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CAPITULO 39

FARM ACOS QUE CONTRAENo RELAJAN EL UTEROCornelia R. Graves

En obstetricia se utilizan a menudo los farmacos que modifican la evolucion del trabajo departo y la expulsion. Los alcaloides del cornezuelo del centeno Jueron los primeros com-puestos utilizados para desencadenar 0 acelerar el parto. En la obstetricia moderna, paradicha funcion se emplea la oxitocina y los alcaloides mencionados se usan mas a menudopara cohibir la hemorragia puerperal. Las prostaglandinas tambien se utilizan como esti-mulantes uterinos. En el capitulo presente solo se expondran los eJectos de las prostaglandi-nas de los tipos E Y F en el utero y su accion como abortifacientes durante el segundotrimestre y para maduracion del cuello uterino al termino del embarazo. Se han utilizado losagonistas de receptores jJradrenergicos, el sulfato de magnesio, los inhibidores de prosta-glandina sintetasa y los antagonistas de canales de calcio para inhibir la contractilidaduterina y retrasar el parto. En la actualidad se estudian los antagonistas de oxitocina comoproductos para usar en vez de otros tocoliticos.

Consideraciones flslologleas y anatemicas, El musculo lisodel utero se caracteriza por un alto grado de actividad electrica ycontractil espontanea (Kao, 1977). Cada contraccion se acorn-pafia de ondas de disminucion del potencial de membrana conactividad "en agujas" sobreafiadida. Hay diseminacion de 1aex-citacion de una celula a otra, pero la conduccion electrica eslenta y de naturaleza decreciente. Los contactos de baja resis-tencia entre las celulas (uniones de nexo) facilitan en grado sumola propagacion de la excitacion, EI numero de uniones de esaindole es regulado por hormonas esteroides y aumenta en lasetapas finales del embarazo. La mayor frecuencia y duracion dela actividad "en agujas" en zonas de "marcapaso" y la propaga-cion mas extensa de la excitacion se acompafian de incrementosen la fuerza de contraccion. En casi todas las especies (inc1uidala humana), la penetracion del ion sodio al parecer interviene enforma primaria en la despolarizacion. La cantidad de ion calcioque cruza la membrana plasmatica durante la excitacion no bas-ta para causar directamente contraccion. Sin embargo, es sufi-ciente para desencadenar la liberacion de cantidades muchomayores de ion calcio del reticulo sarcoplasrnico (Huszar y Ro-berts, 1982; van Breemen y Saida, 1989). Por consecuencia, 1 acantidad disponible de calcio extraceIular (0 la presencia de blo-queadores de los conductos de dicho ion) influye poderosamen-te en la respuesta del musculo liso uterino a diversos estimulosfisiologico y farmacologico. Como ocurre con los musculos car-diaco y estriado, el ion calcio estimula la interaccion de la actinay de la miosina que culmina en contraccion muscular. Sin em-bargo, la disposicion anatomica y las propiedades bioquimicasde las proteinas contractiles son muy distintas en el musculoliso, incluido el del utero. De particular importancia en relacioncon dicho musculo es el hecho que la contraccion se inicia porel proceso relativamente lento de fosforilacion de las cadenasligeras de miosina, reaccion que es catalizada por la miosincinasa

de cadena ligera, una enzima que depende de calcio y calmod(Hai y Murphy, 1989).El utero posee inervacion parasimpatica y simpatica, l

mera por el nervio pelvico y la segunda por las fibras poglionares de los ganglios mesenteric os inferiores e hipogastAmbas pueden ocasionar mayor actividad del utero madula mujer, pero la desnervacion cambia poco la actividad mde dicha viscera. En el miometrio de hembras de mamiferdemuestra claramente la presencia de receptores at YPrnergicos. Como se observa en otros musculos lisos, se pque los efectos inhibidores de los agonistas de receptoreadrenergicos en la contractilidad uterina son mediados padenosina 3',5'-monofosfato (cAMP). A pesar de que el nutido ciclico inicia una fosforilacion inhibidora de la miosincde cadena ligera y acelera la captacion y extrusion de ccitoplasmico, no se ha dilucidado si tales mecanismos intnen como factores importantes en la relajacion miom(Carsten y Miller, 1987; Kamm y Stull, 1989, van BreemSaida, 1989). La relaxin a, una hormona integrada por peppequefios producida por el cuerpo amarillo y la placenta,bien inhibe la contractilidad uterina (Weiss, 1987). Se hmostrado la presencia de receptores excitadores para Ia oxna. Las prostaglandinas E2 Y F2a y, en aIgunas especie5-hidroxitriptamina (5-HT) intensifican Ia actividad contdel utero.

El musculo liso del utero es extraordinariamente sensiinfluencias endocrinas y, en particular, a la de estrogenoeste modo, en la pubertad aumenta en grado sumo la actiespontanea y tambien la reactividad de dicha viscera a eslos neurogenos, hormonales y farmacologicos, y despues detapa varia con cada cicio ovulatorio. En algunas especieprogesterona bloquea en forma importante la actividad uteNo se ha demostrado con nitidez si esta ultima hormona

