, Grego A. Curt y Pau/ Calabresi Historia. La mostaza sulrada e sintetizada en 1854, pero no e hasta 1887 cuando se describieron por fin sus propieda- des vesicantes. Durante la Primera Guerra Mundial, la atención médica se orientó en primer ténnino a la acción vesicante de dicho compuesto en la piel, ojos y vías respiratorias, aunque más tarde se advirtió que después del contacto con él surgían signos tóxicos graves a nivel sistémico. En 1919 , Krumbhaar y Krumb- haar hicieron la observación pertinente de que la intoxicación causada por la mostaza sulfurada se caracterizaba por leucope- nia, y en casos en que hubo necesidad de necropsia, por aplasia de médula ósea, disolución del tejido linfoide y úlceras de vías gastrointestinales. En el lapso que medió entre la Primera y la Segunda Guerras Mundiales se emprendieron estudios amplios sobre las acciones biológicas y químicas de las mostazas nitgenadas. Su notable acción citotóxica en el tejido linfoide motivó a Gilman, Goodman y T.F. Dougherty a estudiar el efecto de tales compuestos en el linfosarcoma de trasplante en ratones, y en 1942 emprendieron estudios en seres humanos. Así nació la era de la quimioterapia antineoplásica actual (Gilman, 1963). En sus fases iniciales, las investigaciones mencionadas se hicieron bajo las restricciones de secreto máximo impuestas al empleo de agentes clasificados como sustancias bélicas. Sin embargo, al tenninar la Segunda Guerra Mundial se cambiaron las clasificaciones de dichos compuestos; Gilman y Philips (1946) realizaron una revisión general y en 1985 Ludlum y Tong hicieron una tarea similar. Se han preparado miles de variedades de la estctura quími- ca básica de las mostazas nitrogenadas, pero sólo unos cuantos agentes han sido más útiles que el compuesto original en cir- cunstanci as clínicas específicas (véase más adelante). En la ac- tualidad, en la quimioterapia de las neoplasias se utilizan cinco tipos principales de agentes de alquilación: 1 ) las mostazas nitrogenadas, 2) las etileniminas, 3) los alquilsulfonatos, 4) las nitrosoureas y 5) los triazenos. Propiedades químicas. Los agentes de alquilación de uso en quimioterapia tienen en común la propiedad de tomarse en electr6fi1os potentes, por la fonnación de intermediarios del ion carbonio o de complejos transicionales con las moléculas "blan- co" en las que actúan. Tales reacciones motivan la formación de enlaces covalentes, por alquilación de diversas acciones nucleó- filas, como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, coxilo e imidazol. Los efectos quimioterápicos y citotóxicos dan relación directa con la alquilación del ácido desoxirribo- nueleico. El átomo de nitrógeno 7 de la guanina es particular- mente susceptible a la formación de enlaces covalentes con los agentes de alquilación mononcionales y bincionales y pue- den presenr adecuadamente el punto clave o "blanco" que go- biee los efectos biológicos de ellos. Sin embargo, hay que ad- vertir que pueden ser alquilados en menor grado oos átomos en las bases de purina y pirimidina de DNA, como serian los nitró- genos 1 y 3 de adenina, el nitrógeno 3 de citosina y el oxígeno 6 de guanina, as! como los átomos de fosfato en las cadenas de DNA y las proteínas en relación con el ácido desoxirribonucleico. Para ilusar las actividades de los agentes de alquilación, se señalan en la figura 5 1-1 las posibles