Capitulo 33

CAPITULO 33

ANTIHIPERTENSORES y LA FARMACOTERAPIA DE HIPERTENSION

John A. Gates

La presión arterial es el producto del gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica. Los fármacos disminuyen la presión mediante efectos sobre la resistencia periférica o el gasto cardiaco, o ambos. Este último puede reducirse por medio de medicamentos que inhiben la contractilidad miocárdica o disminuyen la presión de llenado ventricular. Muchos de los antihipertensores que afectan a los receptores adrenérgicos, los ganglios del sistema nervioso autónomo, el sistema de renina-angiotensina, los canales del Ca2+, así como el equilibrio del Na+ y del agua, también se comentan en los capítulos 9, 10,29,31,32 y 34. Aquí se presentan las propiedades farmacológicas de antihipertensores que no se comentan en otros capítulos. Además, se revisan las propiedades de todos los principales compuestos que son en particular pertinentes para su uso en hipertensión, y se proporcionan las generalidades del tratamiento de dicha enfermedad.

La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más frecuente. Hasta 50 millones de estadounidenses tienen presión sistólica, o diastólica, o ambas, de más de 140/90.

La presión arterial alta genera cambios patológicos en la vasculatura e hipertrofia del ventrÍCulo izquierdo. Como consecuencia, la hipertensión constituye la principal causa de apoplejía, conduce a enfermedad coronaria con in-, farto de miocardio y muerte repentina de origen cardiaco, y es un contribuyente importante de insuficiencias cardiaca y renal, así como de aneurisma disecante de la aorta.

Hipertensión se define de manera convencional como presión arterial � 140/90; esto sirve para caracterizar un grupo de pacientes que tienen riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con hipertensión, que es suficientemente alto como para ameritar atención médica. Sin embargo, desde el punto de vista de la promoción de la salud, cabe hacer notar que el riesgo de enfermedad cardiovascular tanto letal como no letal en adultos es más bajo ante presiones sistólicas menores de 120 mm Hg y diastólicas de menos de 80 mm Hg; esos riesgos aumentan de manera progresiva con cifras más altas de presión arterial tanto sistólica como diastólica. Si bien en muchos de los estudios clínicos se clasifica la gravedad de la hipertensión por la presión diastólica, los aumentos progresivos de la presión sistólica son similarmente predictivos de fenómenos cardiovasculares adversos; a cualquier presión diastólica, los riesgos son mayores con presión. sistólica más alta. En realidad en ancianos, la presión sistólica predice mejor el resultado final que la diastólica.

En hipertensión muy grave (presión sistólica � 210, o diastólica � 120, o ambas), un subgrupo de pacientes pre-

senta arteriolopatía caracterizada por daño endotelial y notoria proliferación de células en la íntima, lo cual conduce a engrosamiento mínimo, y finalmente a oclusión arteriolar. Esta es la base anatomopatológica del síndrome de hipertensión maligna, que se relaciona con enfermedad oclusiva microvascular rápidamente progresiva en riñones (con insuficiencia renal), cerebro (encefalopatía hipertensiva), retina (hemorragias, exudados y edema del disco), y otros órganos. La alteración endotelial grave quizá genere anemia hemolítica microangiopática. La hipertensión maligna no tratada es rápidamente letal y requiere tratamiento intrahospitalario urgente.

La presencia de algunos cambios de órgano blanco confiere a un paciente un peor pronóstico que el que se asigna a un enfermo con la misma presión arterial pero que no muestra esos datos. De este modo, hemorragias retinianas, exudados y edema del disco óptico indican pronóstico a corto plazo mucho peor para una presión arterial dada. La hipertrofia del ventrÍCulo izquierdo, definida por el electrocardiograma, o con mayor precisión mediante ecocardiografia, se relaciona con resultado final a largo plazo sustancialmente peor que incluye riesgo más alto de muerte repentina de origen cardiaco. La posibilidad de enfermedad cardiovascular, minusvalidez y muerte en hipertensos, también aumenta mucho por tabaquismo de cigarrillos concomitante y por lipoproteínas de baja densidad aumentadas; la coexistencia de hipertensión con esos factores de riesgo incrementa la morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular a un grado que es supraaditivo.

Pruebas firmes provenientes de múltiples estudios controlados indican que la farmacoterapia de sujetos con

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8.�6 Secciol1 l' F,ir/ll(/('II.\ (/lIe afectall la, {1I1lciolles renal l' curdiovusclllar

presiones diastólicas de 95 mm Hg o más reducirá la morbilidad, minusvalidez y mortalidad por enfermedad cardiovascular. El tratamiento antihipertensor eficaz casi siempre previene por completo apoplej ías hemorrágicas, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal debida a hipertensión. Hay notoria reducción de las apoplej ías totales.

El método habitual para tratar pacientes con presión diastólica de 90 a 94 mm Hg es proporcionar tratamiento no farmacológico como estrategia inicial. Dado que las presiones arteriales dentro de este límite predicen un claro incremento del riesgo cardiovascular, las recomendaciones terapéuticas no farmacológicas deben acompañarse de observación cuidadosa; además de la utilidad de las visitas regulares para conservar la vigilancia de la presión arterial, también proporcionan una ocasión para ayudar y apoyar a los pacientes en sus esfuerzos por lograr los cambios del estilo de vida que se requieren para la reducción no farmacológica eficaz de la presión arterial.

Los antihipertensores pueden clasificarse según sus sitios o mecanismos de acción (cuadro 33-1). Puesto que la presión arterial es el producto del gasto cardiaco y resistencia vascular periférica, puede disminuirse mediante los efectos de fármacos sobre la resistencia periférica, o el gasto cardiaco, o ambos. Los medicamentos disminuyen el gasto cardiaco al inhibir la contractilidad miocárdica o reducir la presión de llenado ventricular. El decremento de esta última se logra mediante efectos sobre el tono venoso o sobre el volumen sanguíneo por medio de efectos renales. Los fármacos reducen la resistencia periférica al actuar sobre el músculo liso para generar relajación de los vasos de resistencia, o al interferir con la actividad de los sistemas que producen constricción de los vasos de resistencia (p. ej. , el sistema nervioso simpático).

En el cuadro 33-2 se presentan las consecuencias hemodinámicas del tratamiento a largo plazo con antihipertensores. También se proporciona un marco para los efectos complementarios potenciales de la terapéutica concurrente con dos o más compuestos. El uso simultáneo de medicamentos con mecanismos de acción y efectos hemodinámicos similares, a menudo produce poco beneficio adicional. Con todo, la administración concurrente de fármacos de clases distintas constituye una estrategia de uso frecuente para lograr control eficaz de la presión arterial en tanto se minimizan los efectos adversos relacionados con la dosis.

OIURETICOS

Una de las ..:strategias más tempranas en el tratamiento de hipertensión fue alterar el equilibrio del Na+ mediante restricción de sal en la dieta. La alteración farmacológica del equilibrio del Na+ se hizo práctica durante el decenio de 1950 con la síntesis de los diuréticos tiazídicos activos por vía oral (cap. 29). Estos compuestos y los diuréticos relacionados poseen efectos antihipertensivos cuando se su-

Cuadro 33-1. Clasificación de los antihipertensores según su sitio primario o mecanismo de acción

Diuréticos (cap. 29) 1. Tiazidas y fármacos relacionados (hidroc1orotiazida, c1ortalidona

y otros) 2. Diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, ácido etacrínico) 3. Diuréticos ahorradores del K+ (amilorida, triamtereno, espirono

lactona)

Simpaticolíticos (caps. 9, ID, 34) 1. Fármacos de acción central (metildopa, c1onidina, guanabenz,

guanfacina) 2. Bloqueadores ganglionares (trimetafán) 3. Bloqueadores de neuronas adrenérgicas (guanetidina, guanadrel,

reserpina) 4. Antagonistas f:l-adrenérgicos (propranolol, metoprolol y otros) 5. Antagonistas a-adrenérgicos (prazosín, terazosín, doxazosín,

fenoxibenzamina, fentolamina) 6. Antagonistas adrenérgicos mixtos (labetalol)

Vasodilatadores (cap. 34) 1. Arteriales (hidralazina, minoxidil, diazóxido) 2. Arteriales y venosos (nitroprusiato)

I

Bloqueadores de los canales del Ca2+ (caps. 32, 34, 35) (verapamil, diltiazem, nifedipina, nimodipina, felodipina, nicardipina, isradipina, amlodipina)

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (caps. 31 y 32) (captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, remipril, benazepril, fosinopril)

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (caps. 31 y 34) (losartán)

ministran solos y aumentan la eficacia de casi todos los otros antihipertensores.

