Capitulo 45
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CAPITULO 45
FARMACOS ANTIMICROBIANOS (Continuación)
Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos ft-lactámicos
Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.
Los antibióticos jJ-lactámicos son productos útiles que se recetan frecuentemente y comparten Una estructura y un mecanismo de acción comunes, es decir, la inhibición de la síntesis de la pared de peptidoglucano de la bacteria. Entre las clases importantes de estos productos están las penicilinas G y V que son muy activas contra cocos grampositivos sensibles; penicilinas resistentes a penicilinasa como la nafcilina que tienen efectos contra Staphylococcus aureus productores de penicilinasa; ampicilina y otros medicamentos con un espectro más amplio contra microorganismos gramnegalivos, y penicilinas de espectro "extendido" como ticarcilina y piperacilina que paseen acción contra Pseudomonas aeruginosa
Las cefalosporinas se clasifican por "generaciones "; la primera incluyó compuestos con actividad contra gérmenes grampositivos, pero moderada contra gramnegativos; la segunda comprendió productos con actividad un poco mayor contra microorganismos gramnegativos y algunos medicamentos con efectos contra anaerobios; la tercera tiene compuestos con menor actividad contra microorganismos grampositivos, pero posee acción mucho más intensa contra Enterobacteriaceae, y Un subgrupo activo contra Pseudomonas aeruginosa; la cuarta generación tiene entre sus miembros productos con un espectro semejante al de la tercera, pero una mayor estabilidad a la hidrólisis por jJ-lactamasas.
Los inhibidores de jJ-lactamasa como el clavulanato se utilizan para ampliar el espectro de las penicilinas contra microorganismos productores de dicha enzima. Los carbapenems poseen el espectro antimicrobiano más amplio entre todos estos antibióticos, en tanto que los monobactams tienen un espectro contra gérmenes gramnegativos que se asemeja al de los aminoglucósidos.
La resistencia bacteriana contra los jJ-lactámicos sigue en aumento con un ritmo impresionante. Entre los mecanismos de resistencia están no solamente la producción de jJlactamasa, sino alteraciones en las proteínas que se ligan a penicilina, y disminución de la penetración activa del antibiótico a la célula, así como de la salida activa de la misma.
PENICILINAS
Las penicilinas constituyen uno de los grupos de antibióticos de mayor importancia. Desde que fue posible contar con la primera penicilina, han surgido otros antimicrobianos, pero sigue siendo uno de los antibióticos más importantes y de mayor uso, y se siguen sintetizando derivados nuevos del núcleo penicilínico básico. Muchos de ellos tienen ventajas peculiares y, por tal razón, los miembros de este grupo constituyen los fármacos más indicados contra un gran número de enfermedades infecciosas. •
Historia. Los científicos que participaron en esta brillante in· vestigación han dejado testimonio de la historia del descubri-
miento y obtención de la penicilina (F1eming, 1946; Florey, 1946, 1949; Abraham, 1949; ehain, 1954). En 1928, mientras estudiaba una variante de estafilococos en el laboratorio del Hospital SI. Mary en Londres, Alexander Fleming observó que un moho que contamínaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a él. El caldo en que crecia el moho mostraba inhibición extraordinaria de muchos microorganismos. El moho en cuestión pertenecía al género Penicillium, razón por la cual Fleming dio el nombre de penicilina a la sustancia antibacteriana.
Diez años después, la penicilina fue obtenida como compuesto terapéutico sistémico en una investigación concertada por un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford, encabezados por florey, ehain y Abraham. En mayo de 1940, se contaba ya con el material en bruto, y éste produjo efectos terapéuticos
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1142 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
impresionantes cuando se administró por vía parenteral a ratones con infecciones estreptocócicas experimentales. A pesar de enonnes obstáculos en su producción en el laboratorio, hacia 1941 se había acumulado suficiente penicilina para realizar estudios terapéuticos en varios pacientes extraordinariamente graves por infecciones estafilocócicas y estreptocócicas resistentes a todos los demás tratamientos. En esta fase, la penicilina amorfa, "en bruto", tenía una pureza de 10% solamente, y se necesitaban casi 100 L del caldo en que había proliferado el moho para obtener suficiente antibiótico para tratar a un paciente durante 24 h. Herrell (1945) señala que en realidad el grupo Oxford utilizaba las silletas y orinales para obtener cultivos en que proliferaba P nolalum. El caso I en el informe de 1941 de la Universidad de Oxford fue el de un policía que sufría una infección mixta grave por estafilococos y estreptococos. El sujeto recibió penicilina que se había recuperado de la orina de otros pacientes a quienes se había administrado. Algún profesor de Oxford, con cierto sentido del humor, señaló que la penicilina era una sustancia extraordinaria que proliferaba en los orinales y silletas, y que se purificaba al pasarla por toda la fuerza policiaca de Oxford.
En Estados Unidos, pronto se inició un programa vasto de investigación. En 1942, se pudo contar con 1 22 millones de unidades de penicilina y los primeros estudios en seres humanos se realizaron en la Universidad de Yale y la Clínica Mayo con resultados extraordinarios. En la primavera de 1943, 200 pacientes la habían recibido. Los resultados fueron tan impresionantes que el jefe de los servicios de salud del ejército estadounidense autorizó un ensayo del antibiótico en un hospital militar. Poco después, todos los servicios médicos del ejército estadounidense adoptaron el antibiótico.
El método de fermentación profunda, para la bios;ntesis de la penicilina, constituyó un progreso importantísimo en su producción a gran escala. Al principio, todo lo que se producía en un mes eran unos cuantos cientos de millones de unidades; hacia 1950, la cantidad fabricada aumentó a más de 200 trillones de unidades (casi 1 50 toneladas). Cien mil unidades de la primera penicilina en el mercado costó varios dólares, pero en la actua-
� /S,-/CH3 R-C-NH-CH-CH C
2 t I B I A I 'cH3 O=C-N-CH-COOH
1 t Penicilinas I
lidad la misma dosis cuesta sólo unos cuantos centavos de dólar.
Propiedades químicas. La estructura básica de las penicilinas, corno se señala en la figura45- I , incluye un anillo tiazolidina (A) unido a otro anillo p-Iactámico (B) que está unido a una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral (cuadro 45- 1 ) es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Se han producido penicilinas naturales con base en la composición química del medio de fermentación utilizado para el cultivo de Penici//ium. La penicilina G (penicilina bencílíca) es la que presenta mayor actividad antimicrobiana de todas ellas y es la única penicilina natural que se utiliza en clínica.
Penicilinas semisintéticas. El descubrimiento de que el ácido 6-aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P. chrysogenum, de los que se eliminaban los precursores de cadena laterales, permitió obtener penicilina semisintética. Pueden agregarse cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los compuestos resultantes, a enzimas inactivadoras (fi-Iactamasas) y que cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmacológicas del producto. El ácido 6-aminopenicilánico actualmente se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P. chrysogenum (fig. 45- 1); dicha enzima rompe la unión peptídica que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilánico.
Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La unidad internacional de penicilina es la actividad específica de este antibiótico contenida en 0.61Jg de la sal sódica cristalina de penicilina G. En consecuencia, I mg de penicilina G sódica pura tiene I 667 U; 1 .0 mg de penicilina G potásica pura posee I 595 U. Las dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisintéticas se expresan en peso.
1. Sitio deacci¡)ndela pimícilínasa 2 .. Sitio de acci¡)n ·de la amiqasa A. Anillo de ¡¡nondina B; Ai\\nop·f�9támico .
Penicilinasa
o 1 Amidasa
o S C 11 / '- / H3 R-CH + NH2-CH-CH C
I I I "CH3 O=C-N-CH-COOH
R + ácido 6-aminopenicilánico
1 1 /S,- /CH3 R-C-NH-CH-CH C
I I I '-CH3 O=C N-CH-COOH
1 1 OH H Acidos peniciloicos
Fig. 45-1. Estructura de las penicilinas y los productos de su hidrólisis enzimática.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefa/osporinas 1143
Mecanismo de acción de las penicilinas y cefalosporinas. Los antibióticos f3-lactámicos destruyen bacterias sensibles. Aún no son completos los conocimientos sobre el mecanismo de dicha acción, pero ir,¡numerables investigadores han aportado datos que permiten conocer el fenómeno básico (Tomasz, 1986).
Las paredes de las bacterias son esenciales para su proliferación y desarrollo normales. El peptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared bacteriana que da a ella su estabilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de entramado, con innumerables "entrecruzamientos" (fig. 45-2). En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 1 00 moléculas de espesor pero en las bacterias gramnegativas sólo es de una a dos moléculas (fig. 45-3). El peptidoglucano posee cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazúcares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas.
La biosíntesís del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede considerarse en tres etapas. La primera, que es la formación de un precursor, ocurre en el citoplasma. El producto, que es un uridindifosfato (UDP)-acetilmuramil-pentapéptido fue llamado "nucleótido de Park", en honor a su descubridor (Park y Stromínger, 1 957) y se acumula en las células cuando se inhiben las etapas ulteriores de la síntesis. La última reacción en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido, la o-alanil-o-alanina. La sintesis del dipéptido entrafia racemización previa de L-alanina y condensación catalizada por la Dalanil-D-alanina sintetasa. La D-cicloserina es un análogo estructural de la o-alanína y actúa como un inhibidor competitivo de la racemasa y sintetasa (cap. 48).
En las reacciones de la segunda fase, se unen UDP-acetilmuramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación de nucleótidos de uridina) para formar un polímero largo.
La tercera etapa, que es la final, incluye la terminación de los enlaces cruzados (entramado); ello se logra por una reacción de
Polímero glucopéptido
Polímero
glucopéptido 1
Mur NAc
1 Mur NAc
••••• ®-........ -
� .'��,..;,.; .•........... . O,o<glutan;l8t,,:-O D.alanina Tran.peptida.a ®_L.'�n8 :_':,,: • Olio'"
Polímero Polfmero .:':o.:a1aruna glucopéptido glucopéptido :MUfI-_NAc,::"" ':.:'
l l N ..... II-Mur NAc Mur NAc áCido- muréinieo
Fig. 45-2. Reacción de transpeptidasa en Staphylococcus aureus, que es inhibida por penicilinas y cefalosporinas.
transpeptidación fuera de la membrana celular. La propia transpeptidasa se liga y está en la membrana. El residuo de glicina terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (o-alanina) y libera al quinto residuo (también 0-
alanina) (fig. 45-2). Es precisamente esta última etapa de la sintesis del peptidoglucano, la que inhibe los antibióticosp-lactámícos y los glucopéptidos como la vancomicina (por un mecanismo diferente del que usan los p-Iactámicos; cap. 46). Los modelos estereoscópicos indican que la conformación de la penicilina es muy semejante a la de la o-alanil-o-alanina (Waxman y col., 1980; Kelley y col., 1982). La transpeptidasa probablemente es acilada por la penicilina, es decir, al parecer se forma la enzima peniciloil, con rotura de la ligadura--CO-N- del anillo p-Iactámico.
Un fenómeno importante es la inhibición de la transpeptidasa, que se describió en párrafos anteriores, pero hay otros objetivos similares para las acciones de penicilinas y cefalosporinas; en forma global, han sido llamados proteínas ligadoras de penicilina (PBP; Spratt, 1980). Todas las bacterias poseen varias unidades de este tipo; por ejemplo, Staphylococcus aureus tiene cuatro PBP, en tanto que Escherichia coli posee como mínimo siete. Las PBP varían en su afinidad por diferentes antibióticos 'p-Iactámicos aunque al final las interacciones se toman covalentes. El mayor peso molecular de PBP de E. coli (PBP 1 a y 1 b) incluye las transpeptidasas que se encargan de la síntesis de peptidoglucanos. Otras PBP en esta misma bacteria incluyen las que son necesarias para conservar la forma bacilar del microorganismo y para la formación de tabiques en la fase de división. La inhibición de las transpeptidasas hace que se formen esferoplastos y surja la lisis rápida. Sin embargo, la inhibición de las actividades de otras PBP puede generar lisis más tardia (PBP 2) o la producción de formas filamentosas largas del microorganismo (PBP 3).
La lisis de la bacteria que suele surgir después de su exposición a los antibióticos p-Iactámicos en definitiva depende de la actividad de las enzimas autolíticas de la pared bacteriana que son las autolisinas o las mureína hidrolasas. La intervención natural de estas enzimas no se conoce en detalle pero actúan en circunstancias normales en procesos que intervienen en la división celular. Tampoco hay datos claros de la relación entre la inhibición de la actividad PBP y la activación de las autolisinas. La interferencia en el ensamblado del peptidoglucano en medio de la actividad constante de la autolisina podría culminar en lisis celular, pero el mecanismo al parecer es más complejo. Algunos datos sugieren que la exposición de la bacteria a los antibióticos p-Iactámicos hace que se pierda un inhibidor de las autolisinas; se ha seHalado que las bacterias en cuestión son "tolerantes a la penicilina" y se han aislado especies de estafilococos y estreptococos con tales características, en individuos con infecciones persistentes (Tomasz y Holtje, 1977; Tomasz, 1 979).
Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas. Todas las bacterias (o casi todas) contienen las proteínas ligadoras de penicilina, pero los antibióticos ¡J-Iactámicos no destruyen o ni siquiera inhiben a todas las bacterias, y operan algunos mecanismos de resistencia de los gérmenes patógenos a tales medicamentos. El microorganismo puede indicar resistencia intrínseca por diferencias estructurales en las PBP que son los objetivos o "blancos" de tales fármacos. Aún más, es posi-
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1144 Sección IX Quimioterapia de las enjérmedades microbianas
Gram positivos
Acido ---,"
teicoico 41 2-ft-Iactamasa
Gramnegativos
Proteína específica ------, de canal
} ba��;�i�na Lipoproteína -f--.....
Capa de�r •••••• �:�����{ =Si§. glúcanos =
Membrana externa
Espacio periplásmico
péptido-glúcanos
} �:;n.!'�:;:{ ft-Iactamasa
Proteína ligadora de penicilina (PBP) Fosfolípido
Fig. 45-3. Comparación de la estructura y composición de las paredes de microorganismos grampositivos y gramnegativos. (Con autorización de Tortora y col. 1989.)
ble que una cepa sensible adquiera resistencia del tipo mencionado por la generación de PBP de alto peso molecular, con menor afinidad por el antibiótico. Los antibióticos ¡J-lactámicos inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razón por la que debe disminuir la afinidad de varias PBP por dichos antimicrobianos para que el microorganismo se vuelva resistente. Las PBP alteradas con menor afinidad por tales antibióticos se adquieren por recombinación homóloga entre los genes de PBP en diferentes especies bacterianas. Cuatro de las cinco PBP de alto peso molecular de Streptococcus pneumoniae altamente resistentes a penicilina muestran menor afinidad por los antibióticos ¡J-lactámicos, como consecuencia de recombinación homóloga entre las cepas o especies (fig. 45-4). A diferencia de ello, las cepas con gran resistencia a las cefalosporinas de tercera generación contienen alteraciones sólo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado que las demás PBP tienen muy poca afinidad inherente por los fármacos de esa generación. La resistencia de Streptococcus sanguis a la penicilina surgió como consecuencia de la sustitución de sus PBP por otras provenientes de Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus resistente a meticilina lo ha sido por adquisición de PBP adicional de alto peso molecular (a través de un transposón de un microorganismo desconocido) con una bajísima afinidad por todos los antibióticos ¡J-lactámicos. También se encuentra el gen que codifica esta PBP nueva en la resistencia de los estafilococos coagulasa negativos a la penicilina, y es la que explica tal situación (Spratt, 1994).
Otros casos de resistencia bacteriana a los antibióticos ¡J-Iactámicos son causados por la incapacidad del compuesto para penetrar en su sitio de acción (Jaffe y col., 1982; Kobayashi y col., 1982). En bacterias grampositivas, el
polímero peptidoglucano está muy cerca de la superficie del germen patógeno (fig. 45-3), Y solamente macromoléculas superficiales (cápsulas) quedan por fuera del peptidoglucano. Las moléculas pequeñas de un antibiótico ¡J-lactámico penetran fácilmente en la capa externa de la membrana citoplásmica y las PBP, sitio en que ocurren las etapas finales de la síntesis del peptidoglucano. La situación es diferente en el caso de las bacterias gramnegati-
500 I
1000 1500 2000 2300 Pares I I I I de bases
oC: Dominio de la transpeptidasa � I
SSXN :-------=pc::B=p -=d':::-B -"'-----... ·679 Aminoácidos
Checoslovaquia (19S7) �fuillissilli»¡¡j¡&[:=::lits!C===::::J
Africa del Sur (1978) I §sw:ssi I§i i&s§§S§§sssss» Estados Unidos (1983) IC:::===::JI>\W�C=:=JE¡¡¡¡"¡¡¡:¡ssillil$
Papua Nueva Guinea (1972) el ==EL§�b¡¡j¡ss¡¡j¡*¡¡¡:¡»�§= ::::::¡¡ks¡¡¡:¡ssilliss¡¡j¡ss�SS§
España (1984) el ===JiiiiiC:::==::::J Kenia (1992) IC:::==::::le¡¡¡¡u�w¡¡aaC:::=:::�=:::::J
Papua Nueva Guinea (1970) el ===::¡¡k¡¡¡¡?l�tt2�uiili& ¡¡¡¡??�"'�eflju ¡¡¡¡"�"fl.a'M
c::::J = Streptococcus pneumoniae
21% � = ¿Streptococcus?
14% Iiiii = ¿Streptococcus?
20% � = Streptococcus mitis
Fig. 45-4. Mosaico de genes de proteínas Iigadoras de penicilina (PBP) 2B en neumococos resistentes a la penicilina.
El esquema incluye las regiones divergentes en los genes P8P 28 de siete neumococos resistentes obtenidos de diferentes países. Las regiones fueron introducidas de tres fuentes como mínimo y, de ellas, una al parecer es Streptococcus mitis. Se incluye la divergencia de la secuencia en porcentaje aproximado de las regiones divergentes a partir de los genes P8P 28 de neumococos sensibles (con autorización de Spratt, 1994).
