Capitulo 36

CAPITULO 36

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO

DE HIPERLIPOPRO TEINEMIAS

Joseph L. Witztum

En este capítulo se proporciona un resumen de la fisiología normal del transporte de lipoproteínas para fuentes endógenas y exógenas de lípidos, triglicéridos y colesterol, como una introducción a la fisiopatología y la importancia clínica de los trastornos de las lipoproteínas, en particular arteriopatía coronaria. Múltiples trastornos del metabolismo de lípidos (dislipoproteinemias) pueden fomentar la aparición de arteriopatía coronaria, pero no causan por necesidad hiperlipoproteinemia (p. ej., lipoproteínas de alta densidad bajas, un predominio de las de baja densidad densas y pequeñas, y quizás un exceso de las de baja densidad oxidadas). Este capítulo se enfoca de manera primaria en la identificación de hiperlipoproteinemias y el tratamiento de las mismas. Se describen diversos compuestos terapéuticos que se utilizan para disminuir las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas, entre ellos, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Co-A reductasa, resinas de unión a ácidos biliares, ácido nicotínico (niacina), probucol y derivados del ácido fibrico. Los efectos protectores de los estrógenos contra la aterogénesis y la arteriopatía coronaria se analizan en el capítulo 57.

Las complicaciones de la aterosclerosis, como infarto de miocardio, apoplejía y vascul(lpatía periférica aún explican 50% de las muertes en Estados Unidos. Además, la angina e insuficiencia cardiaca causadas por arteriopatía coronaria (APC), la claudicación intermitente consecutiva a vasculopatía periférica y los episodios de isquemia transitorios generados por enfermedad cerebrovascular tienen efectos adversos sobre la calidad de vida de millones de personas. Es por ello que se dirige tanta atención a entender la causa de la hiperlipemia y a la creación de estrategias terapéuticas eficaces. En el pasado, se definía a la hiperlipemia como concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos que exceden las cifras "normales", que por lo general se han definido de manera arbitraria como la percentila 95 de las cifras de la población general. Sin embargo, en la actualidad está claro que las concentraciones plasmáticas "ideales" u "óptimas" de colesterol están muy por debajo de las cifras normales de la población general, y que el riesgo de arteriopatía coronaria aumenta conforme las concentraciones de colesterol se incrementan por arriba de cifras ideales. Cuando se define de esta manera, una proporción grande de la población adulta de Estados Unidos tiene concentraciones de colesterol por arriba de los valores ideales, y debe considerarse apropiadamente como con hipercolesteremia. Dicha estrategia está dictada por muchos estudios en animales y muchos estudios grandes, con asignación al azar, doble ciego, en seres humanos, que prueban más allá de toda duda la relación

entre causa y efecto entre hipercolesteremia y morbilidad y mortalidad por arteriopatía coronaria, en particular para individuos con múltiples factores de riesgo para arteriopatía coronaria, o con presencia de esta última, o con ambos problemas (Tyroler, 1987; Brown y col., 1993; Superko y Krauss, 1994). El hecho de que el tratamiento hipolipemiante en esos individuos es muy eficaz para disminuir el riesgo se ha demostrado de modo notorio en el estudio escandinavo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994), que mostró que la reducción del colesterol no sólo disminuyó la mortalidad por arteriopatía coronaria hacia 42% durante un periodo de seis años, sino que también disminuyó 30% la mortalidad general. También hubo reducción de 30% de los fenómenos cerebrovasculares. La dieta y, cuando se requiere, la farmacoterapia contra hipercolesteremia (definida como cualquier cifra por arriba de la óptima) están indicadas en individuos con arteriopatía coronaria, así como en sujetos con múltiples factores de riesgo y, en particular, aquéllos con antecedentes familiares fuertes de enfermedad cardiovascular temprana, y aquéllos con diabetes. Está menos claro qué constituye hipertrigliceridemia. En realidad, persisten las dudas en cuanto a la relación entre la hipertrigliceridemia y la causa de aterosclerosis y las secuelas de esta última. Empero, hay algunos tipos de hipertrigliceridemia extrema que pueden originar pancreatitis que en potencia pone en peligro la vida, y en esos pacientes resultará beneficioso el tratamiento para disminuir las concentraciones de triglicéridos.

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938 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

La hiperlipemia resulta de un trastorno genético, de otros padecimientos médicos o influencias ambientales, o de una combinación de esos factores. Dado que los lípidos son hidrófobos, se transportan en el plasma como componentes de complejos macromoleculares grandes denominados lipoproteínas, y para entender la causa de la hiperlipemia, así como para formular estrategias terapéuticas racionales, es necesario comprender la fisiología de las lipoproteínas. A continuación se presenta una revisión general breve (véase Ginsberg, 1990; Havel y Kane, 1995).

FISI OL OGIA DEL T RAN SPORTE D E L AS LIPOPROTEINAS

Las lipoproteínas son partículas esféricas con los lípidos menos polares, como triglicéridos y ésteres de colesteril, contenidos en el centro hidrófobo; los lípidos más polares, como los fosfolípidos y el colesterol libre, forman una monocapa superficial junto con apolipoproteínas anfipáticaso Cada lipoproteína contiene una o más apolipoproteínas, que proporcionan estabilidad estructural, sirven como ligandos para receptores celulares que determinan el destino metabólico de partículas individuales, o actúan como cofactores para enzimas comprendidas en el metabolismo de las lipoproteínas. En el cuadro 36-1, se listan seis clases de lipoproteínas, que difieren entre sí en cuanto a densidad, composición de lípidos y contenido de apolipoproteína. Las lipoproteínas se conocen como de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL), de baja densidad (LDL), y de alta densidad (HDL), así como lipoproteína [Lp (a)], quilomicrones y remanentes de estos últimos. Esta clasificación se basa en la densidad de las lipopro-

teínas en la ultracentrifugación de equilibrio. Un segundo sistema de clasificación asigna prioridad al contenido de apolipoproteína. De este modo, en las lipoproteínas de alta densidad hay partículas de lipoproteína que sólo contienen apolipoproteína (apo) A-I, y otras que tienen tanto apoA-1 como apoA-I1. Pruebas actuales sugieren que las partícu-

.las que sólo presentan apoA-1 son las que confieren principalmente el efecto protector de las lipoproteínas de alta densidad. El sistema de clasificación original, basado en la movilidad electroforética de las lipoproteínas, en tanto tiene importancia histórica, en la actualidad no se utiliza con frecuencia (cuadro 36-1).

Cada lipoproteína puede considerarse que posee una participación en el transporte de lípidos sintetizados de manera endógena (la vía endógena) o en el transporte de lípidos exógenos (de la dieta) (la vía exógena). Las lipoproteínas que contienen apoB-100 (de muy baja densidad, de densidad intermedia, de baja densidad) transportan lípidos endógenos desde el hígado hacia tejidos no hepáticos, en tanto que los quilomicrones transportan lípidos de la dieta desde el intestino hacia el tejido periférico y hepático. Las lipoproteínas que contienen apoA-1 (de alta densidad) ayudan en la transferencia de lípidos entre lipoproteínas, y a transportar colesterol de regreso al hígado desde tejidos periféricos.

Sistema endógeno. En la figura 36- 1 , se proporciona un diagrama esquemático del sistema de transporte de lípidos endógenos. Las lipoproteínas apoB- 1 00 se originan de la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (Kane y Havel, 1995). En los hepatocitos, las apoB-! 00 se combinan con triglicéridos, colesterol (que proviene tanto de síntesis de novo como el captado a partir del plasma) y fosfolípidos sintetizados de manera endógena, y se secretan como una lipoproteína de muy baja den si-

Cuadro 36-1. Características de las principales clases de Iipoproteína

Clase de Densidad. Diámetro. Movilidad lipoproteína g/mi nm Principales e/ases de lípidos Principales apolipoproteínas electroforética

Quilomicrones « 1.006 500 a 80 Triglicéridos de la dieta apoB-48, apoA-I, apoA-ll, Permanecen en el y remanentes apoA-IV, apoC-llIC-lIl, origen

apoE

VLDL < 1.006 80 a 30 Triglicéridos endógenos ApoB-IOO, apoE, Pre-f3 apoC-llIC-lII

IDL 1.006 a 1.019 35 a 25 Colesteril ésteres, triglicéridos ApoB-IOO, apoE, Pre-f3 lento apoC-ll/C-lll

LDL 1.019 a 1.063 25 a 18 Colesteril ésteres ApoB-IOO f3

HDL 1.063 a 1.210 5 a 12 Colesteril ésteres, fosfolípidos ApoA-I, apoA-lI, a � apoC-llIC-lII

Lp(a) 1.055 a 1.085 30 Colesteril ésteres ApoB-IOO, apoCa) Pre-f3 lento

VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia; LDL, lipoproteínas de baja densidad; HDL, lipoproteínas de alta densidad; Lp(a), lipoproteína a.


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Capítulo 36 Fármacos usados en e/tratamiento de hiperlípoproteinemias 939

VLDL

-

CE + TG + Apo B

¡ Acido biliar

APOLlPOPROTEINAS

� B-100 G CID C-II, C-III

� apo E

Acidos grasos

del tejido + músculo

IDL

LDL Vía del receptor de LDL

Colesterol

" {AcCiOnes reguladoras " Hormonas esteroides Acidos biliares ,--;-��M:-,_m;-b"7"':<"';-'

___ --' Célu la 1. Unión de LDL 2. Endocitosis 3. Hidrólisis lisosómica 4. Liberación de colesterol

Fig. 36-1. Vía endógena para el metabolismo de lipoprotelnas que

contienen apoB-lOO.

TG., triglicérido; CE, colesteril éstér; C-lI, C-llI, E, B-I00, apolipoproteínas; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR, receptor de LOL; PRL, proteína relacionada con el receptor de LDL; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; IOL, -lipoproteinas de densidad intermedia. (Con autorización de Witztum Y- Steinberg, 1296.)

dad naciente. Las apoB-IOO son obligatorias para la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad, pero después de la secreción se agregan algunas otras apolipoproteínas (como apoE y apoC-IIIC-IJI). Si bien los factores que controlan la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad se entienden poco, una ingestión calórica alta, en particular de carbohidratos, aumenta la síntesis de dichas fipoproteínas. Cada partícula de estas últimas contiene una molécula de apoB-IOO. Regulannente, la síntesis de apoS-l 00 no limita la tasa. La síntesis aumentada de triglicéridos conduce a salida de lipoproteinas de muy baja densidad enriquecidas con triglicéridos, pero no necesariamente a más partículas de ese tipo de lipoproteínas. La comprensión de los factores que regulan el ensamble de Iipoproteínas de muy baja densidad y la secreción de las mismas puede resultar importante en la creación de estrategias nuevas para disminuir las concentraciones de dichas lipoproteínas. Por ejemplo, para ensamble y secreción apropiados de lipoproteínas de muy baja densidad parece requerirse una proteína de transferencia de lipidos intracelular. Las mutaciones de esta proteína al parecer explican la abetalipoproteinemia, padecimiento en el cual no se liberan en absoluto lipoproteínas de muy baja densidad. La regulación farmacológica de esta proteína quizá controle las tasas de secreción de esas lipoproteínas.

Una vez que las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad circulan, su contenido de triglicérido se hidro liza mediante la lipoproteinlipasa (LPL), que está unida al endotelio de capilares en tejido adiposo y muscular. La lipoproteinlipasa se activa mediante apoC-Il unida a la superficie de lipoproteínas de muy baja densidad, y los ácidos grasos liberados pueden entrar a los adipocitos, donde se reesterifican y almacenan como triglicéridos, o al músculo, donde se oxidan para obtener energía. La partícula de lipoproteína de muy baja densidad residual, hoy considerada como una partícula de lipoproteína de densidad intermedia, regresa al hígado, donde se elimina mediante el receptor de lipoproteínas de baja densidad, o la proteína relacionada con el receptor de las mismas (PRL), o se metaboliza hacia lipoproteínas de baja densidad. El receptor de estas últimas puede unir lipoproteínas que contienen apoB-IOO y apoE; la proteína relacionada con el receptQr lipoproteínas de baja densidad parece unirse únicamente a lipoproteínas que contienen apoE. En seres humanos, alrededor de 50% de las partículas de lipoproteínas de densidad intennedia se elimina de manera directa mediante el hígado, y el otro 50% se convierte en lipoproteínas de baja densidad. En situaciones nonnales, la vida media de las lipoproteínas de densidad intermedia es breve (minutos a algunas horas), y las cifras de las mismas son muy bajas. En contraste, la vida media de las lipoproteínas de baja densidad es mucho más prolongada (-2 días); en consecuencia, dichas lipoproteínas normalmente explican 66% del contenido de colesterol en plasma. Cuando el hígado o los tejidos extrahepáticos requieren más colesterol, aumenta el número de receptores de lipoproteinas de baja densidad sobre la superficie celular y se extrae del plasma más lipoproteínas de este tipo por medio de la vía del receptor de las mismas (fig. 36-1). Por el contrario, cuando disminuye la necesidad de colesterol, se aminora la síntesis de receptor de lipoproteínas de baja densidad. En seres humanos, alrededor de 75% de las partículas de estas últimas se elimina del plasma por medio de la via del receRtor de las mismas, y alrededor de 66% de esta

, . . cantidad se saca mediante el hígado. La regulación de la vía del receptor de lipoproteínas de baja densidad hepática es el mecanismo dominante para controlar las concentraciones de dichas lipoproteínas en seres humanos. La habilidad para regular el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos mediante dieta y fánnacos terapéuticos constituye la base de casi todas las técnicas actuales para disminuir las c.oncentraciones de ese tipo de lipoproteínas. Por ello, los sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica, que carecen por completo de receptores de lipoproteínas de baja densidad funcionales, no muestran respuesta a cualesquiera de los tratamientos convencionales con dieta o medicamentos que se usan en la actualidad para reducir el colesterol plasmático (Brown y Goldstein, 1986).

Sistema exógeno. Después de la ingestión de grasa en la dieta, los lriglicéridos y el colesterol se absorben hacia las células intestinales como ácidos grasos y colesterol libre (fig. 36-2). Dentro de las' células de la mucosa del intestino, los ácidos grasos se reesterifican y, junto con el colesterol, se incorporan en el centro de una partícula de quilomicrón naciente. La cubierta de superficie de la partícula está compuesta de fosfolípidos y apolipoproteínasA-I,A-I1 y A-IV. La apoB-48 es una proteína obligatoria, y es el producto del mismo gen que �codifica para la apoB-IOO en hígado. La apoB-48 se transcribe a partir del gen que codifica para la apoB-lOO, pero el mRNA se edita mediante un cambio


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940 Sección V Fármacos que aFectan las fi/l/dones renal v cardio\'ascular

Intestino

Plasma Acidos grasos

Ouilomicrón Remanente

APOLIPOPROTEINAS •• A-I,A-IV

� 8-48

4DCID e-II, e-III

� apo E

Fig. 36-2. Vía exógena para el metabolismo de lipoprotelnas que contienen apoB-100.