Hay dudas con respecto al mecanismo exacto de la reducción de la presión arterial mediante diuréticos. Al principio, los medicamentos disminuyen el volumen extracelular y el gasto cardiaco. Comoquiera que sea, durante tratamiento a largo plazo, el efecto hipotensor se conserva debido a reducción de la resistencia vascular; el gasto cardiaco vuelve a las cifras previas al tratamiento y el volumen extracelular permanece un poco reducido. Debido al decremento persistente de la resistencia vascular, algunos investigadores han postulado que los diuréticos tienen efecto directo sobre el músculo liso vascular, que es independiente de su efecto salurético. De cualquier modo, datos sustanciales indican que este no es el caso. Así, los pacientes sin riñones y los animales con nefrectomía no muestran reducción de la presión arterial cuando reciben diuréticos (Bennett y col., 1977); una ingestión alta de sal, o la -administración de solución salina (pero no dextrán) para contrarrestar el balance negativo neto de Na+ producido por los diuréticos, revierte el efecto antihipe�ensor; durante la terapéutica eficaz, el volumen plasmático permanece alrededor de 5% por debajo de las cifras previas al tratamiento, y la actividad de renina plasmática permanece alta, lo cual confirma una reducción persistente del Na+ corporal (Shah y col., 1978); los diuréticos no relajan el músculo liso vascular in vitro, y los efectos hemodinámicos de estos compuestos para disminuir la


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Capítulo 33 Antihipertensores y la jarmacoterapia de Illpcrlt'l1sión 837

Cuadro 33-2.Efectos hemodinámicos de la administración a largo plazo de antihipertensores*

Frecuencia Gasto Resistencia Volumen Actividad de Flujo cardiaca cardiaco periférica total plasmático renina plasmática sanguíneo trenal

Diuréticos .. .. � ¡ t ¡ Simpaticolíticos

De acción central ¡ ¡ � 1 ¡ -Bloqueadores de neuronas adrenérgicas ¡ � � t 1 ¡ Antagonistas a-adrenérgicos 1 1 � 1 - -Antagonistas ¡'1-adrenérgicos

Sin ASIt � � ¡ 1 � ¡ ASI .. .. + 1 ¡ ¡

Vasodilatadores arteriolares t t � t t 1 Bloqueadores de los canales del Ca2+ + o t 1 � - 1 1 lnhibidores de la ECA - - � - t 1

• Los cambios están indicados como sigue: t, aumentado; +, disminuido; 1, aumentado o sin cambio; ¡, disminuido o sin cambio; ., sin cambio. tASI, actividad simpaticomimética intrínseca; ECA, enzima convertidora de angiotensina. Nota: La disponibilidad sólo reciente de los antagonistas de los receptores de angiotensina 11 para uso terapéutico y la falta de suficiente experiencia a largo

plazo con este grupo de medicamentos impide su inclusión aquí.

resistencia vascular se reproducen mediante restricción de sal (Freis, 1983).

Los mecanismos potenciales de la reducción de la resistencia vascular por medio de disminución persistente aunque pequeña del Na+ corporal incluyen decremento del volumen de líquido intersticial; decremento de la concentración del Na+ en el músculo liso, que reduce de manera secundaria las cifras intracelulares de Caz+, de modo que las células son más resistentes a los estímulos contráctiles, y un cambio de la afinidad y respuesta de los receptores de superficie celular a hormonas vasoconstrictoras (Insel y Motulsky, 1984).

Benzotiadiazinas y compuestos relacionados

Las benzotiadiazinas ("tiazidas") y los diuréticos relacionados constituyen la clase de antihipertensores que se utilizan con mayor frecuencia en Estados Unidos. Después del descpbrimiento de la clorotiazida, la primera benzotiadiazina, se sintetizaron diversos diuréticos orales que poseen una estructura aril-sulfonamida y bloquean el simportador de Na+-Cl-. Algunos de éstos no son benzotiadiazinas, pero dado que muestran características estructurales y funciones moleculares similares a los compuestos benzotiadiazínicos originales, se hall: designado COrtlO miembros de la "clase tiazida" de diuréticos. La clortalidona, una de las no benzotiadiazinas en la clase tiazida de diuréticos, se utiliza ampliamente para tratar hipertensión. Dado que la clase de medicamentos tiazídicos presenta los mismos efectos farmacológicos, en general son intercambiables con ajuste apropiado de la dosificación (cap. 29).

Régimen para administración de los diuréticos tiazídicos en hipertensión. Cuando se utiliza un fármaco de este tipo como el único antihipertensor (monoterapia), debe proporcionarse a dosis bajas. Además, cada vez hay más

pruebas de que en el tratamiento a largo plazo de hipertensión, tales diuréticos han de administrarse junto con un medicamento ahorrador del K +.

En muchos pacientes se alcanzan efectos antihipertensivos con apenas 12.5 mg de clortalidona (HVGROTON) o hidroclorotiazida (HYDRODIURIL) a diario. Esta no debe ser la dosis inicial en la mayoría de los ancianos que no requieren disminución urgente de la presión. Además, cuando se usan como monoterapia, la dosis máxima de diuréticos tiazídicos regularmente no debe exceder 25 mg de hidroclorotiazida o clortalidona (o el equivalente). Aun cuando es posible lograr mayor diuresis con dosis más alta de esos diuréticos, abundantes pruebas indican que no se requieren dosis más grandes que las mencionadas para monoterapia contra hipertensión y quizá no son tan seguras.

Un estudio grande en el que se compararon 25 y 50 mg de hidroclorotiazida a diario en una población de ancianos, no mostró mayor decremento de la presión arterial con la dosis más grande (MRC Working Party, 1987). En estudios con asignación al azar, controlados, de tratamiento antihipertensor en ancianos (SHEP Cooperative Research Group, 1991; DahlOf y col., 1991; MRC Working Party, 1992) que muestran los mejores resultados en cuanto a morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular, la dosis máxima administrada -de hidroclorotiazida o c10rtalidona fue de 25 mg; cuando se requirió mayor reducción de la presión arterial que la alcanzada con esta dosis, se inició tratamiento con un segundo medicamento. En lo que se refiere a seguridad, en un estudio de pacientes y testigos (Siscovick y col., 1994) se encontró incremento (dependiente de la dosis) de las muertes repentinas con dosis de hidroclorotiazida de más de 25 mg/día. Este dato apoya la hipótesis engendrada por un análisis retrospectivo del Multiple Risk Factor Intervention Trial (Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group, 1982), el cual sugiere que la mortalidad cardiovascular aumentada se relaciona con dosis más altas de diuréticos. Además, los efectos metabólicos (específicos para fármacos) de los diuréticos tiazí-


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838 Sección Ji Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

dicos, así como los efectos adversos percibidos por los pacientes son hasta cierto grado dependientes de la dosis, lo que proporciona más razones para no dar más de la dosis de 25 mg de hidroclorotiazida/clortalidona necesaria para alcanzar reducción casi máxima de la presión arterial. En conjunto, los estudios clínicos efectuados hasta la fecha indican que si no se logra disminución adecuada de la presión arterial con la dosis de 25 mg/día de hidroclorotiai:ida o c1ortalidona, es necesario agregar un segundo fármaco, más que aumentar la dosis de diurético.