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1 145
vas. Su estructura superficial es más compleja y la membrana interna (análoga a la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas) está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula (fig. 45-3). La membrana externa actúa como una barrera impenetrable para algunos antibióticos (Nakae, 1986). No obstante, algunos antibióticos hidrófilos de pequeño peso molecular difunden por los conductos o canales acuosos en la membrana externa, formados por proteínas llamadas porinas. Las penicilinas de más amplio espectro, como ampicilina y amoxicilina, y muchas de las cefalosporinas difunden a través de los poros en la membrana externa de E. coli, con rapidez mucho mayor que la penicilina G. El número y tamaño de los poros de la membrana externa son variables en diferentes bacterias gramnegativas. Un ejemplo extremo sería Pseudomonas aeruginosa con una resistencia intrínseca a muy diversos antibióticos porque no posee las clásicas porinas de alta permeabilidad (Nikaido, 1994).
Las bacterias por medio de enzimas pueden destruir los antibióticos,8-lactárnicos. Si bien puede haber amidohidrolasas, ellas son relativamente inactivas y no protegen a las bacterias. Sin embargo, las ,8-lactamasas son capaces de inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en grandes cantidades (figs. 45-1 y 45-3). Microorganismos diferentes elaboran diversas ,8-lactamasas aunque muchas bacterias producen sólo una forma letal de enzima. Las especificidades de sustrato, propias de algunas de estas enzimas, son relativamente "estrechas" y a menudo se describen como penicilinasas o cefalosporinasas. Otras enzimas de "amplio espectro" muestran menor discriminación y pueden hidrolizar diversos antibióticos ,8-lactámicos. Las penicilinas y las cefalosporinas individuales varían en su sensibilidad a las enzimas mencionadas.
En términos generales, las bacterias grampositivas generan una gran cantidad de ,8-lactamasa secretada en forma extracelular (fig. 45-3). Gran parte de estas enzimas son penicilinasas. La información para la penicilinasa estafilocócica está codificada en un plásmido y éste puede ser transferido por bacteriófagos a otras bacterias. La enzima es inducible por sustratos y 1 % del peso seco de la bacteria puede ser penicilinasa. En bacterias gramnegativas, las ,8-lactamasas aparecen en cantidades relativamente pequeñas pero están situadas en el espacio periplásmico entre las membranas interna y externa de la bacteria (fig. 45-3). Las enzimas de la síntesis parietal se encuentran en la superficie externa de la membrana interna, razón por la que estas ,8-lactamasas se hallan situadas estratégicamente para brindar protección máxima del microorganismo. Las ,8-lactamasas de bacterias gramnegativas son codificadas en los cromosomas por plásmidos y pueden ser de tipo constitutivo o inducibles. Los plásmidos son transferidos entre una y otra bacterias por conjugación; las enzimas en cuestión hidrolizan a las penicilinas, cefalosporinas o a ambos fármacos (Davies, 1 994). Sin embargo, existe una relación inconstante entre la sensibilidad de un anti-
biótico a la inactivación por ,8-lactamasa y la capacidad del fármaco para destruir al microorganismo. Por ejemplo, penicilinas que son hidrolizadas por la ,8-lactamasa (p. ej. , la carbenicilina) pueden destruir algunas cepas de microbios gramnegativos productores de la enzima mencionada.
Otros factores que influyen en la actividad de los antibióticos p-Iactámicos. El número de bacterias (población bacteriana) y la duración de la infección influyen en la actividad de los antibióticos p-Iactámicos. Los fármacos pueden tener una potencia miles de veces mayor cuando se les somete a prueba contra números pequeftos de bacterias, que cuando se les prueba contra una cifra importante en un cultivo denso. Muchos factores intervienen en dicha situación y entre ellos están la concentración mayor de microorganismos relativamente resistentes, en una gran población de ellos; la cantidad de p-laClamasa producida y la fase de crecimiento del cultivo. No se sabe la importancia clínica que tiene este efecto del inóculo. La intensidad y duración de la penicilinoterapia necesaria para yugular o curar infecciones experimentales en animales aumenta con la duración de la infección. La razón primaria es que las bacterias ya no se multiplican con tanta rapidez como lo hicieron en la infección incipiente. Los antibióticos de esta categoria muestran mayor actividad contra bacterias en la fase logaritmica de proliferación y tienen poco efecto en los gérmenes patógenos en la rase estacionaria; momento en que no se necesita sintetizar componentes de la pared bacteriana.
La presencia de proteinas y otros constituyentes de pus, el pH bajo o la reducida presión de oxigeno no disminuyen en grado apreciable la capacidad de los antibióticos p-Iactámicos para destruir bacterias. Aun asi, los gérmenes patógenos que sobreviven en el interior de células viables del huésped quedan protegidos de la acción de los antibióticos mencionados.
Clasificación de las penicilinas y resumen de sus propiedades fa rmacol ógicas
Es útil clasificar las penicilinas según su espectro de actividad antimicrobiana (cuadro 45-1; Chambers y Neu, 1995).
1. La penicilina G y su congénere cercano, penicilina V, son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos grampositivos, pero sufren hidrólisis fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos son ineficaces contra casi todas las cepas de Staphylococcus aureus.
2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, na/ciUna, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) generan efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismo sensibles a penicilina G, pero son eficaces contraStaphylococcus aureus productor de penicilinasa.
3. Ampicilina, amoxicilina, bacampicilina y otras más comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad
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Cuadro 45-1. Estructuras químicas y propiedades principales de diversas penicilinas
Cadena lateral*
o-CH,-
Q-OCH,-
�
H'
OCH,
�C-C-1I 11 N C
R2 'O""" 'CH,
S OC2H�
,-Q-?H-NH,
o-?H-
COOR
UCH-booH
S
o-TH-
NHCO I N
eJ
O
"-SO�CH,\
Nombre genérico
Penicilina G
Penicilina V
Meticilina
Oxacilina
(R, � R, � H) Cloxacilina
(R, � CI; R, � H) Dicloxacilina
(R, � R, � CI)
Nafcilina
Ampicilinat
(R � H)
Amoxicilina (R � OH)
Carbenicilina
(R � H) Carbenicilina indanil
(R � 5-indanol)
Ticarcilina
Mezlocilina
* Equivale a la R de la figura 45· l.
t Hay dos congéneres de ampicilina; véase texto.
Absorción después de
la administración oral
Variable (pequeña)
Satisfactoria
Pequeña (no se administra por vía oral)
Satisfactoria
Variable
Satisfactoria
Excelente
Pequeña (no se administra por vía oral)
Satisfactoria
Pequeña (no se administra por vía oral
Pequeña (no se administra por vía oral
t Cerca de 30% de las cepas puede ser resistente a ampicilina.
Propiedades principales
Resistencia a Espectro
la penicilinasa antimicrobiano útil
No Especies de Streptococcus,
Neisseria meningitidis,
muchos anaerobios, espiro-quetas, otros
No
Si
Si Staphylococcus aureus
Si
No Listeria monocytogenes,
Proteus mirabilis, t
Escherichia coli¡
No Todos los microorganismos anteriores y además espe-cies de Pseudomonas y de Enterobacter y Proteus
No (indol positivas)
No Especies dc Pseudomonas y Enterobacter, y JIluchas cepas de Klebsiella
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas. cefalosfXJrinas 1147
Cuadro 45-1. Estructuras quimicas y propiedades principales de diversas penicilinas (Continuación)
Propiedades principales
. Absorción después de Resistencia a Espectro
Cadena lateral* Nombre genérico la administración oral la penicilinasa antimicrobiano útil
o-rH-NHCO I (XO Piperacilina Pequefla (no se administra No Especies de Pseudomonas y
N ° I C�H.�
por vía oral
antimicrobiana se ha "extendido" para abarcar microorganismos gramnegativos como Haemophilus influenzae. E. coli y Proteus mirabilis. Los fármacos de esta categoría y otros más que se señalan adelante son hidrolizados fácilmente por p-Iactamasas de "amplio espectro" que han surgido con frecuencia cada vez mayor en cepas clínicas de estas bacterias gramnegativas.
4. La actividad antimicrobiana de carbenicilina. su éster indanil (carbenicilina indanil) y ticarcilina se ha extendido para abarcar Pseudomonas. Enterobacter y especies de Proteus.
5. Otras penicilinas de espectro amplio incluyen mezlocilina y piperacilina que poseen actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas. Klebsiella y algunos otros microorganismos gramnegativos.
Las propiedades farmacológicas de los productos individuales se exponen en detalle en los párrafos siguientes, pero conviene hacer algunas generalizaciones. Después de la ingestión de las penicilinas, éstas se absorben y se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan rápido, en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural y pericárdico y bilis, concentraciones terapéuticas. Sin embargo, sólo cifras pequeñas se detectan en secreciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular, y las penicilinas no penetran a los fagocitos vivos en grado significativo. Las concentraciones de estos compuestos en líquido cefalorraquídeo (LCR) son variables, pero son menores de 1% de las observadas en plasma cuando las meninges son normales. Si hay inflamación, las cifras en el LCR pueden aumentar incluso 5% de su valor en suero. Las penicilinas son eliminadas con rapidez y, en particular, por filtración glomerular y secreción tubular renal de modo que su vida media en el organismo es breve; de manera característica se observan lapsos de 30 a 60 min en este sentido. Por tal razón, son grandes las concentraciones de dichos fármacos en la orina.
Enterobacter, y muchas cepas de K1ebsiella
Penicilinas G Y V
Actividad antimicrobiana. Los espectros antimicrobianos de las penicilinas G (benzilpenicilina) y V (derivado fenoximetil) son muy semejantes en el caso de los gérmenes aerobios grampositivos. Sin embargo, la penicilina G es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria sensibles a penicilinas y algunos anaerobios.
La penicilina G actúa contra muy diversas especies de cocos grampositivos y gramnegativos, aunque éstos han adquirido resistencia a muchas bacterias que eran sensibles. Casi todos los estreptococos (pero no los enterococos) son muy sensibles a ella; las concentraciones menores de 0.01 ,uglml son eficaces. Sin embargo, se han vuelto cada vez más frecuentes Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina: durante 1 992, 1 .3% de las cepas aisladas de sitios estériles tenfan elevado nivel (concentración inhibidora mínima [MIC]-2:2.0 .uglml) e incluso 30% de las cepas aisladas mostraban un bajo nivel de resistencia a la penicilina (MIC 2:0. 1 .ug/mI) (Centers for Disease Control and Prevention, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina son especialmente frecuentes en poblaciones pediátricas, como los niños que acuden a centros de atención diurna. Algunos neumococos resistentes a penicilina también lo son a la cefalosporina de tercera generación. A pesar de que muchas de las cepas de Staphylococcus aureus eran muy sensibles a concentraciones similares de penicilina G cuando se utilizó por primera vez dicho compuesto en terapéutica. ahora más de 90% de las cepas de estafilococos aislados de individuos dentro o fuera de hospitales es resistente a dicha penicilina. Casi todas las cepas de Staphylococcus epidermidis también son resistentes a la penici� lina. Los gonococos casi siempre son sensibles a la penicilina G, pero la exposición ininterrumpida de tal microorganismo al antibiótico ha ocasionado una disminución general de la sensibilidad. Las cepas de gonococos productores de penicilinasa que son altamente resistentes a la penicilina G se han vuelto muy extensas y difundidas. Con excepciones infrecuentes, los meningococos son muy sensibles a dicho fármaco.
La mayor parte de las cepas de Corynebacterium diphtheriae son sensibles a penicilina G, pero algunas son fuertemente resistentes, situación que también es válida en el caso de Bacillus
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114lS ,-'lección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
anthracis. Casi todos los microorganismos anaerobios que incluyen especies de Closlridium son muy sensibles. Una excepción sería Bacteroides fragili.s; muchas cepas son resistentes ahora por la elaboración de ¡J-lactamasa Algunas cepas de B. melaninogenicus también han adquirido este rasgo. La penicili� na G inhibe la actividad de Actinomyces israelii. Streptobacillus moniliformis. PasJeurella mulJocida y LisJeria monocytogenes. En general, las especies de Leptospira son moderadamente sensibles al fármaco. Uno de los microorganismos con extraordinaria sensibilidad es Treponema pallidum. También es sensible Barrelia burgdorfori. microorganismo que causa la enfermedad de Lyme. Ninguna de las penicilinas es eficaz contra amibas, plasmodios, rickettsias. hongos o virus.
Absorción. Administración oral de penicilina G. En promedio, 33% de una dosis oral de penicilina G se absorbe en vías gastrotintestinales en circunstancias favorábles. El jugo gástrico a pH de 2 destruye rápidamente al antibiótico. La disminución de la producción de jugo gástrico ácido por el envejecimiento explica la mejor absorción de penicilina G en el tubo digestivo de personas de edad avanzada. La absorción es rápida, y en 30 a 60 min, se alcanza las concentraciones máximas en sangre. La cifra máxima es de 0.5 Ulml (0.3 ,uglml) después de una dosis oral de 400 000 U (en promedio 250 mg) en un adulto. La ingestión de comida puede interferir en la absorción intestinal de todas las penicilinas, tal vez por adsorción del antibiótico en partículas de alimento. Por tal razón, conviene proporcionar la penicilina G oral cuando menos 30 min antes de un alimento o dos horas después. A pesar de la comodidad de este tipo de administración, la vía oral debe utilizarse sólo en infecciones en las que la experiencia clínica ha corroborado su eficacia. Administración oral de penicilina V. La única virtud de la penicilina V en comparación con la G es que es más estable en el medio ácido estomacal y, por ello, se le absorbe mejor en vías gastrointestinales. Con base en dosis orales equivalentes, la penicilina V (sal potásica de PENVEE K, V -CILLlN K, otros) genera concentraciones plasmáticas dos a cinco veces mayores que las que produce la penicilina G. La concentración máxima en sangre de un adulto después de la ingestión de una dosis de 500 mg es casi de 3 J.lglml. Una vez absorbida, la penicilina V se distribuye en el organismo y se excreta por los riñones en la misma forma que la penicilina G. Administración parenteral de penicilina G. Después de aplicar una inyección intramuscular, en 1 5 a 30 min se alcanzan cifras máximas en plasma; tal cantidad disminuye con rapidez porque la vida media de este medicamento es de unos 30 mino
Se han estudiado medios de prolongar la vida del antibiótico en el organismo y con ello aminorar la frecuencia de inyecciones. El probenecid bloquea la secreción tubular de penicilina que ocurre en los riñones y rara vez se utiliza para ese fin (véase adelante). Con mayor frecuencia se usan preparados de penicilina G de liberación pro-
longada. Los dos compuestos de esa indole más utilizados son la penicilina G procaínica (DURACILLlN, A.S., WVCILLlN, otros) y la penicilina G benzatínica (BICILLlN L-A, PERMAPEN), en los que el antibiótico es liberado lentamente desde la zona en que se inyectó y así producen valores persistentes aunque relativamente menores en sangre.
La suspensión de penicilina G procaínica es un preparado acuoso de la sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad en agua. La procaína se combina con la penicilina en proporciones equimolares; por consiguiente. una dosis de 300 000 U contiene en promedio 1 20 mg de procaína. Si se administran dosis grandes del antibiótico (p. ej., 4.8 millones de unidades), la procaína puede alcanzar concentraciones tóxicas en plasma. Si se piensa que la persona es hipersensible a la procaína, debe inyectarse como prueba en plano intradérmico 0.1 mi de una solución de procaína al 1 %. El efecto anestésico de la procaína explica en parte el porqué las inyecciones de la penicilina G con ella prácticamente son indoloras.
Las 300 000 U de penicilina G procaínica inyectadas alcanzan su concentración máxima en plasma (0.9"g/ml) en término de una a tres horas; después de 24 h, el valor disminuye a 0.1 "g/mi y a las 48 h llega a 0.03"g/ml. Una dosis mayor (600 000 U) produce cifras un poco más altas que persisten incluso durante cuatro a cinco días. La suspensión de penicilina G benzatínjca es la forma acuosa de la saJ obtenida por combinación de 1 mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para generar dipenicilina G N,N'-dibenziletilenediamina. La sal propiamente sólo posee una solubilidad de 0.02% en agua. La persistencia duradera de la penicilina en sangre después de una dosis intramuscular idónea disminuye el costo. la necesidad de repetir inyecciones y el traumatismo local. El efecto anestésico local de la penicilina G benzatínica es similar al de la penicilina G procainica.
La penicilina G benzatínica se absorbe con gran lentitud desde los sitios de depósito intramuscular y alcanza la máxima duración de antibiótico detectable en todas las formas de liberación lenta de penicilinas. Por ejemplo, en adultos 1 .2 millones de unidades por vía intramuscular producen una concentración plasmática de 0.09 "g/mi en el primer día; 0.02"g/ml en el decimocuarto día, y 0.002 "g/mi en el trigesimosegundo día después de la inyección. La duración promedio de actividad antimicrobiana demostrable en plasma es de unos 26 días. Se cuenta con datos fannacocinéticos similares en neonatos (Kaplan y McCracken, 1973).
No se recomienda la administración intrarraquidea de ninguna penicilina pues el antibiótico es un convulsivo potente por esa vía. El empleo de otras vías parenterales permite alcanzar concentraciones bactericidas de estos fármacos en cerebro y meninges.
Distribución. La penicilina O se distribuye extensamente en todo el cuerpo, pero hay grandes diferencias en las concentraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos, Su volumen aparente de distribución es sólo de ().35 Llkg de peso. En promedio, 60% de la penicilina G en plasma se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen cantidades importantes en hígado, bilis, riñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: venicilinas, cefalosporinas 1149
El probenecid disminuye de manera extraordinaria la secreción tubular de las penicilinas, pero no es el único fact or que explica el incremento de las concentraciones plasmáticas Je tales antibióticos después de su administración. El fármaco mencionado también genera un decremento notable en el volumen aparente de distribución de las penicilinas. Líquido cefalorraquídeo. Cuando las meninges son normales, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, si hay inflamación aguda de dichas membranas, el antibiótico penetra con mayor facilidad en ese líquido. Las concentraciones alcanzadas son variables e impredecibles, pero por lo común se encuentran en límites de 5% de la cifra en plasma y muestran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles.