TG, triglicéridos; CE, colesteril éster; A-I, A-IV, C-H, C-III, B-48, apolipoproteínas; LPL, lipoproteinlipasa; LDLR, receptor de LDL; PRL, proteína relacionada con el receptor de LDL. (Con autorización de Witztum y Steinberg, 1996.)

de citosina por uracilo que produce un codón de paro prematuro, que sólo 48% de la región del codón del gen se traduce. Al contrario de la apoB-1 00 intacta, la apoB-48 no puede unirse al receptor de lipoproteínas de baja densidad, y su función primaria parece ser estructural. Los quilomicrones entran en plasma por medio del conducto torácico, donde adquieren apoC-II/C-I1I y apoE mediante transferencia, y después interactúan con la lipoproteinlipasa (LPL) de una manera análoga a la descrita para las lipoproteínas de muy baja densidad. El quilomicrón sin triglicéridos, ahora denominado remanente, aún es una partícula grande, y contiene muchas copias de apoE. Tiene vida media muy breve (minutos) y se elimina con rapidez por el hígado mediante vías que probablemente incluyen el receptor de lipoproteínas de baja densidad, la proteína relacionada con el mismo, y glucosaminoglucanos de superficie celular que unen apoE. Los remanentes no se convierten en lipoproteínas de baja densidad.

Lipoproteínas de alta densidad. Cuando los centros de lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos (p. ej ., lipoproteínas de muy baja densidad, quilomicrones) se hidrolizan por medio de la lipoproteinlipasa, permanece un exceso de componente de superficie, como colesterol no esterificado, fosfoIípidos y diversas apolipoproteínas. Esos materiales se transfieren a lipoproteínas de alta densidad, que actúan como un "vertedero" para ellos. Las lipoproteínas de alta densidad nacientes se fabrican en híga-

do e intestino y constan de discos de fosfoIípidos que contienen apolipoproteínas A-I y A-U (fig. 36-3). Estas aceptan colesterol libre (no esterificado) (C en la figura 36-3) desde las células, así como desde lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos. La lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) esterifica el colesterol, que se convierte entonces en no polar y se mueve hacia el centro de las lipoproteínas de alta densidad, lo cual hace que la superficie de la partícula esté disponible para aceptar más colesterol libre: A su vez, los colesterilésteres se transportan de regreso hacia el hígado ("transporte inverso de colesterol"), sea de manera directa o mediante transferencia a otras lipoproteínas (como lipoproteínas de muy baja densidad o de densidad intermedia) mediada por proteína de transferencia de colesteriléster (PTCE). La eliminación de colesterol libre de las células de la pared arterial puede ser un mecanismo importante por el cual las lipoproteínas de baja densidad tienen una función antiaterógena.

CAUSAS DE HIPERLIPOPROTEINEMIA

Los trastornos del metabolismo de lipoproteínas pueden conducir a hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, o ambas. Los trastornos primarios se agrupan en aquellos que generan de manera primaria hipercolesteremia (por lipoproteínas de baja densidad altas), los que originan hiper-

APOLIPOPROTEINAS •• A-I, A-II G GIl e-II, e-III

•

� 8-100 � apo E

Fig. 36-3. Esquema simplificado para el metabolismo de Iipoproteínas de alta densidad (HDL).

C, colesterol no esterificado ("libre"); TG, triglicérido;; CE, colesterol éster; PTCE, proteína de transferencia de colesterol éster; LCAT, lecitina-colesterol-acil transferasa; A-I, A-H, C-U, C-III, B-IOO, E, apolipoproteínas; LPL, lipoproteinlipasa; LDLR, receptor de LDL; PRL, proteína relacionada con el receptor de LDL; P L, fosfolípidos. (Con autorización de Witztum y Steinberg, 1996.)


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Capítulo 36 Fúrmaco.\· I/sados en el tratamiento de hiperlipoproteinemia.\ 941

Cuadro 36-2. Formas frecuentes de hiperlipemia secundaria

Padecimiento Anormalidades de /ípidos Anormalidades de Iipoproteínas

Diabetes sacarina (mellitus) t TG t VLDL, � HDL (± quilomicrones)

Síndrome nefrótico t Col. (± t TG) t LDL (± t VLDL)

Uremia t TG t VLDL, � HDL

Hipotiroidismo t Col. (± t TG) t LDL (± t VLDL)

Hepatopatía obstructiva t Col. t LpX

Alcoholismo t TG t VLDL (± t quilomicrones)

Anticonceptivos orales t TG t VLDL, � HDL

Bloqueadores fi-adrenérgicos t TG t VLDL, � HDL

Isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) t TG t VLDL (± quilomicrones), � HDL

TG, triglicéridos; Col., colesterol; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; HDL, lipoproteínas de alta densidad; LDL, lipoproteínas de baja densidad; LpX, lipoproteínas anormales con alto contenido de colest�rol.

trigliceridemia (por lipoproteínas de muy baja densidad, o quilomicrones, o ambos, altos), y aquellos que generan aumentos de ambos. Los trastornos secundarios comprenden el resultado de otra enfermedad o alteración metabólica. En el cuadro 36-2 se listan las formas secundarias frecuentes de hiperlipemia, junto con la anormalidad relacionada de las concentraciones de lipoproteína. Se han identificado varios trastornos monogénicos que originan hiperlipemia, y se ha descrito la base metabólica de la anormalidad. En general, los padecimientos monogénicos se presentan con los grados más intensos de hiperlipemia (véase una revisión en Schonfeld, 1990). Con todo, para la mayoría de los pacientes con hiperlipemia primaria, se desconoce la causa. Se dice que estos individuos muestran anormalidades poligénicas que quizá dependen de varios defectos genéticos sutiles que interactúan con influencias ambientales para proporcionar un fenotipo dado.

En el cuadro 36-3 se resumen los principales trastornos primarios que se sabe causan hiperlipoproteinemia. Entre los pacientes con hipercolesteremia, suponiendo una definición del 5% superior de la población general, sólo uno de cada 25 tendrá hipercolesteremia familiar, y sólo dos o tres presentarán hiperlipemia familiar combinada. La mayoría muestra hipercolesteremia debida a defectos genéticos sutiles todavía no identificados, que interactúan con factores ambientales. Por ejemplo, la población muestra gran heterogeneidad de la respuesta a dietas con alto contenido de grasas y colesterol, y sin duda esta heterogeneidad se debe a varias diferencias genéticas leves de la absorción de los Iípidos ingeridos y del metabolismo de los mismos. Por el contrario, en el caso de la hipercolesteremia familiar, la causa de la hipercolesteremia se conoce bien y comprende una deficiencia de receptores de lipoproteínas de baja densidad que conduce a alteraciones de la depuración de estas últimas desde el plasma (Goldstein y col., 1 995). En la apolipoproteína B defectuosa familiar, la apoB mutante es un ligando inadecuado para el receptor de Iipoproteínas de baja densidad, lo cual genera un fenotipo similar al de la hipercolesteremia familiar (Innerarity y col . ,

1 987). En la disbetalipoproteinemia, los pacientes son homocigotos para la isoforma apoE2 de la apoE (Mahley y Rall, 1995). La apoE parece ser el ligando primario que media la unión de remanentes de quilomicrón y lipoproteínas de densidad intermedia a receptores hepáticos; la iso forma apoE2 tiene defectos en esta capacidad. La homocigosidad para E2 sólo ocurre en 1 a 2% de la población, aunque sorprende que 99% de esos individuos posea concentraciones bajas de lípidos. En un estimado de uno de 1 00 homocigotos de E2, ocurren otros factores agravantes como hipotiroidismo u obesidad u otro trastorno genético que origina hiperlipemia notoria.

Entre pacientes con hipertrigliceridemia, algunos muestran hipertrigliceridemia familiar, en la cual los familiares de primer grado presentan aumentos similares de lipoproteínas de muy baja densidad (Goldstein y col., 1 973). Hay controversias en cuanto al tema del incremento del riesgo de aterosclerosis prematura en este grupo (Brunzell y col., 1 976). Aun aSÍ, está claro que los sujetos que provienen de familias con hiperlipemia familiar combinada tienen gran riesgo de arteriopatía coronaria prematura. A pesar de su prevalencia baja en la población, éstos conforman un porcentaje alto de pacientes en quienes aparece arteriopatía coronaria temprana. Se presentan con aumentos de las lipoproteínas de baja densidad en una ocasión, de lipoproteínas de muy baja densidad en otra, y de ambas en aún otra visita. Los familiares de primer grado pueden mostrar aumentos de unas u otras lipoproteínas, o de ambas (Goldstein y col., 1 973; Brunzell y col., 1 976). Siempre se encuentran cifras disminuidas de lipoproteínas de alta densidad, y este fenotipo suele relacionarse con obesidad visceral, hiperinsulinismo e hipertensión leve, síndrome denominado síndrome X o el síndrome de resistencia a insulina. Esos individuos constituyen un grupo con riesgo inhabitualmente alto de enfermedad cardiovascular temprana.

HIPERLIPEMIA Y ATEROSCLEROSIS

Se ha demostrado de manera inequívoca que la disminución de las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de baja densidad reduce el riesgo de fenómenos clínicos


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Trastorno

Trastornos que originan hiper€olesteremia

Hipercolesteremia familiar

Defectos familiares de la apolipoproteína B

Hipercolesteremia poligénica

Trastornos que originan hipertrigliceridemia

Deficiencia familiar de lipoproteinlipasa

Hipertrigliceridemia familiar

Trastornos que originan hiperlipemia mixta

Hiperlipemia familiar combÍnada

Disbetalipoproteinemia familiar*

Modo de herencia

AD

AD

AR

AD

AD

ARt

Cuadro 36-3. Formas frecuentes de hiperlipoproteinemia primaria

Anormalidad de lipoproteína

t t LDL

t t LDL

t LDL

t Quilomicrones

t VLDL (quilomicrones)

t VLDL y/o t LDL, � HDL

t IDL, quilomicrones, � LDL, � HDL

Defecto bioquímico

Deficiencia de receptores de LDL

ApoB mutante

Desconocido

Deficiencia de lipoproteinlipasa

Desconocido

Desconocido

P resencia de isoformas de apoE¡ y segunda causa de t VLDL

Patogenia propuesta

Tasa disminuida de depura-ción de IDL y LDL del plasma

Igual que la anterior

Desconocida

Lipólisis disminuida de TG

Secreción aumentada de VLDL enriquecidas con triglicéridos

Secreción aumentada de VLDL

Decremento del catabolismo de lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos debido a isoforma apoE defectuosa

Datos clínicos

Xantomas tendinosos, AP

Xantomas tendinosos, AP

AP

Xantomas eruptivos, pancreatitis

(Xantomas eruptivos, pancreatitis)? AP

AP

AP (sólo si hay hiperlipemia), xantomas tubuloeruptivos, xantomas palmares

AD, autosómica dominante'; AR, autosómica recesiva; AP, aterosclerosis prematura; TG, triglicéridos; LDL, lipoproteínas de baja densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia; VLDL, lipoproteínas de densidad muy baja; HDL, lipoproteínas de densidad alta.

* También conocida como hiperlipoproteinemia familiar tipo 111. t Se requiere homocigosidad p1rra que las isoformas de apoE¡ más otros factores causen hiperlipemia; otras mutaciones apoE infrecuentes incluyen autosómicas dominantes.

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Capítulo 36 Fármacos usados en el tratamiento de hiperlipoproteinemias 943

vinculados con arteriopatía coronaria. Esto se ha demostrado tanto en sujetos con arteriopatía coronaria preexistente como en aquéllos con hipercolesteremia que estuvieron libres de arteriopatía coronaria al principio de la intervención (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994;

. Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b). Los beneficios empezaron en el transcurso de un año o dos luego del inicio del tratamiento hipolipemiante y pueden relacionarse no sólo con la lentitud de la progresión de lesiones coronarias, sino también con la mejoría de las propiedades vasomotoras de las arterias coronarias, y con estabilización de pJacas que por 10 demás podrían romperse y favorecer la trombosis (Paterson y col., 1994; Levine y col., 1995). La patogenia de la aterosc1erosis necesita considerarse en relación con las diferentes lipoproteínas.

No hay pruebas de que los quilomicrones en sí sean aterógenos, en gran parte debido a que quizá son demasiado grandes como para penetrar en el espacio subendotelial de la arteria. Las lipoproteínas de muy baja densidad pueden no ser aterógenas por la misma razón, pero dan lugar a lipoproteínas de densidad intermedia que pueden penetrarla. Muchos investigadores consideran que las partículas de estas últimas son proaterógenas. En individuos con homocigosidad apoE2/E2 y cifras altas de lipoproteínas de densidad intermedia, es notoria la aterosc1erosis aumentada. También sobrevienen incrementos pequeños de dichas lipoproteínas en la hipercolesteremia familiar. No hay dudas acerca de la aterogenicidad de las lipoproteínas de baja densidad. Estas últimas penetran con facilidad en la arteria. Los pacientes con hipercolesteremia familiar, que tienen concentraciones de lipoproteínas de baja densidad predominantemente altas, muestran notorio incremento de la prevalencia de arteriopatía coronaria prematura. Una subespecie de lipoproteínas de baja densidad, conocida como lipoproteínas de baja densidad pequeñas, densas, se cree que es en particular aterógena y se acompaña de concentraciones altas de triglicéridos y bajas de lipoproteínas de alta densidad. Aun cuando no se entienden por completo los mecanismos por los cuales las lipoproteínas de baja densidad son proaterógenas, muchas pruebas sugieren ahora que la modificación oxidativa dentro de la arteria es un paso importante, sino es que obligatorio, en la aterogénesis (Steinberg y col., 1989; Witztum, 1994). El tratamiento con antioxidantes ha reducido la extensión de la aterosc1erosis en varios modelos de animales, pero en la actualidad se carece de datos similares en seres humanos. Si la intervención clínica apropiada apoya la extensión de la hipótesis de oxidación a seres humanos, la inhibición de la oxidación ofrecería otra estrategia para retrasar la aterogénesis, que complementaría la estrategia probada de disminuir las cifras de lipoproteínas de baja densidad.

Cabe hacer notar que se han acumulado muchas pruebas de que la Lp(a) es una lipoproteína aterógena (Utermann, 1995). Las Lp(a) constituyen una partícula de lipoproteínas de baja densidad a la cual se ha enlazado una proteína

grande parecida a plasminógeno, denominada apoCa), por medio de un enlace disulfuro. La apoCa) carece del sitio catalítico del plasminógeno, pero se ha especulado que podría inhibir de manera competitiva la unión del plasminógeno a su receptor y, así, disminuir la formación de plasmina y trombólisis. De manera alternativa, la L(a) puede unirse con más avidez a la matriz extracelular, con depósito de su lipoproteína de baja densidad relacionada. Tiene importancia que hasta la fecha no se han encontrado medicamentos terapéuticos que disminuyan con eficacia las concentraciones de Lp(a).

Datos considerables apoyan la hipótesis de que las lipoproteínas de baja densidad son antiaterógenas (Breslow, 1995). El incremento de las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad en ratones propensos a aterosc1erosis mediante técnicas transgénicas disminuye la extensión de la formación de lesión. En diversos estudios de intervención en seres humanos, ideados para disminuir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad, también se observaron pequeños incrementos de las lipoproteínas de alta densidad, y se encontró que constituyen factores predictivos independientes de protección contra aterosc1erosis o fenómenos clínicos. La niacina (véase más adelante), el gemfibrozil (cuando hay hipertrigliceridemia), y los estrógenos (cap. 57) son en particular eficaces para aumentar las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad. Si bien varios hipolipemiantes aumentan las cifras de estas últimas, todavía no se dispone de compuestos para lograr esto de manera específica y con eficacia.