consecuencias de la reac- ción de la mec10retamina (mostaza nitrogenada) con residuos de guanina en las cadenas de DNA. En primer lugar, una cadena lateral 2-cloroetilo pasa por una fase de formación de compues- tos cíclicos inamolecular de primer orden (SNl), con liberación de CI- y formación de un producto intermedio etileniminio er- temente reactivo. En dicha reacción, la amina terciaria es trans- formada en un compuesto de amonio cuateario que reacciona en forma ávida, por medio de la formación de un ion carbonio o un producto intermedio que es un complejo ansjcional, con di- versos sitios que poseen gran densidad electrónica. reacción A Activación /, CHa-CH¡-CI H3C-N , CHa-CHa-CI + CHa H ,C - r . H. + CI CHrCHa-C1 Ataque nucleófilo del anillo de B aziridina inestable por donador de electrones (-SH de protefna, -N- de protefna o base de DNA =0 de base de DNA o fosfato) Fjg. 51-1. Mecanmo de acción de l os agentes de alquilación. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar www.apuntesmedicos.com.ar

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CAPITULO51 lAH^Ll ^`1^lA1LlBruce A.ChabnerCarmen JAllegra,Gregor A.Curt y Pau/ Calabresi Historia.Lamostazasulfradafesintetizadaen1854,pero nofehasta1887cuandosedescribieronporfnsuspropiedadesvesicantes.Durantela PrimeraGuerraMundial,laatencin mdicaseorientenprimertnninoalaaccinvesicantede dicho compuesto en la piel,ojosy vasrespiratorias, aunque ms tarde seadvirtiquedespusdel contactoconlsurgansignos txicosgraves anivelsistmico.En1919, Krumbhaar y Krumbhaarhicieronlaobservacinpertinentedequelaintoxicacin causadaporlamostazasulfuradasecaracterizabaporleucopenia, yencasosenquehubonecesidaddenecropsia,poraplasia demdula sea,disolucindeltejidolinfoidey lcerasdevas gastrointestinales. Enel lapso quemedientrela Primerayla Segunda Guerras Mundialesseemprendieronestudiosampliossobrelas acciones biolgicasy qumicasdelasmostazas nitrgenadas.Sunotable accincitotxica en el tejido linfoide motiv a Gilman, Goodman y T.F.Doughertyaestudiarelefectodetalescompuestosenel linfosarcomadetrasplanteenratones,yen1942emprendieron estudiosensereshumanos.Asnacilaeradelaquimioterapia antineoplsicaactual(Gilman,1963). Ensusfasesiniciales,lasinvestigacionesmencionadasse hicieronbajolasrestriccionesdesecretomximoimpuestasal empleodeagentesclasificadoscomosustanciasblicas.Sin embargo,altenninarlaSegundaGuerraMundialsecambiaron lasclasifcacionesdedichoscompuestos;GilmanyPhilips (1946) realizaronuna revisin general y en1985 Ludlum y Tong hicieronuna tareasimilar. Se hanpreparadomilesdevariedadesdelaestrcturaqumica bsica delasmostazasnitrogenadas,peroslounoscuantos agenteshansidomstilesqueelcompuestooriginalencircunstanciasclnicasespecfcas(vasemsadelante).Enlaactualidad,enlaquimioterapiadelasneoplasiasse utilizancinco tiposprincipalesdeagentesdealquilacin:1 ) lasmostazas nitrogenadas,2)lasetileniminas,3)losalquilsulfonatos, 4)las nitrosoureasy5)lostriazenos. Propiedadesqumicas.Losagentesdealquilacindeusoen quimioterapiatienenencomnlapropiedaddetomarseen electr6f1ospotentes,porlafonnacindeintermediariosdelion carbonioo decomplejostransicionalesconlasmolculas"blanco" en las queactan.Talesreaccionesmotivanla formacinde enlacescovalentes, por alquilacin de diversas facciones nucleflas,comolosgruposfosfato,amino,sulfhidrilo,hidroxilo, caoxiloeimidazol.Losefectosquimioterpicosycitotxicos gadan relacindirecta