Cuando se utilizan en el tratamiento contra la hipertensión los diuréticos tiazídicos, por 10 general deben proporcionarse junto con un fármaco ahorrador del K+. La atenuación del efecto calurético de los diuréticos tiazídicos puede lograrse raediante compuestos que bloquean los canales del Na+ en la parte final del túbulo distal, y el conducto colector (amilorida y triamtereno) por medio de inhibición del efecto de la aldosterona (espironolactona) o mediante bloqueo de la liberación de aldosterona inducida por angiotensina (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina). Los complementos de K+ en las dosis habituales no son tan eficaces como esos medicamentos ahorradores del K+. En la actualidad, los datos que provienen de estudios clínicos apoyan con mayor firmeza el uso de amilorida en combinación con un diurético tiazídico. En los dos estudios clínicos grandes que muestran los mejores resultados en cuanto a morbilidad y mortalidad cardiovasculares (DahlOf y col., 1991; MRC Working Party, 1992), la amilorida fue el fármaco que se empleó junto cún la hidroclorotiazida, en una proporción de 1 mg de la primera/lO mg de la segunda.

La preservación del K + puede lograrse con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina si se requiere un segundo compuesto para alcanzar mayor disminución de la presión arterial, más allá de la que se obtiene con el diurético solo. Debido a que los efectos diuréticos e hipotensivos de tales fármacos aumentan mucho cuando se administran en combinación, es necesario tener cuidado de iniciar el tratamiento combinado con dosis bajas de cada uno de esos fármacos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina casi nunca han de proporcionarse con otros compuestos ahorradores del K+, o con complementos del K +; la combinación de los fármacos ahorradores de potasio entre sí o con complementos del K + puede causar hi}Jerpotasemia grave en algunos enfermos.

En contraste con la limitación de la dosis de diuréticos tiazídicos. �ados como monoterapia, el tratamiento de la hipertensión grave que no muestra respuesta a tres fármacos o más quizá requiera dosis más grandes de diuréticos tiazídicos. En realidad, los hipertensos tal vez presenten resistencia a medicamentos que bloquean al sistema nervioso simpático, o a vasodilatadores porque tales compuestos generan un estado en que la presión arterial depende mucho del volumen. Por ende, cuando la terapéutica con

combinaciones y dosis apropiadas de tres o más compuestos no proporciona control adecuado de la presión arterial, es necesario considerar el uso de diuréticos tiazídicos, a dosis equivalentes de 50 a 100 mg de hidroclorotiazida al día. La restricción del Na+ en la dieta es un coadyuvante útil en la terapéutica de estos individuos resistentes y minimizará la dosis de diurético que se requiere. Esto puede lograrse mediante una restricción moderada de la ingestión del Na+ a 2 g/día. En la mayoría de los pacientes, no es factible una restricción más estricta del Na+. Puesto que el grado de pérdida de K + se relaciona con el volumen de Na+ liberado hacia los túbulos distales, esa restricción del Na+ puede minimizar la aparición de hipopotasemia y alcalosis. La eficacia de los fármacos tiazídicos como diuréticos o antihipertensores disminuye de modo progresivo cuando la tasa de filtración glomerular se ubica por debajo de 30 ml/min. Una excepción es la metolazona, que retiene su eficacia en sujetos con este grado de insuficiencia renal.

La mayoría de los enfermos mostrará respuesta a los diuréticos tiazídicos, con reducción de la presión arterial en el transcurso de dos a cuatro semanas, aunque una minoría no alcanzará reducción máxima de la presión arterial hasta por 12 semanas con una dosis dada. Por ende, las dosis no han de aumentarse antes de cada dos a cuatro semanas. Si bien la presión arterial de individuos que poseen actividad suprimida de renina plasmática es casi uniformemente sensible a diuréticos tiazídicos, la mayoría de los demás pacientes también muestra respuesta. Es imposible predecir la reacción antihipertensiva con base en la duración de la hipertensión o la gravedad de la misma en un paciente dado, aunque es poco probable que los diuréticos resulten eficaces como mono terapia en persQnas con hipertensión grave. Dado que el efecto de los diuréticos tiazídicos es aditivo al de otros antihipertensores, los regímenes combinados que incluyen estos diuréticos son de uso frecuente y racional. Los diuréticos también plantean la ventaja de minimizar la retención de sal y agua causada a menudo por vasodilatadores y algunos simpaticoliticos.

Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos de los diuréticos se comentan en el capítulo 29. Algunos de éstos son efectos que determinan si los pacientes pueden tolerar el tratamiento con dichos fármacos y apegarse al mismo. La impotencia sexual es la consecuencia adversa problemática más frecuente de los diuréticos tiazídicos, y los médicos deben hacer preguntas específicas con respecto a la aparición de este problema así como del tratamiento con tales medicamentos. La gota quizá sea una consecuencia de la hiperuricemia inducida PQr esos diuréticos. La aparición de cualesquiera de dichos efectos adversos es una razón para considerar métodos terapéuticos alternativos. Los calambres musculares también se relacionan con suministro de diuréticos de una manera dependiente de la dosis.


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Otros efectos de los diuréticos tiazídicos constituyen observaciones de laboratorio que despiertan preocupación principalmente porque son marcadores sustitutivos putativos de consecuencias adversas causadas por el fánnaco sobre la morbilidad y mortalidad.

Se ha encontrado que los marcadores sustitutivos son factores que predicen, en estudios epidemiológicos, los resultados de la enfermedad y, por ende, se utilizan en investigaciones de farmacoterapia como un sustituto del efecto real de un medicamento sobre el resultado de la enfermedad. De este modo, la reducción de la presión sistólica es un ejemplo de un marcador sustitutivo para reducir la apoplejía mediante tratamiento antihipertensor, que se ha validado extensamente (SHEP Cooperative Research Group, 1991). En contraste, lal'! pruebas epidemiológicas que enlazan las despolarizaciones ectópicas ventriculares frecuentes con muerte repentina de origen cardiaco han sugerido que esas arritmias ventriculares pueden ser marcadores sustitutivos de un efecto beneficioso de antiarrítmicos sobre la muerte repentina de origen cardiaco. Empero, la reducción de las despolarizaciones ectópicas ventriculares y de la taquicardia ventricular no sostenida mediante los antiarritmicos encainida y flecainida se relacionó con incremento de la muerte repentina de origen cardiaco, lo cual demuestra la falibilidad de usar marcadores sustitutivos para predecir el resultado de una intervención farmacológica específica (CAST Investigators, 1989). En consecuencia, el efecto de los medicamentos sobre marcadores sus,_vos no puede considerarse como una prueba convincente; más bien, dichos marcadores fundamentan hipótesis que requieren pruebas con estudios clínicos controlados. Con todo, hasta que se lleven a cabo esas investigaciones, el efecto de los fármacos sobre marcadores sustitutivos que predicen resultados adversos causan preocupación e influyen sobre las decisiones respecto de la dosis.

Los efectos de los diuréticos sobre varios marcadores sustitutivos de resultados adversos ameritan consideración. La disminución del K+ producida por los diuréticos tiazídicos depende de la dosis en una amplia gama de estas últimas, y es variable entre los individuos, de modo que un subgrupo de pacientes puede presentar disminución sustancial del K+ al recibir diuréticos. Aun así, la administración a largo plazo de dosis pequeñas genera cierta disminución del K+.