En ocasiones aparece aterosclerosis en ausencia de hiperlipoproteinemia o lipoproteínas de alta densidad bajas. En esas circunstancias, algunos médicos recomendarían verificar si hay cifras altas de Lp(a) y homocisteína. Tanto la niacina (véase más adelante) como los estrógenos (cap. 57) tienen la habilidad potencial de disminuir la Lp(a).

METODO PRACTI CO EN E L TRATAMIENTO

DE HIPE RLIPOPROTEINEMIA

Evaluación de hipercolesteremia

Como se notó al principio de esta sección, la comprensión de 10 que es una concentración aceptable de colesterol plasmático ha sufrido cambio notorio. En la actualidad se acepta ampliamente que las concentraciones "óptimas" están muy por abajo de las cifras "normales", que en el pasado se definían de manera arbitraria como la percentila 95 de la población general. El segundo informe del panel de expertos del National Cholesterol Education Program (NCEP) ha recomendado concentraciones deseables específicas de colesterol sanguíneo total para la población general, y recomendaciones para vigilancia (Expert Panel, 1993). Esos lineamientos se presentan en el cuadro 36-4.


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944 Scccil;n V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

Cuadro 36-4. Pautas para la clasificación de concentraciones plasmáticas de colesterol y vigilancia de las mismas

APC o factores de Colesterol total. mgldl.

LDL-colesterol. mgldl Clasificación riesgo para la misma Vigilancia

< 200 < 130 Deseable No Se repite la prueba sanguínea en

s 100

200 a 239 130 a 159 Limítrofe alta

� 240 � 160 Alta

Sí

No

Si

No

Si

el transcurso de cinco años

Más evaluación, dietoterapia

Dietoterapia y revisión anual

Más evaluación, dietoterapia, posible farmacoterapia

Dietoterapia, farmacoterapia si las LDL � 190

Dietoterapia y farmacoterapia

APC, arteriopatía coronaria; LDL, Iipoproteínas de baja densidad. Adaptado de las pautas del National Cholesterol Education Program (Expert Panel, 1993).

Las pautas que aparecen en el cuadro 36-4 pueden ser apropiadas para la población en conjunto, pero la valoración de las cifras apropiadas de colesterol para cualquier paciente dado debe tomar en cuenta la presencia de otros factores de riesgo. En el cuadro 36-5, se muestran los factores de riesgo establecidos que contribuyen a arteriopatía coronaria. Está claro que los individuos con cifras plasmáticas altas de colesterol tienen incremento del riesgo de arteriopatía coronaria, pero la mayoría de quienes presentan esta última, muestran cifras de colesterol total y de lipoproteína de baja densidad-colesterol en la categoría limítrofe o, con cierta frecuencia, incluso por debajo de esta cifra. Así, muchos expertos consideran que cualquier cifra de colesterol plasmático total mayor de 160 mg/dl está por arriba de las cantidades ideales. Esto es en especial cierto para individuos que ya tienen arteriopatía coronaria, o para quienes presentan dos factores de riesgo o más, como lipoproteína de alta densidad-colesterol de menos de 35 mg/dl, y antecedentes familiares de arteriopatía coronaria prematura, diabetes u otros factores de riesgo anotados en el cuadro 36-5. En individuos con arteriopatía coronaria y en aquéllos con dos factores de riesgo o más, el objetivo probablemente sería alcanzar las concentraciones ideales de colesterol plasmático total (menos de 160 mg/dl). Datos provenientes de estudios en modelos de aterosclerosis en animales de experimentación así como de estudios clínicos muestran que el beneficio que se logra está en relación directa con la reducción del colesterol plasmático.

Los lineamientos del National Cholesterol Education Program recomiendan que en adultos de más de 20 años de edad se midan el colesterol plasmático total y la lipoproteína de alta densidad-colesterol (en estado no de ayuno) al menos una vez cada cinco años. En personas cuyas con-

centraciones de colesterol son menores de 200 mg/dl y que están libres de arteriopatía coronaria y otros factores de riesgo, la vigilancia en cinco años es aceptable. Cuando las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol son s 35 mg/dl, o hay dos o más factores de riesgo, o ante ambas situaciones, ha de obtenerse un análisis expreso de lipoproteinas en estado de ayuno, con cuantificación de los valores de lipoproteínas de baja densidad. En el cuadro 36-4, se muestra la clasificación de las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol.

La experiencia clínica a la luz de las pautas del National Cholesterol Education Program sugiere el tratamiento que sigue para adultos con diversas concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol. Los pacientes con valores deseables de lipoproteinas de baja densidad deben recibir información acerca de dieta y modificación de los factores de riesgo y ser objeto de vigilancia cada año. En sujetos con cifras limítrofes altas de colesterol, también es

Cuadro 36-5. Factores de riesgo para arteriopatia coronaria

Varones: edad de � 45 años

Mujeres: edad de <!: 55 años

o menopausia prematura sin tratamiento con estrógenos

HDL colesterol s 35 mg/dl

Antecedente familiar de arteriopatía coronaria prematura

Tabaquismo de cigarrillos

Hipertensión

Diabetes

Adaptado de las pautas del National Cholesterol Education Program (Expert Panel, 1993).


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necesario efectuar un análisis de lipoproteína. Si las lipoproteínas de alta densidad son � 35 mgldl y no hay factores de riesgo, debe prescribirse dieto terapia con vigilancia anual. Las p@rsonas con aumentos limítrofes de lipoproteínas de baja densidad y dos factores de riesgo o más han

. de recibir dietoterapia y posiblemente farmacoterapia, si no hay respuesta de las cifras de dichas lipoproteínas. En sujetos con colesterol total alto, siempre ha de realizarse una evaluación exhaustiva, proporcionar recomendaciones en cuanto a la dieta y administrar farmacoterapia para concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol mayores de 190 mgldl, incluso en ausencia de factores de riesgo. La presencia de múltiples factores de riesgo o de arteriopatía coronaria disminuye la cifra de lipoproteína de baja densidad-colesterol a la cual debe iniciarse farmacoterapia. Para la mayoría de los pacientes de alto riesgo, ha de considerarse dieta y farmacoterapia para cualquier concentración de lipoproteína de baja densidad-colesterol de más de 100 mgldl. En el cuadro 36-6, se listan los objetivos terapéuticos del tratamiento de hipercolesteremia. En enfermos con hiperlipoproteinemía, antes del inicio de la terapéutica siempre debe emprenderse una valoración exhaustiva para excluir causas secundarias (cuadro 36-2).

Tratamiento de la hipercolesteremia

Una vez que se ha determinado que la hipercolesteremia se debe a incrementos de lipoproteínas de baja densidad, se intenta disminuir las cifras de estas últimas mediante dietoterapia. Si las concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol permanecen en � 130 mgldl después

de tres meses de dietoterapia, se instituye farmacoterapia (Expert Panel, 1993; Denke y Grundy, 1995).

Dado que la actividad de los receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos por lo general es el principal factor que controla las concentraciones plasmáticas de estas últimas, el objetivo del tratamiento es alcanzar la expresión máxima de actividad de dichos receptores. Tanto el colesterol como las grasas saturadas en la dieta suprimen la actividad de receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos. El principio de la dietoterapia es reducir el consumo de alimentos que contienen colesterol y grasas. Los pacientes con hipercolesteremia poligénica casi siempre tendrán más capacidad de respuesta, y es posible una disminución de 5 a 20% de las cifras de lipoproteínas de baja densidad. Los sujetos con hipercolesteremia familiar por lo general presentarán respuestas más restringidas. De cualquier modo, todos los individuos han de recibir instrucciones acerca de ese tipo de dietas puesto que algunos tienen capacidad inhabitual de respuesta.

En la mayoría de los pacientes, ha de considerarse farmacoterapia después de un intento de tres meses con dieta (pautas del NCEP, véase Expert Panel, 1993), o quizá luego de seis meses cuando se nota progreso de la disminución de lipoproteína de baja densidad-colesterol, y si no hay otros factores de riesgo. Un adulto joven o de edades medias que ha consumido una dieta con reducción de colesterol durante tres meses, y aún tiene cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol de más de 190 mgldl, es idóneo para recibir farmacoterapia incluso en ausencia de factores de riesgo. Según los lineamientos del National Cholesterol Education Program, los individuos con arteriopatía coronaria, o aquéllos con otros factores de riesgo y concentraciones de lipoproteína de baja densidad-co-

Cuadro 36-6. Objetivos terapéuticos en el tratamiento de hipercolesteremia

Objetivo terapéutico· LDL-colesterol, mg/dl

< 130

< l OO

Categorías de pacientes

Riesgo moderado de APC Pacientes sin antecedentes familiares de APC, y sin otros factores de

riesgo para la misma Adultos con hipercolesteremia familiar y sin otros factores de riesgo

paraAPC

Riesgo alto de APC Enfermos con antecedente familiar de APC, o dos o más factores de

riesgo para la misma Pacientes con hipercolesteremia familiar del adulto, con antecedente

familiar de APC o uno o más factores de riesgo para la misma Individuos con APC Individuos después de injerto de derivación coronaria Individuos con HDL-colesterol bajo y antecedentes familiares de APC

APC, arteriopatía coronaria; LOL, lipoproteínas de baja densidad; HOL, lipoproteínas de alta densidad . . , Estos objetivos terapéuticos reflejan la experiencia clínica a la luz de las recomendaciones del National

Cholesterol Education Program (Expert Panel, 1993).


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lesterol de más de 160 mg/dl son idóneos para farmacoterapia.

En la actualidad, se dispone de varias opciones para tratar hipercolesteremia. Los fármacos que suelen usarse con objeto de disminuir las cifras de lipoproteínas de baja densidad comprenden secuestradores de ácidos biliares, ácido nicotínico (niacina), e inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Estos últimos inhibidores se han denominado estatinas o vastatinas, y son los fármacos más eficaces' disponibles. El probucol y los derivados del fibrato también se utilizan en ocasiones como tratamiento coadyuvante, por lo general en combinación con otras medicaciones. Para algunos pacientes con . hipercolesteremia leve, en particular los de mayor edad, ' los secuestradores de ácidos biliares pueden ser bastante eficaces para alcanzar disminución de hasta 15 a 30% de las lipoproteínas de baja densidad. De manera alternativa, el ácido nicotínico también es útil en muchos individuos y permite disminuir las cifras de estas últimas lipoproteínas de lOa 20%. Sin embargo, tanto los secuestradores de ácidos biliares, como el ácido nicotínico, causan efectos adversos en muchas personas, lo cual limita su uso. En contraste, los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa se están empleando cada vez más como terapéutica primaria en adultos de todas las edades; dichos fármacos son muy eficaces y reducen las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad de 25 a 45% con pocos efectos adversos, si es que aparecen.

En muchos enfermos, bastará la dieta más uno de esos hipolipemiantes. Empero, en sujetos con lipoproteína de baja densidad-colesterol inicial mayor de 200 mg/dl, el tratamiento necesita disminuir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad a 50% o más. Si bien un medicamento único en ocasiones alcanzará este grado de disminución de las lipoproteínas de baja densidad, es mucho más frecuente observar decrementos de sólo 20 a 30%. De este modo, en pacientes con hipercolesteremia familiar heterocigótica con lipoproteína de baja densidad-colesterol de 200 a 400 mg/dl, se requerirá una combinación de dos o, a veces, tres hipolipemiantes para alcanzar cifras menores de 100 mg/dl (Witztum, 1989b; Malloy y col., 1987; Larsen e Illingworth, 1994). Las combinaciones de una resina secuestradora de bilis y ácido nicotínico disminuyen las cifras de lipoproteínas de baja densidad de 45 a 55%; una resina más una estatina, alrededor de 50 a 60%; el ácido nicotínico más una estatina, aproximadamente 50%, y un tratamiento con tres fármacos, empleando una combinación de una resina de unión a ácidos biliares, una estatina y ácido nicotínico, hasta 70% o más.

Beneficios del tratamiento. Muchos estudios muestran que la disminución de las cifras de lipoproteínas de baja densidad dan como resultado mediciones angiográficas mejoradas de arteriopatía coronaria e incluso una reducción más impresionante de los fenómenos cardiovasculares. En tanto casi todos

los estudios se han concentrado en individuos con arteriopatía coronaria o en estado ulterior a revascularización coronaria, varios estudios de prevención primaria en sujetos con lipoproteína de baja densidad-colesterol alto también muestran el mismo beneficio (Lipid Research Clinic Program, 1 984a, 1984b). En muchos de esos estudios, la mortalidad por arteriopatía coronaria disminuyó. Ninguna de tales investigaciones se ha llevado a cabo durante suficiente tiempo o con suficientes sujetos como para probar la eficacia de la intervención sobre la mortalidad general.

El recién informado Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ( l 994) se diseñó de manera específica para evaluar el efecto de la disminución de las lipoproteínas de baja densidad sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con cardiopatía coronaria. Los enfermos con angina o infarto previo y con cifras séricas de colesterol de 5.5 a 8 mM (2 1 2 a 309 mg/dl) y triglicéridos ::5 2.5 mM (unos 220 mg/dl) bajo una dieta con control de colesterol/ lípidos quedaron asignados al azar de una manera doble ciego a placebo o al inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, sinvaslatina. El punto terminal primario del estudio fue la mortalidad total, y el objetivo fue continuar hasta que hubieran ocurrido 440 muertes. Las poblaciones de pacientes (4 444 enfermos) incluyeron varones y mujeres de 35 a 70 años de edad. El tiempo medio de vigilancia fue de 5.4 años; hacia el final del estudio se dispuso de una tasa de verificación de 1 00% del estado en cuanto a supervivencia. Los pacientes que recibían sinvastatina presentaron decremento medio de 25% de las cifras de colesterol total, y 35% de las de lipoproteína de baja densidadcolesterol, e incremento de 8% de las de lipoproteína de alta densidad-colesterol. Hubo 256 muertes en el grupo que recibió placebo ( 1 2%) y 1 82 en el que recibió sinvastatina (8%), lo cual indica un decremento de 30% de la mortalidad general para sujetos tratados con inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa. Hubo decremento de 42% de la mortalidad de origen coronario, y no se observó diferencia en las causas de muerte no de origen cardiovascular. Hubo decremento de 34% del riesgo de presentar uno o más fenómenos coronarios; este riesgo también estuvo muy reducido en sub grupos que constaron de mujeres y de pacientes � 60 años de edad. Además, hubo decremento de 37% del riesgo de ser objeto de revascularización coronaria, y ocurrieron muchas menos hospitalizaciones. La sinvastatina se toleró bien; la incidencia de reacciones adversas no difirió respecto de la observada en el grupo bajo placebo. Dicho estudio proporciona datos definitivos de que la disminución de las cifras de colesterol en individuos de alto riesgo no sów reducen el riesgo de morbilidad y mortalidad subsecuentes por cardiopatía coronaria, sino también la mortalidad general. También muestra que los beneficios quedan de manifiesto después de sólo 1 .5 años de tratamiento; las curvas de supervivencia mostraron divergencia aún más amplia durante los seis años de vigilancia. Esos datos apoyan fuertemente un método enérgico en todos los pacientes de alto riesgo, en especial aquéllos con cardiopatía coronaria.