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1006 Seccion VII Farmacos que modifican fa motilidad uterinaviene en forma import ante por mecanismos fisiologicos pararegular la actividad motora del utero humano.Adernas de factores como el estado endocrino, variables comoel periodo de gestacion, grado de distension uterina y region delutero en consideracion, influyen notablemente las respuestascontractiles del musculo lisa de dicha viscera; por esta razon, nocabe la sorpresa de que en el organo mencionado haya datosantagonicos acerca de los efectos de farmacos. Salvo que se se-fiale 10 contrario, las acciones de los medicamentos que se ex-pondran en este capitulo corresponden a los que se han confir-mado en la mujer.Parto. El parto en el ser humano es consecuencia de una inte-raccion compleja entre sistemas endocrinos del feto y la gestan-te; debe ser considerado como la culminacion 0 la maduracionde una serie de sistemas comunicantes de organos endocrinos.No se sabe cuales son los factores precisos y necesarios paradesencadenar el trabajo de parto. Las opiniones de casi todoslos investigadores se han orientado a la complementaridad y, aveces, a acciones sinergicas de la oxitocina y las prostaglandi-nas y los cambios en su capacidad de generar efectos que pue-den ser consecuencia de fenomenos del desarrollo del feto, de laplacenta y de las membranas fetales (Fuchs, 1987; Angle yJohnston, 1989).La oxitocina posee efectos estimulantes en el musculo lisadel utero que son tan potentes y selectivos que sugieren que di-cho polipeptido posee una funcion hormonal verdadera en dichoorgano, La oxitocina desencadena contracciones del fondo queson identicas en amplitud, duracion y frecuencia a las que seidentifican a finales del embarazo y durante el trabajo de partoespontaneo. La sensibilidad del utero a dicha hormona se inten-sifica al evolucionar el embarazo y el numero de receptores paraella en el miometrio y las deciduas aumenta extraordinariamen-te en las etapas finales de la gestacion. La oxitocina esta en lascirculaciones materna y fetal durante las ultimas semanas de lagestacion (Forsling, 1979). Las concentraciones medias se in-crementan durante el trabajo de parto y alcanzan su punto maxi-mo en la expulsion del feto (Chard, 1971). Ha sido dificil definirel vinculo directo entre la oxitocina endogena y el comienzo deltrabajo de parto. Elparto surge incluso sin que haya oxitocina, sibien el trabajo de parto puede prolongarse en estas circunstan-cias. Ademas, la estimulacion mecanica de las membranas feta-les 0del cuello uteri no induce el trabajo de parto con pocos cam-L.bios en la oxitocina plasmatica (de Geest y col., 1985). Laoxitocina materna no desencadena el comienzo del trabajo departo, pero puede considerarse que interviene con una funcionfacilitadora importante en este ultimo.Las prostaglandinas al parecer poseen tambien funciones im-portantes durante el parto en la mujer. La sensibilidad del uteroa dichas sustancias cambia relativamente poco durante el ernba-razo, pero la actividad especifica de las fosfolipasas que catalizanla fase "cineticolimitante" en la formaci on de las prostaglandi-nas aumenta en el amnios humano a finales de la gestacion; di-cha membrana fetal porta tambien grandes cantidades de ciclo-oxigenasa y fosfolipidos que contienen acido araquidonico. Laformacion de prostaglandinas por el amnios aumenta en formaprogresiva durante las etapas finales de la gestacion como con-secuencia de la acumulacion de sustancias derivadas del feto y,en particular, el factor activador de plaquetas (PAF). Adernas departicipar activamente en laosintesis de las prostaglandinas, el

PAF inicia de manera directa la contraccion uterina. La hidrolde dicho factor disminuye durante el ultimo trimestre en el pma de la gestante, y por ella es posible que las cantidadesPAF y prostaglandin as que llegan al miometrio sean suficienpara desencadenar el trabajo de parto (Angle y Johnston, 198El parto de la mujer esta influido por hormonas esteroides.ha prestado enorme atencion a las concentraciones cadamayores de estrogenos en plasma y Jiquido amniotico en losnales del embarazo, especialmente los cambios extraordinarque ocurren en las ultimas dos a tres semanas. Al mismo tiemlas cifras de progesterona pueden disminuir; aun mas, una pteina que se liga a progesterona, se acumula en las membranfetales y quiza disminuya la concentracion eficaz de dicha hmona en las estructuras comentadas. Sea como sea, el "preminio" progresivo por parte del estrogeno, segun algunos aures, es el factor que explica los incrementos de la excitabiliddel miometrio (a causa de incrementos en los canales lentoscalcio y uniones de nexo), la sensibilidad del miometrio aoxitocina, y la capacidad de las membranas fetales de elaboprostaglandinas. EI medio hormonal cambiante quiza tambintervenga en la llamada "maduracion" del cuello uterinorante el embarazo; entre otros cambios, se advierte notableminucion progresiva en el contenido de colagena (Uldbjergcol., 1983). Se piensa que dichas alteraciones son cruciales epreparacion para el reblandecimiento, dilatacion y borramieque se producen en el trabajo de parto normal, y la expulsionfeto (Huszar y tambien Challis y Mitchell, en Symposium, 19Liggins, en Symposium, 1983).

OXITOCINAEn el capitulo 30 se exponen la estructura, la formaci6nalmacenamiento y la liberaci6n de las hormonas neuropofisarias (oxitocina y hormona antidiuretica, ADH) yelabora una comparacion de sus actividades biologicas.comentarios siguientes se ocupan en mayor detalle depropiedades fisiologicas y farmacologicas de la oxitociBiosintesis y funcion fisiologica de la oxitocina. La oxitoces sintetizada en los nucleos supraoptico y paraventricularhipotalamo, en neuronas diferentes de las que conti enen horna antidiuretica, Se forma por el procesamiento de una molecprecursora de mayor tamafio que tambien inc1uye una protede union especifica para la hormona llamada de neurojisina-otocina. Esta ultima contiene una secuencia de mas de 90 residaminoacidos identicos a una region de neurofisina-ADH (Lancol., 1983). Las dos neurofisinas ligan a una u otra horm(Rholam y col., 1982). EI complejo dirnerico de oxitocina yneurofisina se almacenan y liberan de granules secretores enminaciones nerviosas, especialmente en la neurohipofisis.Estimulos sensitivos provenientes del cuello uterino y lagina inducen la secrecion de oxitocina de la neurohipofisis;relaxina ovarica es inhibidora (Ackland y col., 1-992).La emulacion de las glandulas mamarias tambien hace que se secoxitocina, con 10 cual se contrae el mioepitelio que rodea aconductos alveolares en la glandula mamaria; este reflejoexpulsion de leche no ocurre en caso de ausencia total de oxcina. Incrementos en la osmolalidad del plasma estimulan la

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crecion de ADH y oxitocina, y la suprime el etanol; de intereshistorico es que la supresion por parte del etanol fue la base parautilizarlo como farmaco tocolitico en epocas pasadas.Las acciones perifericas de la oxitocina al parecer no inter-vienen de manera importante en las reacciones a la deshidrata-cion 0 a la hipovolemia, pero las neuronas que contienen oxito-cina tienen "proyecciones" en regiones de hipotalamo, talloencefalico y medula espinal que intervienen en la regulacion delsistema nervioso autonomo (Buijs, 1983). De este modo, la libe-racion comentada desde la neurohipofisis puede manifestar ac-tivacion de las neuronas oxitocinergicas que intervienen en laregulacion central de la presion arterial. Por todo esto, la libera-cion de oxitocina inducida por estres se acornpafia de una menorsensibilidad de los barorreflejos (Petty, 1987).

Propiedades farmacol6gicasUtero. La oxitocina estimula la frecuencia y potencia deactividad contractil del musculo liso uterino. A mayoresconcentraciones, ocurren decrementos sostenidos del po-tencial de membrana en reposo. A concentraciones "um-brales", no cambia el potencial de membrana y la oxitoci-na desencadena descargas "en aguja" 0 espiga, incrementala frecuencia y el numero de espigas en la descarga en"andanadas", y aumenta la amplitud de las descargas deespiga (Kao, 1977). Los efectos anteriores dependen no-tablemente de la presencia de estrogeno, y el utero inma-duro es muy resistente a la accion de la hormona. La pro-gesterona antagoniza el efecto estimulante de la oxitocinain vitro, pero ha sido dificil demostrar el efecto correspon-diente en el utero de la gestante humana.