La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con rapidez desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre por un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe en forma competitiva al transporte y, por consiguiente, incrementa la concentración del antibiótico dicho líquido (Dacey y Sande, 1974). En la uremia se acumulan otros ácidos orgánicos en LCR y establecen competencia con la penicilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza concentraciones tóxicas en cerebro y puede ocasionar convulsiones.
Excreción. En situaciones normales, la penicilina G se elimina rápidamente del organismo más bien por los riñones, pero en una pequeña fracción lo hace por bilis y otras vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intramuscular de penicilina G en solución acuosa se excreta por la orina en gran medida en los primeros 60 min después de inyectada. La vida media es de unos 30 min en adultos normales. En promedio, 10% del fármaco es eliminado por filtración glomerular y 90%, por secreción tubular. La excreción por riñones se acerca al flujo plasmático renal total. La capacidad de secreción tubular máxima de la penicilina en el varón normal es de unos tres millones de unidades por hora ( 1.8 g).
Las cifras de depuración o eliminación son considerablemente menores en neonatos y lactantes por el desarrollo incompleto de la función renal; por consecuencia, después de aplicar dosis proporcionales al área de superficie, la persistencia de la penicilina en sangre es varias veces más duradera en prematuros que en lactantes y niños. La vida media del antibiótico en sujetos menores de una semana de edad es de tres horas; a los 14 días de edad es de 1.4 h. Después de que es plena la función renal en niños de corta edad, la rapidez de excreción de penicilina G por los rifiones es mucho mayor que en adultos.
La anuria incrementa la vida media de la penicilina G de un valor normal de 0.5 a unas 10 h. Cuando disminuye la función de los rifiones, 7 a 10% del antibiótico puede ser inactivado cada hora por el hígado. Los individuos con supresión de la función renal que necesitan dosis muy al-
tas de penicilina pueden ser tratados de manera adecuada con tres millones de unidades de penicilina G acuosa seguidas de 1.5 millones de unidades cada 8 a 1 2 h. La dosis del fármaco debe reajustarse durante la diálisis y el periodo de recuperación progresiva de la función renal. Si coexisten insuficiencia renal y hepática, la vida media del medicamento se prolongará todavía más.
Aplicaciones terapéuticas. Infecciones por neumococos. La penicilina G sigue siendo el medicamento más indicado para tratar infecciones causadas por cepas sensibles de Streplococcus pneumoniae. Sin embargo, se han aislado con frecuencia cada vez mayor en algunos países, incluido Estados Unidos, cepas de neumococos resistentes a las dosis usuales de penicilina G (Centers for Disease Control and Prevention, 1 994).
Neumonía por neumococos. Mientras no se corrobore o se tenga la gran probabilidad de que la cepa infectante del neumococo aislada es sensible a penicilina, la neumonía por neumoeo· cos debe tratarse con una eefalosporina de tercera generación o con vancomicina. En la terapéutica parenteral contra cepas sen· sibles de estos microorganismos, se prefiere emplear penicili· nas G o G procafnica. Se ha obtenido buenos resultados en esta enfermedad con la ingestión de 500 mg de penicilina Y, cada seis horas, para combatir la neumonía originada por cepas sen· sibles a dicho antibiótico, pero no se recomienda como método inicial sistemático por la presencia de resistencia. El tratamiento ha de continuarse durante 7 a 1 0 días, que incluyen tres a cinco dfas después de que la temperatura se normalizó.
Meningitis neumocócica. La meningitis de este tipo debe tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo patógeno es sensible a la penicilina (John, 1994; Catalan y col., 1 994). Algunas autoridades recomiendan usar una cefalosporina de tercera generación y, además, rifampicina. Antes de que sur· giera resistencia a la penicilina, el tratamiento con ella dismi· nuía la tasa de mortalidad por dicha enfermedad de 100 a 25% en promedio. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millones de unidades de penicilina G diariamente, por goteo intrave· noso constante o dividido en inyecciones intravenosas rápidas cada dos a tres horas. El tratamiento dura casi siempre 1 4 días. Infecciones estreptocócicas. Faringitis estreptocócica (in· c/uida la escarlatina). El cuadro mencionado es el trastorno más común producido por Streptococcus pyogenes (estrepto· coco p-hemolftico del grupo A). No se han identificado cepas de dicho microorganismo resistentes a la penicilina (Tomasz, 1 994). La terapéutica preferida es la ingestión de 500 mg de penicilina V cada seis horas, durante 10 dfas. Se obtienen resultados igualmente satisfactorios con la administración de 600 000 U de penicilina G procafnica por vfa intramuscular, una vez al día, por 1 0 días, o mediante inyección única de 1.2 millones de unidades de penicilina G benzatínica. Se prefiere la vfa parenteral si hay dudas del cumplimiento de las indicaciones terapéuticas por parte del paciente. La administración de penicilina en la faringitis estreptocócica aminora el peligro de que surja ulteriormente fiebre reumática aguda; sin embar· go, algunos datos actuales sugieren que la incidencia de glomerulonefritis que se presenta después de infecciones por estrepto· cocos no disminuye en grado significativo con la administración de penicilina.
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1150 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Neumonía, artritis, meningitis y endocarditis por estreptococos. Los cuadros anteriores, que son bastante infrecuentes, deben ser tratados con penicilina G cuando son producidos por Streplococcus pyogenes; se administran por vía intravenosa dosis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades, durante dos a cuatro semanas. El tratamiento mencionado en la endocarditis ha de continuarse por cuatro semanas completas.
Infecciones causadas por otros estreptococos. Los estreptococos viridans constituyen la causa más común de endocarditis infecciosa. Estos son microorganismos a-hemolíticos, en los cuales es imposible conocer la identidad de grupo y por lo común son muy sensibles a la penicilina G (MIC menor de 0. 1 /lg! mI). Los enterococos también pueden ser a-hemolíticos, y otras cepas a-hemolíticas quizá sean relativamente resistentes a la penicilina; por ello, es importante identificar las sensibilidades cuantitativas de dichos microbios a la penicilina G en sujetos con endocarditis. Los individuos con endocarditis por e�treptococos del grupo viridans sensible a penicilina pueden ser tratados de manera satisfactoria con 1 . 2 millones de unidades de penicilina G procaínica cuatro veces al día, durante dos semanas, o con dosis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades de penicilina G intravenosa por dos semanas, ambos regímenes en combinación con 500 rng de estreptomicina por vía intramuscular cada 1 2 h, o gentamicina ( 1 mg/kg de peso cada ocho horas). Algunos médicos prefieren un ciclo de cuatro semanas de tratamiento a base de penicilina G sola (Sisno y col., 1 981 ) .
La endocarditis por enterococos es una de las pocas enfermedades que puede ser tratada en forma óptima con dos antibióticos. La terapéutica recomendada es de 20 millones de unidades de penicilina G o 1 2 g de ampicilina al día, administrados por vía intravenosa en combinación con un aminoglucósido. Algunos médicos prefieren iniciar el tratamiento con 500 mg de estreptomicina por vía intramuscular, cada 1 2 h, en combinación con una penicilina. Otros prefieren emprender la terapéutica con 1 mg!kg de peso de gentamicina cada ocho horas y agregar penicilina, dado que incluso 40% de las cepas de enterococos son muy resistentes a la estreptomicina in vitro. Si se demuestra sinergismo entre penicilina y estreptomicina (cap. 43), cabe utilizar la Combinación de ambos antibióticos. La terapéutica casi siempre se continúa por seis semanas, pero algunos pacientes escogidos con enfermedad de corta duración (menos de tres meses) han sido tratados de manera satisfactoria en un lapso de cuatro semanas (Wilson y col., 1 984). Se ha observado que un número cada vez mayor de cepas producen {J-Iactamasa, enzima inactivadora de aminoglucósidos y que son resistentes a la vancomicina o poseen todas estas características. Ha sido dificil combatir a estas cepas por medio de regimenes habituales (Tomasz, 1 994). Infecciones por microorganismos anaerobios. Muchas de estas infecciones son causadas por mezclas de microorganismos. La mayor parte de ellos son sensibJes a penicilina G. Una excepción seria el grupo B. fragilis, en el cual 75% de las cepas puede ser resistente a concentraciones grandes de dicho antibiótico. Las infecciones pulmonares y periodontales por 10 común reaccionan bien a la penicilina G, aunque en un estudio multicéntrico se señaló que la clindamicina es más eficaz que la penicilina para combatir abscesos pulmonares (Levison y col., 1983). Las infecciones leves o moderadas en tales cavidades pueden ser tratadas con medicamentos orales (penicilina G o V a razón de 400 000 U, cuatro veces al día). En el caso de infecciones más graves, la terapéutica debe incluir 1 2 a 20 millones de uni-
dades de penicilina G por vía intravenosa. Los abscesos cerebrales también contienen varias especies de anaerobios y casi todas las autoridades prefieren tratarlos con dosis altas de penicilina G (20 millones de unidades/dial, y además metronidazol o c1oranfenicol. A 19unos médicos agregan una cefalosporina de la tercera generación para obtener actividad contra bacilos gramnegativos aerobios. Infecciones por estafilococos. La mayor parte de las infecciones por estafilococos es causada por microorganismos que producen penicílinasa. La persona con una infección por dichos microorganismos que necesita tratamiento con un antibiótico debe recibir alguna de las penicilinas resistentes a la penicilinasa como nafcilina. oxacilina o meticilina. La administración concomitante de un aminoglucósido en los primeros cinco días de la terapéutica puede acelerar la reacción clínica y bacteriológica.
Los llamados estafilococos resistentes a meticilina también lo son a penicilina G, a todas las penicilinas resistentes a la penicilinasa y a las cefalosporinas. En ocasiones surgen cepas sensibles in vitro a varias cefalosporinas, pero durante el tratamiento pueden aparecer poblaciones resistentes y culminar en ineficacia de la terapéutica (Chambers y col., 1984). La vancomicina es el fármaco más indicado en infecciones causadas por dichas bacterias. La ciprofloxacina también puede ser eficaz, aunque el uso duradero suele hacer que surjan Staphylococcus aureus resistentes a ella. Infecciones por meningococos. La penicilina G sigue siendo el fármaco más indicado en enfermedades originadas por meningococos. Es importante que los pacientes reciban dosis altas intravenosas de penicilina, como se ha descrito en la meningitis por neumococos. En Inglaterra y Espana, se ha señalado la aparición de cepas de N meningítidis resistentes a penicilina, pero son poco frecuentes en Estados Unidos. Su presencia debe considerarse en sujetos con reacción lenta al tratamiento (Sprott y col., 1988; Mendelman y col., 1 988). Es importante recordar que la penicilina G no elimina el estado de portador de meningococos y, por ello, su administración es ineficaz como método profiláctico. Infecciones por gonococos. Los gonococos poco a poco se han vuelto más resistentes a la penicilina G, y ésta ya no es un medicamento de primera elección contra tales m icroorganismos, salvo que las cepas de éstos sean sensibles en un área geográfica particular. La infección más común es la uretritis gonocócica no complicada y el tratamiento recomendado es una sola inyección intramuscular de 250 mg de ceftriaxona (Handsfield y Sparling, 1 995). En individuos que viven en zonas en que la resistencia a la penicilina no constituye un problema grave, se recomienda la ingestión de 3 g de amoxicilina, 1 g de probenecid o 3.5 g de ampicilina, y además probenecid. Es igualmente eficaz administrar un total de 4.8 millones de unidades de penicilina G procaínica, aplicada en dos sitios, en combinación con la ingestión de 1 g de probenecid. El tratamiento de los contactos de casos conocidos de gonorrea es el mismo que se sigue en la uretritis gonocócica.
La artritis gonocócica, las infecciones gonor;6cicas diseminadas con lesiones cutáneas y la gonococemia deben ser tratadas con 1 g de ceftriaxona diariamente por via intramuscular o intravenosa, durante 7 a 1 0 dias. La oftalmia del neonato ha de tratarse con ceftriaxona, por 7 a 1 0 dias (25 a 50 mg/kg/día, por vías intramuscular o intravenosa).
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosfXJrinas 1 1 51
Sífilis. La administración de penicilina G en sujetos con sifilis es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con menos de un año de duración pueden ser tratadas con penicilina G procaínica (2.4 millones de unidades/día, por vía intramuscular) y además probenecid ( 1 .0 g/dia, por via oral) durante 1 0 días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatínica (tres dosis en individuos con virus de la inmunodeficiencia humana). Las personas con sífilis latente tardía, neurosífilis o sífilis cardiovascular pueden recibir terapéutica a base de diversos regímenes. Las enfermedades mencionadas pueden ser letales y es posible detener su evolución (aunque no revertirla); por ello, se recomienda el tratamiento intensivo a base de 20 millones de unidades de penicilina G al dia, por 1 0 dias.
Los lactantes con sífilis congénita identificada en el nacimiento o durante el periodo posnatal han de ser tratados por un minimo de 10 dias con penicilina G acuosa a dosis de 50 000 U/kg de peso diariamente en dos fracciones, o con penicilina G procaínica a razón de 50 000 U/kg de peso en una sola dosis diaria (Tramont, 1 995).
La mayoria de los enfermos de sifilis secundaria (70 a 90%) presenta la reacción de Jarisch-Herxheimer que también puede observarse en personas con otras formas de sífilis. Horas des· pués de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan escalofríos, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias. Las lesiones cutáneas de la sífilis pueden volverse más notables, edematosas y brillantes. Las manifestaciones suelen persistir durante unas horas y la erupción comienza a desaparecer en término de 48 h, la cual no reaparece al inyectar por segunda vez la penicilina ni en la siguiente. Se piensa que esta reacción es producto de la liberación de antfgenos de espiroquetas con respuestas del huésped a ellos. Con ácido acetilsalicílico se obtiene alivio sintomá· tico y es importante no interrumpir la penicilinoterapia. Actinomicosis. La penicilina G es el compuesto más indicado para tratar todas las formas de actinomicosis. Su dosis debe ser de 12 a 20 millones de unidades por vía intravenosa al dia, durante seis semanas. Algunos médicos continúan la terapéutica por dos a tres meses con penicilina Y (500 mg orales, cuatro veces al día). Para lograr la curación, se necesita en ocasiones el drenaje quirúrgico o la excisión del área afectada. Difteria. No hay datos de que la penicilina u otros antibióticos modifiquen la incidencia de complicaciones o el pronóstico de la difteria; el único tratamiento eficaz es la antitoxina específi· ca. Sin embargo, la penicilina G elimina el estado de portador. La administración parenteral de dos a tres millones de unidades/ día en fracciones, durante 1 0 a 1 2 días, elimina los bacilos diftéricos de la faringe y de otros sitios, prácticamente en todos los casos. Se obtienen casi los mismos resultados con una sola inyección diaria de penicilina G procaínica por el mismo perio· do. La eritromicina tiene igual eficacia y algunos la consideran preferible. Carbunco. La penicilina G es el medicamento más indicado en el tratamiento de todas las formas clínicas de carbunco. Sin embargo, se han identificado cepas de B. anlhracis resistentes al antibiótico en infecciones de seres humanos. Si se utiliza la peni· cilina G, su dosis debe ser de 1 2 a 20 millones de unidades/dia. Infecciones por c/ostridios. La penicilina G es el compuesto más indicado en la gangrena gaseosa y su dosis es de 1 2 a 20 millones de unidades/día por vía parenteral. Es esencial el deshridamento adecuado de las zonas infectadas. Los antimi-
crobianos quizá no tengan efecto alguno en el pronóstico definitivo del tétanos. El desbridamiento y la administración de inmunoglobulina tetánica humana tal vez convengan. Sin embargo, se administra penicilina para erradicar las formas vegetativas de las bacterias que pueden persistir. Infecciones por fusospiroquetas. La gingivostomatitis, producida por la acción sinérgica de Leplotrichia buccalis y espiro· quetas presentes en la boca, puede ser tratada fácilmente con penicilina. En casos de " boca de trinchera" simple, para elimi· nar la enfermedad bastan 500 mg de penicilina Y, cada seis horas por varios días. Fiebre por mordedura de rata (sodoku). Los dos microorganismos que causan esta infección que son Spiril/um minar, en el Oriente, y Slreplobacil/us moniliformis, en América y Europa, son sensibles a la penicilina G, que es el agente terapéutico más indicado. Muchos de los casos originados por el estreptobacilo se complican por bacteriemia y, en muchas situaciones, por infecciones metastásicas, en especial, del tejido sinovial y el en· docardio, y por ello, la dosis debe ser grande; se han recomendado de 12 a 1 5 millones de unidades diarias, por via parenteral, durante tres a cuatro semanas. Infecciones por Listeria. Se considera a la penicilina G o a la ampicilina con gentamicina o sin ella como los medicamentos más convenientes en la terapéutica de infecciones por L. monocytogenes. La dosis recomendada de penicilina G es de 1 5 a 20 millones de unidades, por vía parenteral al día, por dos semanas como mínimo. Si el problema incluye endocarditis, la dosis es la misma pero el tratamiento no debe durar menos de cuatro serna· nas. Enfermedad de Lyme. Una tetraciclina es el medicamento más indicado en la forma temprana de la enfermedad, pero la amoxicilina es eficaz y su dosis es de 500 mg tres veces al dia, durante 2 1 dias. La enfermedad grave se trata con una cefalosporina de tercera generación o con 20 millones de unidades de penicilina G intravenosa al dia, durante 1 4 días. Erisipeloide. El agente causal de la enfermedad, Erysipelothrix rhusiopathiae, es sensible a la penicilina. La infección no complicada involuciona adecuadamente con una sola inyección de 1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatinica. Si hay también endocarditis, se ha logrado eficacia con 1 2 a 20 millones de unidades de penicilina G al día; el tratamiento debe con· tinuarse durante cuatro a seis semanas.
Aplicaciones profilácticas de las penicilinas. A muy breve plazo, se demostró la eficacia de la penicilina para erradicar microorganismos y. de modo natural, surgieron intentos para probar que también era eficaz para evitar infecciones en huéspedes sensibles. Por consecuencia, se ha administrado el antibiótico en casi todas las situaciones en que aparece algún peligro de invasión bacteriana. Dado que la profilaxia se ha investigado en medios controlados, se ha sabido con claridad que la penicilina es muy eficaz en algunas situaciones; en otras es inútil y puede ser peligrosa, y en otras más su utilidad es cuestionable (cap. 43).
Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina a personas expuestas a Slreplococcus pyogenes brinda protección contra la infección. Es eficaz la ingestión de 200 000 U de penicilina G o Y, dos veces al dia, o una sola inyección de 1 .2 millones de
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1 1 52 5;ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
unidades de penicilina G benzatínica. Las indicaciones para este tipo de profilaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica en poblaciones que vivan en ámbitos cerrados, como serían internados o bases militares. Los individuos con quemaduras extensas y profundas están en gran peligro de mostrar infecciones graves por Streptococcus pyogenes; varios días de profilaxia con "dosis bajas" son útiles para disminuir la incidencia de esta complicación. Recurrencias de fiebre reumática. La ingestión de 200 000 U de penicilinas G o V cada 1 2 h produce una disminución notable en el número de recidivas de fiebre reumática en personas sensibles. Ante las dificultades que genera la falta de cumplimiento de las indicaciones terapéuticas, es preferible la administración parenteral, sobre todo en niflos. La inyección intramuscular de 1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatfnica una vez al mes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibilidad a la penicilina, también es eficaz I g de sulfisoxazol o sulfadiazina dos veces al dia en adultos, y la dosis se disminuye a la mitad en niflos que pesan menos de 27 kg. La profilaxia debe continuarse durante todo el afio. No se ha dilucidado cuánto tiempo debe durar dicho tratamiento. Se ha sugerido que la profilaxia ha de continuar toda la vida porque en el quinto y sexto decenios de la existencia, se han detectado casos de fiebre reumática aguda. Sin embargo, no se ha definido la necesidad de que la profilaxia perdure tanto tiempo y tal vez sea innecesaria en algunos adultos jóvenes que, a juicio del médico, muestren poca posibilidad de presentar recidivas (Berrios y col., 1993). Gonorrea. Las parejas sexuales de sujetos con gonorrea deben recibir un ciclo de antibióticos idéntico al descrito en el tratamiento de la uretritis gonocócica. Sijilis. La profilaxia ante contacto sexual con una persona que padece sífilis comprende un ciclo terapéutico idéntico al descrito para la sífilis primaria. A intervalos mensuales, es necesario efectuar una prueba serológica de sífilis en un lapso mínimo de cuatro meses. Métodos quirúrgicos en sujetos con valvulopatEas cardiacas. Se sabe que 25%, aproximadamente, de los casos de endocarditis bacteriana subaguda aparecen después de extracciones dentales. La observación anterior y el hecho de que incluso 80% de las personas a quienes se han extraído piezas dentales muestran bacteriemia transitoria destacan la posible importancia de la quimioprofilaxia eon zonas con cardiopatfas valvulares congénitas o adquiridas Je cualquier tipo, y que necesiten la aplicación de técnicas dentales. A veces, la invasión transitoria de la corriente sanguínea por bacterias surge después de métodos quirúrgicos, como amigdalectomía y procedimientos en vías genitourinarias y gastrointestinales y en el parto; por ello, estas situaciones también constituyen indicaciones para aplicar profilaxia en individuos con cardiopatía valvular. No se ha dilucidado si dicho tipo de quimioprofilaxia modifica realmente la incidencia de endocarditis bacteriana.
Se han planteado recomendaciones detalladas para adultos y niños con este tipo de valvulopatías (Dajani y col., 1 990; Durack, 1995).
Penicilinas resistentes a penicilinasa
Las penicilinas descritas en esta sección son resistentes a la hidrólisis por la penicilinasa de estafilococos. Su em-
pleo apropiado debe limitarse al tratamiento de infecciones en que se sabe o se sospecha la intervención de estafilococos que elaboran la enzima y que constituyen la mayor parte de las cepas de dicho germen patógeno, en el hospital o en la comunidad general. Los fármacos de esta categoría son menos activos que la penicilina G contra otros microorganismos sensibles a estos medicamentos que incluyen estafilococos que no producen penicilinasa.
Las penicilinas resistentes a la penicilinasa siguen siendo los medicamentos más indicados contra casi todas las enfermedades por estafilococos, a pesar de la incidencia cada vez mayor de los microorganismos llamados "resistentes a la meticilina". El término anterior, como se utiliza comúnmente, denota resistencia de dichas bacterias a todas las penicilinas y cefalosporinas resistentes a penicilinasa. Las cepas en cuestión suelen ser también resistentes a aminoglucósidos, tetraciclinas, eritromicina y c1indamicina. En las infecciones mencionadas, se considera que la vancomicina es el compuesto más indicado. Algunos médicos utilizan una combinación de vancomicina y rifampicina, especialmente en infecciones que pueden ser letales y en las que asientan en cuerpos extraftos. Staphylococcus aureus resistente a meticilina contiene una PBP adicional de peso molecular alto con poquísima afinidaa po: los antibióticos fI-lactámicos (Spratt, 1 994). Se sabe que 40 a 60% de las cepas de Staphylococcus epidermidis también han generado resistencia a las penicilinas resistentes a penicilinasa, por el mismo mecanismo. Como ocurre con Staphylococcus aureus refractario a meticilina, dichas cepas pueden parecer sensibles a las cefalosporinas en los métodos de sensibilidad por disco, pero casi siempre hay una población importante de microbios que son resistentes a las cefalosporinas y que aparece durante dicho tratamiento. La vancomicina también es el fármaco más indicado en infecciones graves causadas por Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina; si hay ataque de un cuerpo extrafto en el organismo, como una prótesis, se administra rifampicina de manera concomitante.
Isoxazolil penicilinas: oxacilina, c10xacilina y dicloxacilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo género que muestran semejanza farmacológica y, por tal razón, se les considera dentro de la misma categoría. Sus fórmulas estructurales se presentan en el cuadro 45- 1 . Todas son relativamente estables en un medio ácido y se les absorbe en forma adecuada después de ingeridas; son muy resistentes a la degradación por parte de la penicilinasa; no sustituyen a la penicilina G en el tratamiento de enfermedades por gérmenes patógenos sensibles a esta última; aún más, dada la variabilidad en su absorciórf intestinal, la administración oral tampoco sustituye a la vía parenteral en el tratamiento de infecciones graves por estafilococos que necesitan una penicilina que no sea atacada por la penicilinasa.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1153
Propiedadesfarmaco/ógicas. Las isoxazolil penicilinas son inhibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilococos productores de penicilinasa, y es precisamente válido su uso clínico. La dicloxacilina (PATHOCIL, otros) es la más activa y casi todas las c�pas de Staphy/ococcus aureus son inhibidas por concentraciones de 0.05 a 0.8 ,uglml. Cifras similares para cloxacilina (CLOXAPEN) y oxacilina (PROSTAPHLlN) son de 0.1 a 3 I'glml y de 0.4 a 6 ,uglml, respectivamente. Sin embargo, las diferencias mencionadas tienen poca importancia en la práctica porque se ajustan de modo conveniente las dosis (véase adelante). En términos generales, los medicamentos mencionados son menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la penicilina G y no son útiles contra bacterias gramnegativas.
La dosis diaria de oxacilina oral en adultos es de 2 a 4 g, en cuatro porciones; en ni6os, se administran en forma similar 50 a lOO mglkgldía. Se cuenta también con una presentación inyectable del fármaco. En adultos, puede aplicarse, por via intravenosa o intramuscular, un total de 2 a 1 2 g al día en inyecciones cada cuatro a seis horas, y, en niños, 100 a 300 mglkgldia.
La dosis de cloxacilina sódica en adultos es de 250 mg ingeridos cada seis horas en infecciones leves a moderadas; en casos graves, se proporcionan 500 mg o más, cada seis horas. La dosis para niHos es de 50 a 100 mglkgldia en cantidades iguales y administradas cada seis horas; se recomiendan las dosis de adultos, para niHos que pesan más de 20 kg.
La dosis de dicloxacilina sódica en adultos y en niHos que pesan más de 40 kg es de 250 mg o más, cada seis horas; en el caso de sujetos que pesan menos de 40 kg, la dosis diaria recomendada es de 25 mglkg de peso en cuatro partes iguales, a intervalos de seis horas. La dicloxacilina debe ingerirse una a dos horas antes de los alimentos y es mejor no administrarla a los neonatos.
Los compuestos se absorben en forma rápida aunque incompleta (30 a 80%) de las vías gastrointestinales. La absorción de los fármacos es más eficaz cuando se ingieren con el estómago vacío, y de preferencia cuando se consumen una hora antes o dos horas después de las comidas para así asegurar una mayor absorción. En término de una hora, se alcanzan las concentraciones máximas en plasma y van de 5 a 1 0 ,uglml después de ingerir I g de oxacilina. Luego de la administración de I g de c10xacilina se alcanzan valores un poco mayores si bien la misma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas máximas de 1 5 ,uglml. Hay pocos datos de que estas diferencias tengan importancia clinica. La absorción es incompleta y, por ello, después de aplicación intramuscular se logran cifras plasmáticas mayores. Por ejemplo, una dosis intramuscular de 500 mg de oxacilina produce concentraciones plasmáticas máximas de 15 ,uglml, aproximadamente, después de 30 a 60 mino Todos estos congéneres se ligan a la albúmina plasmática en forma importante (90 a 95%); ninguna fracción de los antibióticos es extraída de la circulación en grado importante por efecto de la hemodiálisis.
Las isoxazolil penicilinas se excretan rápidamente por los rifiones. En circunstancias normales, por la orina se elimina en promedio la mitad de la cantidad de estos fármacos en las primeras seis horas después de ingerir una dosis habitual. También hay una eliminación hepática importante de ellos por la bilis. La vida media de todos éstos va de 30 a 60 mino En individuos con insuficiencia renal, no es necesario modificar los intervalos entre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilin&. Las
diferencias mencionadas en las concentraciones plasmáticas producidas por las isoxazolil penicilinas dependen más bien de diferencias en la velocidad de excreción por orina y el grado de resistencia a la degradación en hígado.
Nafcllina. Es una penicilina semisintética muy resistente a la acción de la penicilinasa y ha sido eficaz contra infecciones por cepas de Staphylococcus aureus productoras de dicha enzima. Su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45- 1 . Propiedades farmacológicas. La nafcilina (UNIPEN, otros) es un poco más activa que la oxacilina contra Staphylococcus aureus resistente a penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas por concentraciones de 0.06 a 2,uglml). Contra otros microorganismos es quizá la más activa penicilina antipenicilinasa. pero no tiene la misma potencia que la penicilina G.
La nafcilina es inactivada en grado variable en un medio ácido como el que priva en el estómago. Su absorción después de ingerida es irregular, independientemente de que se haya consumido con los alimentos o con el estómago vacío. En consecuencia, a pesar de que se dispone de preparados orales conviene usar las formas inyectables por la variabilidad de la aborción de dicha penicilina en tubo digestivo. La concentración plasmática es de 8 ,uglml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscular de I g. En promedio 90% de la nafcilina se liga a proteinas plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las concentraciones del medicamento en Ifquido cefalorraquideo al parecer son adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos.
Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y sus congéneres
Los medicamentos de esta categoría poseen actividad antibacteriana similar y un espectro más amplio que los antibióticos expuestos hasta este punto. Todos son destruidos por la p-Iactamasa (de bacterias grampositivas y gramnegativas) y por ello son ineficaces contra casi todas las infecciones por estafilococos.
Actividad antimicrobiana. La ampicilina y las aminopenicilinas similares son bactericidas contra grampositivos y gramnegativos. Son poco menos activas que la penicilina G contra cocos grampositivos sensibles a este último compuesto. Los meningococos y L. monocylogenes son sensibles al fármaco. Muchas cepas de neumococos poseen grados variables de resistencia a la ampicilina. Conviene considerar resistentes a la ampicilioalamoxicilioa a las cepas resistentes a penicilina. H. influenzae y el grupo viridans de estreptococos por lo común son inhibidos por muy bajas concentraciones de ampicilina. Sin embargo, se han obtenido cepas de H. injluenzae muy resistentes a la ampicilina de niHos con meningitis. Se calcula que 25 a 30% de los casos de meningitis por H. influenzae son causados por cepas resistentes a la ampicilina. Los enterococos tienen el doble de la sensibilidad a la ampicilina sobre bases ponderales que a la penicilina G (MIC de la ampicilina es de 1 .5 mglml, en promedio). Casi todas las cepas de N. gonorrhoeae, E. coli, P. mirabilis, Salmonel/a y Shigel/a eran altamente sensibles cuando se utilizó por primera vez la ampicilina en el comienzo del decenio de 1960, pero ahora
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un porcentaje cada vez mayor de dichas especies es resistente. En la actualidad, no es sensible 30 a 50% de las cepas de E. eoli, un número importante de P mirabilis y prácticamente todas las especies de Enterobacter. Se han identificado con frecuencia cada vez mayor en diversas zonas del mundo cepas resistentes de Salmanella (mediadas por plásmido). Muchas de las cepas deShigella ahora son resistentes. Casi todas las cepas de Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter y Proteus indol positivo son resistentes a este grupo de penicilinas; estos antibióticos son menos activos contra B. fragilis que la penicilina G. Sin embargo, la administración conjunta de un inhibidor de la p-Iactamasa, como ácido c1avulánico o sulbactam, amplía notablemente el espectro de actividad de estos fármacos (véase adelante).
Ampicilina. La ampicilina es el medicamento prototípico de este grupo y su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45-1 . Propiedades farmacológicas. La ampicilina (AMCILL, OMNIPEN, POLYCILLlN, otros) es estable en medio ácido y se absorbe adecuadamente después de ingerida. Una dosis oral de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máximas de 3 ,u g/m 1 a las dos horas. La absorción es incompleta si antes de ingerir el fármaco la persona consume alimentos. La inyección intramuscular de 0.5 a 1 g de ampicilina sódica genera concentraciones máximas en plasma de 7 o 10 ,ug/ml, respectivamente, a la hora; dicha cifra disminuye en forma exponencial y la vida media es de 80 min en promedio. La disminución grave de la función renal prolonga en grado extraordinario la persistencia de la ampiciIina en plasma. La diálisis peritoneal no es eficaz para eliminarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en unas siete horas. En presencia de disfunción renal, se necesita ajustar la dosis del fármaco (apéndice 11). La ampicilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables en las heces.
La dosis de ampicilina varía con el tipo y la gravedad de la infección que se busca tratar, así como con la función renal y la edad. Los neonatos (incluso de una semana de vida) deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso corporal cada 1 2 h. Los niHos de uno a cuatro aHos de edad deben recibir 100 a 200 mg/kg al día en tres fracciones y los de mayor edad, la misma dosis diaria en cuatro porciones. En enfermedades leves a moderadas, la dosis para adultos es de I a 4 g ingeridos diariamente en fracciones y cada seis horas. En infecciones graves es mejor administrar el fármaco por vía parenteral a dosis que van de 6 a 1 2 g al día. El tratamiento de la meningitis exige utilizar dosis mayores, incluso de 400 mg/kg de peso al día por vía parenteral (en partes iguales cada cuatro horas) para niHos, y 12 g al día para adultos.
Amoxicilina. El fármaco en cuestión, que es una penicilina semisintética, sensible a la penicilinasa, guarda parentesco clínico y farmacológico cercano con la ampicilina (cuadro 45-1); es estable en ácido y ha sido formulado para consumo oral. Su absorción por vias gastroinestinales
es más rápida y completa que la de la ampicilina, lo cual constituye la principal diferencia entre uno y otro productos. El espectro antimicrobiano de la amoxicilina esencialmente es idéntico al de la ampicilina con la excepción importante de que aquélla al parecer es menos eficaz que la segunda contra la shigelosis (Neu, 1979).
Las concentraciones máximas de amoxicilina (AMOXIL, otros) en plasma son de 2 a 2.5 veces mayores que las de ampicilina después de ingestión de la misma dosis; los valores mencionados se alcanzan en término de dos horas y son en promedio 4 pg/ml cuando se administran 250 mg. Los alimentos no interfieren en la absorción del antibiótico. Tal vez por la mayor absorción de su congénere, la incidencia de diarrea con la amoxicilina es menor que después de usar ampicilina. La incidencia de otros efectos adversos al parecer es semejante. La vida media de la amoxicilina es similar a la de la ampicilina, pero las concentraciones efectivas de la amoxicilina oral son detectables en el plasma por un lapso dos veces mayor que en el caso de la ampicilina por su absorción más completa. En promedio, 20% de la amoxicilina se liga a proteínas plasmáticas, cifra semejante a la observada con la ampicilina. Gran parte de una dosis del antibiótico se excreta en la forma activa en orina. El probenecid retrasa la excreción del fármaco (Gordon y coL, 1 972; véase también apéndice 11).
Bacampicilina. El medicamento mencionado es el éster 1-etoxi-carboniloxietil de la ampicilina. Su absorción es muy satisfactoria después de su ingestión y se hidroliza hasta la forma de ampicilina durante la absorción en vías gastrointestinales. Las concentraciones en sangre son 50% mayores que las alcanzadas con la amoxicilina, y el fármaco ha sido eficaz administrado dos veces al día. El clorhidrato de bacampicilina (SPECTROBID) se expende para consumo oral. La dosis usual para adultos es de 800 a 1 600 mg/día en dos fracciones (Scheife y Neu, 1982). Los niHos deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso corporal al día.
Otros congéneres. Lapivampicilina es el éster pivaloiloximetil de la ampicilina. También es activa sólo después de conversión en ampicilina in vivo. Su absorción después de ingerida es semejante a la de la amoxicilina. No existen datos de que el uso del fármaco señalado brinde alguna ventaja. Otro éster similar de la ampicilina es la talampicilina. La epicilina y la ciclacilina son aminopenicilinas semejantes a la ampicilina y tienen escasa o nula ventaja respecto al compuesto original. N inguno de estos antibióticos se distribuye comercialmente a Estados Unidos.