Tratamiento de la hipertrigliceridemia

Las pautas más recientes del National Cholesterol Education Program (Expert Panel, 1993) definen las concentra-


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ciones plasmáticas de triglicéridos menores de 200 mg/dl como normales; las de 200 a 400 mg/dl como limítrofes altas; las de 400 a 1 000 mg/dl como altas, y las mayores de 1 000 mg/di como muy altas. Aún no está clara la relación entre hipertrigliceridemia y cardiopatía coronaria. En casi todos los análisis univariantes de datos de población, los triglicéridos se correlacionan con el riesgo de cardiopatía coronaria. Con todo, este vínculo puede "explicarse" por factores que suelen relacionarse con cifras altas de triglicéridos, como concentraciones bajas de lipoproteínas de alta densidad, obesidad, diabetes y formas aterógenas de lipoproteTnas de baja densidad (p. ej., las pequeñas y densas mencionadas). Los pacientes con triglicéridos por arriba de 1000 mg/dl por lo general tienen exceso de quilomicrones y necesitan disminución de esas cifras a 600 mg/dl o menos para prevenir pancreatitis (Brunzell, 1995). Los individuos con formas más leves de hipertrigliceridemi a, como las que se encuentran en sujetos con hiperlipemia familiar combinada, disbetalipoproteinemia y otras formas de hipertrigliceridemia leve han de tratarse al principio con reducción de peso, incremento de la actividad fisica, eliminación de fármacos que generan lesión si es posible, restricción del consumo de alcohol y una dieta con bajo contenido de grasa. Aún así, una dieta de este tipo casi siempre está constituida por alto contenido de carbohidrato s que, como se describió, incrementará la producción de lipoproteínas de muy baja densidad en hígado, al menos de manera transitoria. Dado que este efecto parece ser temporal en muchos individuos, la mayoría de los expertos sigue recomendando dietas con bajo contenido de grasa, con vigilancia de los valores de lípidos. Como quiera que sea, este tema es controvertido entre algunos expertos. Los medicamentos de la clase fibrato, como gemfibrozil, se utilizan con frecuencia para disminuir concentraciones moderadamente altas de triglicéridos (lipoproteínas de muy baja densidad). Los pacientes tratados con fibratos a menudo muestran un incremento relacionado de lipoproteínas de baja densidad, lo cual quizá requiera emplear un segundo fármaco para disminuirlas. Dado que esos individuos casi siempre portan cifras bajas de lipoproteína de alta densidad-colesterol, se ha utilizado ácido nicotínico tanto para disminuir las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad como para aumentar las de las de alta densidad. En una minoría de los enfermos, dicha estrategia de tratamiento es muy eficaz. En la actualidad, muchos expertos utilizan una estatina como el tratamiento primario en sujetos con hiperlipemia familiar combinada. En esas personas, la estatina disminuye de manera moderada las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad sin causar un incremento concomitante de las de lipoproteínas de baja densidad. Además, las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad pueden aumentar hasta 10% o más. En algunos pacientes, la combinación de gemfibrozil y estatina ha resultado útil, aunque incrementa el riesgo de miositis.

FARMACOS USADOS PARA DISMINUIR L AS CONCENT RACI ONE S PLASM ATICAS

DE LIPOPROTEINAS

Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa

La creación de inhibidores competitivos específicos de esta última enzima, que cataliza el paso limitador de la tasa en la biosíntesis de colesterol, marcó un avance sensacional en la habilidad para disminuir con eficacia las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol. En la actualidad, se dispone de cuatro inhibidores de ese tipo en Estados Unidos. Como clase, estos medicamentos se han convertido en el modo de tratamiento primario en la mayoría de los pacientes con concentraciones altas de lipoproteínas de baja densidad. Como se describió, el estudio Escandinavo 4S recién concluido, mostró de manera concluyente su eficacia para reducir las cifras plasmáticas de lipoproteínas de baja densidad y, así, disminuir la mortalidad tanto coronaria como total. Su uso difundido no sólo depende de su notoria eficacia, sino también de su ausencia evidente de efectos adversos. Por ejemplo en el estudio Escandinavo 4S, en el cual 2 222 personas tomaron sinvastatina (grupo ciego) durante una vigilancia promedio de más de cinco años, sólo 6% de los sujetos suspendió el fármaco, y esto fue igual a la tasa de discontinuación en el grupo con placebo.

Historia. La mevastatina (llamada originalmente compactina) fue el primer inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa descrito. Fue aislado a partir de cultivos de especies de Penici/lium por Endo y colaboradores ( 1 976), y después se demostró que es un inhibidor competitivo de dicha enzima (Brown y col., 1 978). Más tarde fue aislado en cultivos de Aspergillus un análogo relacionado desde el punto de vista estructural, que sólo difirió por la presencia de un grupo metilo, la lovastatina (denominada inicialmente mevinolín). Después de estudio intensivo, la Food and Drug Administration aprobó este compuesto para usarlo en Estados Unidos en 1987 (Alberts y col., 1989). Desde entonces, se han ideado y aprobado para utilizarlas en Estados Unidos, dos formas de esos compuestos con modificaciones químicas (sinvastatina y pravastatina) y, en fecha más reciente, una forma sintética (fluvastatina). Otros se encuentran en investigación o ya están en pruebas clínicas.

Propiedades químicas. En la figura 36-4 se muestran las fórmulas estructurales de las cuatro estatinas disponibles, así como el compuesto aislado originalmente, mevastatina. La actividad catalítica de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa se muestra en la parte inferior de la figura 36-4 para efectuar la comparación del análogo-estructural con el sustrato HMA CoA. Todas las estructuras de inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa derivados de productos microbianos contienen un anillo hexahidronaftaleno. La lovastatina difiere de la mevastatina por la adición de un grupo metilo en el carbono 3. Hay dos cadenas laterales principales. Una de éstas es un metilburato éster (lovastatina y pravastatina) o un éster dimetilbutirato (sinvastatina).


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HODO

�C6: � 3 H CH3

#' #' MEVASTATINA

HODO

�C6' H

; 3 • CH3

H3C " #' #' LOVASTATINA

HODO

��; H3C 'CH3 : H

H3C " #' #' SINVASTATINA

CH3

H°Y""COOH �OH

PRAVASTATINA FLUVASTATINA

CH3 HO :. �-

CH3 HO : NADPH + H+ t;coo CH3

HO : NADPH + H+ 'CCOO-•

SCoA

OH

seoA

• OH

HMG coA Intermediario MEVALONATO (Reacción catalízada por la HMG-CoA reductasa)

La otra cadena lateral importante contiene un ácido hidroxi que puede formar un análogo de seis miembros del intermediario en la reacción de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (fig. 36-4).

Como resultado, esos fármacos son inhibí dores reversibles y competitivos del sustrato natural de la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA. Sus constantes inhibidoras se hallan dentro del límite de 1 nM, que es tres órdenes de magnitud más baja que la constante de disociación de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA. La lovastatina y la sinvastatina se administran en la forma de lactona. Después de la absorción, el anillo lactona se abre en el hígado mediante hidrólisis química o enzimática, y se genera el ácido hidroxi activo. La pravastatina se proporciona como un ácido, y en consecuencia está en la forma activa. La fluvastatina, que se administra como sal sodio, es una sustancia por completo sintético que contiene un indol con un metil éster y una cadena lateral fluorofenil con un ácido heptenoico que forma un análogo estructural del intermediario 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA.

Mecanismo de acción. Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa bloquean la síntesis de colesterol en hígado al inhibir de manera competitiva la actividad de dicha enzima. La síntesis de colesterol queda bloqueada en los fibroblastos en cultivo tratados con una estatina, pero la cantidad absoluta de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa aumenta considerablemen-

Fig. 36-4. Estructuras fu¡micas de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductosa.

te. Esto se debe al incremento de la transcripción y de la traducción de mRNA, así como al decremento de la desintegración de proteína (Brown y col., 1 978). Como consecuencia, la síntesis de colesterol se restituye a lo normal, incluso en presencia de concentraciones importantes del inhibidor. Sobreviene un incremento similar en hígados de animales tratados con esos medicamentos. El efecto neto sería restituir el equilibrio de colesterol hacia -las cifras de inicio. Como quiera que sea, in vivo, los mecanismos compensatorios quizá son incompletos. Varios estudios han indicado una tasa disminuida de biosíntesis de colesterol en seres humanos tratados con una estatina. En estudios expresos de equilibrio de esterol, se encontraron decrementos de la síntesis cotporal total de colesterol de menos de 20% (Grundy y Bilheimer, 1984). Las mediciones de los cambios de los esteroles precursores en plasma (que se correlacionan con las tasas de síntesis de colesterol) indican un grado más amplio de supresión (Reihner y col., 1 990a). Incluso si la síntesis hepática de colesterol declina de manera considerable, es posible que los tejidos linfáticos incrementen su tasa de síntesis en compensación (puesto que las concentraciones periféricas de esos medicamentós son muy bajas), lo que conduce en general a decrementos clínicamente modestos de la síntesis corporal total de colesterol. De cualquier modo, ha de ocurrir un decremento de algún estero1 intracelular crítico en el hepatocito, el sitio primario de acción de esos medicamentos, y esto incrementa la expresión de receptores de lipo-


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proteínas de baja densidad hepáticos, expectativa satisfecha con claridad en estudios de células en cultivo y en animales (Brown y Goldstein, 1986). Para determinar el efecto de una estatina en seres humanos, se obtuvieron biopsias hepáticas a partir de sujetos en quienes se efectuó colecistectomía y que habían recibido tratamiento previo con pravastatina; la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa aumentó 1 2 veces (determinado en una evaluación in vitro), y la expresión de receptores de lipoproteínas de baja densidad fue de 1 80% de la observada en hígados de individuos no expuestos a pravastatina (Reihner y col., 1990b). La región promotora de los genes que codifican para el receptor de lipoproteínas de baja densidad, la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, y la 3-hidroxi-3-metilg1utaril CoA sintasa, tiene elementos de respuesta al esterol (ERE), de modo que la transcripción de esos genes se inhibe cuando se acumulan esteroles específicos en las células; un decremento del contenido de esterol elimina esa represión, y quizás explica el incremento tanto de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa como del número de receptores de lipoproteínas de baja densidad después de tratamiento con inhibidores de dicha enzima. El incremento de la síntesis de esta última después de aplicar terapéutica con estatina constituye un efecto secundario indeseable del fármaco en términos de eficacia a largo plazo, tema que se analiza de nuevo con respecto a cada medicamento terapéutico.

Se predeciría que el incremento del número de receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos aumentará la depuración de partículas circulantes que contienen apoB-1 00. En algunos enfermos se han observado tasas aumentadas de depuración de dichas lipoproteínas (Bilheimer y col., 1 983). Esos estudios de cinética pueden complicarse por el hecho de que, en ellos, se aíslan lipoproteínas de baja densidad autólogas, se marcan con compuestos radiactivos y se vuelven a inyectar en el paciente. Dado que la composición de las Iipoproteínas de baja densidad cambia con el tratamiento, de modo que la unión a receptores hepáticos de las mismas está disminuida, la medición de la depuración con lipoproteínas de baja densidad aisladas a partir de los sujetos tratados probablemente subestima la expresión aumentada de receptores hepáticos de estas últimas inducida por las estatinas (véase Berglund y col., 1 989). Tal vez la prueba más potente de que la inducción de los receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos es el origen de la disminución de las cifras de dichas lipoproteínas, es la observación de que las estatinas no disminuyen las concentraciones de estas últimas en sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica, negativos para receptores de lipoproteínas de baja densidad. No obstante, después de trasplante de un hígado normal en esos individuos, las cifras de lipoproteínas de baja densidad disminuyen de modo notorio, y la administración de una estatina genera más disminución de dichas lipoproteínas (Bilheimer y col., 1 984). Los receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos aumentados también pueden incrementar la eliminación directa de lipoproteínas de densidad intermedia e incluso de escasas lipoproteínas de muy baja densidad, lo cual elimina precursores de lipoproteínas de baja densidad y así reduce más las concentraciones de estas últimas. El tratamiento con estatina cambia la composición de lipoproteínas de muy baja densidad; esto origina un incremento independiente de la eliminación directa de estas últimas del plasma, lo cual contribuye más al decremento de la producción de lipoproteínas de baja densidad (Berglund y col., 1994). En algunos sujetos también hay inhibición de la síntesis

hepática de apoB-1 00 como resultado del bloqueo de la biosíntesis de colesterol que conduciría a reducción de la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad y decremento subsecuente de la producción de las de baja densidad (Ginsberg y col., 1 987). En realidad, las estatinas disminuyen las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad en la mayoría de los sujetos, y con frecuencia las aminoran hasta 25%, quizá no sólo debido a decremento de la producción de dichas lipoproteínas, sino también como resultado del incremento de la eliminación hepática.

En resumen, los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa alcanzan eficacia clínica mediante diversos efectos, entre ellos principalmente inhibición de la biosíntesis hepática de colesterol, agotamiento de los fondos comunes intracelulares critico s de estero les, y aumento de la transcripción de receptores de lipoproteínas de baja densidad que conducen a incremento de la eliminación de esas lipoproteínas y precursores de las mismas en plasma. También puede haber producción disminuida de lipoproteínas de muy baja densidad, con alteración paralela de la composición de estas últimas, de modo que aumenta la eliminación de las mismas del plasma. Después de que se logran los decrementos iniciales de las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol, las concentraciones de Iipoproteínas de baja densidad disminuidas se conservan en estado estable mediante mecanismos compensadores de incremento (relativo) de la síntesis de colesterol debido a inducción de las cifras de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa.

Efectos sobre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas. Todos las estatina son bastante eficaces para reducir las cifras de lipoproteínas de baja densidad. Como clase, esos medicamentos disminuirán las concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol de 25 a 45%, de una manera dependiente de la dosis (revisada en Grundy, 199 1 ; IIIingworth yTobert, 1994). En la terapéutica con lovastatina, se observan decrementos característicos de 20 a 40% con dosificaciones de 10 a 80 mg/día. Hay diferencias de la potencia hipolipemiante entre los compuestos disponibles. La sin vasta tina parece ser dos veces más eficaz que la lovastatina y, a dosis de 40 mg/día, la sinvastatina puede ser un poco más eficaz que 80 mg de lovastatina. La pravastatina es igual de eficaz que la lovastatina a dosis más bajas (p. ej., a 10 y 20 mgl día), pero no a las más altas. La fluvastatina es la más nueva de esos fármacos, y se dispone de menos datos comparativos con respecto a la misma. Sin embargo, la fluvastatina parece tener alrededor de 50% de la potencia clínica de la lovastatina. Los datos disponibles pueden resumirse como sigue: para alcanzar disminución de lipo-. proteína de baja densidad-colesterol de 25% o menos, se requerirían los fármacos y las dosis que siguen: 5 mg de sinvastatina, 10 a 20 mg de lovastatina o pravastatina, y 20 a 40 mg de fluvastatina. Para disminuir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad de 35% o más: 20 a 40 mg de sinvastatina u 80 mg de lovastatina. Las dosis recomendadas máximas de pravastatina y fluvastatina, 40 mg/día, casi nunca alcanzarían este objetivo.