Hay dos tipos de arritmia ventricular que se cree aumentan en el decremento del K+. Uno de éstos es la taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes), que es inducida por diversos medicamentos, entre ellos la quinidina. Esta taquicardia ventricular polimorfa inducida por fánnacos constituye una arritmia iniciada por repolarización ventricular anonnal y aumenta de modo notorio por compuestos que producen disminución del K+, lo cual desencadena repolarización anonnal (cap. 35). En consecuencia, no deben administrarse diuréticos tiazídicos con fármacos que pueden causar taquicardia ventricular polimorfa.

La preocupación de mayor importancia en cuanto a la disminución de K + es su influencia sobre la fibrilación ventricular isquémica, la principal causa de muerte repentina

de origen cardiaco, y un contribuidor importante a la mortalidad de origen cardiovascular en hipertensos tratados. Estudios en animales de experimentación han mostrado que la disminución del K + reduce el umbral de fibrilación ventricular inducida por factores eléctricos en el miocardio isquémico y aumenta también la fibrilación ventricular isquémica espontánea (Curtis y Hearse, 1989; Yano y col., 1989). En un estudio de hipertensos y testigos, se encontró correlación positiva entre la dosis de diurético y muerte repentina de origen cardiaco, y correlación inversa entre el uso coadyuvante de fánnacos ahorradores del K+ y dicho tipo de muerte (Siscovick y col., 1994). Un estudio clínico controlado ha mostrado aparición mucho mayor de muerte cardiaca repentina en sujetos tratados con 50 mg de hidroclorotiazida al día, en comparación con el antagonista ,B-adrenérgico metoprolol (MRC Working Party, 1992). Se encuentran en proceso estudios clínicos controlados en los que se comparan los efectos de los diuréticos con otros antihipertensores sobre la mortalidad de origen cardiovascular, y deben aclarar más esta cuestión. Entretanto, los datos disponibles acerca de muerte repentina de origen cardiaco apoyan la limitación de la dosis de diuréticos como monoterapia a 25 mg de hidroclorotiazida al día (o el equivalente) y la utilización coadyuvante de un fánnaco ahorrador del K +.

Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones de \i\lo\lroteína de bala densidad (LDL) e incrementan la proporción entre LDL y lipoproteína de alta densidad. En estudios epidemiológicos y en investigaciones respecto de fánnacos que disminuyen los lípidos, se ha encontrado enlace entre LDL aumentada e incremento de la cardiopatía coronaria, lo cual justifica la consideración de que la LDL es un marcador sustitutivo de morbilidad y mortalidad por cardiopatía coronaria. En la actualidad, se desconoce si el incremento de la proporción entre LDL y lipoproteína de alta densidad, originado por diuréticos, en realidad es predictivp de aumento de la cardiopatia coronaria en pacientes que reciben dichos fánnacos, y hasta que se completen estudios de morbilidad y mortalidad adecuados en los que se comparen los antihipertensores, el efecto de los diuréticos tiazídicos sobre los lipidos plasmáticos puede ser un motivo de preocupación, pero no para hacer recomendaciones definitivas en cuanto a la elección de esos fánnacos respecto de otros antihipertensores.

En estudios epidemiológicos, la hipertrofia del ventrículo izquierdo constituye un potente factor predictivo do un incremento de muerte de origen cardiaco en hipertensos. Los diuréticos tiazídicos son menos eficaces para reducir la hipertrofia del ventrículo izquierdo, que otros antihipertensores como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (DahlOf y coL, 1992).

Los diuréticos tiazídicos incrementan la hemoglobina glucosilada en diabéticos (Gall y col., 1992). Este dato, junto con pruebas de que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina retrasan el deterioro de la fun-


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840 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

ción renal en esos pacientes, sugiere que los diuréticos tiazídicos no son los medicamentos más adecuados en la monoterapia de hipertensos diabéticos.

Todos los diuréticos parecidos a tiazida cruzan la placenta, pero no se ha encontrado que tengan efectos adversos directos sobre el feto. Comoquiera que sea si la administración de úna tiazida se inicia durante el embarazo, hay riesgo de disminución transitoria de volumen que puede suscitar hipoperfusión placentaria. Dado que las tiazidas aparecen en la leche materna, éstas han de evitarse en madres que amamantan.

Elección de un diurético tiazidico como fármaco inicial en el tratamiento de hipertensión. Pocos temas acerca de la hipertensión son más controvertidos que el hecho de si los enfermos deben recibir un diurético como el medicamento inicial o el único para tratar hipertensión (Joint National Committee, 1993; Tobian y col., 1994). La respuesta definitiva a esta pregunta espera que se complete un estudio cHnico grande (el estudio ALLHAT) efectuado por los National Institutes of Health, en el que se compara un diurético tiazídico con otros antihipertensores como los compuestos terapéuticos iniciales o únicos. Por lo pronto, las decisiones se tomarán con base en las interpretaciones de los datos disponibles. Hay varios tipos generales de datos, a partir de los cuales se han inferido interpretaciones, pero ninguno proporciona pruebas convincentes.

Un grupo de datos comprende los efectos metabólicos comentados de los diuréticos tiazidicos: incremento de LDL, disminución del K+, alteración del control de la diabetes, y menorreducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo que la que se alcanza con otros medicamentos. El estudio de pacientes y testigos que demuestra un enlace (dependiente de la dosis) entre esos diuréticos y muerte repentina de origen cardiaco fortalece la inferencia de que la disminución del K+ no es benigna (Siscovick y col., 1994).

Otro tipo de datos son los obtenidos a partir de estudios clínicos que han establecido el beneficio del tratamiento antihipertensor. En estudios clínicos controlados efectuados antes de 1991 en pacientes predominantemente de edades medias, se encontró que el efecto beneficioso del tratamiento antihipertensor sobre la cardiopatía coronaria y la muerte de origen cardiaco es menor que el efecto sobre la apoplejía. Estudios observacionales prospectivos a largo plazo predicen que un decremento de 5 a 6 mm Hg de la presión diastólica debe reducir de 35 a 40% de la apoplejía; en realidad, un análisis de 14 estudios con asignación al azar acerca de farmacoterapia (Collins y col., 1990) revela que la prevalencia de apoplejía letal más la no letal disminuye a 42% (P <0.0002) como consecuencia de ese cambio de la presión diastólica. En tanto los estudios observacionales predicen reducción de 20 a 25% de la cardiopatía coronaria letal más la no letal con una diferencia de 5 a 6 mm Hg de la presión diastólica, el decremento de la presión a este grado con tratamiento antihipertensor sólo redujo la cardiopatía coronaria total a 14% (P <0.01). La apoplejía letal disminuyó a 45% (P <0.0001), en tanto la cardiopatía coronaria letal sólo se redujo a 11% (no significativo)

durante terapéutica antihipertensora. El fracaso de este último tratamiento para proporcionar la reducción esperada de la cardiopatía coronaria, y en particular la mortalidad por esta última enfermedad, ha dado pie a considerables especulaciones, incluso la posibilidad de que los diuréticos que fueron los fármacos que se utilizaron de manera primaria en dichos estudios pueden imponer efectos adversos sobre la cardiopatía coronaria, incluida muerte repentina de origen cardiaco. Esos resultados desalentadores en cuanto a cardiopatía coronaria se obtuvieron en investigaciones en pacientes casi todos de edades medias, en los que se empleó de modo predominante hidroclorotiazida o clortalidona a dosis de hasta 50 mg sin un medicamento ahorrador de potasio.

Después de este metaanálisis de los 14 estudios controlados, dos estudios en ancianos, en quienes se utilizó una dosis baja de hidroclorotiazida (25 mg/día) junto con el compuesto ahorrador de potasio amilorida, mostraron tendencias más favorables en la reducción de la mortalidad de origen coronario, misma que disminuyó a 50% (DahlOf y col., 1991) Y 40% (MRC Working Party, 1992). En este último estudio, la reducción de la apoplejía y de los fenómenos coronarios fue importante bajo tratamiento con diuréticos, en tanto no se observaron reducciones significativas de esos puntos terminales en un grupo de comparación asignado al azar al bloqueador ,B-adrenérgico atenolol.