Indicaciones terapéuticas para usar aminopenicilina. Infecciones de vías respiratorias superiores. La ampicilina y amoxicilina son activas contra Streptococcus pyogenes y muchas cepas de Streptococcus pneumoniae y H influenzae que son las principales bacterias patógenas de vías respiratorias superiores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis media, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y epiglotitis causada por cepas sensibles de estos microorgaflismos. En muchas áreas, /l. influenzae resistente a ampicilina puede constituir un problema. La faringitis bacteriana debe tratarse con penicilinas G o V porque Streptococcus pyogenes constituye el germen patógeno principal.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefaJosporinas 1155
Infecciones de vlas urinarias. Casi todas las infecciones no complicadas de las vías mencionadas son causadas por Enterobacteriaceae y la especie más común es E. coN; la ampicilina suele ser un co¡npuesto eficaz aunque se ha vuelto cada vez más común la resistencia a ella. Las infecciones de vias urinarias por enterococos se tratan eficazmente con la sola ampicilina. Meningitis. La meningitis bacteriana aguda en niHos suele ser causada por H influenzae, Slreplococcus pneumoniae y N. meningitidis. Dado que 20 a 30% de las cepas de H. influenzae y Streptococcus pneumoniae son resistentes a dicho antibiótico, la ampicilina no está indicada como fármaco único para tratar la meningitis. Dicho antibiótico posee actividad excelente contra L. monocytogenes, una causa de meningitis en sujetos inmunodeficientes. Por todo lo comentado, un régimen racional para el tratamiento empírico de meningitis bacteriana sospechada es la combinación de ampiciJina y una cefalosporina de tercera generación. Infecciones por Salmonella. Los cuadros que se acompailan de bacteriemia, enfermedades con focos metastásicos y sindrome de fiebre entérica (incluida la fiebre tifoidea) mejoran adecuadamente con los antibióticos. Algunos médicos consideran que los fármacos más indicados son una fluoroquinolona o la ceftriaxona, pero también son eficaces trimetoprim-sulfametoxazol o ampicilina a dosis altas ( 1 2 g/día en adultos). En algunas áreas geográficas es frecuente la resistencia a la ampicilina. Es posíble erradicar satisfactoriamente el estado de portador tifoídico en personas sin vesiculopatía, a base de ampicilina. trimetoprim-sulfametoxazol O ciprofloxacina.
Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas
Las carboxipenicilinas, carbenícílina y tícarcí/ína, y sus congéneres cercanos son activos contra algunas cepas de P aerugínosa y algunas especies de Proteus indol-positivas resistentes a la ampicilina y sus congéneres. Son ineficaces contra casi todas las especies de Staphylococcus aureus. B. fragílís es sensible a concentraciones elevadas de estas penicilinas, pero en realidad la penicilina G es más activa sobre bases equiponderales. Las ureidopenicilinas mezlocílína y píperacílína también son activas contra Pseudomonas aerugínosa. Además, la mezlocilina y piperacilina son útiles para tratar infecciones por Klebsíella. Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas son sensibles a la destrucción por ¡¡-lactamasas.
Carbenicilina y carbenicilina indanil. Carbenicilina. El fármaco es un derivado del ácido 6-aminopenicilámico, sensible a penicilinasa. Su fórmula estructural se presenta en el cuadro 45- 1 . Fue la primera penicilina con actividad contra Pseudomonas aerugínosa y algunas cepas de Proteus, resistentes a la ampicilina. Su uso ha sido rebasado por la ticarcilina o la piperacilina para casi todas sus indicaciones ( véase adelante).
Los preparados de carbenicilina pueden ocasionar efectos adversos además de los que surgen con el empleo de otras penici-
Iinas (véase adelante). La administración de sodio en exceso puede ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva. Puede surgir hipopotasemia por la excreción obligada de potasio ante la gran cantidad de anión no resorbible (carbenicilina) que llega al túbulo renal distal. El fármaco interfiere en la función plaquetaria y puede haber hemorragia por la agregación anormal de trombocitos (Shattil y col., 1 980).
Carbenicilina indanil sódica (GEOCILLIN), El congénere que se sellala es el éster indanil de carbenicilina, el cual es estable en un medio ácido y es idóneo para ser ingerido. Una vez absorbido el éster se transforma rápidamente en carbenicilina por hidrólisis de la unión éster. El espectro antimicrobiano de este antibiótico corresponde al de la carbenicilina. Se alcanzan concentraciones relativamente pequeñas de carbenicilina en plasma, pero la fracción activa se excreta rápidamente por la orina. De este modo, el empleo de este solo fármaco se destina a combatir infecciones de vías urinarias causadas por especies de Proteus diferentes de P mirabilis y por Pseudomonas aeruginosao La dosis diaria recomendada es de 2 a 4 g por vía oral, en cuatro porciones. El extremo superior de dicho margen de dosis se prefiere para tratar infecciones crónicas o las causadas por Pseudomonas.
Ticarcilina. Es una penicilina semisintética (cuadro 45- 1) muy semejante a la carbenicilina, pero su actividad es dos a cuatro veces mayor contra Pseudomonas aerugínosa. Por tal razón, sus dosis suelen ser menores y así se espera disminuir la incidencia de efectos tóxicos. La ticarcilina es ahora la carboxipenicilina preferida para tratar infecciones graves causadas por Pseudomonas.
Se dispone para inyección parenteral de licarcilina disódica (TICAR) y las dosis diarias son 200 a 300 mg!kg de peso en cuatro a seis fracciones. Las dosis deben ajustarse en caso de haber deterioro de la función renal. La ticarciHna di sódica contiene en promedio 5 meq de sodio por gramo (Parry y Neu, 1 976, 1 978).
Mezlocilina. Es una ureidopenicilina más activa contra K/ebsiella que la carbenicilina; su acción contra Pseudomonas in vitro es semejante a la de ticarciHna. Es más activa que esta última contra Enterococcus faecalis. La mezlocilina sódica (MEZLIN) se distribuye en polvo para disolver e inyectar, y contiene en promedio 2 meq de sodio por gramo. La dosis usual para adultos es de 6 a 1 8 g/día en cuatro a seis fracciones. La mezlocilina y piperacilina (véase adelante) se excretan en cantidades importantes por la bilis. En caso de no haber obstrucción de vías biliares, se alcanzan concentraciones elevadas de mezlocilina por administración intravenosa.
Piperacilioa. La piperacilina es otro derivado semejante que es activo contra K/ebsiella y en este aspecto se asemeja a la mezlocilina y posee mayor acción contra Pseudomonas. Las propiedades fannacocinéticas recuerdan las de otras ureidopeniciIinas (Eliopoulos y Moellering, 1982). Se logran altas concentraciones en bilis semejantes a las de la mezJocilina. Las dosis habituales son de 6 a 18 g/día. en tres a seis partes iguales. La piperacilina sódica (PIPRACIL) en polvo se expende para solubi!ización e inyección. y contiene unos 2 meq de sodio por gramo.
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1 1 56 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Indicaciones terapéuticas. Las penicilinas mencionadas son medicamentos importantes para tratar personas con infecciones graves causadas por bacterias gramnegativas. Los enfermos en cuestión a menudo tienen disminución de sus defensas inmunitarias y sus infecciones casi siempre las adquirieron en el hospital. Muchas autoridades piensan que un compuesto ¡i-lactámico a menudo, en combinación con un aminoglucósido, debe utilizarse en todas las infecciones de esa índole. Por consiguiente, el uso mayor de estas penicilinas es para tratar bacteriemias, neumonías. infecciones después de quemaduras e infecciones de vías urín lrias por microorganismos resistentes a penicilina G y ampicilina; las bacterias que pueden responder en particular incluyen Pseudomonas aeruginosa, cepas de PrOleus ¡ndol-positivas y especies de Enlerobacler. Las infecciones por Pseudomonas son comunes en pacientes neutropénicos y por ello el tratamiento de infecciones bacterianas en dichos individuos debe incluir un antibiótico ¡i-lactámico con actividad satisfactoria contra dichos microorganismos.
Reacciones adversas a las penicilinas
Reacciones de hipersensibilidad. Con mucho. las respuestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes que surgen con las penicilinas y ellas quizá sean el punto de partida más frecuente de alergia a medicamentos. No hay datos convincentes de que una penicilina difiera del grupo de ellas en su capacidad de producir reacciones alérgicas verdaderas. En orden aproximado de frecuencia decreciente, las manifestaciones de alergia a las penicilinas incluyen erupción maculopapular, erupción urticariana, fiebre, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y anafilaxia (Medical Letter, 1 988; Weiss y Adkinson, 1995). La incidencia global de dichas reacciones a las penicilinas varía de 0.7 a 1 0% en diferentes estudios.
Las reacciones de hipersensibilidad a veces aparecen con cualquier presentación de la penicilina y la alergia a uno de los miembros de este grupo expone a la persona a un peligro mayor de reaccionar a otro. Por otra parte, la manifestación de un efecto adverso no necesariamente denota que reaparezcan en exposiciones o contactos ulteriores con el fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad pueden surgir en ausencia de un contacto previo del medicamento; éstas quizá se originen por la exposición involuntaria a la penicilina en el entorno (p. ej. , alimentos de origen animal con el antibiótico o por el hongo que produce penicilina). La eliminación del antibiótico casi siempre hace que desaparezcan a muy breve plazo las manifestaciones alérgicas pero pueden persistir una o dos semanas, o más, después de interrumpir su uso. En algunos casos, la reacción es leve y desaparece incluso si se continúa el uso de la penicilina; en otros, obliga a suspender inmediatamente el tratamiento con el antibiótico. En unos cuantos sujetos, se necesita prohibir el empleo futuro de la penicilina por el peligro de muerte y hay que señalar tal precau-
ción al enfermo. Se necesita destacar que después de la ingestión de dosis minúsculas del antibiótico o cutirreacciones con cantidades pequeñísimas de él, han surgido crisis letales de anafilaxia.
Las penicilinas y sus productos de degradación actúan como haptenos después de su reacción covalente con proteínas. El producto intermediario antigénico más importante de la penicilina es la fracción peniciloil que se forma al abrirse el anillo ,B-lactámico, y se le considera como el determinante mayor (predominante) de la alergia a la penicilina. Además, hay determinantes menores de la alergia a las penicilinas e incluyen la molécula intacta y el peniciloato. Los productos anteriores se forman in vivo y también están en las soluciones de penicilina preparadas. Los términos determinantes mayor y menor denotan la frecuencia con que los anticuerpos contra dichos haptenos parecen formarse, mas no describen la intensidad de la reacción que puede surgir.
Los anticuerpos contra penicilina se detectan en casi todos los pacientes que han recibido el fármaco y en muchos que nunca han estado expuestos voluntariamente a él (Klaus y Fellner, 1 973). El tratamiento reciente con el antibiótico induce un incremento en el valor de anticuerpos con especificidad de determinante mayor, y propiedades dermosensibilizantes. La incidencia de reactores positivos cutáneos es tres a cuatro veces mayor en personas atópicas que en las que no lo son. Los estudios clínicos inmunitarios sugieren que las reacciones alérgicas inmediatas son mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes o de tipo IgE, por lo común de especificidad por determinantes menores. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías por lo regular son mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes con especificidad de determinante mayor. El síndrome de artralgia recurrente al parecer depende de la presencia de anticuerpos dermosensibilizantes, de especificidades por detenninantes menores. Algunas reacciones maculopapulares y eritematosas pueden deberse a complejos antígeno-anticuerpos tóxicos de anticuerpos IgM específicos de detenninante mayor. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías a la penicilina pueden tenninar en fonna espontánea por la aparición de anticuerpos bloquedares.
Las erupciones cutáneas de todos los tipos pueden ser causadas por alergia a la penicilina. A veces surgen erupciones escarlatiniforme, morbiliforme, urticariana, vesicular y bulosa. Las lesiones purpúricas son poco comunes y casi siempre son consecuencia de vasculitis; en muy contadas ocasiones, se observa púrpura trombocitopénica. Otra complicación infrecuente es la púrpura de Henoch-SchOnlein con ataque renal. A veces se observa dermatitis por contacto en fannacéuticos, enfenneras y médICOS que preparan soluciones de penicilina. Se ha sabido también de casos de reacciones fannacológicas fijas. Las respuestas más intensas que afectan piel son la dermatitis exfoliativa y el eritema multifonne exudativo de tipo eritematopapular
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1157
o vesiculobuloso; ambas lesiones pueden ser muy intensas y de distribución atípica y constituyen el síndrome característico de Stevens-Johnson. La incidencia de erupciones cutáneas al parecer alcanzan su máximo después del uso de ampicilina y es en promedio de 9%; las erupciones surgen luego de administrar dicho antibiótico en casi todos los enfermos con mononucleosis infecciosa. Cuando se administran juntos alopurinol y ampicilina también aumenta la incidencia de erupciones. Las erupciones cutáneas inducidas por ampicilina en los pacientes mencionados pueden representar una reacción "tóxica" y no una alérgica verdadera. Las reacciones cutáneas positivas a los determinantes mayor y menor de la sensibilización por penicilina pueden no observarse. La erupción tal vez desaparezca incluso mientras persiste la administración de los antibióticos.
Las reacciones de hipersensibilidad más graves producidas por las penicilinas son angioedema y anafilaxia. El primero es un edema intenso de labios, cara, lengua y tejidos periorbitarios a menudo acompañado de sibilancias asmáticas y "pápulas gigantes" después de administración local, oral y sistémica de penicilinas de diversos tipos.
Las reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas inducidas por diversos preparados de penicilina constituyen el peligro inmediato de mayor importancia en relación con su empleo. Entre todos los fármacos, las penicilinas muy a menudo han ocasionado este tipo de efecto adverso.A cualquier edad, surgen reacciones anafilactoides y, según se piensa, su incidencia es de 0.004 a 0.04% en individuos tratados con penicilinas (Kucers y Bennett, 1987). En promedio, 0.001 % de sujetos tratados con dichos medicamentos fallecen por anafilaxia. En Estados Unidos, se ha calculado que se producen como mínimo 300 muertes cada año por esta complicación del tratamiento. En promedio, 15% de quienes fallecen han mostrado otros tipos de alergia; 70% estuvo en contacto con la penicilina en fechas anteriores y de ese grupo, 33% reaccionó a ella en una ocasión previa. Muy a menudo ha surgido anafilaxia después de la inyección de penicilina aunque se le ha observado después de ingestión del fármaco e incluso ha aparecido por la instilación intradérmica de una cantidad minúscula con fines de prueba para detectar hipersensibilidad. Los cuadros clínicos varían en intensidad; el más impresionante es el de hipotensión repentina y profunda, y muerte rápida. En otros casos, los episodios anafilácticos han incluido broncoconstricción con asma intenso; dolor abdominal, náusea y vómito; debilidad extrema e hipotensión arterial o diarrea y erupciones purpúricas en la piel.
La enfermedad del suero varía desde un cuadro con febrícula, erupción y leucopenia hasta artralgia o artritis intensas, púrpura, lintadenopatía, esplenomegalia, cambios psíquicos, anormalidades electrocardíográficas que sugieren miocarditis, edema generalizado, albuminuria y hematuria. Es mediada por anticuerpos de tipo IgG y suele aparecer después de continuar durante una semana o más la
administración de penicilina; sin embargo, puede ser tardío y ocurrir una o dos semanas después de interrumpir el uso del antibiótico. La enfermedad del suero causada por penicilina puede subsistir durante una semana o más.
Las vasculitis cutánea o de otros órganos puede depender de hipersensibilidad a la penicilina. La reacción de Coombs a menudo se vuelve positiva durante la administración duradera de una penicilina o una cefalosporina, pero la anemia hemolítica es infrecuente. Quizas haya neutropenia reversible. No se sabe si es verdaderamente una reacción de hipersensibilidad y se ha observado con todas las penicilinas e incluso en 30% de los sujetos tratados con 8 a 1 2 g de nafcilina por más de 2 1 días. Se detiene la maduración de la médula ósea.
La fiebre puede ser el único signo de una reacción de hipersensibilidad a las penicilinas; puede alcanzar valores altos y ser constante, remitente o intermitente; a veces se acompaña de escalofríos. La reacción febril suele desaparecer en término de 24 a 36 h de concluir la administración del fármaco, pero puede persistir durante varíos días.
La eosinofilia es acompañante ocasional de otras reacciones alérgicas a la penicilina. En ocasiones, puede ser la única anormalidad y los eosinófilos l legan a cifras de 10 a 20% o más del número total de leucocitos circulantes.
La nefritis intersticial puede ser generada por las penicilinas y se ha dicho que la causa es con mayor frecuencia la meticilina. Se ha observado hematuria, albuminuria, piuria, cilindros de células renales y de otro tipo en orina, incremento de la creatinina sérica e incluso oliguria. La biopsia señala un infiltrado con mononucleares y eosinofilia y daño tubular. En el espacio intersticial, se detecta IgG (Ditlove y col., 1 977; Kancir y col., 1 978). La reacción mencionada suele ser reversible.
Tratamiento del paciente potencialmente alérgico a la penicilina, La evaluación de los datos de la anamnesis del sujeto constituye la forma más práctica para evitar el empleo de penicilina en individuos que están expuestos al máximo riesgo de presentar una reacción adversa. La mayor parte de los pacientes que señalan el antecedente de alergia a la penicilina deben ser tratados con otro antibiótico diferente. En el caso infrecuente en que sea esencial usar penicilina, las cutirreacciones pueden ser medianamente útiles (Solley y col., 1 982). La falta de respuesta a la benzilpeniciloil polilisina (PRE-PEN) vuelve poco posible que una persona muestre una reacción inmediata o acelerada a la penicilina; el preparado comentado no es inmunógeno y quizá no desencadene reacciones graves. Aún más, sólo en 3% de los pacientes de esa índole aparecerá una reacción tardia (por lo común erupción). Las personas con una respuesta positiva a la benzilpeniciloil polilisina están expuestos a un riesgo importante de mostrar una reacción grave, y en 33% de ellos surgirá alguna forma de reacción alérgica. Para disminuir todavía más la posibilidad de una reacción intensa inmediata, también hay que
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1158 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
valorar la sensibilidad a los determinantes antigénicos menores. Por desgracia, no se cuenta en el comercio con mezclas de los determinantes de esa índole. Puede practicarse una prueba de escarificación con una solución muy diluida (5 U/mI) de la penicilina por administrar seguida de una técnica similar pero con una solución más concentrada ( 10 000 U/mI); si son negativas, se aplica un procedimiento intradérmico con 0.02 mI de una solución de 1 00 Ulml, y si arroja resultados negativos puede administrarse penicilina con cautela. Aplicar adrenalina es el recurso más indicado en caso de surgir una reacción inmediata o acelerada a la penicilina.