En el utero de la mujer, durante el primero y segun-do trimestres del embarazo, prevalece un bajisimo nivelde actividad motora. En el ultimo trimestre, aumenta pro-gresivamente la actividad motora espontanea hasta quesurge el incremento neto que constituye el comienzo deltrabajo de parto y la expulsion. La reactividad del utero ala oxitocina corresponde en forma aproximada al incre-mento de la actividad espontanea. La oxitocina exogenadesencadena 0 intensifica las contracciones ritmicas encualquier momento en que se use, pero en el principio delembarazo, tal respuesta puede lograrse solo con altisimasdosis de la hormona en cuestion. Entre la vigesima y latrigesimonovena seman as de la gestae ion, se advierte unincremento de ocho tantos en la reactividad, y gran partede 61ocurre en las ultimas nueve semanas. Por todo esto,el goteo intravenoso lento de unas cuantas unidades de oxi-tocina suele ser eficaz para iniciar el trabajo de parto altermino de la gestae ion. A pesar de ello, las mujeres va-rian enormemente en su respuesta a dicha sustancia y seha iniciado el trabajo de parto con el goteo incluso de 0.5mU/minuto.Mecanismo de accion. Se han identificado receptores especi-ficos de la oxitocina en el miometrio de la mujer y tambien dife-rencias en el numero de receptores en diversas fases del trabajo

Capitulo 39 Farmacos que contraen 0 relajan el uterode parto (Bossmar y col., 1994). La oxitocina ejerce dos een el utero: regula las propiedades contractiles de las cmiometriales y desencadena la produccion de prostaglandinlas celulas del endometrio y la decidua. Por 10 menos en mlos animales, los efectos mencionados son mediados posubtipos de receptores, 10 cual sugiere que los antagonistoxitocina sintetizados como tocoliticos para bloquear el trde parto pretermino deben bloquear las acciones uterotonide liberacion de prostaglandinas que son propios de la oxiy, con ello, se bloquean ambos subtipos de receptores de tatancia (Chan y col., 1993). Se ha efectuado clonacion deceptor de oxitocina humana (Kimura y col., 1994). La ocion de receptores se ha acoplado a la activacion de la fosfoC y a la liberacion de calcio intracelular por parte del 1,4fosfato de inositol, asi como la activacion directa 0 induciddespolarizacion de los canales de calcio sensibles a voltajeno se han identificado los mecanismos de envio de sefialemedian los diversos efectos de la oxitocina en hipotalamo,fisis y utero.Ghtndula mamaria. Las ramificaciones alveolares de ladula mamaria estan rodeadas de una red de musculo liso mcado que es el mioepitelio. La contraccion de sus celulas isa la leche desde los conductos alveolares a los grandes seductos, en donde el lactante puede obtenerla facilmente; lcion anterior se conoce como .expalsion de la leche. Elmioepes muy sensible a la oxitocina. Las catecolaminas inhibexpulsion de leche, pero se piensa que la contraccion delpitelio no depende de la inervacion autonoma, sino que estcontrol de la oxitocina y las vias reflejas que inician la lcion de la hormona. En ocasiones, se usa oxitocina para eslar la excrecion de leche cuando este componente de la lacal parecer es ineficaz en la mujer que amamanta.Aparato cardiovascular. La oxitocina ocasiona relajaci6table pero transitoria del musculo liso de vasos, cuando senistra a dosis grandes en seres humanos. Se observa discion de las presiones sistolica y, en particular, de la diastasi como hiperemia facial, taquicardia refleja y un incremde la corriente sanguinea hacia extremidades. Las dosissustancia administradas para casi todos los fines obstetricbastan para alterar en forma importante la presion arteriaembargo, dichas dosis pueden ocasionar una disminuci6nble en la presion mencionada, sobre todo en personas en asia profunda.La oxitocina, estudiada in vitro, posee un efecto consdebil en las arterias renales, viscerales y de musculo estriadiversas especies, ineluida la humana; sin embargo, suelerelajacion si otro farmaco produjo constriccion originalmdel vaso. A diferencia de ello, la oxitocina es un constrictotente de las arterias y venas umbilicales, y la intensidadaccion en los vasos del ser humano basta para sugerir queviene en su cierre y oclusion en el neonato (Altura yAltura,Otras acciones. Cuando se administran dosis grandes dtocina con fines terapeuticos, surge un efecto antidiuretico.proporcionan de modo concomitante volumenes excesivsoluciones intravenosas, surgen signos de hiponatremia, 1es consecuencia de la retencion de agua libre. La oxitocinabien suprime la accion de la ACTH (Legros y col., 1984)

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1008 Seccion V/I Farmacos que modifican fa motilidad uterina

Absorcion, destino y ellminacion. La oxitocina es efi-caz despues de administrarla por cualquier via parenteral.Una via mas comoda, aunque menos eficaz, es la aplica-cion intranasal de la solucion en nebulizacion. La absor-ci6n facil de la oxitocina mediante trociscos para uso ves-tibular 0 sublingual tambien permite el empleo de lamucosabucal como sitio de administraci6n. La via nasal se reser-va para casos posparto.La distribuci6n y biotransformaci6n de la oxitocina sonsemejantes a las de la ADH (cap. 30). Hay datos de que laoxitocina pasa por la placenta de primates, pero no se haprecisado la magnitud con la cual dicha hormona cruza laplacenta humana (Roy y Karim, 1983). Los calculos de lavida media de la oxitocina han variado de menos de cincominutos a mas de 12 min. La eliminacion de la oxitocinadesde el plasma es tarea fundamentalmente de rifiones ehigado.

Durante el embarazo, aumenta unas 10 veces la con-centraci6n de una aminopeptidasa (oxitocinosa 0 cistil-aminopeptidasa) en plasma (Majkic-Singh y col., 1982).La enzima en cuestion puede degradar la oxitocina y laADH, y al parecer proviene de la placenta, sitio en el quetal vez regule la concentraci6n local de oxitocina en elutero, y guarda escasa 0 nula relacion con la desaparici6nde la oxitocina desde el plasma, porque la vida media de lahormona es semejante entre mujeres durante el trabajo departo y varones (Amico y col., 1984).Blocuantiflcaclon y sistema de unidades. La potenciaestimulante del utero por extractos de adenohip6fisis sevalora por biocuantificaci6n de la actividad depresora enaves, que corresponde a la actividad estimulante del utero.La actividad se expresa en terminos de unidades USP. Lapotencia de los preparados de la oxitocina sintetica que seutilizan actualmente aim se expresa en las unidades mencio-nadas y cada unidad es equivalente a 2 pg de la hormonapura, aproximadamente. La oxitocina inyectable (PITOClN,SYNTOCINON)ontiene 10unidades USP/ml; la soluci6n paranebulizacion nasal contiene 40 unidades USP/mililitro.