La reducción de lipoproteína de baja densidad-colesterol se debe de manera primaria a decremento del número de partículas de esas lipoproteínas, aunque también hay disminución leve del contenido de colesterol de la partícula de lipoproteínas de baja densidad, y un pequeño decremento de lipoproteína de muy baja densidad-colesterol, quizá debido a secreción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad alteradas. También declinan las concentraciones de triglicéridos (de 1 0 a 30%), lo cual mani-


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fiesta el decremento de las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad. Tiene gran importancia que las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol aumentan de manera característica de 8 a 1 0%. Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa no parecen disminuir las cifras de Lp(a). Al parecer esos fármacos son igual de eficaces para disminuir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad en una amplia variedad de pacientes, incluso enfermos con hipercolesteremia familiar heterocigótica, hipercolesteremia poligénica, u otras formas de hipercolesteremia, e individuos con cifras bajas de lipoproteínas de alta densidad. También funcionan en personas con diabetes y en aquéllas con síndrome nefrótico.

Tratamiento coadyuvante. En sujetos que toman una estatina, la adición de una resina secuestradora de bilis puede producir un decremento adicional de 20 a 25% de las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol (Illingworth y Bacon, 1989; Witztum, 1989a), en tanto la adición de ácido nicotínico puede generar otro decremento de 1 5 a 20% (Malloy y col., 1 987; Illingworth y col., 1 98 1 ). Las combinaciones de una estatina más un secuestrador de ácidos biliares, más ácido nicotínico quizá origine decrementos de las cifras de lipoproteínas de baja densidad de hasta 70% (Malloy y col., 1 987).

Absorción, destino y eliminación. La absorción y el metabolismo de la lovastatina y la sinvastatina son similares (apéndice 11). En animales se absorben aproximadamente 30% de una dosis oral de lovastatina y 85% de una de sinvastatina; es probable que ocurra un grado similar de absorción en seres humanos. Con ambos compuestos, hay extensa extracción de primer paso por el hígado; menos de 5% de una dosis oral alcanza la circulación como fármaco activo o metabolitos. Tanto la lovastatina como la sinvastatina se administran en la forma de lactona, y deben convertirse en el ácido ¡J-hidroxi. Más de 95% de ambos compuestos y sus ácidos ¡J-hidroxi respectivos, están unidos a proteínas plasmáticas. Después de una dosis por vía oral, se observa a concentraciones plasmáticas máximas en dos a cuatro horas con la lovastatina, y en una a dos horas con la sinvastatína.Ambos medicamentos se eliminan principalmente por medio del hígado, y menos de 13% de sus metabolitos se excreta en orina.

La pravastatina se administra en su forma activa como una sal sódica. Se absorbe aproximadamente 34% de una dosis por vía oral, y hay extensa extracción hepática de primer paso. Alrededor de 50% del fármaco circulante está unido a proteínas. El hígado es la principal vía de excreción, pero 20 a 40% de una dosis se elimina por orina. La fluvastatina también se proporciona por vía oral en su forma activa. La absorción es casi completa, y la extracción hepática es extensa. Más de 98% del fármaco circulante está unido a proteína. Después de una dosis por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen alrededor de 0.6 h. El hígado constituye la principal vía de eliminación; menos de 5% del fármaco o sus metabolitos se excreta en orina, y más de 90% en heces.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas. Como grupo, las estatinas parecen tener un registro sobresaliente de aceptación por parte de los enfermos, y seguridad. Hasta la fecha, no parece haber diferencias importantes en cuanto a efectos adversos entre las distintas estatinas. Los efectos adversos de mayor importancia comprenden incrementos de las transaminasas he-

páticas en plasma y miopatía. Con todos los compuestos hay incidencia baja de transaminasas altas. Es posible que se encuentre un incremento en relación con ingestión de alcohol en sujetos seleccionados. En un estudio extendido acerca de lovastatina en más de 8 000 pacientes, la incidencia del incremento de transaminasas (tres veces lo normal) fue de 0. 1 % en personas que recibían 20 mg/día (similar al placebo), y de 1 .5% en aquéllas que consumían dosis máximas de 80 mg/día (Bradford y col., 1991). Aun cuando la prevalencia de aumentos leves de la actividad de creatinfosfocinasa (CPK) puede ser de 5 a 1 0%, la miositis es infrecuente. En el estudio EXCEL (Bradford y col., 1991), únicamente apareció miositis manifiesta (dolor muscular más aumentos de PCK mayores de 1 0 veces lo normal) en O. l % de los pacientes. En el estudio Escandinavo 4S ( 1 994), de 2 222 sujetos que tomaban sinvastatina, sólo 6% presentó cifras altas de CPK, y sólo apareció miopatía en un individuo. La incidencia de esta última después de tratamiento con sinvastatina, relacionada con rabdomiólisis e incluso insuficiencia renal, aumenta en sujetos que toman ácido nicotínico o fihratos, y posiblemente en quienes consumen eritromicina. En general, no se recomiendan esas combinaciones. Empero, los médicos experimentados en el empleo de esos compuestos suelen utilizar una estatina en combinación con fibrato o ácido nicotínico en sujetos con cifras muy altas de lipoproteínas de baja densidad, o en aquéllos con hiperlipemia familiar combinada. Se vigila a los pacientes con sumo cuidado por medio de mediciones de CPK; se suspenden los fármacos si ocurren síntomas musculares en relación con actividad alta de CPK. Hay un incremento decidido de la miositis e incluso rabdomiólisis manifiesta en sujetos que toman al mismo tiempo ciclosporina. Con todo, estos fármacos pueden usarse juntos si se reduce la dosis de estatina ( l O a 20 mg/día) para lovastatina o pravastatina (5 a 10 mg/día para la sinvastatina).

En estudios en perros, las estatinas a dosis altas causaron cataratas. Aun así, el estudio cuidadoso ha probado que esto no ocurre en seres humanos. La lovastatina y la sinvastatina potencian el efecto de los anticoagulantes tipo cumarina, aunque se desconoce el mecanismo de tal efecto. Illingworth y Tobert han revisado la toxicidad potencial del sistema nervioso central ( 1 994). Debido a la mayor hidrofobicidad de la lovastatina y la sinvastatina, se ha sugerido que estos compuestos pueden tener mayor penetración en el sistema nervioso central que la pravastatina, la cual es más hidrófila. De cualquier modo, la medición directa de estos compuestos en líquido cefalorraquídeo no mostró concentraciones inhibidoras de cualesquiera de dichos fármacos; las cifras muy bajas en el sistema nervioso central quizá se deben a las fracciones unidas a proteína altas de lovastatina y sinvastatina, y a la hidrofobicidad de pravastatina. Aun cuando informes iniciales basados en patrones de sueño autoinformados sugirieron incidencia más alta de alteraciones del sueño con el uso de los compuestos más lipófilos, estudios doble ciego, controlados con placebo, no han apoyado tales informes.

Cabe recalcar que esos compuestos quizá causen peligro para el feto si se administran en embarazadas. Sólo se proporcionarán a mujeres con potencial de procreación si tienen pocas probabilidades de quedar embarazadas, y únicamente ed situaciones de hipercolesteremia extrema que no desaparece con otros medicamentos.

Aplicaciones terapéuticas. La lovastatina (MEVACOR) está disponible para administración por vía oral. La dosi-


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ficación se inicia a 10 o 20 mg/día con los alimentos; se incrementa a intervalos de seis a ocho semanas hasta una dosis máxima de 80 mg/día. La lovastatina es un poco más eficaz cuand� se administra en dosis divididas, pero una dosis única con la comida vespertina es casi igual de eficaz, quizá debido a la tasa aumentada de síntesis de colesterol que ocurre por la noche. La lovastatina puede proporcionarse junto con un secuestrador de ácidos biliares, pero quizá deba evitarse suministrar de manera concomitante para aumentar al máximo la absorción de lovastatina.

La sinvastatina (ZOCOR) está disponible para consumir por vía oral y se toma una vez al día al acostarse. La dosificación inicial es de 5 a 10 mg/día, con un máximo de 40 mg/día. Se desconoce el efecto de la colestiramina, una resina secuestradora de ácidos biliares (véase más adelante) sobre la absorción de sinvastatina. Sin embargo, dado que las resinas secuestradoras de bilis siempre deben administrarse en el transcurso de media hora después de una comida, es poco probable que interfieran en la absorción de sinvastatina tomada al acostarse.

La pravastatina (PRAVACHOL) se surte para tomarse por vía oral; al igual que la sinvastatina, se consume como una dosis única al acostarse. La dosis inicial es de lOa 20 mg/ día, con un máximo de 40 mg/día. La pravastatina no ha de administrarse junto con un secuestrador de ácidos biliares.

La jluvastatina (LEscoL) está disponible para consumo oral y se administra también como una dosis única al acostarse. La dosis inicial es de 20 mg/día, y la máxima, de 40 mg/día. Dividir la dosis de 40 mg en dos dosis diarias puede mejorar un poco la disminución de las lipoproteínas de baja densidad. La fluvastatina ha de proporcionarse al menos cuatro horas después de un secuestrador de bilis, puesto que la absorción puede disminuir hasta 50% si esos medicamentos se toman a la vez.

La elección inicial de qué estatina usar depende del grado deseado de disminución del colesterol. Para lograr un decremento de 25% o menos, utilícese cualquiera de los compuestos, y el costo relativo puede dictar la elección. Para obtener disminución mayor de las lipoproteínas de baja densidad, sobre todo en sujetos con hipercolesteremia familiar, por 10 general se requieren dosis más altas de lovastatina o sinvastatina. Los fármacos más nuevos que se encuentran en investigación pueden resultar aún más eficaces y serían una consideración en esos individuos. Antes de iniciar el tratamiento, ha de obtenerse una cuantificación basal de la actividad de CPK y un panel de pruebas de función hepática, y los análisis de las transaminasas hepáticas se repetirán a intervalos de dos a tres meses durante los primeros seis meses de tratamiento, y a intervalos de seis meses después de eso. Los análisis de CPK (cuando se obtienen) no se repiten de manera sistemática después de tres meses de terapéutica, a menos que se administren al mismo tiempo fármacos que se sabe incrementan el riesgo de miopatía. Cuando se suministra de modo concurrente gemfibrozil o ácido nicotínico, algunos médicos recomiendan

cuantificar los valores de CPK a intervalos de dos a tres meses durante el periodo inicial cuando se están ajustando las dosificaciones, y a intervalos de tres a cuatro meses después de que se ha establecido el régimen deseado.

Resinas de unión a ácidos biliares

Originalmente se idearon para controlar el prurito en pacientes con hepatopatía obstructiva. En tanto aún se utilizan para este propósito y para tratar personas que han sido objeto de colecistectomía, se emplean principalmente para disminuir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad en sujetos con hipercolesteremia. Dado que no son medicamentos sistémicos, en principio son los compuestos más seguros disponibles. En particular son apropiados para pacientes jóvenes, como adultos jóvenes con hipercolesteremia familiar. También se utilizan con frecuencia como tratamiento coadyuvante con otros medicamentos como estatinas o ácido nicotínico. En tanto la seguridad y ausencia de efectos adversos graves constituyen su principal atractivo, los efectos secundarios gastrointestinales molestos limitan su uso difundido. La disminución de lipoproteína de baja densidad-colesterol con secuestradores de ácidos biliares puede ser bastante eficaz. La colestiramina fue el compuesto que se utilizó en el Lipid Research Clinics Program Primary Prevention Trial (1984a, 1984b). En dicho estudio, 3 806 varones saludables con hipercolesteremia quedaron asignados al azar a placebo o resina colestiramina. Después de un promedio de 7.4 años, hubo decremento de 20% de las concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol en los sujetos que recibieron la resina, lo cual significó una reducción 13% mayor en el grupo con tratamiento que en aquel que recibió placebo. El decremento de lipoproteína de baja densidad-colesterol en el grupo con tratamiento se relacionó con disminución de 24% de las muertes por infarto de miocardio, y de 19% de los infartos no letales (Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b).

Propiedades químicas. Hay dos secuestradores de ácidos biliares disponibles en el comercio, colestiramina y clorhidrato de colestipol. Ambas son resinas de intercambio aniónico. La colestiramina es una resina de intercambio de aniones básicos, cuyos sitios se forman a partir de grupos trimetilbenzilamonio en un copolímero grande de estire:1O y divinilbenceno. Su estructura es como sigue:

. . . �CH

QCH,- . . .

. . · -CH2-CH-· · · CH2W(CH3bCI- n

COlESTIRAMINA


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La resina colestiramina es insoluble en agua, pero muy higroscópica.

El colestipol es un copolímero de dietilentriamina y l-cloro-2,3-epoxipropano. Es una resina hidrosoluble y, también, es en extremo higroscópica. Su estructura es como sigue:

n

COLESTIPOL

Mecanismo de acción. En situaciones normales, hasta 97% de los ácidos biliares se resorbe hacia la circulación enterohepática, y sólo un porcentaje pequeño se excreta en heces. Las resinas de intercambio de aniones intercambian ion cloro por ácidos biliares con carga negativa. Puesto que las resinas no se absorben, el efecto neto favorece la excreción de ácidos biliares. La inhibición del regreso de estos últimos hacia hígado da como resultado incremento de la conversión de colesterol en ácidos biliares. Probablemente también hay un decremento leve de la resorción de esterol debido a pérdida de ácidos biliares. La pérdida de estos últimos, así como de esteroides neutros genera un incremento compensatorio del número de receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos, e inducción de la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (Brown y Goldstein, 1986; Reihner y col., 1 990a). De este modo, el contenido de colesterol en los hepatocitos se restituye tanto por aumento de la captación de lipoproteínas de baja densidad plasmáticas mediada por el incremento de la expresión de receptores de dichas lipoproteínas (Shepherd y col. , 1 980; Young y col. , 1 989) como por aumento de la biosíntesis de colesterol endógeno. Esto origina tanto decremento de las cifras plasmática de lipoproteínas de baja densidad como restitución de la producción de ácidos biliares. Sin embargo, la biosíntesis aumentada de colesterol anula en parte el potencial para disminuir las concentraciones de esas lipoproteínas. En consecuencia, cuando se agrega un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, hay más reducción de las cifras de colesterol intracelular (o al menos de un fondo común metabólico crítico), un incremento adicional de la expresión de receptores de lipoproteínas de baja densidad, y un decremento aditivo de las concentraciones plasmáticas de Iipoproteína de baja densidad-colesterol. La observación de que los secuestradores de ácidos biliares no disminuyen el colesterol en sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica proporciona la prueba más fuerte de que el mecanismo de los efectos terapéuticos de esos compuestos es aumentar la expresión de receptores de lipoproteínas de baja densidad hepáticos.