A veces se recomienda la "desensibilización " en personas alérgicas a la penicilina y que necesitan dicho fármaco. El método en cuestión consiste en administrar dosis cada vez mayores del antibiótico con la esperanza de evitar una reacción grave, y se practicará solamente en una instalación de cuidado intensivo. Ello puede ocasionar una descarga anafiláctica subclínica y la unión de todas las IgE antes de administrar dosis completas. Puede aplicarse penicilina a dosis de 1 , 5, 1 0, 100 Y I 000 U por vía intradérmica en el antebrazo con intervalos de 60 min entre una y otra dosis. De ser toleradas, se aplican 10 000 Y 50 000 U por vía subcutánea. La desensibilización también puede lograrse por la ingestión de penicilina (Sullivan y col., 1982). Cuando se alcanzan dosis completas, no debe interrumpirse el uso de la penicilina para reiniciarlo más tarde porque pueden reaparecer respuestas inmediatas (Weiss y Adkinson, 1 995). Es necesario observar de manera constante al paciente durante el método de desensibilización, quien tendrá colocado un catéter intravenoso, y ha de contarse con adrenalina y equipo de ventilación artificial y con personal experto en su uso. Hay que destacar que el método comentado puede ser peligroso y su eficacia no ha sido probada.
Los sujetos con infecciones que a veces son letales, como endocarditis o meningitis, pueden seguir recibiendo penicilina a pesar de que surja alguna erupción maculopapular aunque conviene utilizar en la medida de lo posible otros compuestos antimicrobianos. La erupción a menudo desaparece conforme se continúa la terapéutica; se ha pensado que esto puede depender de la aparición de anticuerpos bloquedores de la clase IgG. La erupción se trata con antihistamínicos y corticosteroides aunque no hay pruebas de que ambos sean eficaces. En infrecuentes ocasiones, en los pacientes mencionados si se continúa la administración de penicilina, surge dermatitis exfoliativa con vasculitis o sin ella.
Otras reacciones adversas. Las penicilinas tienen toxicidad directa mínima. Entre los efectos tóxicos que se han señalado están depresión de médula ósea, granulocitopenia y hepatitis. Esta última es infrecuente, pero muy a menudo surge después de la administración de oxacilina y nafcilina (Onorato y Axelrod, 1978; Kirkwood y col., 1983). La administración de penicilina
G, carbenicilina y ticarcilina se ha acompañado de un defecto de la hemostasia potencial importante que al parecer proviene de una deficiencia en la agregación plaquetaria; puede ser causada por interferencia en la unión de los medicamentos agregantes a los receptores plaquetarios (Fass y col., 1987).
Entre las respuestas irritativas a la penicilina, algunas de las más comunes son dolor y reacciones inflamatorias estériles en los sitios de inyecciones intramusculares, que guardan relación con la concentración. Las transaminasas séricas y la deshidrogen asa láctica pueden aumentar como consecuencia de dafto local al músculo. En algunas personas que reciben penicilina por vía intravenosa, surgen flebitis o tromboflebitis. Muchos sujetos que ingieren diversos preparados penicilínicos sufren náu� sea con o sin vómito, y otros tienen diarrea de leve a intensa. Las manifestaciones comentadas suelen depender de la dosis del fármaco.
Cuando se inyecta penicilina accidentalmente en el nervio ciático, surge dolor intenso y disfunción en el área de distribución de dicho nervio y persiste durante semanas. La inyección intrarraquídea de penicilina G puede producir aracnoiditis o encefalopatía grave o letal. Por tal razón, es mejor no administrar por vías intrarraquídea o intraventricular las penicilinas. La administración parenteral de grandes dosis de penicilina G (más de 20 millones de unidades/día o menos en caso de insuficiencia renal) puede producir letargia, confusión, espasmos, mioclonía multifocal o convulsiones epileptiformes localizadas o generalizadas. Todas ellas suelen ocurrir cuando hay insuficiencia re� nal, lesiones localizadas del sistema nervioso central (SNC) o hiponatremia. Si la concentración de penicilina G en LCR rebasa los 10 ¡<g/mI, es frecuente que aparezca disfunción notable del sistema nervioso central. La inyección de 20 millones de unidades de penicilina G potásica que contienen 34 meq de potasio puede ocasionar hiperpotasemia grave o incluso letal en personas con disfunción renal.
La inyección de penicilina G procaínica puede ocasionar una reacción inmediata que se caracteriza por mareos, tinnitus, cefa� leas, alucinaciones y a veces convulsiones; surge por la libera� ción rápida de concentraciones tóxicas de procaína. Se ha seftalado que aparece en uno de cada 200 individuos que reciben 4.8 millones de unidades de penicilina G procaínica para tratar enfermedad venérea.
Reacciones no relacionadas con hipersensibilidad o toxicidad. Sea cual sea la vía por la cual se administra el fármaco (pero es más notable cuando se ingiere), la penicilina cambia la composición de la microflora al eliminar microorganismos sensibles. El fenómeno comentado casi nunca tiene trascendencia clínica y poco después de interrumpir el uso del antibiótico se restablece la microflora normal. En algunas personas, no obs� tante los cambios en la flora, ocurren infecciones sobreañadidas. Después de administración de penicilinas orales, y con menor frecuencia las de tipo parenteral, se ha observado colitis seudo� membranosa por proliferación excesiva y producción de una toxina por parte de C. difflcile.
CEFALOSPORINAS
Historia y fuentes. En 1948, Brotzu aisló a Cephalosporium acremonium que fue la primera fuente de cefalosporinas del agua
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1159
de mar cerca de una descarga de aguas negras en la costa de Cerde�a. Los filtrados "en bruto" del cultivo de dicho hongo inhibieron la proliferación in vitro de Staphylococcus aureus y curaron infeccrones estafilocócicas y fiebre tifoidea en seres humanos. Los líquidos de cultivo en que proliferó el hongo de Cerdeña contuvieron tres antibióticos diferentes que fueron llamados cefalosporinas P, N Y C. Después de aislar al núcleo activo de la cefalosporina e, el ácido 7-aminocefalosporánico, y con adición de cadenas laterales fue posible producir compuestos semisintéticos con acción antibacteriana mucho mayor que la de la sustancia original. (Abraham, 1962; Flynn, 1972.)
Propiedades químicas. La cefalosporina C contiene una cadena lateral derivada del ácido o-a-aminoadípico, condensado con un sistema de anillo ¡J-lactámico de dihidrotiazina (ácido 7-aminocefalosporánico). Los compuestos que contienen este ácido son relativamente estables en un medio ácido diluido y fuertemente resistentes a la penicilinasa, independientemente de la naturaleza de sus cadenas laterales y su afinidad por la enzima.
La cefalosporina e puede ser hidrolizada por ácido hasta generar el ácido 7-aminocefalosporánico. El compuesto mencionado ha sido modificado por la adición de cadenas laterales distintas para crear toda una familia de antibióticos cefalosporínicos. Al parecer, las modificaciones de la posición 7 del anillo fJ-lactámico se acompañan de alteraciones en la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihidrotiazínico se acompañan de cambios en el metabolismo y las propiedades farmacocinéticas de los fármacos (Huber y col., 1 972).
Las cefamicinas son semejantes a las cefalosporinas pero poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo fJ-lactámico en el núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico. Las fórmulas estructurales de las cefalosporinas y cefamicinas representativas se incluyen en el cuadro 45-2.
Mecanismo de acción. Las cefalosporinas y cefamicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hace la penicilina. El mecanismo en cuestión se comenta en detalle en párrafos anteriores.
Clasificación. La obtención de un sinnúmero de cefalosporinas en los últimos 1 0 años ha obligado a crear un sistema de clasificación propio. A pesar de que ellas pueden clasificarse con base en su estructura química, características de farmacología clínica, resistencia a la ¡3-lactamasa o espectro antimicrobiano, es muy útil el sistema aceptado de clasificación por "generaciones" aunque un poco arbitrario (cuadro 45-3).
La clasificación por generaciones se basa en características generales de acción antimicrobiana (Karchmer, 1 995). Las cefalosporinas de la primera generación, ejemplificadas por la cefa/otina y la cefazolina, tienen actividad satisfactoria contra bacterias grampositivas y acción relativamente moderada contra las gramnegativas. Casi todos los cocos grampositivos (con excepción de los enterococos, Staphy/ococcus aureus resistente a meticilina y Staphy/ococcus epidermidis) son sensibles. Muchos de los anaerobios de la cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B.
fragilis es resistente. La actividad contra Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae y P mirabilis es satisfactoria. Las cefalosporinas de la segunda generación tienen acción un poco mayor contra gramnegativos, pero mucho menor que la de los compuestos de la tercera generación. Un subgrupo de productos de la segunda generación (cefoxitina, cefotetán y cefmetazol) también son activos contra el grupo de B. fragilis. Las cefalosporinas de la tercera generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos grampositivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteriaceae que incluyan cepas productoras de ¡3-1actamasa. Un subgrupo de compuestos de la tercera generación (ceftazidima y cefoperazona) también es activo contra Pseudomonas aeruginosa, pero no lo es tanto en comparación con otros compuestos de la tercera generación contra cocos grampositivos (Donowitz y Mandell, 1 988). Las cefalosporinas de la cuarta generación, como la cefepima, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por ¡3-1actamasas mediadas por plásmidos o cromosomas. Los medicamentos de la cuarta generación pueden ser particularmente útiles en terapéutica de infecciones por bacilos gramnegativos aerobios resistentes a las cefalosporinas de la tercera generación.
Mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas. La resistencia a estos fármacos puede depender de la incapacidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alteraciones en las proteinas ligadoras de penicilina (PBP) que son los objetivos de las cefalosporinas, al grado que haya menor afinidad por la unión con el antibiótico o por la presencia de enzimas bacterianas (¡J-lactamasas) que hidrolizan el anillo p-lactámico e inactivan a la cefalosporina. Las alteraciones en dos PBP (1 A Y 2X), al punto de que hay poca unión con las cefalosporinas. basta para volver al neumococo resistente a la tercera generación de cefalosporinas porque los otros tres PBP de alto peso molecular tienen inherentemente poca afinidad (Spralt, 1994).
El mecanismo más frecuente de resistencia a las cefalosporinas es su destrucción por la hidrólisis del anillo ¡J-lactámico. Muchos microorganismos grampositivos liberan cantidades relativamente grandes de f:I-lactamasa en el entorno inmediato. A pesar de que las bacterias gramnegativas producen menor cantidad de tal enzima, la posición de ésta en su espacio periplásmico puede volverlos más eficaces para destruir a las cefalosporinas, en tanto difunden a sus sitios blanco en la membrana interna corno ocurre con las penicilinas. Sin embargo, las cefalosporinas tienen sensibilidad variable a la ¡J-lactamasa. Por ejemplo, de los compuestos de la primera generación, la cefazolina es más sensible a hidrólisis por la enzima comentada generada por Staphylococcus aureus, que la cefalotina. La cefoxitina, cefuroxima y tercera generación de cefalosporinas son más resistentes a la hidrólisis por parte de ¡J-lactamasas producidas por bacterias gramnegativas que los medicamentos de la primera generación. Las cefalosporinas de la tercera generación son sensibles a hidrólisis por fJ-lactamasas inducibles codificadas por cro-
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1160 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares
Compuesto
(Nombres genéricos
y registrados)
Primera generación
Cefalotina (KEFLIN)
Cefazolina (ANcEF, KEFZOL, otros)
Cefalexina
(KEFLET, KEFLEX)
Cefadroxil (DURICEF, ULTRACEF)
Segunda generación
Cefamandol (MANDOL)
Cefoxitinat (MEFoxlN)
Cefaclor (CHCLOR)
Cefuroxima (KEFUROX, ZINACEF)
Axetil cefuroxima�
(CEFTIN)
Loracarbeftt (CEFZIL)
Cefonicid (MONOCID)
Cefotetán (CEFOTAN)
1 R1-C-NH+-rSi
� O}-NyR, COO�
Núcleo cefem
�CH,-
N� I �-CH,-N=N
o-rH-NH2
HO-<O>-rH-
Qo CII N
NH,
"' OCH3
R,
",O -CH,OC, CH3
N-N -CH,S� )l
S CH3 -CH3
-eH3
N-N 11 !I -CH2SÁW·N I
CH3
Formas de dosificación, *dosis para adultos
en caso de infección grave y vida media (t,J
1: 1 a 2 g cada 4 h '" = 0.6 h
1: 1 a 1.5 g cada 6 h '. = 1 .8 h
O: 1 g cada 6 h '. = 0.9 h
O: 1 g cada 12 h '. = t. l h
1: 2 g cada 4 a 6 h
t" = 0.8 h
1: 2 g cada 4 h o 3 g cada 6 h t. = 0.7 h
0: l g cada 8 h t. = 0.7 h
1: incluso 3 g cada 8 h '" = 1.7 h T: 500 mg cada 1 2 h
o: 200 a 400 mg cada 12 h t" = t . l h
1: 2 g cada 24 h t. = 4.4 h
1: 2 a 3 g cada 12 h t, = 3.3 h
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l apUUIO "lJ rurmUf.--U:i Uffl"fllf.--'-UUIUflU:J. pt::fllI-II"II.4:J, I-I;;JU'U"fJU' u .... .,
Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares (Continuación)
Compuesto
(Nombres genéricos y registrados)
1
R'-r-NHf-(si O cl-NyR,
COO-Núcleo cefem
R,
Segunda generación (cont. )
Ceforanida
(PRECEF)
Tercera generac¡'¡,. Cefotaxima
(CLAFORAN)
Proxetil cefpodoxima**
(V ANTlN)
Ceftizoxima
(CEFIZOX)
Ceftriaxona
(ROCEPHIN)
Cefoperazona
(CEFOBID)
Ceftazidima
(FORTAZ, otros)
Cuarta generación Cefepima
Q-CH,-CH,NH,
N�C-I 11
H,W� S N, OCH3
N3C-I . II
H,NAS N, OCH3
I 11 N3C-H NAs N , , OCH3
I 11 N3C-
H NAS N , , OCH3
HO-Q-yH-NHCO I
°
rN
) O N I C,H,
N3C-I 1 1
H,NAS N, OC(CH3),COOH
• T, tableta; C, cápsula� O, suspensión ora]; 1, inyección.
N-N 1 1 11
-CH,S"'-WN I
CH,COOH
-?O -CH,OC" CH3
-CH,OCH3
-H
H C N 3 'N/ XOH
-CH,sAN O
N-N Á. 11 -CH,S wN
I CH3
- CH,N�O)
t La cefoxitina, una cefamicina tiene un grupo -OCH] en posición 7 del núcJeo cefem. l La axetil cefuroxima es un éster acetiloxietil de la cefuroxima.
Formas de dosificación, *dosis para adultos
en caso de infección grave y vida media (t'lJ
1: 1 g cada 12 h
1" � 2.6 h
1: 2 g cada 4 a 8 h
1" � l . I h
O: 200 a 400 mg cada 12 h
1" � 2.2 h
1: 3 a 4 g cada 8 h
1" � 1.8 h
1: 2 g cada 12 a 24 h 1" � 8 h
/ 1: 1 . 5 a 4 g cada 6 • 8 h 1" � 2.1 h
1: 2 g c.d. 8 h
1" � 1.8 h
1: 2 g cada l 2 h 1" � 2.0 h
tt Loracarbef, un carbacefem, posee un carbono en vez de azufre en posición l del núcJeo cefem .
.. Proxetil cefpodoxima posee un grupo -C00CH(CH})OCOOCH(CH3)2 en posición 4 del núcleo cefem.
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Cuadro 45-3. Generaciones de cefalosporinas
Generación
Primera
Segunda
Tercera
Ejemplos
Ccfazolina (ANCEF, KEFZOL, ZOLlCEF) Cefalotina (KEFLlN) Cefalexina (KEFLEX, CEFANEX, otros)
Cefuroxima (CEFTIN, KEfVROX, ZINACEF) Cefaclor (CECLOR)
Cefoxitina (MEFOXIN) Cefotetán (CEFOTAN)
Cefotaxima (CLAFORAN) Ceftriaxona (ROCEPHIN)
Espectro útil
Srreptococcus; * Staphylococcus aureus. t No es activo contra Enterococos o Listeria
Escherichia eoli, Klebsiella, Proteus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. No es activo contra microorganismos grampositivos como lo son los medicamentos de la primera generación
Espectro semejante al de la cefuroxima, pero con mayor acción contra Baeteroides fragilis
Ceflazidima (CEPTAZ, FORTAZ, TAZIDIME, otros)
Enterobacteriaceae;t Pseudomonas aeruginosa;.-' Serraria; Neisseria gonorrhoeae; actividad contra Staphyloeoccus aureus y Streptocoecus pyogen"es� similar al de la primera generación
Cuarta Cefepima
* Excepto algunas cepas resistentes a penicilina. t Excepto algunas cepas resistentes a meticilina.
Simi1ar a la tercera generación, pero más resistente a algunas p-Iactamasas
t La resistencia a las cefalosporinas puede inducirse con rapidez durante el tratamiento por liberación de las j3-lactamasas cromosómicas bacterianas que destruyen las cefalosporinas.
§ Solamente ceftazidima y cefoperazona. , La cefotaxima tiene su máxima acción como clase contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.
mosomas (tipo 1). La inducción de tI-lactamasas del tipo 1 mediante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos aerobios (en particular especies de Enterobacter, Citrobacler freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Pseudomonas aeruginosa) con cefalosporinas de segunda o tercera generación, con imipenem o sin él pueden hacer que surja resistencia a todos los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las cefalosporinas de la cuarta generación como la cefepima son inductores débiles de las tI-lactamasas de tipo 1 y menos sensibles a la hidrólisis por parte de tales enzimas, que los compuestos de la tercera generación.