conlaalquilacindelcidodesoxirribonueleico.Eltomodenitrgeno 7delaguaninaesparticularmentesusceptiblealaformacindeenlacescovalentesconlos agentesdealquilacinmonofncionalesybifncionalesypuedenpresentradecuadamenteelpuntoclaveo"blanco"quegobierelosefectosbiolgicosdeellos.Sinembargo,hayqueadvertir que puedenser alquiladosenmenorgradootos tomos en lasbasesdepurinay pirimidinadeDNA,comoserianlosnitrgenos1y3deadenina,elnitrgeno3decitosinay eloxgeno 6 deguanina,as!comolostomosdefosfatoenlascadenasde DNA y las protenas en relacin con el cido desoxirribonucleico. Parailustarlasactividadesdelosagentesdealquilacin,se sealanenlafigura 5 1-1lasposiblesconsecuenciasdelareaccindelamec10retamina(mostazanitrogenada)conresiduosde guaninaenlascadenasdeDNA.Enprimerlugar,unacadena lateral2-cloroetilopasaporunafasedeformacindecompuestoscclicosintamoleculardeprimerorden(SNl),conliberacin deCI- yformacin deunproductointermedioetileniminiofertementereactivo.Endichareaccin,laaminaterciariaestransformadaenuncompuestodeamoniocuaterarioquereacciona enformavida,pormediodelaformacinde un ioncarbonioo unproductointermedioqueesuncomplejotansjcional,condiversossitiosqueposeengrandensidadelectrnica.Lreaccin PActivacin 38_ CHa-CH-CI H3C-N, .. ^ CHa-CHa-CI +CHa H,C-..eH.+ CI CHrCHa-C1 Ataquenuclefilodelanillode aziridinainestablepordonadordeelectrones (-SHde protefna, -N- deprotefna o base deDNA =0 de base de DNA o fosfato) Fjg.51-1.Mecanimodeaccinde losagentes de alquilacin. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arwww.apuntesmedicos.com.ar1310SccinXQimioterapiadelsenfermedades neoplsicas anterior esunasustitucin nucJefila de segundo orden(SN2).La alqilacindelnitrgeno7delosresiduosguannicosenDNA (unareaccinaltamentefavorecida) puedetener efectosdeconsiderableimportanciabiolgica,comoseindicaenlafgura 51-1. En circunstancias nonnales los residuos guannicos en DNA existenmsbienenlaformadeltautmeroceto,yfcilmente hacenparesdebasesdeWatson-Crick porenlacesdehidrgeno conresiduoscitosnicos.Sinembargo,cuandoelnitrgeno7 de laguaninasesometeaalquilacin(paratransfonnarseennitrgenodeamoniocuaterario) el residuoguannicoes mscidoy se favorece la aparicindel tautmeroenlico.La guanina modifcada puede noacoplarse con los residuos timidnicos durante la sntesisdeDNA,conlocualhayunasustitucindeunparde basesguanincitosina por otrodeadenina-timina.Ensegundo trmino, la alquilacindelnitrgeno7labilizaelanillodeimidazol y permite su abertura odespurinacinporexclusino separacin delosresiduosdeguanina.Cualquieradeelloslesionaenfonna gravelamolculadeDNAyesnecesariorepararla.Entercer tnninoenelcasodelosagentesdealquilacinbifuncionales comolamostazanitrogenada,lasegundacadenalateralde 2-cloroetilopuedepasarpor una fasedeciclizacinsjmilaryalquilarunsegundoresiduoguannicouotrafaccinnuclefla, conlocualseproducenenlacescruzadosentredoscadenas de cidos nuc1eicosola unindeuncido nucJeico a una protena,modifcacionesqueperturbangravementela funcindelcido nucleico.Cualquierade losefectos mencionados puedeexplicardemaneraadecuadalosefectosmutgenosycitotxicos delosagentesdealquilacin.Sinembargo,lacitotoxicidadde losagentesbifuncionalesguardacorrelacinmuyntimacon losenlacescruzadosinterflaroentososdelDNA (Garciaycol., 1988). Sedesconoce la causa ltima dela muerte celular en relacin coneldaodeDNA.Entrelasrespuestascelularesespecfcas estnladetencindeloscicloscelulares,la reparacindeDNA