El método que sigue para seleccionar un diurético como el fármaco inicial se deriva de los datos anteriores. En ancianos (65 años de edad o más), la selección de un diurético tiazídico como fármaco inicial es racional si se administra a dosis de 12.5 a 25 mg de hidroclorotiazida (o equivalente) al dia, y juhto con un medicamento ahorrador de potasio. Esto se basa en la eficacia alta en estudios clínicos con ese tipo de regímenes, el espectro relativamente pequeño de efectos colaterales y el hecho de que los ancianos tienen más probabilidades de presentar un estado de renina disminuido, que predice respuesta adecuada al tratamiento con diuréticos.

En pacientes menores de 65 años de edad, parece estar fundamentada una mayor individualización de la elección del antihipertensor inicial. Los estudios clínicos más tempranos (efectuados en este grupo de edad, con dosis altas del fármaco tiazídico administrado sin compuestos ahorradores de K+), no proporcionan confianza con respecto a los diuréticos tiazídicos, ni los rechazan. La individualización de la elección del fármaco inicial puede considerar varios factores. En diabéticos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) atenúan la decli" nación de la función renal, lo cual hace que estos fármacos sean preferibles a los diuréticos, que pueden alterar la tolerancia a la glucosa en diabetes. Otros compuestos, en particular los inhibidores de la ECA, son más eficaces que los diuréticos para reducir la masa �l ventriculo izquierdo en sujetos con hipertrofia de este último. La raza caucásica, la edad de menos de 65 años, y un estado basal de renina alto o normal predicen una respuesta antihipertensiva a un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o un antagonista de los receptores


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Capítulo 33 Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 841

p-adrenérgicos, superior a la que se obtiene con un diurético.

Otros diuréticos antihipertensores

Los diuréticos tiazídicos son antihipertensores más eficaces que los de asa, como la furosemida y la bumetanida, en pacientes que tienen función renal normal (Ram y col., 1981). Lo más probable es que este efecto diferencial se relacione con la duración breve del efecto de los diuréticos de asa, de modo que una dosis diaria única no causa pérdida netá importante del Na+ durante un periodo de 24 h. La eficacia notoria de estos últimos diuréticos en la producción de natriuresis rápida y profunda constituye un detrimento potencial en el tratamiento de la hipertensión. Cuando se proporciona un diurético de asa dos veces al día, la diuresis aguda puede ser excesiva y originar más efectos adversos que los generados por un diurético tiazídico de acción más lenta y más leve. Los diuréticos de asa producen hipercalciuria, más que la hipocalciuria relacionada con las tiazidas. No obstante, las otras consecuencias metabólicas de las tiazidas y los diuréticos de asa son iguales, entre ellas hipopotasemia, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa y efectos en potencia adversos sobre las concentraciones plasmáticas de lípidos. Los diuréticos de asa pueden ser en particular útiles en personas con hiperazoemia y en aquéllas con edema grave relacionado con un vasodi¡atador como el minoxidil.

Si bien la espironolactona, a dosis de hasta 100 mg/día, es equivalente a la hidroclorotiazida en cuanto a su efecto hipo tensor (Jeunemaitre y col., 1988), las dosis mayores producen incidencia inaceptable de efectos adversos (Schrijver y Weinberger, 1979). La espironolactona puede ser en particular útil en individuos con hiperuricemia, hipopotasemia o intolerancia a la gluOO'1.a importante en clínica y es el fármaco más adecuado para tratar aldosteronismo primario. En contraste con los diuréticos tiazidicos, la espironolactona no afecta las concentraciones plasmáticas del Ca2+ o de la glucosa. No se han estudiado de manera extensa los efectos de la espironolactona sobre los lípidos plasmáticos, pero los datos indican que los cambios en los triglicéridos, el LDL-colesterol y el colesterol total son menores que los que se observan con las tiazidas. Sin embargo, la espironoJ¡lctona puede disminuir la concentración de HDL-colesterol (Falch y Schreiner, 1983). Los otros diuréticos ahorradores de K+, triamtereno y amilorida se utilizan de manera primaria para reducir la caluresis y potenciar el efecto hipotensor de una tiazida (De Carvalho y col., 1980; Multicenter Diuretic Cooperative Study Group, 1981). Esos fármacos deben usarse con precaución, con mediciones frecuentes de las concentraciones plasmáticas del K+ en sujetos predispuestos a hiperpotasemia. Los pacientes que toman espironolactona, amilorida o triamtereno deben recibir inform ación con respecto a la posibilidad de que el uso concurrente de "sustitutos de sal" que contienen K+ tal vez produzca hiperpotasemia. La insuficiencia renal es una contraindicación relativa para el uso de diuréticos ahorradores del K+.

Interacciones farmacológicas relacionadas con diuréticos

Puesto que los efectos antihipertensivos de los diuréticos suelen ser aditivos a los de otros antihipertensores, por lo general se emplea un diurético en combinación con otros fármacos. Como

se mencionó, el suministro concurrente de diuréticos con quinidina y otros fármacos que generan taquicardia ventricular polimorfa aumenta mucho el riesgo de esta arritmia inducida por fármacos. Los efectos de los diuréticos parecidos a tiazida, y de asa, que disminuyen el K + Y el Mg2+ también pueden potenciar arritmias que surgen a consecuencia de toxicidad por digitálicos. Los glucocorticoides amplifican la hipopotasemia producida por los diuréticos. Todos los diuréticos disminuyen la depuración de Li+, lo cual da como resultado incremento de las concentraciones plasmáticas de Li+ y toxicidad potencial (Amdisen, 1982).

Los antiinflamatorios no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas reducen los efectos antihipertensivos de los diuréticos. Se desconoce si esta interacción se debe a retención del Na+ como resultado de bloqueo del efecto natriurético del diurético por el antiinflamatorio, o si el efecto se relaciona con inhibición de la síntesis vascular de prostaglandinas (Webster, 1985). Los antiinflamatorios no esteroides, los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos y los inhibidores de la ECA reducen las concentraciones plasmáticas de aldosterona y pueden potenciar los efectos hiperpotasémicos de un diurético ahorrador del K+.

SIMPATICOLITICOS

Desde la demostración en 1 940 de que la extirpación bilateral de la cadena simpática torácica disminuía la presión arterial, la búsqueda de simpaticolíticos químicos eficaces ha sido intensiva. Muchos compuestos se toleraron mal porque producían hipotensión ortostática sintomática, disfunción sexual, diarrea y retención de líquidos, con reducción subsecuente del defecto antihipertensivo. Empero, los fármacos más nuevos, y las combinaciones racionales de esos compuestos con diuréticos y vasodilatadores han superado muchas de tales dificultades. En el cuadro 33- 1 se muestran los subgrupos de simpaticolíticos.

Metildopa

La metildopa (ALDoMET) es un antihipertensor de acción central. Es un profármaco que ejerce su efecto antihipertensivo por medio de un metabolito activo.

La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) se sintetizó como un análogo de la 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) diseñada para inhibir de manera competitiva la aminoácido L-aromático descarboxilasa, enzima en la vía biosintética de las catecolaminas (cap. 6). La estructura de la metildopa se muestra abajo.