Es importante recordar que ninguna de las cefalosporinas tiene acción fiable contra los microorganismos siguientes: Streptocoeeus pneumoniae resistentes a penicilina; Slaphylococeus aureus resistentes a meticilina; Slaphylococcus epidermidis y otros estafilococos coagulasa negativos, todos resistentes a meticilina� Enterocoeeus, L. monocylogenes, Legionella pneumophila, L. micdadei. e difficile. Pseudomonas maltophilia. P. pUlida, Campylobacter jejuni. especies de Acinelobacler y Candida albicans.
Características generales de las cefalosporinas. Cefalexina, cefradina, cefaclor, cefadroxil, loracarbef, cefprozil, cefixima, proxetil cefpodoxima, ceftibuteno y axetil cefuroxima se absorben después de la ingestión y es posible administrarlos por vía oral. La cefalotina y cefapirina causan dolor en la inyección intramuscular y por ello casi
siempre se aplican sólo por vía intravenosa. Los demás medicamentos se proporcionan por vías intramuscular o intravenosa.
Las cefalosporinas se excretan de manera predominante por riñón, y por ello hay que modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. El probenecid hace lenta la secreción tubular de casi todas ellas, pero no la de moxalactam (DeSante y col., 1 982). La cefoperazona y la cefpiramida (no distribuida en Estados Unidos) son excepciones porque se excretan sobre todo por la bilis. Cefalotina, cefapirina y cefotaxima son desacetiladas in vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicrobiana que los compuestos originales. Los metaholitos desacetilados también se excretan por los riñones. Ninguna de las demás cefalosporinas al parecer es objeto de metabolismo importante.
Algunas cefalosporinas penetran en el liquido cefalorraquídeo a concentración suficiente para ser útiles en el tratamiento de meningitis; incluyen cefuroxima, moxalactam, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima y ceftrizoxima (véase "Aplicaciones terapéuticas"). Las cefalosporinas también cruzan la placenta; aparecen en elevadas concentraciones en los liquidas sinovial y pericárdico. La penetración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los compuestos de la tercera generación, pero es poca la penetra-
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, ceJalosporinas 1 1 63
ción en el humor vítreo. Hay algunos datos de que las concentraciones suficientes para el tratamiento de infecciones oculares por grampositivos y algunos gramnegativos se logran después de administración sistémica. Las concentraciones en la bilis suelen ser grandes y las máximas son las que se alcanzan después de proporcionar cefoperazona y cefpiramida.
Fármacos específicos
Cefalosporinas de primera generación. La cela/otina no se absorbe adecuadamente después de ingerirla y se distribuye en el comercio únicamente para administración parenteral. A causa del dolor de la inyección intramuscular, casi siempre se administra por vía intravenosa. Las concentraciones máximas en plasma son de 20 ,"g/mi aproximadamente, después de aplicar una dosis intramuscular de 1 g. La cefalotina tiene una vida media breve (30 a 40 min) y es metabolizada además de ser excretada. El metabolito desacetilado explica 20 a 30% del fármaco eliminado. El antibiótico en cuestión no penetra en grado importante en el liquido cefalorraquídeo y obviamente no debe utilizarse para tratar meningitis. La cefalotina entre las cefalosporinas es la que menos resiente el ataque de la tI-lactamasa estafilocócica y por tal razón es muy eficaz en infecciones estafilocócic� graves como la endocarditis.
El espectro antibacteriano de la cefazolina es semejante al de la cefalotina. La primera es más activa contra E. coli y especies de Klebsiella, pero es un poco más sensible a la tI-lactamasa estafilocócica que la segunda (Fong y col., 1 976a; Bryant, 1 984). La cefazolina es relativamente bien tolerada después de aplicación intramuscular o intravenosa y las concentraciones de ella en plasma son mayores después de aplicación intramuscular (64 I'g/ml después de aplicar 1 g) o inyección intravenosa que las cifras de cefalotina. La vida media también es mucho más larga, de 1 .8 h. La eliminación de cefazolina por riñones es menor que la de la cefalotina y ello tal vez depende de que la primera se excreta por filtración glomerular, en tanto que la segunda también es secretada por el túbulo renal. La cefazolina se liga a proteínas plasmáticas en forma importante (en promedio, 85%); suele preferírsele entre las cefalosporinas de la primera generación porque puede administrarse con menor frecuencia gracias a su vida media más larga (Quintiliani y Nightingale, 1 978).
La cefalexina se distribuye para administración oral y tiene el mismo espectro antibacteriano que las demás cefalosporinas de la primera generación; sin embargo, es un poco menos activa contra estafilococos productores de penicilinasa. La cefalexina oral ocasiona concentraciones máximas en plasma de 16 J.lglml después de una dosis de 0.5 g, Y es adecuada para inhibir muchos patógenos grampositivos y gramnegativos que son sensibles a la cefalotina. El antibiótico en cuestión no es metabolizado y por la orina se excreta entre 70 y 100% de él.
La cefradina tiene estructura similar a la cefalexina y su acción in vitro es casi idéntica. No es metabolizada y después de ser absorbida con rapidez en vías gastrointestinales se excreta prácticamente sin cambios por la orina. Puede administrarse por vía oral, intramuscular o intravenosa. Por la primera vfa es dificil diferenciar entre la cefradina y la cefalexina; algunas autoridades piensan que es posible utilizar una u otra de manera indistinta. La cefradina se absorbe perfectamente y por ello sus
concentraciones plasmáticas son casi equivalentes después de administración oral o intramuscular ( 1 0 a 1 8 1'g/ml después de ingerir o aplicar por vía intramuscular 0.5 g; Neiss, 1 973).
El cefadroxil es el análogo para-hidroxi de la cefalexina. Las concentraciones de él en plasma y orina son un poco mayores que las observadas con la cefalexina. El fármaco puede administrarse por vía oral, una o dos veces al día, para tratar infecciones de vías urinarias. Su actividad in vitro es semejante a la de la cefalexina (Hartstein y col., 1 977).
eefalosporinas de segunda generación. El cefamandol es más activo que las cefalosporinas de primera generación contra algunos microorganismos gramnegativos; ello se advierte especialmente en el caso de especies de Enterobacter, especies de Proteus indol-positivas y algunas de Klebsiella (Meyers y Hirschman, 1 978). Son resistentes a él las cepas de H. influenzae que contienen tI-lactamasa TEM-1 de plásmido. Casi todos los cocos grampositivos son sensibles al cefamandol. La vida media de éste es de 45 min y se excreta sin cambios por la orina. Después de aplicar 1 g por vía intramuscular, se advierten concentraciones plasmáticas de 20 a 36 J.lg/ml (Fong y col., 1 976b; Neu, 1 978).
La cefoxitina es una cefamicina producida por Streptomyces lactamdurans. Es resistente a algunas tI-lactamasas producidas por bacilos gramnegativos (Kass y Evans, 1979; Barradell y Bryson, 1994). Este fármaco es más activo que la cefalotina contra algunos gérmenes gramnegativos aunque lo es en menor grado que el cefamandol contra especies de Enterobacter y H. influenzae. La cefoxitina es menos activa que el cefamandol y la primera generación de cefalosporinas contra bacterias grampositivas; tiene mayor acción que otros medicamentos de la primera o segunda generación (excepto. cefotetán) contra anaerobios y, en particular, B. fragilis (Appleman y col., 1991). La acción en cuestión es semejante a la del moxalactam y mejor que la de otras cefalosporinas de la tercera generación. Después de aplicar 1 g por vía intramuscular, las concentraciones en plasma son de 22 J.lg/ml, aproximadamente. La vida media es de unos 40 mino La utilidad precisa de la cefoxitina al parecer reside en el tratamiento de algunas infecciones por anaerobios o mixtas, es decir, de anaerobios y aerobios como la enfermedad inflamatoria pélvica y los abscesos pulmonares (Sutter y Finegold, 1975; Bach y col., 1 977; ehow y Bednorz, 1 978). Es un compuesto eficaz contra la gonorrea causada por Neisseria productora de penicilinasa (Greaves y col., 1983).
El cefaclor es un producto oral. Las concentraciones plasmáticas después de su ingestión son aproximadamente la mitad d� las que se alcanzan después de una dosis oral equivalente de cefalexina. Sin embargo, es más activo contra H. inj1uenzae y M. catarrhalis aunque algunas cepas de tales microorganismos productoras de tI-lactamasa pueden ser resistentes (Jorgensen y col., 1 990).
El loracarbef es una carbacepina oral cuya actividad es simi· lar a la del cefaclor y es más estable contra algunas tI-lactamasas (Jorgensen y col., 1 990). La vida media sérica es de 1 . 1 h Y la dosis recomendada es de 200 a 400 mg, ingeridos cada 1 2 h.
La cefuroxima es muy semejante al cefamandol en estructura y acción antibacteriana in vitro (Smith y LeFrock, 1983) aunque es un poco más resistente a la acción de tI-lactamasa. La vida media es más larga que la del cefamandol ( 1 .7 h en comparación con 0.8 h) Y el fármaco puede administrarse cada ocho horas. Las concentraciones en LCR son aproximadamente 10% de las
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1164 ,)'ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
del plasma y el fármaco es eficaz (pero no tanto como la ceftriaxona) para tratar meningitis por H. influenzae (incluidas cepas resistentes a ampicilina), N. meningitidis y Streptococcus pneumoniae (Schaad y col., 1990).
La axetil cefuroxima es el éster I-acetiloxietil de la cefuroxima. uespués de ingerida, se absorbe 30 a 50% del fármaco para ser después hidrolizado a la forma de cefuroxima. Las concentraciones resultantes en plasma son variables.
El cefonicid posee actividad antimicrobiana in vitro semejante a la del cefamandol. La vida media del medicamento es de unas cuatro horas y la administración una vez al dla ha sido eficaz en algunas infecciones causadas por microorganismos sensibles (Gremillion y col., 1983).
El cefotetán es una cefamicina y a semejanza de la cefoxitina posee acción satisfactoria contra B. fragilis. También es eficaz contra otras especies de Bacteroides y es un poco más activo que la cefoxitina contra aerobios gramnegativos. Después de aplicación intramuscular de una dosis de I g, en promedio las concentraciones plasmáticas máximas del antibiótico son de 70 ¡tglml. Su vida media es de 3.3 h (Phillips y col., 1983; Wexler y Finegold, 1988). En sujetos desnutridos que reciben cefotetán, se ha detectado hipoprotrombinemia con hemorragia, cuadro evitable si también se administra vitamina K.
La ceforanida tiene estructura y actividad antimicrobiana semejantes a las del cefamandol; sin embargo, es menos activa contra cepas de H. influenzae (Barriere y Milis, 1982). Su vida media es de unas 2.6 h Y se administra por vla parenteral cada 12 h.
El cefprozil es un medicamento oral que es más activo que las cefalosporinas de la primera generación contra estreptococos sensibles a penicilina, E. coli, P mirabilis, especies deKlebsiel/a y de Citrobacter. Su vida media sérica es de 1 .2 a 1.4 h (Barriere, 1992). La dosis recomendada es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h.
Cefalosporinas de tercera generación. La cefotaxima fue la primera de las cefalosporinas de esta generación que se distribuyó comercialmente en Estados Unidos. Es muy resistente a muchas de las p-lactamasas bacterianas (pero no el espectro extendido) y posee acción satisfactoria contra muchas bacterias aerobias grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, su actividad contra B. fragilis es débil en comparación con la de otros compuestos como la clindamicina y el metronidazol (Neu y col., 1979). La cefotaxima tiene una vida media en plasma de una hora aproxi· madamente y es importante administrarla cada cuatro a ocho horas en infecciones graves. Es metabolizada in vitro hasta la desacetilcefotaxima que es menos activa contra casi todos los microorganismos, que el compuesto original. Sin embargo, el metabolito actúa en forma sinérgica con la sustaocia original contra algunos microbios (Neu, 1982). La cefotaxima se ha utilizado en forma eficaz en meningitis causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae sensibles a penicilina y N meningitidis (Landesman y col., 1981; Cherubin y col., 1982; Mullaney y John, 1983).
El moxalactam posee una estructura peculiar (llamada oxa-plactámica) creada al sustituir un átomo de azufre por otro de oxígeno en el núcleo cefem. El moxalactam tiene amplia acción antimicrobiana que es característica de las cefalosporinas de tercera generación. Después de administrarlo, se ha descrito hemorragia importante (y a veces letal) y al parecer interfiere en la hemostasia como consecuencia de hipoprotrombinemia (que puede evitarse mediante administración profiláctica de vitamina
K, 10 mg por semana); hay también dísfunción plaquetaria y, en infrecuentes ocasiones, trombocitopenia mediada de manera inmunitaria (Pakter y col., 1982; Weitekamp y Aber, 1983). Por dicha toxicidad, se prefieren para uso cllnico otros medicamentos de tercera generación.
La ceftizoxima tiene un espectro de actividad in vitro muy semejante al de la cefotaxima. Su vida media es un poco más larga de 1.8 h, Y por ello es posible administrarla cada 8 a 1 2 h en infecciones graves. El antibiótico en cuestión no es metabolizado y 90% se recupera en la orina (Neu y col., 1982).
La cejlriaxona posee acción in vitro muy semejante a la de ceftizoxima y cefotaxima. Su caracterfstica sobresaliente es su vida media de unas ocho horas. La administración del fármaco una o dos veces al dla ha sido eficaz en individuos con meningitis (Del Rio y col., 1983; Brogden y Ward, 1988) en tanto que proporcionar una sola dosis diaria ha sido eficaz contra otras infecciones (Baumgartner y Glauser, 1983). En promedio, la mitad del fármaco se recupera de la orina y el resto al parecer es eliminado por secreción biliar. Una sola dosis de ceftriaxona (125 rog) es eficaz en el tratamiento de la gonorrea uretral, cervicouterina, rectal o farlngea, incluida la enfermedad causada por microorganismos productores de penicilinasa (Rajan y col., 1982; Handsfield y Murphy, 1983).
La cefixima es oral y, en comparación con compuestos de la segunda generación también orales, es menos activa contra cocos grampositivos y posee mayor acción contra Enterobacteriaceae,H. influenzae y N gonorrhoeaeproductores dep-lactamasa. Es poco activa contra Staphylococcus aureus. Su vida media en plasma es de unas tres horas. La dosis recomendada es de 200 mg cada 1 2 h, o 400 mg cada 24 h.
La proxeti/ cefpodoxima es un medicamento oral de la tercera generación muy semejante en su actividad a la cefixima, excepto que es un poco más activo contra Staphylococcus aureus. Su vida media sérica es de 2.2 h y la dosis recomendada es de 200 a 400 mg cada 1 2 h. Cefa/ospar/nas de la tercera generación con acción satisfactoria contra Pseudomonas. La cefoperazona es menos activa que la cefotaxima contra gérmenes grampositivos y menos activa que la cefotaxima o el moxalactam contra muchas especies de bacterias gramnegativas. Es más activa que ambos compuestos contra P aeruginosa, pero menos que la ceftazidima. Por desgracia, con el tratamiento surgen cepas resistentes. La actividad contra B. fragilis es semejante a la de la cefotaxima. La cefoperazona es un poco menos estable ante las p-lactamasas que fármacos similares a cefotaxima o 7-metoxicefén (Klein y Neu, 1983). Sólo 25% de una dosis de cefoperazona puede recuperarse de la orina y gran parte del medicamento se elimina por excreción biliar. Su vida media es de unas dos horas. Las concentraciones de cefoperazona en bilis son mayores que las alcanzadas contra cefalosporinas; las que aparecen en sangre son dos a tres veces mayores que las observadas con cefotaxima. No es necesario modificar la dosis de cefoperazona en sujetos con insuficiencia renal, pero la disfunción hepática o la obstrucción de vlas biliares altera la eliminación. La cefoperazona causa hemorragia por la hipoprotrombinemia que puede ser revertida por administración de vitamina K. En individuos que consumen bebidas alcohólicas mientras ingieren cefoperazona surge una reacción similar a la antabúsica (disulfiram).
La cejlazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el peso, que la cefotaxima contra microorganismos grampositivos.
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Capitulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas J t 65
Su actividad contra Enterobacteriaceae es muy semejante, pero su caracteristica importante y definitoria es su buena acción contra Pseudomonas. La ceftazidima tiene poca actividad contra B. fragilis (HamUton-MilIer y Brumfitt, 1981). Su vida media plasmática es de 1 .5 h aproximadamente y el fármaco no es metabolizado. Se ha advertido que la ceftazidirria es más activa in vitro contra Pseudomonas que la cefoperazona o la piperaciJina (Neu, 198 1 ; Neu y Labthavikul, 1982).
Cefalosporinas de cuarta generación. La cefepima, una cefalosporina de cuarta generación, pronto podrá distribuirse en Estados Unidos. Es estable a la hidrólisis de muchas de las {Jlactamasas identificadas y codificadas por plásmido (llamadas TEM-I, TEM-2 Y SHV-I) e induce débilmente las enzimas de esa Índole de tipo 1 codificadas por cromosomas y es relativamente resistente a ellas. De este modo, muestra acción contra muchas Enterobacteriaceae que son resistentes a otras cefalosporinas, por inducción dep-Iactamasas de tipo 1, pero sigue siendo sensible a muchas bacterias que expresan {J-Iactamasas mediadas por plásmido y de espectro extendido (como TEM-3 y TEM-10). La cefepima tiene mayor actividad in vitro que la cefotaxima contra bacterias gramnegativas trofoespecificas (H. influenzae. N gonorrhoeae y N. meningitidis). En el caso de P. aeruginosa, la cefepima posee acción similar a la de la ceftazidima, aunque es menos activa que esta última contra otras especies de Pseudomonas y Xanfomonas mallophilia. La cefepima posee mayor actividad que la ceftazidima y acción similar a la de la cefotaxima contra estreptococos y Staphy/ococcus aureus sensibles a meticilina. No es activa contra Staphy/ococcus aureus resistente a meticilioa, neumococos y enterococos resistentes a penicilina, B. fragi/is, L. monocytogenes, complejo de M avium o M tuberculosis. El antibiótico se excreta casi por completo por los rifiones y. en casos de insuficiencia renal, hay que hacer adaptaciones en las dosis. Posee excelente penetración en el LCR en modelos animales de meningitis. Con las dosis recomendadas para adultos de 2 g por vía intravenosa cada 1 2 h, las concentraciones séricas máximas en seres humanos van de 126 a 193 .u/mI. La vida media sérica es de dos horas.