Aplicaciones terapeuticasLos usos terapeuticos de la oxitocina se exponen en apar-tados ulteriores de este capitulo.Aplicaci6n durante la lactancia. En teoria, la oxitocina debeser util para aliviar la ingurgitacion mamaria durante la lactan-cia y, en casos de alimentacion insuficiente del lactante, en loscuales esto sea, en opinion del medico, un factor contribuyentea la inadecuada expulsion de leche. La hormona se administracon mayor comodidad por via intranasal. Si es incorrecta la can-tidad de leche que ingiere el lactante, se aplica a la madre unsolo "chorro" de nebulizacion nasal en una 0 ambas fosas nasa-les, dos a tres minutos antes de iniciar el amamantamiento. EImetodo a menudo no produce buenos resultados; sin embargo,

es sencillo y no conlleva riesgos para la mujer y cuando es ecaz resuelve un problema frustrante y a veces doloroso. La otoeina es ineficaz cuando el problema fundamental es la producion inadecuada de leche.

PROSTAGLANDINASEn el capitulo 26 se exponen las fuentes y propiedadquimicas y fisiol6gicas de este grupo muy amplioautacoides. En el aparato reproductor de la mujer, las protaglandinas se identifican en ovario, miometrio y liquimenstrual a concentraciones que varian con el cicIo ovlatorio. Despues del coito, porciones accesibles del apato reproductor de la mujer tambien estan expuestas aaccion de las prostaglandinas, que se encuentran en grades concentraciones en el liquido seminal. Las membrnas fetales constituyen una fuente importante de estos pductos del metabolismo del acido araquid6nico (y de otrmas) en el utero con el feto. Al termino de la gestaciondurante el trabajo de parto, las cifras de prostaglandinaumentan en liquido amniotico, sangre del cordon umbcal y sangre de la parturienta. En parrafos anteriores,expusieron las funciones fisiologicas de las prostaglandnas en el parto de la mujer.A pesar de la eficacia demostrada de las prostaglandnas para estimular el musculo liso (0 en algunos casoslajarlo), en organos del aparato reproductivo sigue sienun punto debatible su intervencion fisiologica en la metruacion y concepci6n. Sin embargo, los antiinflamatorino estero ides son eficaces en el tratamiento de la hipcontractilidad uterina y el dolor colico en mujeres cdismenorrea primaria, y retrasan el comienzo del trabde parto espontaneo 0 1 0 prolongan (caps. 26, 27 Y 57)

Propiedades farmacol6gicasEs posible considerar a las prostaglandinas como hormnas locales dado que con algunas excepciones, ejercenefectos y son inactivadas principalmente en los tejidosorganos en que son sintetizadas; las mas abundantes enutero y en el liquido menstrual y amniotico son las detipos E y F . La prostaciclina (P0I2 ) se localiza principmente en vasos de utero, ombligo y feto, sitios en queasegura el flujo sanguineo adecuado y el trans ito libreel conducto arterioso. Las prostaglandinas utilizadas enpractica obstetrica incIuyen E2, F2a Y el derivado sintet15-metil PGF2a En fecha reciente, se ha investigadoseres humanos un analogo de PGE" el misoprostol, putilizar como abortifaciente y como farmaco de maducion cervical.Miometrio. En el segundo y el tercer trimestres del ebarazo, la administracion de las prostaglandinas E2 0

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induce contracciones uterinas potentes y tambien la ex-pulsi6n del feto (Andersson y col., en Symposium, 1983).Como ocurre con la oxitocina, aumenta la sensibilidad delutero a las prostaglandinas al avanzar la gestaci6n. Sinembargo, el cambio es menos intenso que con la oxitocinay en los primeros meses del embarazo las prostaglandinasson mucho mas eficaces para inducir las contracciones.Las dosis mas altas necesarias para inducir el aborto en lasprimeras semanas de la concepci6n ocasionan efectos sis-temicos intensos.En estudios in vitro, la prostaglandina F2a estimula siem-pre las contracciones del tejido miometrial de la mujergestante y no gestante, en tanto que la prostaglandina E2suele causar relajaci6n. Como consecuencia, la formaci6nde cantidades excesivamente grandes de PGF2apor 10co-mun es la causa de la hipercontractilidad uterina que seobserva en la dismenorrea primaria. A pesar de ello, PGE2posee la misma eficacia que PGF2apara estimular las con-tracciones uterinas a finales del segundo trimestre del em-barazo.Cuello uterino. La instilaci6n local de prostaglandi-nas induce la maduraci6n cervical a dosis que no afec-tan la motilidad uterina (Symposium, 1983; Brindley ySokol, 1988). Los compuestos mencionados tambienreblandecen el cuello a finales del primer trimestre delembarazo, fecha para la cual se ha generado un cambioimportante en la estructura de la colagena cervical. Se des-conocen los mecanismos que explican los efectos anterio-res y no se ha precisado la intervenci6n de las prostaglan-dinas end6genas en la maduraci6n cervical durante eltrabajo de parto normal espontaneo, Sin embargo, en lamaduraci6n producida por dispositivos para dilataci6nmecanica como los tallos de laminaria, usados para indu-cir la dilataci6n mencionada, pueden ser importantes talesmecanismos.Toxicidad. Los principales efectos adversos con el usode las prostaglandinas E2, F2a 0 15-metil PGF2ason causa-dos por su acci6n estimuladora en el musculo liso de lasvias digestivas, Por las razones comentadas, se adminis-tran junto con ellas farmacos antiemeticos y antidiarrei-cos. Ademas, muchas personas que han recibido PGE2 015-metil PGF2amuestran pirexia transitoria que quiza pro-venga de las acciones de estos compuestos en los centrostermorreguladores del hipotalamo. Dosis grandes de PGF2ao 15-metil PGF2a pueden causar hipertensi6n al contraerel musculo liso de vasos, en tanto que dosis grandes dePGF2 quizas originen vasodilataci6n. E1misoprostol, queesta en investigaci6n clinica para uso obstetrico, tal vezsea un producto mas conveniente que PGE2, PGF2a 015-metil PGF2a porque su uso se acompafia de menor fre-cuencia de emesis, hiperpirexia y diarrea como efectos ad-versos.