El efecto antihipertensivo de la metildopa se descubrió en el transcurso de estudios en cuanto a sus efectos sobre la biosíntesis de aminas aromáticas en hipertensos (Oates y col., 1 960). Si bien la metildopa en realidad inhibió la aminoácido L-aromático descarboxilasa en seres humanos, se encontró que el efecto antihipertensivo no depende del bloqueo de esta enzima, que no es limitador de la tasa de síntesis de catecolaminas; otros inhibidores más potentes de la aminoácido L-aromático descarboxilasa no reduje-


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842 Se(cirjn J' Fúrmacos que a{ectan las filllciones renal y cardio\'ascular

METILDOPA

ron la presión arterial. Otros estudios mostraron que la metildopa, pero no otros inhibidores de la descarboxilasa, disminuía las reservas neuronales de noradrenalina. Al investigar el mecanismo del decremento de esta última, se encontró que la metildopa es metabolizada por la aminoácido L-aromático descarboxilasa en neuronas adrenérgicas hacia a-metildopamina, que después se convierte en una a-metilnoradrenalina (fig. 33- 1 ). La a-metilnoradrenalina se almacena en las vesículas neurosecretorias de neuronas adrenérgicas, y sustituye a la noradrenalina en sí. De este modo, cuando la neurona adrenérgica descarga su neurotransmisor, se libera a-metilnoradrenalina en lugar de noradrenalina.

Dado que la a-metilnoradrenalina es igual de potente que la noradrenalina como vasoconstrictor, la sustitución de esta última por aquélla en las vesículas neurosecretorias adrenérgicas periféricas no altera la respuesta vasoconstrictora a la neurotransmisión adrenérgica. Más bien, la ametilnoradrenalina actúa en el cerebro para inhibir los estímulos eferentes neuronales adrenérgicos desde el tallo encefálico, y este efecto central constituye la prinCipal causa de su efecto antihipertensivo. Es probable que la metilnoradrenalina actúe como un a2 agonista en el tallo encefálico para atenuar la salida de señales adrenérgicas vasoconstrictoras hacia el sistema nervioso simpático periférico.

Muchas pruebas apoyan la conclusión de que la metildopa actúa en el cerebro por medio de un metabolito activo para disminuir la presión arterial (Bobik y col., 1988; Granata y col., 1986; Reid, 1986). En animales de experimentación, el efecto hipotensivo de la metildopa queda bloqueado por los inhibido-

H�O H NH2 I I

HO a 9-� -COOH H CH3

HO� H H HO-O--{-� -NH2

H CH3

H�O H H I I

HO a 9-�-NH2 OH CH3

a-METILDOPA

I aminoácido l-aromático t descarboxilasa

a-METILDOPAMINA + Dopamina¡3-oxidasa

a-METILNORADRENALlNA

Fig. 33-1. Metabolismo de la metildopa en neuronas adrenérgicas. La a-metilnoradrenalina reemplaza a la noradrenalina en las vesículas neurosecretoras.

res de la DOPA descarboxilasa que tienen acceso al cerebro, pero no por inhibidores que quedan excluidos del sistema ner· vioso central (SNC). El efecto hipotensivo también es suprimi· do por inhibidores de la dopamina ¡3-hidroxilasa, y por antago· nistas de los receptores a-adrenérgicos de acción central. Las dosis pequeñas de metildopa que no disminuyen la presión arte· rial cuando se inyectan por vía sistémica desencadenan un efecto hipotensivo cuando se inyectan en la arteria vertebral. La microinyección selectiva de a-noradrenalina en el área C-l de la parte ventrolateral rostral del bulbo raquídeo de rata desenca· dena una respuesta hipotensiva que se evita mediante bloqueo de los receptores a-adrenérgicos. Se cree que la metilnorad renalina inhibe las neuronas en esta área que se encargan de conser· var la descarga en reposo de nervios simpáticos periféricos, y de la transmisión del tono iniciado por barorreflejo. La inhibición a-adrenérgica excesiva de los estímulos eferentes simpáticos puede ser una consecuencia, de la acumulación de metilnoradrenalina en volúmenes mayores a los de la noradrenalina que desplaza; esto quizá dependa de que la metilnoradrenalina no constituye un sustrato para la monoaminooxidasa, la enzima de la cual depende principalmente la eliminación de noradrenalina en el cerebro.

Además de la i'

nhibición de las eferencias simpáticas (mediada por receptores a-adrenérgicos) por la metilnoradrenalina en el área Col de la parte ventrolateral rostral del bulbo raquídeo, también puede ejercer efectos inhibitorios en otros sitios como el núcleo del fascículo solitario, Asimismo, debe considerarse la posibilidad de que otros metabolitos de la metildopa quizá participen en sus efectos cardiovasculares; por ejemplo, la metildopa agota al transmisor en las neuronas .que contienen adrenalina en el tallo encefálico, pero en esas neuronas no hay reemplazo del neurotransmisor normal pora-metiladrenalina (Tung y col., 1988).

Efectos farmacológicos. La metildopa reduce la resistencia vascular sin causar gran cambio del gasto o de la frecuencia cardiacos en pacientes más jóvenes con hipertensión esencial no complicada. Con todo, en sujetos de mayor edad, el gasto cardiaco puede hallarse disminuido como resultado de un decremento de la frecuencia cardiaca y del volumen sistólico; esto depende de relajación de venas y reducción de la precarga. La disminución de la presión arterial es máxima seis a ocho horas después de una dosis por vía oral o intravenosa. Aun cuando el decremento de la presión arterial en posición supina es menor que el que se observa en posición erecta, la hipotensión ortostática sintomática es menos frecuente con la metildopa que con fármacos que actúan exclusivamente sobre las neuronas adrenérgicas periféricas o los ganglios del sistema nervioso autónomo; esto se debe a que la metildopa atenúa, pero no bloquea por completo, la vasoconstricción mediada por barorreceptores. Por ello, se tolera bien durante anestesia quirúrgica. Cualquier hipotell6ión grave es reversible con expansión de volumen. Durante tratamiento con metildopa, el flujo sanguíneo renal se conserva y la función renal no cambia.

Las concentraciones plasmáticas de noradrenalina disminuyen en relación con el decremento de la presión arte-


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Capítulo 33 -!lItihlf!('I"tensores l' la /únllilcoterapill de hll'('I"IL'II';iril/ 843

rial, y esto refleja la disminución del tono simpático. La metildopa también reduce la secreción de renina, pero este no es un efecto importante del medicamento y no se requiere para 'sus efectos hipotensores. Con la administración prolongada de metildopa a menudo se retienen sal y agua de manera gradual, lo cual tiende a disminuir el efecto antihipertensivo. Esto se ha denominado "seudotolerancia" y es posible superarla, utilizando de modo concurrente un diurético. Despierta interés que el tratamiento con metildopa revierte la hipertrofia del ventrículo izquierdo en el transcurso de 12 semanas, sin relación manifiesta con el grado de cambio de presión arterial (Fouad y col., 1982).

Absorción, metabolismo y eliminación. Dado que la metildopa es un profármaco que se metaboliza en el cerebro hacia la forma activa, su concentración plasmática tiene menos importancia para sus efectos como sucede con muchos otros compuestos. Cuando se administra por vía oral, la metildopa se absorbe mediante un transportador aminoácido activo. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren luego de dos a tres horas. El fármaco se distribuye a un volumen al parecer relativamente pequeño (0.4 L/kg) Y se elimina con una vida media de unas dos horas. El transporte de metildopa hacia el sistema nervioso central al parecer también constituye un proceso activo (Bobik y col., 1 986). La metildopa se excreta en la orina principalmente como el conjugado sulfato (50 a 70%) y como el medicamento original (25%). La fracción restante se excreta como otros metabolitos, entre ellos metildopamina, metilnoradrenalina y productos O-metilados de esas catecolaminas (Campbell y col., 1 985). La vida media de la metildopa se prolonga a cuatro a seis horas en pacientes con insufióencia renal.

A pesar de su absorción rápida y vida media breve, el efecto máximo de la metildopa se retrasa seis a ocho horas, incluso después de administración por vía intravenosa, y la duración de acción de una dosis única por lo general es de casi 24 h; esto permite proporcionar dosificación una o dos veces al día (Wright y col., 1982). Lo más probable es que la discrepancia entre los efectos de la metildopa y las concentraciones medidas del fármaco en el plasma se relacionen con el tiempo necesario para que ocurran el transporte hacia el sistema nervioso central, la conversión en los metabolitos activos y la eliminación de tales metabolitos del cerebro. Los individuos con insuficiencia renal son más sensibles al efecto antihipertensivo de la metildopa, pero se desconoce si esto se debe a alteración de la excreción del fármaco o a incremento del transporte hacia el sistema nervioso central.