Reacciones adversas. El efecto adverso más común de las cefalosporinas es la hipersensibilidad (Petz, 1 978) y no hay datos de que una sola de ellas tenga mayor o menor propensión a causar esta manifestación. Las reacciones al parecer son idénticas a las generadas por las penicilinas y ello depende de la estructura p-lactárttica compartida por ambos grupos de antibióticos (Bennett y col., 1983). Se observan reacciones inmediatas como anafilaxia, broncospasmo y urticaria. Con mayor frecuencia, aparecen erupciones maculopapulares por lo regular después de varios días de administrar los fármacos que a veces se acompañan de fiebre y eosinofilia.
Ante la semejanza estructural de las penicilinas y las cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase. Los estudios inmunitarios han mostrado la reactividad mencionada incluso en 20% de sujetos alérgicos a la penicilina (Levine, 1973), pero los estudios clínicos señalan una frecuencia mucho menor (en
promedio, 1 %) de las reacciones comentadas (Saxon y col., 1984). No se cuenta con cutirreacciones que predigan ett fonna fiable si un paciente manifestará una reacción alérgica a las cefalosporinas.
Los individuos con el antecedente de una respuesta leve o temporalmente lejana a la penicilina al parecer están en menor riesgo de presentar erupciones u otra reacción alérgica después de recibir una cefalosporina. Sin embargo, los enfennos que han tenido una reacción ittmediata, grave y reciente a una penicilina deben recibir la cefalosporina con enonne cautela si es que se les administra. Aparece a menudo una reacción de Coombs positiva en sujetos que reciben grandes dosis de una cefalosporina. La hemodiáli" sis casi nunca se acompalla de dicho fenómeno aunque se han señalado algunos casos. Las cefalosporinas han producido casos infrecuentes de depresión de médula roja caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984).
Se ha dicho que !as cefalosporinas pueden ser compuestos nefrotóxicos aunque no dallan tanto al riñón como los aminoglucósidos o las polimixinas (Barza, 1 978). Después de administrar dosis de cefaloridina mayores de 4 g/dia, se ha observado necrosis tubular renal; el medicamento mencionado ya no se distribuye en Estados Unidos. Otras cefalosporinas son mucho menos tóxicas y a dosis recomendadas rara vez producen toxicidad renal notable, cuando se utilizan solas. Dosis altas de cefalotina han originado necrosis tubular renal en algunos casos, y las dosis usuales (8 a 1 2 g/día) han ocasionado nefrotoxicidad en personas con nefropatía preexistente (Pastemack y Stephens, 1 975). Hay datos adecuados de que la administración concomitante de cefalotina y gentamicina o tobramicina actúan de manera sinérgica para causar nefrotoxicidad (Wade y col., 1978), situación especialmente notable en personas mayores de 60 allos de edad. La diarrea puede surgir por la administración de cefalosporinas y puede ser más frecuente con el uso de cefoperazona, tal vez por su mayor excreción por la bilis. Con cefamandol, cefotetán, moxalactam y cefoperazona, se ha observado una intolerancia al alcohol (reacciones similares a las causadas por disulfiram; cap. 1 7). Con varios antibióticos p-Iactámicos (Bank y Kammer, 1 983; Sattler y col., 1 986), se ha observado hemorragia intensa que provino de hipoprotrombinemia; trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entidades juntas. Todo lo anterior al parecer es un problema particular en algunos pacientes (ar.cianos, desnutridos o quienes portan insuficiencia renal) y que reciben moxalactam.
Aplicaciones terapéuticas_ Las cefalosporinas se utilizan ampliamente y son antibióticos de importancia en terapéutica. Por desgracia, su abuso en situaciones en que sería más conveniente utilizar compuestos con un espectro de acción menos amplio ha dado por resultado la aparición de muy diversos tipos de bacterias resistentes a su actividad. Los estudios en seres humanos han indicado que las cefalosporinas son eficaces como medicamentos tera-
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1166 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
péuticos y profilácticos (Donowitz y Mandell, 1988). El método profiláctico preferido en técnicas en que miembros de la flora cutánea incluyen gérmenes patógenos probables es la aplicación de una sola dosis de cefazolina poco antes de una operación quirúrgica. Se ha considerado que las cefalosporinas, con aminoglucósidos o sin ellos, constituyen los fármacos más indicados en infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobac/er, Pro/eus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus. La ceftriaxona es ahora el antibiótico más indicado contra todas las formas de gonorrea, salvo que en un área geográfica particular las cepas sean sensibles a la penicilina. Las cefalosporinas de la tercera generación, cefotaxima o ceftriaxona, son los medicamentos más indicados para la terapéutica inicial de la meningitis en adultos no inmunodeficientes y en niños mayores de tres meses de edad (mientras del lahoratorio llega la identificación del agente causal) por su acción antimicrobiana, penetración satisfactoria en LCR y registro de buenos resultados clínicos. Tienen eficacia probada en el tratamiento de la meningitis causada por H in
jluenzae, SlreplococCUs pneumoniae sensible, N meningilidis y bacterias entéricas gramnegativas. El tratamiento más indicado en la meningitis por Pseudomonas es la ceftazidima y además un aminoglucósido. No obstante, las cefalosporinas de tercera generación no son activas contra L. monocy/ogenes ni contra neumococos resistentes a penicilina que pueden causar meningitis.
Las cefalosporinas siguen siendo útiles en vez de las penicilinas contra diversas infecciones en personas que no toleran a estas últimas; tales infecciones incluyen las estatilocócicas y estreptocócicas.
Las infecciones por anaerobios suelen ser tratadas con combinaciones de antibióticos porque a menudo aquéllos coexisten con gérmenes aerobios. La cefoxitima y el cefotetán tienen actividad satisfactoria contra anaerobios y son alternativas útiles en vez de las combinaciones, en algunas circunstancias. El espectro de acción de cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxima al parecer es excelente para tratar neumonías de origen comunitario, es decir, las causadas por neumococos (excepto gérmenes patógenos resistentes a cefalosporinas), H. injluenzae (incluidas cepas que producen p-lactamasa) o estafilococos.
La cefoperazona y ceftrl3Xona se han utilizado eficazmente en la terapéutica de la fiebre tifoidea (Pape y col., 1986; Farid y col., 1987). La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen el tratamiento más indicado en formas graves de enfermedad de Lyme tardía.
Las infecciones nosocomiales a menudo son causadas por microorganismos resistentes a muchos de los medicamentos de uso común como muchas de las cefalosporinas, la ampicilina o algunas de las penicilinas y aminoglucósidos contra Pseudomonas. Adiciones útiles al tratamiento han sido las cefalosporinas de tercera generación y el imipenem, pero su eficacia ha sido menoscabada por la aparición dep-Iactamasas inducibles de tipo cromosómico o este tipo de enzimas de espectro extendido mediadas por plásmidos en bacilos nosocomiales, entéricos y gramnegativos. Se espera que las cefalosporinas de la cuarta ge-
neración intervengan en este problema de las infecciones n050-comiales cada vez más resistentes. Los individuos con neutropenia intensa han sido tratados con buenos resultados con una cefalosporina de tercera generación y además un aminoglucósido o, en algunos casos, una cefalosporina de tercera generación que es activa contra Pseudomonas (como ceftazidima) sin un aminoglucósido (Pizzo y col., 1986). Las infecciones graves por Pseudomonas deben ser tratadas con ceftazidima y además un aminoglucósido.
OTROS ANTIBIOTICOS p-LACTAMICOS
Se han obtenido compuestos con una estructuraf3-lactámica que no son penicilinas ni cefalosporinas.
Carbapenems
Imipenem. El imipenem es el medicamento más activo de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias. Se le distribuye en el comercio en combinación con cilastatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho antibiótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales.
Fuente y propiedades qu{micas. El imipenem se obtiene de la tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces cattleya; éste es inestable, pero el imipenem, un derivado N-formimidoil, es estable. La fórmula estructural del imipenem es:
COOH Jiy"" SCH2CH2NHCH�NH HO N
"-,C . I
H " I ' H CH3 H
IMIPENEM
Actividad antimicrobiana. El imipenem, a semejanza de otros antibióticos p-Iactámicos, se une a proteínas ligadoras de penicilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de microorganismos sensibles. Es muy resistente a la hidrólisis por parte de casi todas las ¡J-Iactamasas.
La acción del imipenem es excelente in vitro contra muy diversos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos (excluido E. faecium y las cepas resistentes a penicilina que no producen p-Iactamasa) son sensibles; los estafilococos (incluidas las cepas que generan penícilinasa), y Listeria. A pesar de que algunas cepas de estafilococos resistentes a meticilina son sensibles, muchas no lo son. La actividad contra las Enterobacteriaceae es excelente. Inhibe muchas cepas de Pseudomonas y Acinetobacter. X. mallophilia es resistente. Son muy sensibles los anaerobios que incluyen a B. fragilis. Farmacocinética y reacciones adversas. El ill}ipenem no se absorbe después de ingerirlo. Es hidrolizado rápidamente por una dipeptidasa que está en el borde en cepillo de la porción proximal del túbulo renal (Kropp y col., 1 982). Las concentraciones del fármaco activo en orina fueron pequeftas y por ello se sintetizó un inhibidor de la dehidropeptidasa, compuesto que
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Capítulo 45 Fármacos antjmjcrobianos: penicilinas, cefalosfXJrinas 1 167
recibió el nombre de cilastatina. Se hizo un preparado que contiene partes iguales de imipenem y cilastatina (PRIMAXIN).
Después de la administración intravenosa de 500 mg de imipenem (en la forma de PRIMAXIN), las concentraciones máximas en plasma son de 33 .ug/ml, en promedio. Imipenem y cilastatina tienen una vida media aproximada de una hora. Administrado junto con la cilastatina, en promedio 70% del ¡mipenem aplicado se recupera en la orina en la forma del fármaco activo. En sujetos con insuficiencia renal, es necesario modificar la dosis.
Las reacciones adversas más comunes son náusea y vómito ( 1 a 20%). Se han observado también convulsiones, en particular, cuando se usan dosis elevadas en individuos con lesiones de SNC y a quienes tienen insuficiencia renal. Las personas alérgicas a otros antibióticos ,B-Iactámicos pueden tener reacciones de hipersensibilidad al recibir imipenem. Aplicaciones terapéuticas. La combinación de imipenemcilastatina es eficaz contra muy diversas infecciones (Eron y col., 1983), incluidas las de vías urinarias y porción inferior de vías respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer e infecciones de piel, tejidos blandos, huesos y articulaciones. La combinación medicamentosa al parecer es útil especialmente en el tratamiento de infecciones mixtas por microorganismos nosocomiales.
Meropenem. Es un derivado dimetilcarbamoil pirolidinil de la tienamicina; no necesita ser administrado junto con ci lastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su acción in vitro es semejante a la del imipenem y es activo contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a imipenem, pero muestran menor actividad contra cocos grampositivos. Es poca la experiencia clínica acumulada con este antibiótico.
Aztreonam. El azlreonam (AzAcTAM) es un compuesto f3-lactámico monociclico (monobactam) aislado de Chromobaclerium violaceum (Sykes y col., 1 98 1 ). Su fórmula estructural es:
AZTREONAM
El aztreonam interactúa con proteínas Iigadoras de penicilina, de los microorganismos sensibles, e induce la formación de estructuras bacterianas filamentosas largas. El compuesto es resistente a muchas de las f3-lactamasas elaboradas por varias de las bacterias gramnegativas.
La acción antimicrobiana del aztreoman difiere de la de otros antibióticos f3-lactámicos y se asemeja muy íntimamente a la de un aminoglucósido. Las bacterias gramposi-
tivas y los anaerobios son resistentes. Sin embargo, es excelente su actividad contra Enterobacteriaceae como lo es contra P aeuriginosa. También es grandemente activo in vitro contra H. influenzae y gonococos.
El aztreonam se administra por vía intramuscular o intravenosa y sus concentraciones máximas en plasma son de 50 Ilg/ml, en promedio, después de aplicar por vía intramuscular una dosis de l g. La vida media es de 1 .7 h Y gran parte del fármaco se recupera en estado original en la orina. La vida mencionada se prolonga unas seis horas en individuos anéfricos.
En términos generales, el aztreonam es un fármaco bien tolerado. Como dato interesante, los sujetos alérgicos a penicilinas o cefalosporinas al parecer no reaccionan con el aztreonam (Saxon y col., 1984).
La dosis usual de aztreonam en infecciones graves es de 2 g cada seis a ocho horas; dicha cantidad se disminuirá en sujetos con insuficiencia renal. El aztreonam se ha utilizado con buenos resultados para tratar diversas infecciones, pero no se ha definido con exactitud su sitio y util idad en la terapéutica de infecciones. En casos escogidos, puede utilizársele en vez de un aminoglucósido.
INHIBIDORES DE ¡J-LACTAMASA
Algunas moléculas se ligan a las f3-lactamasas y las inactivan y así evitan la destrucción de los antibióticos f3-1actámicos que sirven de sustratos para dichas enzimas. Los inhibidores de la¡J-lactamasa tienen mayor acción contra f3-lactamasas codificadas por plásmidos (incluidas las enzimas de espectro extendido que hidrolizan ceftazidima y cefotaxima), pero son inactivas a las concentraciones que se alcanzan en Seres humanos contra f3-lactamasas cromosómicas de tipo 1 inducidas en bacilos gramnegativos por tratamiento con cefalosporinas de segunda y tercera generaciones.
El ácido c/avulánico es producido por Slreplomyces c/avuligerus y su fórmula estructural es:
ACIDO CLAVULANICO
El ácido en cuestión tiene muy poca actividad antimicrobiana intrínseca, pero es un inhibidor "suicida" (ligador irreversible) de f3-lactamasas producidas por muy diversos microorganismos grampositivos y gramnegativos (Neu y Fu, 1 978). El ácido c1avulánico se absorbe adecuadamente después de ingerido y también puede al',;carse por vía parenteral. Se le ha combinado con la amoxiciclina en un preparado oral (AuGMENTIN) y con la ticarcilina en un preparado parenteraI (TIMENTIN).
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1168 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
La combinación de amoxiciclina y ácido clavulánico es efica:.:: in vitro e in vivo contra cepas de estafilococos productoras de ¡¡-Iactamasa, H. influenzae, gonococos y E. coli (Ball y col., 1 980; Yogev y col., 1981). La adición del c1avulanato a la ticarcilina amplía su espectro al grado que se asemeja al imipenem y en su acción incluye bacilos gramnegativos aerobios, Staphylococcus aureus y especies de Bacleroides. No se advierte mayor acción contra especies de Pseudomonas (Bansal y col., 1985). La dosis intravenosa usual de adultos con infecciones graves es de 3 g de ticarcilina cada cuatro a seis horas, misma que debe ajustarse en quienes sufren insuficiencia renal. La combinación es especialmente útil en infecciones nosocomiales mixtas y a menudo se utilizan junto con un aminoglucósido.
El sulbactam es otro inhibidor de p-lactamasa semejante en estructura al ácido clavulánico. Puede ingerirse o aplicarse por vía parenteral junto con un antibiótico p-Iactámico. ·Se le distribuye para uso intravenoso o intramuscular en combinación con ampicilina (UNASYN). La dosis usual para adultos es de 1 a 2 g de ampicilina y, además, 0.5 a 1 g de sulbactam cada seis horas, y debe ajustarse para personas con función renal deficiente. La combinación mencionada posee actividad satisfactoria contra cocos grampositivos que incluyen las cepas de Staphylococcus aureus productoras dep-Iactamasa, aerobios gramnegativos (pero no Pseudomonas) y anaerobios; también se la ha utilizado eficazmente para tratar infecciones intraabdominales y pélvicas mixtas (Reinhardt y col., 1986).
El tazobactam es un inhibidor de la sulfona de p-Iactamasa del ácido penicilánico. En común con otros inhibidores disponibles; tiene poca acción contra las p-Iactamasas cromosómicas ¡nducibles de Enterobacteriaceae, pero tiene actividad satisfac-
toria contra muchas de las ¡¡-Iactamasas de plásmido que incluyen algunas de las de espectro extendido. Se ha combinado con piperacilina en la forma de un preparado parenteral (ZOSYN).
La combinación de piperacilina y tazobactam no incrementa la acción de la piperacilina contraPseudomonas aeruginosa dado que la resistencia depende de p-Iactamasas cromosómicas o una menor permeabilidad de la piperacilina en el espacio periplásmico. Dado que la dosis recomendada de piperacilina en ZOSYN (3 g de piperacilina/375 mg de tazobactam cada seis horas) es menor que la recomendada de piperacilina cuando se la usa sola contra infecciones graves (3 a 4 g cada cuatro a seis horas), han surgido preocupaciones de que ZOSYN puede ser ineficaz en el tratamiento de algunas infecciones por Pseudomonas aeruginosa que habrían mejorado con la piperacilina. La combinación de piperacilina y tazohactam debe equivaler en espectro antimicrobiano al de ticarcilina y clavulanato.
PERSPECTIVAS
Los nuevos carbapenems y cefalosporinas que están en estudio poseen mayor actividad contra microorganismos resistentes como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus resistentes a meticilina; Streplococcus pneumoniae resistentes a peniciJina y enterococos. También están en fase de obtención otros inhibidores de¡9-lactamasa que incluyen los inhibidores de las cefalosporinasas y metalo-¡9-lactamasas que hidrolizan carbapenem y nuevos carbapenems y cefalosporinas orales.
Si se desea mayor información sobre infecciones particulares en las que los antimicrobianos expuestos en este capítulo son útiles, conviene que el lector consulte los capítulos siguientes de Harrison: Principios de Medicina Interna. 1 3' ed., McGraw-HilI lnteramericana de Espafia, 1994: enfermedades causadas por microorganismos grampositivos (caps. 1 0 1 a 1 08); trastornos originados por infecciones por gramnegativos (caps. 1 09 a 1 20, 1 23 Y 1 24); actinomicosis (cap. 1 27); infecciones por combinaciones de anaerobios con otros microorganismos (cap. 1 28); sífilis (cap. 1 33); y enfermedad de Lyme (cap. 1 37).
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