La inhibición del regreso de ácidos biliares al hígado incrementa tanto la biosíntesis de colesterol como de la síntesis de triglicéridos (Nestel y Grundy, 1976), que a su vez favorece el incremento de la producción de lipoproteínas de muy baja densidad, y un aumento transitorio de las concentraciones de las mismas en sujetos tratados con una resina (Witztum y col., 1 976).

Empero, en la mayoría de los sujetos hay un incremento compensatorio de la eliminación de lipoproteínas de muy baja densidad, quizá mediado por aumento de los receptores de lipoproteinas de baja densidad hepáticos, de modo que hay poco cambio neto de las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad a pesar del incremento del recambio de estas últimas (Angelin y col., 1 990). La eliminación aumentada de lipoproteínas de muy baja densidad conduce a decremento de la producción de lipoproteínas de baja densidad, lo cual contribuye a la reducción de las mismas. Con todo, en algunos enfermos, en particular aquéllos con hipertrigliceridemia o disbetalipoproteinemia preexistente, ocurre hipertrigliceridemia persistente (incremento de las Iipoproteínas de muy baja densidad).

Efectos sobre las concentraciones de Iipoproteína. Los secuestradores de ácidos biliares disminuyen las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol hacia 10 a 35%, de una manera dependiente de la dosis. La reducción de las lipoproteínas de baja densidad ocurre en el transcurso de la primera semana de tratamiento; se observa un efecto casi máximo en el transcurso de dos semanas. Las concentraciones plasmáticas de triglicéridos aumentan de manera moderada en todos los pacientes en el transcurso de los primeros días o semanas de tratamiento, y después vuelven a la basal. Aun así, en sujetos con hipertrigliceridemia preexistente, se observa incremento persistente de las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad. En la mayoría de las personas, hay aumento moderado de las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol (-5%). En pacientes que están tomando una resina, la adición de una estatina producirá disminución adicional de 20 a 25% de los valores de lipoproteína de baja densidad-colesterol (Kane y col., 198 1 ; Illingworth y col., 1 98 1 ). La combinación de una resina más ácido nicotínico disminuye la l ipoproteína de baja densidad-colesterol hacia 40 a 55%.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas. Dado que estos medicamentos no se absorben, no hay efectos adversos sistémicos graves. Pueden sobrevenir incrementos menores de la fosfatasa alcalina hepática plasmática y, menos a menudo, de las transaminasas pero por lo general son transitorios. En infrecuentes circunstancias, se ha informado acidosis hiperclorémica. En ocasiones, quizá aparezca hipertrigliceridemia notoria, como se describió. Hasta hace poco, las resinas sólo han estado disponibles en forma de polvo; dado que en esencia son insolubles, se mezclan en un líquido y se toman como una lechada. Muchos individuos consideran que esto es sensible de objeciones y describen las preparaciones como de calidad arenosa. La disponibilidad reciente de una de esas preparaciones en forma de tableta puede ayudar a eliminar estas molestias.

Los efectos colaterales que limitan su uso más a menudo son los que se relacionan con meteorismo, molestias abdominales y estreñimiento. Los primeros dos síntomas por lo general desaparecen de manera gradual con el uso continuo, pero a veces persiste el estreñimiento. Se ha informago impacción fecal.

Como resinas de intercambio de aniones, esos compuestos pueden unirse a cualesquier compuestos con carga negativa que encuentran. Se ha informado que las resinas disminuyen la absorción de tiro xi na, glucósidos digitálicos, anticoagulantes, algunas tiazidas, propranolol, tetraciclina y furosemida, así como


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de los fármacos hipolipemiantes gemfibrozil, pravastatina y fluvastatina. Puesto que no se ha examinado la habilidad de casi todos los fármacos para unirse a esas resinas, en pacientes generales otros fármacos han de tomarse una hora antes o cuatro horas después de tomar la resina, o al menos con un intervalo tan prolongado como sea posible entre la administración de los fármacos y del secuestrador de ácidos biliares.

Aplicaciones terapéuticas. La resina colestiramina (QUESTRAN) está disponible en botes que contienen 378 g de polvo, o como paquetes individuales envueltos en papel aluminio que contienen 4 g de resina. Una formulación más nueva (QUESTRAN LIGHT) que puede ser más aceptable para algunos, también se dispone en botes o paquetes.

El clorhidrato de colestipol (COLESTID) está disponible en frascos de 300 o 500 g, en paquetes de 5 g, Y en tabletas de 1 g. También se dispone de una preparación con saborizante (FLAVORED COLESTID).

Para suministrar las preparaciones de resina, una cucharada es a grandes rasgos equivalente a un paquete (4 g de colestiramina o 5 g de colestipol). Ambas resinas se mezclan primero con alguna clase de líquido y se toman como lechada. El uso de bebidas con sabor, hielo triturado, frutas pulposas (como jugo de naranja rústico), o la mezcla en una licuadora puede ayudar al apego a la prescripción; es necesario estimular a los pacientes para que experimenten con líquidos con objeto de crear una lechada aceptable. Las resinas nunca deben deglutirse en forma seca. La práctica habitual es empezar con una cucharada en el momento de la cena (30 min antes, durante, o 30 min después de la comida) por varios días, y después aumentar la dosis de manera gradual, durante varias semanas según se requiera. El meteorismo casi siempre desaparece con el uso continuo. El estreñimiento puede tratarse con incremento del consumo de agua. La fibra adicional, como salvado o METAMUCIL, ayuda a aliviar los efectos secundarios. La ingestión aumentada de laxantes naturales, como ciruelas pasas también es útil, al igual que el empleo de ablandadores de heces. Una dosis prescrita a menudo sería tomar dos a tres cucharadas de resina durante el desayuno y la cena. En tanto muchos pacientes no pueden tomar estas dosis más grandes, la mayoría puede consumir una a dos cucharadas con la cena. Para algunos sujetos, en particular los de mayor edad, esas dosis resultan inhabitualmente eficaces y cuando se administran en alguien que ya recibe una estatina, tal vez disminuyan más las lipoproteínas de baja densidad, de 10 a 15%.

Acido nicotínico

En 1955 se informó por vez primera que el ácido nicotínico (niacina) es un hipolipemiante (Altschul y col., 1955). El ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico) es una vitamina hidrosoluble del complejo B, y funciona en el organismo después de conversión en nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) o en nicotinamida adenina dinucleóti do fosfato (NADP). Las propiedades hipolipemiantes del ácido nicotínico no se relacionan con su función como vitamina. La nicotinamida no tiene propiedades hipolipemiantes. Su estructura es como sigue:

o 11 o-e-OH

ACIDO NICOTINICO

El ácido nicotínico se utiliza con mayor frecuencia en un intento por aumentar. las cifras bajas de lipoproteínas de alta densidad, y para disminuir las de lipoproteínas de muy baja densidad y de baja densidad. Cuando se tolera, es eficaz como tratamiento primario o, con frecuencia, como tratamiento coadyuvante. Muchos efectos adversos (véase más adelante) limitan su utilización en bastante más de 50% de los pacientes en quienes se intenta. Hasta antes de la publicación de los datos del estudio Escandinavo 4S con sinvastatina (1994), el ácido nicotínico era el único compuesto hipolipemiante que redujo tanto la incidencia de infarto recurrente (Coronary Drug Project, 1975) como la mortalidad total en un estudio de vigilancia durante 15 años (Canner y col., 1986). En otros dos estudios, los varones con cardiopatía coronaria tratados con una resina de unión a ácidos biliares más ácido nicotínico mostraron regresión importante de la arteriopatía coronaria mediante examen angiográfico, y muchos menos fenómenos clínicos relacionados (Blankenhom y col., 1987; Brown y col., 1990).

Mecanismo de acción. El ácido nicotínico genera diversos efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas (Gey y Carlson, 1 97 1 ; Brown y col., 199 1 ; Drood y col., 1 99 1). Un efecto primario parece ser decremento de la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (Grundy y col., 1 98 1 ), que puede deberse al menos en parte a un efecto inhibidor temporal del ácido nicotínico sobre la lipólisis, decremento de la liberación de ácidos grasos libres hacia hígado, y disminución de la síntesis de triglicéridos y del transporte de lipoproteína de muy baja densidadtriglicéridos. También puede haber aumento de la depuración de lipoproteínas de muy baja densidad, quizá debido a incremento de la actividad de la lipoproteinlipasa. El decremento de las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad quizá se origine de la producción disminuida de lipoproteínas de muy baja densidad y depuración hepática aumentada de precursores de lipoproteínas de baja densidad. El ácido nicotínico también incrementa las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol por medio de uno o varios mecanismos que todavía no se entienden, pero se ha informado decremento de la tasa de depuración de apoA-I, así como síntesis disminuida de apoA-I1 (Blum y col., 1977; Shepherd y col., 1979). El ácido nicotínico no altera las tasas de síntesis de colesterol o de excreción de ácidos biliares.

Efecto sobre las concentraciones plasmáticas de IipoproteÍna. Las dosis grandes de ácido nicotínico (3 a 6 g/día) disminuyen con rapidez las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad y de baja densidad, y aumentan las de lipoproteínas de alta densidad. Los decrementos de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos pueden ocurrir en uno a cuatro días, y se observan disminuciones generales de 20 a 80%. Las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol se reducen con mayor lentitud; de manera característica hay disminución de l O a 1 5% tres a cin-


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co semanas después de establecer una dosis completa. Los incrementos de lipoproteína de alta densidad-colesterol son bastante variables; los enfermos que empiezan con cifras muy bajas, por ejemplo, menores de 30 mg/dl, pueden tener aumentos de 5 a 1 0 mg/dl aunque en ocasiones se observan incrementos mayores. Las personas que empiezan con cifras relativamente normales de lipoproteína de alta densidad-colesterol tienen incrementos más notorios de las cifras de ese tipo de lípidos, de modo que se observan incrementos de 20 o incluso 30 mg/dl. De los hipolipemiantes, únicamente se ha informado que el ácido nicotínico disminuye las cifras de Lp(a); se han informado decrementos de aproximadamente 25% (Carlson y col., 1 989).

Como se mencionó, el ácido nicotínico disminuye las concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol de lO a 1 5% cuando se utiliza solo, pero a menudo se combina con una resina, en cuyo caso se observan decrementos de 40 a 60%. Cuando se emplea en una combinación triple con una estatina y un secuestrador de ácidos biliares, es posible alcanzar decrementos de 70% o más (Malloy y col., 1 987). Cuando se utiliza en combinación con una estatina o resina, dosis más bajas del ácido nicotínico (-2 g) pueden ser bastante eficaces. Se ha informado que luego de tratamiento prolongado, hay regresión de xantomas tanto eruptivos como tendinosos.

Absorción, destino y eliminación. El ácido nicotínico se absorbe con facilidad; las cifras de ácido nicotínico libre en plasma se alcanzan en un máximo en 30 a 60 mino La vida media es breve y en animales se ha informado que es de alrededor de una hora. La vida media breve requiere dosificación frecuente. Las dosis altas de ácido nicotínico se eliminan de manera primaria mediante depuración renal del fármaco sin cambios. A dosis más bajas, los principales productos de excreción son metabolitos, sobre todo productos del catabolismo de las dinucleótidos piridinas.

Efectos adversos. El ácido nicotínico genera muchos efectos secundarios; el principal es rubor intenso y prurito concomitante, que casi siempre comprende la cara y la parte superior del cuerpo. Esto puede empezar poco después de la ingestión del ácido nicotínico o sobrevenir mucho más tarde. Con el uso persistente del medicamento, la frecuencia del rubor y la intensidad del mismo disminuyen en 70 a 80% de los pacientes en el transcurso de una a dos semanas. En algunos sujetos, los síntomas se alivian al administrar una aspirina al día, lo cual sugiere que este efecto colateral está mediado por prostaglandinas. Se requiere apego del paciente a la prescripción para establecer y conservar la taquifilaxia que aparece; la falta de ingestión de una o dos dosis puede dar como resultado reaparición del rubor o empeoramiento del mismo. El rubor es tolerable si un paciente empieza con dosis bajas e incrementa de modo gradual la dosis durante un periodo de semanas. También pueden aparecer problemas gastrointestinales como dispepsia, vómito y diarrea pero esos efectos adversos se reducen si el ácido nicotínico se toma con una comida. Dicho fármaco puede precipitar enfermedad ulcerosa péptica. Un antecedente de esta última es una contraindicación para su empleo. La piel seca constituye otro efecto adverso frecuente del tratamiento prolongado con ácido nicotínico, que puede afrontarse mediante tratamiento local. La terapéutica con ácido nicotínico casi nunca precipita acantosis nigr¡cans e hiperpigmentación.

Las anormalidades de la función hepática constituyen una complicación importante y en potencia grave del tratamiento con ácido nicotínico a dosis grandes; por lo general ocurren en pacientes que toman 2 g o más de ácido nicotínico al día, o en quienes emplean productos de liberación tardía. Los incrementos de las transaminasas plasmáticas (AST y ALT) son las anormalidades más frecuentes de la función hepática, pero puede sobrevenir ictericia y se ha observado insuficiencia hepática. Una disminución inhabitualmente acentuada de las cifras de lipoproteína pueden anunciar el inicio de hepatopatía grave. Ante cambios leves de la función hepática, la reducción de la dosis de ácido nicotínico a menudo genera normalización de los resultados de las pruebas sin la necesidad de suspender el fármaco. Una pauta útil para ajustar la dosis de ácido nicotínico o suspender su empleo son las pruebas de que las transaminasas hepáticas plasmáticas han aumentado a cifras tres veces mayores que las normales. La utilización combinada de ácido nicotínico y una estatina incrementa el riesgo de miositis e incluso rabdomiólisis (Reaven y Witztum, 1 988).

Con frecuencia, hay glucosa plasmática alta en ayuno y disminución de la tolerancia a la glucosa, especialmente en sujetos con diabetes subclínica. Un antecedente de intolerancia a la glucosa o un antecedente familiar potente de diabetes constituye una contraindicación relativa para usar ácido nicotínico. Además, este último puede aumentar las cifras de ácido úrico y precipitar gota en individuos sensibles; un antecedente de esta última es otra contraindicación fuerte para su empleo.

Se han informado otros efectos adversos infrecuentes, entre ellqs pérdida de la visión por maculopatía óptica (que es reversible) y ambliopía tóxica. Se han registrado arritmias cardiacas, entre ellas fibrilación auricular; muchos pacientes manifiestan palpitaciones durante los episodios de rubor. Casi nunca los pacientes sienten hipotensión ortostática profunda. El ácido nicotínico no ha de proporcionarse durante el embarazo.

Aplicaciones terapéuticas. Las preparaciones de ácido nicotínico por lo general están disponibles en forma de tableta sin prescripción. No se recomiendan las formas de liberación sostenida. La dosis terapéutica habitual es de 2 a 6 g/día dividida en tres dosis que se toman con las comidas. Regularmente se dan instrucciones a los enfermos para que consuman tabletas de 100 mg tres veces al día con las comidas, durante cinco a siete días, y que después incrementen cada dosis a 1 00 mg (p. ej ., 300 mg/ día), cada tres a siete días, según se tolere, hasta que se alcance una dosis de 1 .2 a 1 .5 g al día durante un periodo de cuatro a seis semanas. Se llevan a cabo pruebas de función hepática, así como exámenes para medir las cifras de ácido úrico, glucemia en ayuno y lípidos, y se incrementa de manera gradual la dosis a intervalos mensuales de una manera similar hasta que se alcance el efecto deseado. La toxicidad debe vigilarse a intervalos de cuatro a seis meses hasta lograr una dosis estable. En ese punto, la vigilancia· se efectúa a intervalos de tres a cuatro meses.