Efectos adversos y precauciones. Además de disminuir la presión arterial, los metabolitos activos de la metildopa actúan sobre receptores a2-adrenérgicos en el tallo cerebral para inhibir los centros que se encargan de la vigilia y

de la agudeza mental. Así, la metildopa produce sedación, en gran parte transitoria. En algunos enfermos, la disminución de la energía psíquica puede ser un efecto persistente y en ocasiones sobreviene depresión. Los centros medulares que controlan la salivación también quedan inhibidos por los receptores a-adrenérgicos, y la metildopa puede producir sequedad de boca. Otros efectos colaterales que se relacionan con los efectos farmacológicos en el sistema nervioso central comprenden reducción de la libido, signos parkinsonianos e hiperprolactinemia que puede tornarse suficientemente pronunciada como para causar ginecomastia y galactorrea. En sujetos que presentan disfunción del nodo sinoauricular, la metildopa quizá precipite bradicardia grave y paro sinusal, incluso el que ocurre con hipersensibilidad del seno carotídeo.

La metildopa también genera algunas consecuencias adversas que no se relacionan con su efecto farmacológico. La hepatotoxicidad, a veces relacionada con fiebre, es un efecto tóxico infrecuente pero en potencia grave de la metildopa. El diagnóstico expedito de la hepatotoxicidad necesita un umbral bajo para considerar al fármaco como la causa de síntomas parecidos a hepatitis (p. ej., náusea, anorexia) y para efectuar pruebas de hepatotoxicidad (p. ej. , con determinación de la y-glutamil transpeptidasa o la alanino aminotransferasa) a las tres semanas aproximadamente, y de nuevo unos tres meses después del inicio del tratamiento con este fármaco. Se desconoce la incidencia de la hepatitis inducida por metildopa, pero alrededor de 5% de los pacientes presentará incrementos transitorios de la actividad plasmática de alanino aminotransferasa. La disfunción hepática por lo general es reversible al suspender de manera expedita el medicamento, pero recurrirá si se administra metildopa otra vez y se han informado algunos casos de necrosis hepática letal. Es posible que la hepatitts sólo ocurra después de tratamiento a largo plazo con metildopa, pero regularmente aparece antes de tres meses luego del inicio del fármaco. Es recomendable evitar la administración de metildopa en pacientes con hepatopatía.

La metildopa puede causar anemia hemolítica. Al menos 20% de quienes reciben dicho compuesto durante un año presenta prueba de Coombs (prueba antiglobulina) con resultados positivos, que se deben a anticuerpos dirigidos contra el locus Rh en eritrocitos del enfermo. Sin embargo, la aparición de una prueba de Coombs con resultados positivos en sí no constituye una indicación para suspender la metildopa; 1 a 5% de tales pacientes presentará anemia hemolítica que requiere suspender rápidamente el suministro del fármaco. La prueba de Coombs puede permanecer positiva hasta por un año después de que se retira la metildopa, pero la anemia hemolítica por lo general involuciona en semanas. El tratamiento con glucocorticoides puede atenuar la hemólisis grave. Los efectos adversos que son aún más infrecuentes incluyen leucopenia, trombocitopenia, aplasia eritrocítica, síndrome parecido a lupus eritematoso, erupciones cutáneas liquenoides y gra-


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844 S<!ccián l' Fúrmacos que afectan las fimciolles rella/ y cardio\'{/scu/ar

nulomatosas, miocarditis, fibrosis retroperitoneal, pancreatitis, diarrea y malabsorción.

Aplicaciones terapéuticas. La metildopa es un antihipertensor cuando se proporciona con un diurético. Regularmente se tolera bien en sujetos con cardiopatía isquémica y en aquéllos con disfunción sistólica, en quienes reduce la masa del ventrículo izquierdo. Empero, los efectos adversos frecuentes y el potencial de anormalidades inmunitarias y toxicidad de órgano son tales que no se utiliza como fármaco inicial en monoterapia, sino que se reserva para pacientes en quienes haya utilidad especial.

La dosis iniciai habitual de metildopa es de 250 mg dos veces al día, y hay poco efecto adicional con más de 2 g/día. La administración de una dosis única diaria de metildopa al acostarse minimiza los efectos sedantes, pero en algunos enfermos quizá se requiera proporcionar la dosis dos veces al día. También se dispone de una preparación parenteral del etil éster de metildopa, clorhidrato de metildopato (ALDOMET ESTER HYDROCLORIDE). Por

_lo general se aplica por vía intravenosa continua e intermitente, 250 a 1 000 mg cada seis horas. La tasa de desesterificación del metildopato es variable entre los pacientes, y las dosis por vía intravenosa liberan menos metildopa hacia la circulación que la misma dosis por vía oral

Clonidina, guanabenz y guanfacina

En el capítulo 1 0, se analizan los aspectos farmacológicos detallados de los agonistas a2-adrenérgicos c/onidina (CATAPRES), guanabenz (WYTENSIN) y guanfacina (TENEX). Estos fármacos estimulan a los receptores a2-adrenérgicos en el tallo encefálico, lo cual da como resultado disminución de las eferencias simpáticas desde el sistema nervioso central (Sattler y van Zwieten, 1 967; Langer y col., 1980). El decremento de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina se correlaciona de manera directa con el efecto hipotensivo (Goldstein y col. , 1 985; Sorkin y Heel, 1986). Los pacientes que han tenido una transección de la médula espinal por arriba del nivel de las vías eferentes simpáticas, no muestran respuesta hipotensiva a la clonidina (Reid y col, 1 977). A dosis más altas que las que se requieren para estimular a los receptores a2-adrenérgicos centrales, esos fármacos activUl a los receptores a2 en las células de músculo liso vascular. Este efecto explica la vasoconstricción inicial que se observa cuando se toman dosis excesivas de tales compuestos, y se ha postulado que es la causa de la pérdida del efecto terapéutico observada con dosis altas de esos fármacos (Frisk-Holmberg y col., 1984; Frisk-Holmberg y Wibell, 1 986).

Efectos farmacológicos. Los agonistas a2-adrenérgicos disminuyen la presión arterial mediante un efecto tanto sobre el gasto cardiaco como sobre la resistencia periférica. En posición supina, cuando el tono simpático para la

vasculatura es bajo, el principal efecto es reducir tanto la frecuencia cardiaca como el volumen sistólico; con todo, en la posición erecta, cuando las eferencias simpáticas hacia la vasculatura normalmente se hallan aumentadas, esos fármacos disminuyen la resistencia vascular. Siempre ocurre cierto grado de hipotensión ortostática debido a reducción de la circulación venosa (a consecuencia de venodilatación sistémica), .pero la hipotensión postural sintomática es infrecuente en ausencia de disminución de volumen. Hay decremento de los reflejos simpáticos, pero no se encuentran inhibidos por completo y las respuestas simpáticas que se relacionan con el uso de vasodilatadores arteriolares como hidralazina y minoxidil están disminuidas. Aun así, los agonistas az-adrenérgicos no interfieren en la respuesta hemodinámica al ejercicio, y la hipotensión inducida por este último es infrecuente . El decremento del tono simpático cardiaco disminuye la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardiaca. El flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular se hallan conservados. La secreción de renina a menudo está disminuida, aunque mostrará respuesta a la reducción de volumen o a la conservación de una postura erecta; no hay correlación entre la respuesta hipotensiva y e l efecto sobre la actividad de

. renina plasmática. Es posible que ocurra retención de sal y agua con los agonistas a2-adrenérgicos, Y tal vez sea necesario utilizar un diurético de manera concurrente . Los agonistasa2-adrenérgicos de acción central no tienen efecto sobre los lípidos plasmáticos, o bien producen reducción leve del colesterol total, el LDL-colesterol, y de los triglicéridos (Lardinois y Neuman, 1 988).