Capitulo 39 Farmacos que contraen 0relajan el utero

Aplicaciones terapeuticasEl empleo principal de PGE2 (dinoprostona; PROST15-metil PGF2a (carboprost; HEMABATE),or el cuabieron aprobaci6n en Estados Unidos, es para efectuartos durante el segundo trimestre, situaci6n que se econ mayor detalle en parrafos ulteriores de este capitu15-metil PGF2a tambien puede utilizarse como altemen vez de ergonovina u oxitocina para el tratamientohemorragia posparto. Ademas, innumerables estudioconfirmado el efecto beneficioso de la prostaglandiaplicada localmente como farmaco de maduraci6n ce(Buchanan y col., 1984). La PGE2 se expende en 6vaginales y la dosis puede variar de 0.25 a 5 miligram

ALCALOIDES DEL CORNEZUELODE CENTENOEn el capitulo 21 se expuso en forma amplia la histlas propiedades quimicas y farmacol6gicas de los alcadel comezuelo de centeno. En los parrafos siguiensefialan las respuestas del musculo liso del utero asustancias. En el capitulo lOse exponen las accioneestos farmacos tienen en los receptores adrenergicosreflejos vasomotores; los efectos en el SNC, se exen los capitulos 22 y 24. En el capitulo 55 se descrempleo de la bromocriptina para controlar la supresprolactina. En el capitulo 21 se comenta el empleoalcaloides de comezuelo para e1 tratamiento de la miTodos los alcaloides naturales del comezuelo deno intensifican notablemente la actividad motora dro. Despues de usar dosis pequefias, la fuerza 0 la frecia de las contracciones aumentan (0 ambas), peroinmediatamente un grado normal de relajaci6n. Conse incrementan las dosis, las contracciones se tomapotentes y prolongadas, el tono en reposo aumenta edo extraordinario y puede haber una contractura soda. Tales caracteristicas impiden su uso para inducicilitar el trabajo de parto, pero su empleo es muy comen el posparto 0 despues del aborto con objeto de chemorragia y conservar la contracci6n uterina. Elgravido es muy sensible y se pueden administrar doquefias de alcaloides del comezuelo inmediatamentpues del posparto para lograr una respuesta intensa dro, por 10comun, sin efectos adversos importantes.Todos los alcaloides naturales del comezuelo de cedesde el punto de vista cualitativo, ejercen el mismoen el utero pero la ergonovina es mas activa y tambienos t6xica que la ergotamina; por las razones sefialaergonovina y su derivado semisintetico, metilergonhan sustituido a otros preparados del comezuelo compuestos de estimulaci6n uterina, en obstetricia.La metilergonovina difiere poco de la ergonovinaacciones uterinas. Los alcaloides dihidrogenados c

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1010 Seccion VII Farmacos que modifican fa motilidad uterinade las propiedades estimulantes del utero de los alcaloidesoriginales, en pruebas en animales de experimentacion; sinembargo, son capaces de generar una notable accion esti-mulante del utero en la mujer, al termino del embarazo.

La ergonovina y la metilergonovina se absorben en for-ma rapida y casi completa despues de ingeridas y alcanzanconcentraciones maximas en plasma, en termino de 60 a 90min, que suelen ser unas 10 veces mayores de las logradascon una dosis equivalente de ergotamina. Despues de 10min de haber ingerido 0.2 mg de ergonovina, en la puerperase observa un efecto uterotonico. Con base en la duracionrelativa de su accion, la ergonovina se metaboliza, se elimi-na 0muestra ambos fenomenos, con mayor rapidez que laergotamina. La vida media de la metilergonovina en plasmavaria de 0.5 a 2 h (Mantyla y Kanto, 1981).Aplicaciones terapeutlcas, Como se menciono, los alcaloidesdel comezuelo de centeno se utilizan mas bien en la practicaobstetrica actual para evitar la hemorragia posparto. En los pa-rrafos siguientes se hacen comentarios de dicha aplicaci6n.

usn CLINICO DE FARMACOS QUEESTIMULAN LA MOTILIDAD {TTJ7RINA

El empleo clinico de compuestos que estimulan la con-tractilidad uterina tiene muchas indicaciones y tambiencontraindicaciones (Kruse, 1986; Brindley y Sokol, 1988;Curtis y Safransky, 1988). En resumen, las indicacionesmas concretas son: 1) para inducir 0 intensificar el trabajode parto en mujeres elegidas; 2) para controlar la atonia yhemorragia del utero posparto; 3) para contraer el uterodespues de cesarea 0 durante otra intervencion quirurgicaen esa viscera, y 4) para inducir el aborto terapeutico.Inducci6n del trabajo de parto. Los compuestos ute-rotonicos a menudo se utilizan para inducir el parto y parasituaciones (diabetes, isoinmunizacion, estados de hiper-tension, restriccion del crecimiento intrauterino 0 insufi-ciencia placentaria) en que la continuacion del embarazoimpone peligros a la madre y al feto mayores que los delparto 0 la induccion farmacologica. A conveniencia delmedico 0 de la paciente, es factible la induccion "planea-da" 0 electiva del trabajo de parto, y esto se justifica pordiversos factores sociales 0 medicos.

Si se decide que existe una indicacion para inducir eltrabajo de parto, es necesaria una valoracion cuidadosa delas variables clinicas. Tambien se hara una evaluacion ob-jetiva de la madurez fetal y de la posibilidad de que existadesproporcion fetopelvica. Otras contraindicaciones posi-bles para inducir el trabajo de parto son posicion anormaly sufrimiento fetales, anormalidades placentarias e inter-vencion quirurgica previa en el utero.

EI farmaco mas indicado para inducir el trabajo de par-to es la oxitocina (PITOClN;SYNTOCINON).n todas las indi-caciones preparto, excepto el aborto, habra que adminis-

trar oxitocina en una solucion diluida mediante goteotravenoso, de preferencia por medio de una bomba pagot eo con control de la rapidez. Una concentracion upara inducir el trabajo de parto al termino del embarazode 10 mU/ml. No hay consenso unanime en cuanto atecnica optima para administrar dicho farmaco (Brindley Sokol, 1988; Curtis y Safransky, 1988), pero muchomedicos recomiendan el protocolo creado por SeitchikCastillo (1982, 1983), en el cual se introduce una dosinicial de 1 mU/min y luego se aumenta con un ritmo qno exceda de 1 mU/min cada 30 min, y se sostiene udosis de 4 mU/min (si se llega a ella) durante una hocomo minimo, antes de incrementar mas la dosis. En rnnos de los autores, ninguna paciente ha necesitado una dosuperior a 9 mU/min. O'Driscoll y Meagher (1986) recmendaron un protocolo mas "dinamico" para intensific(no inducir) el trabajo de parto en nuliparas, en quienesmuy pequefio el peligro de rotura uterina.