Debido a sus muchos efectos adversos, el ácido nicotínico se utiliza más a menudo como tratamiento coadyuvante para disminuir las cifras de lipoproteínas de baja densidad en sujetos con hipercolesteremia familiar que ya reciben un secuestrador de ácidos biliares, o una estatina, o ambos. Un segundo uso es en pacientes con cifras bajas de lipoproteínas de alta densidad y altas de triglicéridos, como aquéllos con hiperlipoproteinemia familiar combinada. En esos individuos, el ácido nicotínico se utiliza


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en combinación con una estatina. La hiperlipemia mixta, con cifras altas de colesterol y triglicéridos, es otra indicación clínica para el tratamiento con ácido nicotínico. Por último, dicho fármaco a dosis grandes puede ser bastante útil para prevenir pancreatitis en sujetos con hipertrigliceridemia notoria y el síndrome de quilomicronemia que no muestran respuesta al gemfibrozil.

Probucol

Se diseñó para que fuera un potente antioxidante lipófilo para uso en la industria, pero se descubrió que tiene actividad hipolipemiante en animales (Steinberg y Witztum, 199 1). El probucol fue comercializado durante varios años por sus propiedades hipolipemiantes, pero debido a su habilidad errática para disminuir las cifras de lipoproteínas de bajá densidad, así como a su habilidad potente y persistente para aminorar las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol, en la actualidad se considera como un fármaco terapéutico de segunda o tercera elección. No obstante, el probucol constituye el único hipolipemiante que disminuye el colesterol y causa regresión de xantomas en sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica (Yamamoto y col., 1986). El probucol también inhibe la aterosclerosis en conejos y primates no humanos con hipercolesteremia, independientemente de cualquier efecto sobre las concentraciones de lipoproteína. La habilidad del probucol para inhibir la aterosclerosis se ha atribuido a sus propiedades antioxidantes. Esas observaciones proporcionan fuertes pruebas para apoyar la hipótesis de que la oxidación de lipoproteínas de baja densidad es importante, y quizá incluso obligatoria, en la patogenia de lesiones ateroscleróticas (Steinberg y col., 1989; Krieger y col., 1993; Witztum, 1994).

Propiedades químicas. El probucol consta de dos moléculas de hidroxitolueno butiladas terciarias, conectadas mediante un puente sulfuro-carbono-sulfuro. Su estructura es sumamente análoga a la del t-butil.hidroxitolueno, el BHT antioxidante que suele emplearse como aditivo en los alimentos. La estructura del probucol es como sigue:

Ho�o�s-��s-<oF:�), CH3

C(CH3b C(CH3b

PROBUCOL

Efectos sobre las concentraciones de lipoproteína. El principal efecto del probucol en seres humanos es disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol sin incrementar de manera constante las cifras de triglicéridos. La reducción de las concentraciones de lipoproteína de baja densidad-colesterol es bastante variable. Muchos sujetos muestran decrementos de hasta 20% o más, en tanto que otros no presentan decremento o

incluso tienen incrementos (Witztum y col., 1 989a; Steinberg y Witztum, 1 99 1 ). Cuando se utiliza como fármaco único, por lo general se observan decrementos medios de l O a 1 5%. En contraste, las disminuciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol son bastante constantes, y suele haber decrementos medios de 20 a 30%. El probucol es en extremo hidrófobo, y se requieren dos a tres meses para observar los efectos completos del tratamiento. Por el contrario, después de que se suspende el fármaco, se halla importante actividad hipolipemiante hasta por seis meses debido a reservas persistentes en tejido adiposo y otros sitios.

Cuando se administra probucol a sujetos que ya están tomando un secuestrador de ácidos biliares, hay un decremento característico adicional de 1 0% de las cifras de lipoproteínas de baja densidad, aunque esta respuesta es muy variable. Cuando se suministra probucol en sujetos que están consumiendo 40 mg de lovastatina, no se observa decremento adicional de las cifras de lipoproteínas de baja densidad, aunque las de lipoproteínas de alta densidad disminuyen 25 a 30% (Witztum y col., 1989a).

Una propiedad notoria del probucol es su habilidad para disminuir el colesterol en pacientes con hipercolesteremia familiar homocigótica (Baker y col., 1 982; Yamamoto y col., 1 986). En esas personas, el probucol causa disminución notoria de los xantomas tendinosos y planares, al parecer fuera de proporción con el grado de reducción de colesterol. En realidad, se ha informado que el decremento de las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol se correlaciona mejor con la disminución del tamaño de los tendones, según se cuantifica mediante xerografia (Yamamoto y col., 1 986). Se reducen las concentraciones plasmáticas de apoA·I, pero hay algunas controversias acerca de los efectos sobre la apoA-II.

Mecanismos de acción. A pesar de que se han efectuado muchos estudios, hay pocos datos definitivos acerca del mecanismo o los mecanismos por los cuales el probucol disminuye las cifras de lipoproteínas de baja densidad y de alta densidad. El decremento de las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad se ha relacionado con aumentos de las tasas de depura<;:ión de las mismas desde el plasma. En individuos normales, esta depuración ocurre por medio de la vía del receptor de lipoproteínas de baja densidad (Nestel y Billington, 1 98 1 ; Kesaniemi y Grundy, 1 984). Comoquiera que sea, el probucol también aumenta las tasas de eliminación de dichas lipoproteínas en sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica. Dado que esos individuos carecen de actividad de receptor de lipoproteínas de baja densidad, este dato sugiere que el probucol favorece la depuración de estas últimas por medio de mecanismos independientes de receptor de las mismas. Se ha demostrado que las lipoproteínas de baja densidad aisladas a partir de un conejo Watanabe con hipercolesteremia y defectos de los receptores de dichas lipoproteínas (WHHL), alimentado con probucol, tiene una tasa de depuración más rápida cuando se inyecta en un conejo normal que las lipoproteínas de baja densidad que se aíslan a partir de un conejo WHHL no tratado. Esto sugiere que los cambios de la composición de estas últimas lipoproteínas inducidos por probucol incrementan las tasas de depuración de las mismas (Naruszewicz y col., 1984).

De modo similar, no se entiende la explicación del decremento de las cifras de lipoproteína de alta densidad-colesterol, en respuesta al probucol. Estudios de cinética han sugerido un de-


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cremento (inducido por probucol) de la tasa de producción de apoA-I como una posible explicación (Atmeh y col., 1 983), pero no está claro el modo en que ocurre este cambio de la producción de A-l . El probucol también incrementa el volumen de la proteína de transferencia de colesterol éster (PTCE), que conduciría a transferencia neta de lipoproteína de alta densidad-colesteril ésteres a otras lipoproteínas para regreso al hígado (Quinet y col., 1993). En realidad, se ha observado que el probucol aumenta la liberación de colesterol hacia el hígado de roedores mediante la llamada "vía de captación selectiva" que media la liberación de colesterol desde una lipoproteína hacia una célula independiente de la captación de la partícula de lipoproteína (Richard y col., 1992). Probucol como antioxidante. El probucol es uno de los compuestos antioxidantes lipófilos más potentes que se conocen. De hecho, se investigó como antioxidante para usarse en la fabricación de neumáticos, pero se encontró que tiene actividad en la disminución de colesterol y, así, se comercializó varios años como hipolipemiante. Su gran potencial antioxidante se volvió a descubrir en 1 986 (Parthasarathy y col., 1 986). En 1987, dos grupos informaron que el probucol inhibía la aterosclerosis en conejos WHHL, efecto atribuido a su actividad antioxidante (Carew y col., 1 987; Kita y col., 1 987). Sasahara y colaboradores ( 1994) demostraron que el probucol inhibe la aterosclerosis en un modelo de primate no humano, y la inhibición se correlacionó con el grado al cual las lipoproteínas de baja densidad se protegieron contra oxidación. La utilización de otros antioxidantes en conejos con hipercolesteremia dio resultados similares (Steinberg y col., 1 989; Witztum, 1 994). En sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica, el tratamiento con probucol disminuye de manera inequívoca los xantomas tendinosos y planares, como se mencionó. En un estudio clínico pequeño, el probucol pareció ser eficaz para prevenir fenómenos clínicos en sujetos con hipercolesteremia familiar heterocigótica (Shinomiya y col., 1 993). Sin embargo, en el estudio sueco reciente PQRST (Walldius y col., 1994) el probucol no pareció ser eficaz para inhibir la progresión de la aterosclerosis femoral. Empero, las limitaciones del diseño del estudio y de la metodología para evaluar la enfermedad femoral, así como la comprensión de que la enfermedad femoral en varones de mayor edad probablemente consta de un proceso mucho más avanzado que el que se encuentra en otros lechos arteriales quizá contribuyeron a la falta de efecto del probucol sobre la progresión de la aterosclerosis en dicho estudio (Walldius y col., 1 994).

La hipótesis del antioxidante predice que la intervención sería más eficaz en lesiones más tempranas, con alto contenido de macrófagos, en las cuales la modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad conduce a incremento de la captación de las mismas y a la formación de células espumosas, como se encuentra en conejos WHHL. En realidad, en el estudio acerca de probucol en primates no humanos (Sasahara y col., 1994), el tratamiento con probucol no protegió a las arterias ilíacas, pero sí a las porciones más proximales de la aorta donde se esperaría que las lesiones estuvieran en etapas más tempranas.

Absorción, destino y eliminación. El probucol se absorbe poco y"de manera errática. Debido a su notoria hidrofobicidad, la absorción está influida por el contenido de grasa en la dieta; las concentraciones sanguíneas máximas son más altas y menos variables cuando el fármaco se toma con los alimentos. El probucol

se transporta en la sangre en el centro hidrófobo de partículas de lipoproteína, principalmente partículas de lipoproteínas de baja densidad. De este modo, el probucol se encuentra en una situación estratégica para actuar como antioxidante para estas últimas lipoproteínas. Dicho fármaco parece distribuirse en tejido adiposo y hay poca correlación entre la dosis oral y las concentraciones plasmáticas. Se requieren hasta cuatro meses para alcanzar cifras plasmáticas máximas (Reaven y col., 1 992). Incluso después de que se suspende el medicamento, hay concentraciones plasmáticas de probucol, así como efectos sobre las concentraciones de lipoproteínas, en particular sobre las de baja densidad, durante seis meses o más. Debido a la naturaleza hidrófoba del compuesto, la excreción renal es insignificante, y la excreción biliar es la principal vía de eliminación.

Efectos adversos. Si bien el probucol en general se tolera bien, hay algunas toxicidades a corto plazo. En hasta 10% de los enfermos pueden aparecer síntomas gastrointestinales (diarrea, flatulencia, náusea), cefalalgia y desvanecimiento, y el compuesto se ha suspendido en 3 a 8% de los pacientes a consecuencia de los efectos secundarios. Debido a su tendencia a generar heces poco compactas, las combinaciones de probucol y colestiramina a menudo se toleran mejor que uno u otro solo. El probucol incrementará el intervalo QTc en muchos pacientes. En monos rhesus alimentados con una dieta con alto contenido de grasa, la absorción del probucol estuvo muy aumentada; las concentraciones plasmáticas más altas que se alcanzaron en tanto se suministraba una dieta con alto contenido de grasa dieron como resultado muerte de origen cardiaca en cuatro de los ocho animales tratados. En contraste, en monos que recibieron una dieta con bajo contenido de grasa, así como dosis de probucol 3 a 30 veces mayores que las que se utilizan en seres humanos, se alcanzaron concentraciones sanguíneas de sólo 33% de las observadas en seres humanos, y no hubo consecuencias adversas durante ocho años de vigilancia. En el estudio sueco PQRST (Walldius y col., 1 994) que ya se resumió, no hubo informes de arritmias graves en sujetos tratados con probucol. Con todo, este último no ha de administrarse a individuos que no siguen una dieta con bajo contenido de grasa, que tienen intervalo QT e prolongado, o que se encuentran tomando antiarrítmicos clase I o clase 111, antidepresores tricíclicgs o fenotiazinas. Además, el probucol no se usará en personas con infarto reciente. Por último, el probucol no ha de administrarse en niños o en embarazadas.

Aplicaciones terapéuticas. El probucol (LoRELco) está disponible para administración por vía oral. La dosis habitual es de 500 mg dos veces al día tomados con las comidas. El probucol se utiliza de manera primaria en sujetos con hipercolesteremia familiar homocigótica, en quienes reduce los xantomas tendiDO" sos y planares. Muchos expertos también lo emplean como tratamiento coadyuvante en sujetos con hipercolesteremia familiar heterocigótica, puesto que consideran que ayudará a disminuir los xantomas tendinosos y los xantelasmas con mayor rapidez en esos individuos, quizá con base en su actividad antioxidante. El probucol a dosis más bajas (p. ej., 250 o 500 mgídía) también proporcionará protección antioxidante importante para las Iipoproteínas de baja densidad después de cuatro meses de tratamiento (Reaven y col., 1 992), y esas dosis pueden mostrarse en sujetos con hipercolesteremia que tienen riesgo en especial alto. Aun así, todavía no hay pruebas de que el probucol tenga efecto


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alguno sobre la progresión de arteriopatía coronaria en seres humanos.

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Derivados del ácido fíbrico

Historia. En 1 962, Thorp y Waring informaron que el etil clorofenoxiisobutirato disminuyó las concentraciones de lípidos en ratas. En 1 967, se aprobó la forma éster (clofibrato) para uso en Estádos Unidos. El clofibrato fue el hipolipemiante que se describió más durante varios años. De cualquier modo, su uso declinó de modo notorio después de los resultados del estudio efectuado por la World Health Organization, en el que se encontró que, a pesar de la reducción de 9% de las cifras de colesterol, el tratamiento con c1ofibrato no redujo los fenómenos cardiovasculares, ni en realidad aumentó la mortalidad general (Committee of Principal Investigators, 1978). La mortalidad incrementada se debió a múltiples causas, entre ellas aumento de las muertes a consecuenoia de colecistectomía. La interpretación de esos resultados quedó un poco oscurecida por datos posteriores de que la mortalidad al parecer aumentada no persistió en los pacientes tratados con clofibrato después de la suspensión del fármaco (Committee of Principal Investigators, 1 984). No obstante, el potencial obvio de este medicamento para incrementar la formación de cálculos biliares y su ineficacia relativa para disminuir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad han conducido a su abandono virtual. Se han creado varios análogos químicos del clofibrato, de los cuales únicamente el gemfibrozil está disponible en Estados Unidos.

Propiedades químicas. El clofibrato es el prototipo de esta clase de fármacos. Es el etil éster del p-clorofenoxiisobutirato. En la figura 36-5 se presentan las fórmulas estructurales de

'esos

compuestos. Se han creado varios análogos del ácido fibrico, por ejemplo, fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato (fig. 36-5), Y se utilizan en Europa y otros sitios. El gemfibrozil es un ácido fenoxipentanoico no halogenado, y, así, difiere de los otros compuestos halogenados.