ylaapoptosis,queesunaformaespecfcadefragmentacin nuclear llamadamuertecelular programada(Fisher,1994). Todaslasmostazasnitrogenadassoninestables desde el puntodevistaqumico,perovarangrandementeensugradode inestabilidad.Portalmotivo,enlasaplicacionesteraputicas hayqueconsiderar de maneraindividual laspropiedadesqumicasespecfcasde cadamiembrode estacategoriadefnnacos. Por ejemplo, la mecloretamina es muy inestable y reacciona casi porcompletoenelcuerpohumanoentrminodeminutosde H haber sido administrada.Encambio,agentes coro elclorambu cHsonlosuficientementeestablesparapermitirsuingestiny la ciclofosfamida necesita de la activacin bioqumica porel sistema decitocromo P450 delhgadopara que se manifesteefectocitotxico. Losderivadosetilenimnicosreaccionanporunmecanismo SN2;sinembargo,dado queuncidocataliza la abertura delproductointennedioetilenimino,sonmsreactivosen pHcido. Relacinentreestructura yactividadLosagentesdealquilacinutilizadosenquimioterapiacomprenden ungrupoheterogneo desustanciasquetienenencomnla capacidad decontribuir ensituacionesfsiolgicascongruposalquilo amacromolculas biolgicamente vitales como el cido desoxirribonucleico. En casi todosloscasos,hantenidoimportanciamximaenlaactividad biolgicade estoscompuestos parmetros fsicosy qumicoscomo lipoflia,capacidaddecruzarmembranasbiolgicas,constantes dedisociacinencido,estabilidadensolucionesacuosasysitios deataquemacromolecular.En el casode algunosdelosms tiles,comolacic1ofosfamidaylasnitrosoureas,lasfracciones dalquilacinactivassongeneradasinvivodespusde reacciones complejasdedegradacin,delascualesalgunassonenzimticas.No se han dilucidadomuchosde los factoresfsicoqumicos yreaccionesdeactivacinqueintervienen,peromuchosdelos agentesdealquilacinfuerondescubiertospormtodosempricosmsqueracionales. Lasmostazasnitrogenadaspuedenser consideradascomo los anlogos nitrogenados delamostaza sulfurada. La actividad biolgicadeambostiposdecompuestossebasaenlapresencia de grupos bis-(2-c1oroetilo).Enlopasadoseutilizaba ampliamente la mecloretamina, pero algunas modifcaciones estucturales han generadocompuestosconselectividadyestabilidadmayoresy, enconsecuencia,menortoxicidad.Losgruposbis-(2-c1oroetil) sehanligadoaaminocidos(fenilalanina),agruposfenilosustituidos(cidoaminofenilbutricocomoenelc1orambucil),a basespirimidnicas(uracilo)yaotrasentidadesqumicas,con la fnalidad deobtener fonnas ms establese ingeribles. Aunque ningunadeestas modificacioneshadadoporresultadounagentealtamente selectivo contra clulascancerosas, algunosposeen propiedadesfarmacolgicaspeculiaresyseutilizanenseres humanosconmayorfrecuenciaquelamecloretamina.Suses tructurassesealanenlafigura 51-2. Ladicindegrupos fenilo sustituidoshaproducidouna seriedederivadosrelativamenteestablesqueconservansucapa-/CH,-CH,-CI H,C-N, CH,-CH,-CI /CH,-N, /CH,-CH,-CI H,C, O;P-N, CH,-OCH,-CH,-CI MECLORETAMINACICLOFOSFAMIDA

/CH,-CH,-CI HO-CH-CH, N H, 'CH,-CH,-CI MElFALAN Fig.51-2.Mostazasnitrogenadasutlzadasenteraputica.

/CH,-CH,-CI HO-CH,-CH,-CH,N, ' CH,-CH,-CI CLORAMBUCll Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arwww.apuntesmedicos.com.arcidadde formarpr oductosintermediarioscon carga yreac tivos; l a capac idadde extraccindeelect ronesdelanilloaromtico reduceenormementeelgradode formacinde compuestos cclicosyde ion carbonio y portalr azn, estosc ompuestosl legan a s itios dist antesen elcuerpoantesde reaccionar con c ompone nteshem