Durante todo el metoda de administracion, se necesila participacion de personal preparado y se requiere lagilancia cuidadosa y constante de la actividad uterina.las contracciones se vuelven demasiado potentes 0 frecuetes 0 aumenta el tono en "repose", habra que interrumpinmediatamente el goteo. Los cambios en la frecuencicardiaca del feto pueden constituir un indicador utilsufrimiento del mismo. A veces, incluso el empleo caude oxitocina estimulara al utero hasta Uegar a una contracion tetanica sostenida, la cual puede interferir en la circlac ion placentaria al grado de que se necesite administraun agonista .B2-adrenergico como la terbutalina (cap.para relajar dicha viscera. De hecho, algunos medicoscomiendan aplicar terbutalina por via subcutanea a badosis para evitar efectos agudos y adversos de la oxitocindurante el trabajo de parto. Conforme este ultimo evolciona, se necesita a veces disminuir la dosis del oxitocico terminar el goteo. Conviene conservar el goteo conminima velocidad posible que permita la evolucion adcuada del trabajo de parto (Baxi y col., 1980).

La oxitocina, utilizada al termino del embarazo, induel trabajo de parto en la mayor parte de las gestantes. Sirecurre a la amniotomia como hac en muchos obstetras,induccion satisfactoria se obtiene en casi todos los cas(80 a 90%).Intensificaci6n del trabajo de parto. En casi todascircunstancias, no conviene utilizar la oxitocina paratensificar el trabajo de parto si este evoluciona de manenormal. La contraccion producida es demasiado potentesostenida como para que sea compatible con la seguridade madre y feto. Si el utero bajo el estimulo deun farmase contrae con demasiada potencia contra un cuello rigiy con dilatacion incompleta, pueden surgir los accidenteque en seguida se anotan: I) la potencia de la contraccio"arrastra" a la parte que se presenta a traves de los tejidcervicales con dilatacion incompleta, desgarrando grav

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mente tejidos de la madre y generando traumatismo dellactante; 2) si no se distienden los tejidos blandos, el uteropuede romperse, y 3) la contracci6n tetanica potente deeste 6rgano puede disminuir el intercambio placentario yla oxigenaci6n fetal.

Sin embargo, surgen casos en que es factible utilizar laoxitocina en forma provechosa, en manos del obstetra ex-perto, para tratar el trabajo de parto disfuncional. Las nu-liparas al parecer se benefic ian de la oxitocina, y en elIashay poco riesgo de rotura del utero, razones por las queconviene considerar la intervenci6n temprana con dichahormona. No obstante, dado que el empleo imprudente dela oxitocina induce el trabajo de parto disfuncional hayque elegir con enorme cuidado a las pacientes y regular enforma continua las dosis. La oxitocina suele ser eficaz enmujeres con una fase de latencia muy duradera de la dila-taci6n cervical y tambien en aquellas en quienes se detuvode modo notable la dilataci6n 0 el descenso. Si estos ulti-mos son demasiado lentos sin detenci6n real, casi nuncase obtiene una respuesta con los compuestos uterostimu-lantes (Friedman, 1978). En gestantes que reciben aneste-sia epidural, la liberaci6n refleja de la oxitocina durante lasegunda etapa del parto puede disminuir (Goodfellow ycol., 1983). En estas circunstancias, el empleo juicioso dela oxitocina aminora a veces la necesidad de utilizar f6rcepspara la extracci6n.Tercera etapa del trabajo de parte y puerperio. Unavez nacido el producto conviene que el utero quede firmey sea activo para as! aminorar extraordinariamente la inci-dencia y magnitud de la hemorragia posparto. Los com-puestos uterot6nicos casi siempre se administran despuesde la salida de la placenta. La oxitocina puede utilizarsepara conservar el tono uterino despues de la expulsi6n delfeto. Si esta no es eficaz, cabe emplear la ergonovina(maleato de ergonovina; ERGOTRATEMALEATE) la metiler-gonovina (maleato de metilergonovina; METHERGINE)enla mujer no hipertensa. La inyecci6n intramuscular de 0.2mg produce una respuesta rapida y duradera; cabe admi-nistrar uno u otro alcaloide por via intravenosa a una dosisde 0.2 mg, si conviene una acci6n inmediata. Como otraposibilidad, se administra una inyecci6n intramuscular de0.25 mg de 15-metil PGF2a (carboprost); cuando se requierede dosis adicionales, estas se proporcionan a intervalos de15 a 90 min hasta lIe gar a una dosis maxima total de 2 mgde carboprost.

En la parturienta normal, el periodo de involuci6n uteri-na es de ocho a 10 semanas pero el proceso es mas rapidoen los primeros 10 dias. Si hay un retraso en este fen6me-no, definitivamente es util estimular al utero porque el re-traso de la involuci6n por 10 comun se acompafia de atoniade la viscera. En estas circunstancias, se administran 0.2 a0.4 mg de ergonovina oral, dos a cuatro veces al dia, 0 0.2mg de metilergonovina, tres 0 cuatro veces al dia durantetodo el tiempo necesario hasta alcanzar los resultados bus-

Capitulo 39 Farmacos que contraen 0 relajan el uterocados (por 10 regular, dos a siete dias). Si surge infecdel utero en el posparto, la ergonovina puede limitadiseminaci6n. Se necesita tener enorme cautela cuandutiliza ergonovina durante tiempo duradero. Debe coderarse la posibilidad de interferencia en la produccionleche si se proporciona uno y otro alcaloides.Aborto terapeutico. El aborto en el primer trimestrlogra a menudo por medio de raspado por aspiraci6n. Cse expone en el capitulo 57, un antagonista de la progerona que inhibe el efecto de esta hormona en el uterRU 486, un 19-noresteroide sintetico (mifepristona),es tambien un abortifaciente potente. Dada la controvepolitica y publica que ha surgido solo en fecha recientecuenta ya con dicha sustancia para investigaci6n clen Estados Unidos, y se encuentran en fase de evaluasu inocuidad y eficacia como abortifaciente. Adminisda en los comienzos del embarazo en combinaci6nuna prostaglandina, la mifepristona logra la expulsionfeto casi 99% de las veces (Peyron y col., 1993). Labinaci6n de metotrexato y misoprostol en los comiendel embarazo induce al aborto en 96% de los c(Hausknecht, 1995).

Entre las semanas 13 y 16 del embarazo, se cuentaotras tecnicas para el aborto. Se ha utilizado la inyecintraamni6tica de una soluci6n hipert6nica (20%) deruro de sodio, pero hay innumerables fracasos y la tecconlleva peligros graves para la gestante. Se han utilicon eficacia 6vulos vaginales de PGE2 (dinoprostPROSTINE2)introducidos a intervalos de tres a cinco hEn otras circunstancias y, en particular, cuando noeliminado el contenido uterino pero hay rotura de mbranas, ha sido eficaz la administraci6n intramuscular0.25 mg de carboprost trometamina (15-metil PGHEMABATE);a intervalos de unas dos horas, puedenporcionarse mas dosis hasta llegar a 0.5 mg. Entre lostos adversos frecuentes de las prostaglandinas comdas estan nausea, v6mito y diarrea. Cabe administrarde 0.2 mg de misoprostol intravaginal cada 12 h. Lalaci6n intraamni6tica de dosis bajas (5 a 10 mg) de Pen combinaci6n con una soluci6n hiperosmolar de ursido estudiada y comparada con el metodo mas utilique es la dilataci6n y evacuaci6n (Kafrissen y col., 1La conclusi6n principal fue que la dilataci6n y evacuamecanicas por parte de personal experto sigue sienmetodo mas innocuo y eficaz para efectuar abortolas 13 y 20 semanas de gestaci6n.