Mecanismo de acción. Si bien se han efectuado estudios extensos en seres humanos, aún no están claros los mecanismos por los cuales esos compuestos disminuyen las concentraciones de lipoproteína o aumentan las de lipoproteínas de alta densidad (véase una revisión en Grundy y Vega, 1 987; Illingworth, 1 99 1 ). Como clase, los ácidos fibricos reducen las cifras de lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos, como las lipoproteínas de muy baja densidad, aumentan moderadamente las concentraciones de las de alta densidad, y tienen efectos variables sobre las cifras de las de baja densidad. Los efectos sobre las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad quizá dependen de manera primaria de un incremento de la actividad de lipoproteinlipasa, especialmente en músculo. Esto conduciría a incremento de la hidrólisis del contenido de triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad y aumento del catabolismo de estas últimas (fig. 36- 1 ). Los medicamentos derivados del ácido fibrico también alteran la composición de las lipoproteínas de muy baja densidad, por ejemplo, al disminuir la producción hepática de apoC-III, un inhibidor de la actividad de lipoproteinlipasa. También se ha informado que esos compuestos disminuyen la síntesis de lipoproteína de muy baja densidad-triglicéridos en

CH3

CI-o-0-?-COOC2Hs

CH3 CLOFIBRATO p;CH3 CH

I 3

O O -(CH2h-?-COOH

CH3 CH 3

GEMFIBROZIL

CH3 �O-?-COOH CI CI CH3

CIPROFIBRATO

BEZAFIBRATO

Fig. 36-5. Fórmulas estructurales de ácidos flbricos.

hígado, quizás al inhibir la síntesis de ácidos grasos y al favorecer la oxidación de estos últimos como resultado de proliferación de peroxisomas.

La hidrólisis aumentada de las lipoproteínas de muy baja densidad incrementa la conversión en lipoproteinas de densidad intermedia. Si la tasa de eliminación hepática de estas últimas aumenta de manera correspondiente, no cambiarán las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad. Sin embargo en muchos enfermos, las cifras de lipoproteínas de baja densidad muestran aumento sustancial, en especial con tratamiento con gemfibrozil; este dato tal vez se explica por incremento de la conversión de lipoproteínas de densidad intermedia en lipoproteínas de baja densidad. Empero, las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad no han de aumentar salvo en el fracaso para obtener depuración compensadora aumentada de las mismas.

La hidrólisis incrementada de lipoproteínas de muy baja densidad (mediada por lipoproteinlipasa) también puede explicar las concentraciones aumentadas de lipoproteína de alta densidadcolesterol. Cuando las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad son altas, los triglicéridos se intercambian por colesteril ésteres a partir de las lipoproteínas de alta densidad (fig. 36-3), Y las partículas de estas últimas quedan enriquecidas con triglicéridos. Cuando disminuyen las concentraciones de lipoproteína de muy baja densidad-triglicéridos, ocurre menos intercambio y aumentan las concentraciones de lipoproteína de alta densidadcolesterol. Además, el gemfibrozil puede estimular la síntesis de apoA-1.


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Como se mencionó, las cifras de lipoproteínas de baja densidad se incrementan en muchos enfermos, en especial pacientes con hipertrigliceridemia tratados con gemfibrozil. Aun así las cifras de lipoproteínas de baja densidad disminuyen en otros, sobre todo en quienes las concentraciones de triglicéridos no están altas, y cuando se utiliza uno de los fármacos de segunda generación, como fenofibrato, bezafibrato o ciprofibrato. La disminución de las cifras de lipoproteínas de baja densidad puede deberse en parte a cambios del contenido de colesterol y triglicéridos de estas últimas, mediados por la actividad de la proteína de transferencia de colesterol éster; esos cambios pueden alterar la afinidad de las lipoproteínas de baja densidad por el receptor de las mismas (Eisenberg y col., 1 984). En algunos enfermos, también parece ocurrir aumento de la expresión hepática de receptores de lipoproteínas de baja densidad por inhibición de la biosíntesis de colesterol.

Se ha demostrado que la mayor parte de los medicamentos derivados del ácido fibrico tiene gran habilidad para reducir la reactividad de las plaquetas y la agregación de las mismas, efectos saludables que también pueden alterar los resultados cardiovasculares, pero por mecanismos no relacionados con actividad hipolipemiante.

Efectos sobre las concentraciones de Iipoproteínas. Los efectos de los compuestos derivados del ácido fibrico sobre las concentraciones de lipoproteínas difieren mucho dependiendo del perfil de lipoproteínas inicial, de la presencia o ausencia de una hiperlipoproteinemia genética, de las influencias ambientales relacionadas, y del fármaco usado. Dado que el gemfibrozil es el único medicamento disponible en la actualidad en Estados Unidos, se hará hincapié en los datos acerca de este compuesto.

Entre todos los pacientes, los sujetos que portan hiperlipemia, con homocigosidad apoE2/ ApoE2 muestran mejor respuesta al tratamiento con gemfibrozil. Es posible que haya disminución notoria de las concentraciones altas de triglicéridos y colesterol, y que ocurra regresión completa de los xantomas tubuloeruptivos y palmares. También disminuyen la angina y la claudicación intermitente (Kuo y col., 1 968).

El tratamiento con gemfibrozil en sujetos con hipertrigliceridemia leve (es decir, triglicéridos menores de 400 mg/dl) por lo general produce un decremento de las concentraciones de triglicéridos de 50% o más, aumento de las concentraciones de lipoproteína de alta densidad-colesterol de 1 5 a 25%, y cambio nulo o incremento de las cifras de lipoproteína de baja densidad-colesterol, particularmente en sujetos con hiperlipemia familiar combinada. Los medicamentos de segunda generación, como el fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato, disminuyen las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad hasta un grado similar al que se produce mediante gemfibrozil, pero también se reducen las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad de 1 5 a 20%. En pacientes con hipertrigliceridemia más notoria, por ejemplo con cifras de triglicéridos de 400 a 1 000 rng/dl, ocurre una disminución similar de los triglicéridos pero a menudo se observan incrementos de las lipoproteínas de baja densidad de l O a 30%. Por el contrario, el tratamiento de pacientes con hipercolesteremia familiar heterocigótica casi siempre produce disminución de 1 0% de las cifras de dichas lipoproteínas con gemfibrozil, y de 20 a 30% con los otros compuestos.

Los fármacos son útiles en pacientes con hipertrigliceridemia grave, y con síndrome de quilomicronemia. En tanto la terapéu-

tica primaria incluye eliminar tanta grasa de la dieta como sea posible, el gemfibrozil puede ayudar tanto al incrementar la actividad de lipoproteinlipasa, como al disminuir la síntesis hepática de triglicéridos. En esos individuos, el tratamiento de sostén con gemfibrozil puede conservar los triglicéridos por debajo de 600 a 800 mgldl y, de este modo, evitar complicaciones de pancreatitis y xantoma eruptivo.

El gemfibrozil se empleó en el Helsinki Heart Study, que fue un estudio de prevención primaria de 4 08 1 varones con hiperlipemia que recibieron placebo o gemfibrozil durante un periodo terapéutico de cinco años (Frick y col., 1 987). El gemfibrozil redujo el colesterol total y la lipoproteína de baja densidad-colesterol a 1 0 y I I % respectivamente, y aumentó las cifras de lipoproteína de alta densidad-colesterol a I I %. Los triglicéridos disminuyeron a 35%. En general, hubo decremento de 34% de los objetivos terminales cardiovasculares, sin cambio en la mortalidad total después de tratamiento con gemfibrozil. No se observó incremento de la incidencia de cálculos bÜiares o cánceres. El análisis de subgrupo sugirió que el mayor beneficio ocurrió en sujetos con cifras más altas de lipoproteínas de muy baja densidad, o de estas últimas y lipoproteínas de baja densidad combinadas, y en aquéllos con las concentraciones más bajas de lipoproteína de alta densidad-colesterol (menores de 35 mg/dl). También es posible que el gemfibrozil afectara el resultado al influir también sobre otras variables, como decremento de la reactividad de las plaquetas así como agregación de las mismas, y de las concentraciones plasmáticas de factor VII. No se han informado estudios de prevención de fenómenos coronarios con los otros medicamentos.

Absorción, destino y eliminación. Todos los compuestos fibratos se absorben con rapidez y eficacia (más de 90%) cuando se administran con una comida, pero con menor eficacia cuando se toman con el estómago vacío. El enlace éster se hidro liza rápidamente y se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en dos a cuatro horas. Más de 95% de esos fármacos en el plasma está unido a proteínas, casi de modo exclusivo a albúmina. Las vidas medias difieren mucho dentro de este grupo. El gemfibrozil tiene vida media de 1 . 1 h, y el fenofibrato, de 20 h. Los medicamentos se distribuyen ampliamente y las concentraciones en hígado, riñones e intestino exceden las cifras plasmáticas. El gemfibrozil se transfiere a través de la placenta. Los fármacos de tipo fibrato se excretan de manera predominante como conjugados glucurónido; 60 a 90% de una dosis por vía oral se elimina en orina; aparecen volúmenes más pequeños en heces. La excreción de esos fármacos está alterada en la insuficiencia renal, si bien se informó que esta última afecta menos la eliminación de gemfibrozil que la de otros fibratos (Evans y col., 1 987).

Efectos adversos e interacciones farmacológicas. Los compuestos de ácido fíbrico por lo general se toleran bien. Es posible que ocurran efectos adversos en 5 a 1 0% de los pacientes, pero no suelen ser suficientes para suspender el fármaco. Se observan más a menudo efectos adversos gastrointestinales (hasta 5% de los pacientes). Otros efectos secundarios informasos con poca fres;uencia pueden incluir exantema, urticaria, pérdida de pelo, mialgias, fatiga, cefalalgia, impotencia y anemia. Se han informado incrementos menores de las transaminasas hepáticas y decrementos de la fosfatasa alcalina. Se ha comunicado que el clofibrato y el bezafibrato potencian el efecto de los anticoagulantes


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Capítulo 36 Fármacos usadoc. en el tratamiento de hiperlipoproteinemias 959

orales, en parte al desplazarlos de sus sitios de unión en la albúmina. Cuanqo se inicia tratamiento con un fibrato, puede ser apropiada una vigilancia cuidadosa del tiempo de protrombina, y posible disminución de la dosificación del anticoagulante. En ocasiones �obreviene un síndrome parecido a mio si ti s-gripe en sujetos que reciben gemfibrozil y puede aparecer en hasta 5% de los pacientes tratados con una combinación de inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa y gemfibrozil, en particular cuando se utilizan dosis más grandes del inhibidor de la reductasa. Los pacientes con esta combinación han de recibir instrucciones para que estén conscientes de los síntomas potenciales, y han de vigilarse a intervalos de seis semanas con interrogatorio cuidadoso y determinación de los valores de creatina fosfocinasa, hasta que se establezca un patrón estable. El clofibrato y en realidad todos los fibratos incrementan la litogenicidad de la bilis. En el Coronary Drug Project, la utilización de clofibrato se relacionó con gran incremento del riesgo de formación de cálculos biliares. Sin embargo, no se observó un aumento de esé tipo en el Helsinki Heart Study con el uso de gemfibrozil.

La insuficiencia renal constituye una contraindicación relativa para utilizar los compuestos del ácido fibrico, al igual que la disfunción hepática. El gemfibrozil se emplea para tratar la hiperlipemia propia de la insuficiencia renal, pero ha de usarse con precaución en esta aplicación y con dosificación reducida. Esos medicamentos no se emplean durante el embarazo o en niños.

Aplicaciones terapéuticas. El clofibrato (ATROMID-S) está disponible para administración oral. La dosis habitual es de 2 g/día en dosis divididas. Este compuesto casi nunca se utiliza hoy, pero aún puede resultar eficaz en sujetos con disbetalipoproteinemia que no muestran respuesta al gemfibrozil.

El gemfibrozil (LOPID) está disponible para administración oral. La dosis habitual es de 600 mg dos veces al día, tomados 30 min antes de las comidas matutina y vespertina. Este es el fármaco más adecuado para tratar sujetos con hiperlipemia que tienen homocigosidad apoE2/apoE2 (hiperlipoproteinemia tipo IIl) y para personas con hipertrigliceridemia moderada a grave que tienen riesgo de pancreatitis. El gemfibrozil puede tener importancia en sujetos con hiperlipemia familiar combinada, en quienes predominan las cifras altas de lipoproteínas de muy baja densidad. Cuando se utilizan en esos enfermos, es necesario vigilar las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad; si aumentan, puede requerirse la adición de un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa a dosis bajas. De manera alternativa, muchos expertos tratan en la actualidad a esos pacientes primero con un inhibidor de dicha enzima, y sólo después, y si está indicado, agregan una dosis de 600 mg de gemfibrozil una o dos

veces al día con objeto de disminuir más las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad e incrementar las de lipoproteínas de alta densidad. Si se utiliza esta combinación, es necesario efectuar una vigilancia cuidadosa por si apareciera miositis.

El fenofibrato no está disponible en Estados Unidos, pero se utiliza ampliamente en Europa. La dosis habitual es de 100 mg por vía oral después de cada comida. Tiene las mismas indicaciones que el gemfibrozil, aunque puede ser más útil como coadyuvante para disminuir las concentraciones de l ipoproteínas de baja densidad.

PERSPECTIVAS

La creación de inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa fue un avance importante en el tratamiento de la hipercolesteremia y de las hiperlipoproteinemias. El diseño racional de fármaco que alcanzó este avance terapéutico también podría ser útil en el descubrimiento de fármacos para el tratamiento de abetalipoproteinemia, que parece depender de falta de liberación de lipoproteínas de muy baja densidad a partir del hígado. Los avances en la comprensión del ensamble de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad y la secreción de las mismas, incluso la participación crítica de las proteínas de transferencia de lípidos intracelulares, pueden identificar nuevos objetivos en la investigación farmacológica. De manera similar, el mayor esclarecimiento de la función de los antioxidantes en la alteración del vínculo entre lipoproteínas altas, en particular lipoproteínas de baja densidad, y aterogénesis puede conducir a la creación de fármacos potentes y seguros para prevenir aterosclerosis, sobre todo en sujetos que tienen riesgo más alto debido a antecedentes de arteriopatía coronaria u otros factores predisponentes. En el mismo contexto, la creación de supresores específicos de las concentraciones de Lp(a) o de sustancias que incrementen las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad, en particular partículas que contienen apoA-I, también constituirían avances farmacológicos importantes para proteger contra aterosclerosis. Dado que las complicaciones de esta última, como apoplejía, vasculopatía periférica e infarto de miocardio, aún explican alrededor de 50% de las muertes en Estados Unidos cada año, parecen justificados los esfuerzos continuos por crear más medicamentos terapéuticos que intervienen en esos blancos ya identificados.

Véase una descripción más amplia de hiperlipoproteinemias y otros trastornos del metabolismo de lípidos en los capítulos 73, 208, 299 y 344 en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.

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Capitulo 36

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