Despues de un aborto espontaneo 0 terapeutico 0prematuro, las indicaciones posparto para usar ergonooxitocina 0 carboprost con fin hemostatico y para covar el to no uterino, son semejantes a las que privanpues del nacimiento de un producto a termino,Prueba de estimulacien con oxitocina. Este farmacoutilizado como rnetodo preparto para valorar la insufic

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1012 Seccion VII Fcirmacos que modifican fa motilidad uterina

uteroplacentaria en embarazos de alto riesgo. La hormona seintroduce inicialmente mediante goteo intravenoso a un ritmode 0.5 mU/min, y se aumenta poco a poco hasta que surgen con-tracciones cada tres 0 cuatro minutos. La vigilancia constantedel patron de frecuencia cardiac a fetal indica si las contraccio-nes ocasionan 0 no signos de sufrimiento fetal. Los resultadosde la prueba de estimulacion con oxitocina son utiles para eva-luar la reserva placentaria adecuada para continuar un embarazode alto riesgo (Freeman, 1975).

USO CLINICO DE FARMACOS QUEINHIBEN LA MOTILIDAD UTERINAEn el uso clinico de compuestos que inhiben las contrac-ciones uterinas hay indicaciones y contraindicaciones. Lasprimeras incluyen: 1) retrasar 0 evitar el parto prematuroen gestantes elegidas, y 2) hacer lenta 0 detener la expul-sion por periodos breves para emprender otras medidas te-rapeuticas. Los compuestos tocoliticos mas usados son sul-fato de magnesio, agonistas de receptores fiz-adrenergicos(cap. 10), bloqueadores de los canales de calcio (cap. 32),e inhibidores de la prostaglandina sintetasa (caps. 26 y 27).Trabajo de parto prematuro. Los partos prematuroscomprenden una fraccion importante de los casos de mor-bilidad y mortalidad perinatales. A pesar de los progresosnetos habidos en la atencion neonatal, la retencion del fetoin utero es el procedimiento preferido en casi todos los ca-sos. Suele ser dificil saber si es inminente el parto prema-turo, y si la mitad 0mas de las gestantes cuyo cuadro ini-cial es de contracciones uterinas regulares rnejorara conreposo absoluto e hidratacion, De ser ineficaces tales me-didas, cabe recurrir a un farmaco tocolitico. Sin embargo,es importante comparar el deseo de prolongar el desarrollointrauterino con los peligros de la continuacion del emba-razo, para la embarazada y el feto, y tam bien los peligrosde la intervene ion farmacologica. En terminos generales,se reservan los tocoliticos para casos en que la edad gesta-cional es mayor de 20 semanas y menor de 34 a 36 sema-nas. Si se decide utilizar un tocolitico, los buenos resulta-dos terapeuticos se obtendran muy probablemente si ladilatacion cervical es menor de 4 em y el borramiento delcuello es inferior a 80%; la tocolisis casi nunca se intentacuando hay rotura de membranas porque existe peligro deinfeccion. Otras contraindicaciones de los tocoliticos com-prenden eclampsia 0 preeclampsia grave, corioamnionitis,desprendimiento prematuro de placenta y sufrimiento fetal.Agonistas de receptores jJz-adrenergicos. Los compues-tos en cuestion se prefieren para el tratamiento del trabajode parto prematuro. En Estados Unidos, se ha probadounicamente la ritodrina para tal indicacion pero a menudose usa tambien la terbutalina. El clorhidrato de ritodrina,(YUTOPAR) se proporciona por vias oral e intravenosa. Laadministracion del farmaco se inicia por goteo intraveno-so de una solucion de 0.3 mg/ml de ritodrina con veloci-

dad de 0.1 mg/min. De ser tolerada, la dosis se aumenpoco a poco (0.05 mg/min, cada 10 min) hasta un maximde 0.35 mg/min, 0 hasta que se control a el trabajo de pto. Una vez que desaparecen las contracciones, el goteocontinua durante un as 12 h como minimo con el ritmoque se llego. La administracion oral se inicia 30 min ande terminar el goteo, y para ello se usan 10 mg cadahoras en las primeras 24 h, a los que siguen lOa 20cada cuatro a seis horas; la dosis total diaria no debe exder de 120 mg. La terbutalina (BRETHINE; BRICANYL) puedarse por via oral a dosis de 2.5 a 5 mg, cada seis hopor via intravenosa a razon de 10 a 80 ,ug/min, y porsubcutanea a dosis de 0.1 a 0.4 ,ug/min, en un periodouna a cuatro horas.

Como cabria esperar, el suministro de ritodrina u oagonistas de receptores firadrenergicos genera diversefectos adversos en el aparato cardiovascular y metabolmo de la gestante (cap. 10). La presion arterial media cbia poco, pero quiza surge taquicardia relacionada condosis y un incremento del gasto cardiaco como parteuna respuesta refleja a la disminucion de la presion diaslica en cornbinacion con acciones directas en los recepres fi,-adrenergicos en el corazon. Se intensifica la seccion de renina y ello quiza contribuya a la disminucionla excrecion de sodio, calcio y agua por los rifiones, quobserva. Si es excesiva la hidratacion durante la terapeuca, puede surgir edema pulmonar con 0 sin signos de inficiencia cardiaca. La ingestion total de liquidos debemitarse a menos de 2 L en 24 h, y se ha recomendadomonitoreo no penetrante de parametres cardiovasculareincluida la presion capilar pulmonar (Hadi y col., 19Los signos de cardiopatia constituyen una contraindiccion para utilizar los compuestos mencionados.

La ritodrina y farmacos simi lares pueden ocasionarperglucemia intensa; si bien esto casi nunc a obliga a trmiento, la hiperglucemia persistente (>200 mg/dl) puocasionar hipoglucemia reactiva en el lactante en casoque sea expulsado. El uso de agonistas de receptoresadrenergicos en gestantes con diabetes insulinodependientes peligroso y, por 1 0 general, se considera como una ctraindicacion. En casi todos los casos, el goteo concomtante de insulina se necesita para evitar la aparicioncetoacidosis diabetica, Otra consecuencia de la admintracion de ritodrina es la hipopotasemia y, dado que mfiesta la penetracion de potasio en el compartimientotracelular, no disminuyen las reservas corporales totdel mineral y no conviene modificarla.

Se han utilizado tambien otros agonistas de receptofiz-adrenergicos selectivos para el tratamiento del trabde parto preterrnino, los cuales incluyen fenaierol Y aterol. Las indicaciones, contraindicaciones y efectosversos del empleo de ambos compuestos son semejantelos de la ritodrina y la terbutalina.Sulfato de magnesio. El farmaco en cuestion se utilizmenudo durante el embarazo para controlar las convuls

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nes eclampticas, Tambien se le usa como un inhibidor al-tamente eficaz de la actividad uterina. Los efectos adver-sos con dicha sustancia son pocos y, por ello, constituyeuna alternativa atractiva cuando estan contraindicados losagonistas de receptores ,82-adrenergicos. Se han utilizadodiversos protocolos. El regimen recomendado por Petrie(Symposium, 1981) entrafia la administracion intravenosade una dosis inicial de 4 g de la sustancia, en un lapso de20 min, seguida por goteo intravenoso a razon de 1 a 2 g/h, hasta disminuir la frecuencia de contracciones uterinasa menos de una cada 10 min. A partir de ese momento, lavelocidad de goteo se disminuye a 1 g/h Y la terapeutica secontinua durante 24 a 72 h. Se han utilizado lapsos de go-teo mas duraderos (inc1uso seis semanas) (Wilkins y col.,1986; Dudley y col., 1989). La administracion de gluco-nato de magnesio oral (1g cada dos a cuatro horas) tal vezsea eficaz en mujeres cuyo trabajo de parto se ha detenidopor la tocolisis intravenosa (Martin y col., 1987, 1988). Sila dilataci6n cervical rebasa los 5 em, se interrumpe laadministracion de sulfato de magnesio. La inhibicion efi-caz de las contracciones uterinas se ha logrado con con-centraciones de magnesio en plasma de 4 a 8 mg/dl (3.3 a6.6 meq/L). Las concentraciones mayores generan inhibi-cion progresiva de la conduce ion cardiaca y la transmi-sion neuromuscular y pueden ocasionar depresion respi-ratoria y paro cardiaco.Otros farmacos. Los bloqueadores de los canales de cal-cio relajan el miometrio in vitro e inhiben en grado ex-traordinario la amplitud de las contracciones inducidas poroxitocina. Los primeros estudios en animales de experi-mentacion sugirieron que el ion calcio puede aminorar elriego placentario, pero las investigaciones en embaraza-das normotensas no mostraron correlacion aIguna en esesentido. La nifedipina (PROCARDIA;ADALAT)es el bloquea-dor de canales de calcio mas utilizado para combatir eltrabajo de parto pretermino. Se administra inicialmente porvia sublingual una dosis de 10 mg, que se repite cada 20min en un total de dos 0 tres dosis mas. La terapeutica desosten se continua con la administracion de lOa 20 mg,cada cuatro a seis horas. Los estudios clinicos han mostra-do que los bloqueadores de los conductos de calcio tienenla misma eficacia que los agonistas ,8-adrenergicos oralespara lograr la interrupcion de las contracciones pretermi-no (Murray y col., 1992).Inhibidores de la prostaglandina sintetasa. Estos inhi-bidores, como la indometacina (INDOCIN),al bloquear a laenzima cic1ooxigenasa, necesaria para la conversion delacido araquidonico en prostaglandinas, se han utilizadopara frenar el trabajo de parto pretermino, Los efectos ad-versos en la gestante son minimos. Sin embargo, el em-pleo de dichos compuestos durante todo el embarazo hasido limitado por algunos efectos indeseables en el feto yen el neonato. De particular importancia es la posibilidaddel cierre prematuro del conducto arterioso y la aparicionde hipertension pulmonar. La administracion duradera tam-

Capitulo 39 Farmacos que contraen 0 relajan el uterobien puede hacer que surja oligohidramnios (de Wit y1988). El empleo de indometacina y otros compuestosinhibir el trabajo de parto pretermino se limita a gestanes que no alcanzan las 34 semanas (Morales, 1989).cialmente, se administra una dosis de 50 mg, casi siempor via rectal, seguida de 25 mg cada seis horas, elapso de dos a tres dias. Cabe utilizar la ecocardiografiel ultrasonido fetales para detectar los signos incipiede constriccion del conducto arterioso 0 de oligohidrnios, y asi poder continuar la administracion de inhibres de la prostaglandina sintetasa en caso de no habechas anormalidades fetales (Moise y col., 1988).Antagonistas de la oxitocina. En la actualidad, sedia a estos farmacos como posibles tocoliticos; estestuan mas bien al bloquear la accion de la oxitocina acelular. Goodwin y colaboradores (1994), en una invgacion con asignacion aleatoria y ciega, en que las pates testigo recibieron placebo, advirtieron que el atosgeneraba una inhibicion mas notable de las contracciopretermino que el placebo. De ser eficaz, el uso de annistas de oxitocina es muy atractivo dado que sus efadversos parecen ser minimos.Otras aplicaciones. Se sabe de muy diversas circtancias en las que la inhibicion de las contracciones unas durante lapsos breves permite iniciar otras medterapeuticas en una situacion mas adecuada. Entre lasobvias estan aliviar el sufrimiento fetal durante el tporte de la gestante a un hospital 0 durante la preparapara el parto quirurgico, que podria ser necesario ende complicaciones como presentacion de nalgas, proldel cordon 0 desprendimiento prematuro parcial de lacenta (Lipshitz, en Symposium, 1981). Se han utilicon buenos resultados los agonistas de los receptoresadrenergicos y el sulfato de magnesio para tratar estasplicaciones y otras mas del trabajo de parto espontandel inducido.

PERSPECTIVAS

Estan en marcha las investigaciones de algunos mediospeuticos para evitar el trabajo de parto prematuro y,cificamente, de compuestos como el atosiban, antagtas de oxitocina y peptidos similares (Goodwin y col.,Pavo y col., 1994). Tambien esta en estudio la provocadel aborto por medio de antagonistas de progesterona,mifepristona, para intervenir tempranamente, 0 de agtas de prostaglandinas de las series E y F cuando estaficada la intervencion en etapas ulteriores del embaraCon respecto a comentarios de los cuadros medicos sdos durante el embarazo, consultese el capitulo 6 de Hson: Principios de Medicina Interna. 130. ed., McGHill-Interamericana de Espana, 1994.

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5/11/2018 Capitulo 39

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El autor desea agradecer al Dr. Theodore W. Rall, autor de este capitulo en la octava edici6n de Goodman and GilmThe Pharmacological Basis Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edici6n.