Cuando se introdujo por vez primera el guanabenz, hubo considerable interés por las observaciones de que podría ser natriurético en animales de experimentación. De cualquier modo, las investigaciones en seres humanos han dado resultados variables. Con el tratamiento a largo plazo, regularmente hay pérdida pequeña de peso, pero no cambios del equilibrio de sal y agua importantes en clínica, lo cual sugiere que la "seudotolerancia" (retención del Na+) que se observa con la metildopa y la guanetidina, quizá no ocurra con el guanabenz. No obstante, los efectos antihipertensivos de los diuréticos y el guanabenz son aditivos. Cuando se administra guanabenz después de una carga de sal, tiene efecto natriurético, y hacia los siete días se alcanza una nueva estabilización del equilibrio del Na+. Se cree que este efecto a corto plazo se relaciona con decremento de la estimulación simpática renal, con reducción subsecuente de la resorción del Na+ en la parte proximal de la nefrona (Gehr y col., 1 986). También se ha demostrado que el guanabenz causa diuresis de agua en algunas situaciones, lo cual tal vez se deba a inhibición de la liberación y de los efectos renales de la vasopresina (Strandhoy, 1 985). La estimulación de receptores a2-adrenérgicos renales mediante el guanabenz inhibe la acumulación (intlucida por vasopresina) de cAMP (Gellai y Edwards, 1 988).

Efectos adversos y precauciones. Si bien los agonistas a2-adrenérgicos casi nunca originan reacciones adversas que pongan en peligro la vida, muchos pacientes presen-


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Capítulo 33 Antihipertensores y la jarmacoterapia de hipertensión 845

tan efectos colaterales molestos y a veces intolerables. En al menos 50% de los enfermos, sobrevienen sedación y xerostomía al inicio del tratamiento con clonidina y guanabenz, así como en 25% de quienes reciben guanfacina (Wilson y col., 1 986). Si bien estos síntomas disminuyen después de varias semanas de tratamiento, al menos 1 0% de los enfermos suspende el fármaco debido a la persistencia de tales efectos, o por impotencia, náusea o desvanecimiento. La xerostomía quizá se acompañe de sequedad de la mucosa nasal, ojos secos, así como de inflamai:ión de la glándula parótida y dolor de la misma. La clonidina genera incidencia más baja de boca seca y sedación cuando se administra por vía transdérmica, quizá porque se evitan concentraciones máximas altas. Los efectos menos frecuentes en el sistema nervioso central incluyen alteraciones del sueño, con sueños o pesadillas vívidos, inquietud y depresión. Los efectos cardiacos relacionados con el efecto simpaticolítico de estos medicamentos incluyen bradicardia sintomática y paro sinusal en pacientes con disfunción del nodo sinoauricular, y bloqueo auriculoventricular (AV) en sujetos con enfermedad del nodo AV o en quienes toman otros fármacos que deprimen a este último. En 1 5 a 20% de los individuos que reciben c10nidina por vía transdérmica, puede aparecer detmatitis por contacto.

La suspensión súbíta de un agonistaa2-adrenérgico puede causar un síndrome de supresión que consta de cefalalgia, aprensión, temblores, dolor abdominal, sudación y taquicardia. La presión arterial quizás aumente hasta cifras por arriba de fas previas al tratamiento, pero es posible que el síndrome ocurra en ausencia de incremento excesi vo de la presión. Los síntomas típicamente ocurren 1 8 a 36 h después de que se suspende el fármaco y se relacionan con aumento de la descarga simpática, según queda de manifiesto por concentraciones plasmáticas y urinarias altas de catecolaminas.. Se desconoce la incidencia exacta del síndrome de supresión, pero se relaciona con la dosis; es infrecuente en quienes toman 0.3 mg o menos al día de c1onidma, y más habitual y grave cuando se suspenden dosis mayores. Se ha informado con todos los fánnacos de esta clase, pero puede ser más leve con guanfacína, quizá debido a su vida media más prolongada. También se ha observado hipertensión de rebote luego de suspender la administración de c10nidina por vía transdérmica (Metz y

col., 1 987). Los enfermos que pennanecen recibiendo un antagonista p-adrenérgico después de que se suspende un agonista aradrenérgico tal vez tengan hipertensión más grave durante el síndrome de supresión.

El tratamiento de este último síndrome depende de la urgencia de la reducción de la presión arteriaL En ausencia de encefalopatía hipertensiva, es posible tratar a los pacientes con la dosis habitual de antihipertensor, que debe reducir la presión antes de dos horas. Cuando se requiere un efecto más rápido, es apropiado el nitroprusiato de sodio, o una combinación de un bloqueador a y p-adrenérgico. En esta situación no deben usarse solos los bloqueado-

res p-adrenérgicos puesto que acentuarán la hipertensión al petmitir que haya vasoconstricción a-adrenérgica sin oposición, causada por las concentraciones circulantes altas de adrenalina.

Dado que se ha descrito hipertensión perioperatoria cuando la clonidina se suspende la noche previa a la operación, los pacientes quirúrgicos que se encuentran bajo tratamiento con un agonista a2-adrenérgico deben cambiarse a otro fármaco antes de la operación electiva, o recibir la dosis matutina, o la c10nidina transdérmica, o ambas, antes del procedimiento. Todos los individuos en quienes se administra uno de esos fármacos han de recibir información acerca del peligro potencial de suspender el medicamento de manera repentina, y cuando se sospecha falta de apego a la prescripción, no deben proporcionarse agonistas a2-adrenérgicos contra hipertensión.

Las interacciones farmacológicas adversas con los agonistas a2-adrenérgicos son infrecuentes. Los diuréticos potencian de manera predecible el efecto hipotensivo de estos fármacos. Los antidepresores tricíc1icos inhiben el efecto antihipertensivo de la c1onidina, pero se desconoce el mecanismo de esta interac-

• •

clon. La dosificación excesiva de un agonista a2-adrenérgico causa

depresión del sensorio, hipertensión transitoria seguida por hipotensión, bradicardia y depresión respiratoria. La respiración deprimida (con miosis) semeja los efectos de un opioide. El tratamiento consiste en apoyo ventilatorio, atropina o un simpaticomimético para bradicardia, y apoyo circulatorio con expansión del volumen sanguíneo, y dopamina o dobutamina si se

•

requiere.

Aplicaciones terapéuticas. Los agonistas aradrenérgicos por lo general se suministran con diuréticos para tratar hipertensión, pero pueden ser eficaces cuando se proporcionan solos; todos los fármacos de esta clase son igual de eficaces (Holmes y col., 1983). Los efectos en el sistema nervioso central son tales que esta clase de medicamentos no constituyen una opción principal para la monoterapia contra hipertensión, ni es la primera elección en el uso conjunto con un diurético. Estos compuestos también son eficaces para disminuir el incremento reflejo de la actividad simpática producido por los vasodilatadores y pueden usarse en lugar de un antagonista p-adrenérgico para este propósito. Dado que el síndrome de supresión de c10nidina predomina en quienes toman dosis más altas del fánnaco, la c10nidina a dosis mayores de 0.3 mg/día no es un tratamiento óptimo en individuos con hipertensión grave.

También se ha empleado clonidina en hipertensos en el diagnóstico de feocromocitoma. La falta de supresión de la concentración plasmática de noradrenalina a menos de 500 pgiml tres horas después de una dosis oral de 0.3 mg de c1onidina, sugiere la presencia de una neoplasia de ese tipo. Cuando los . resultados basados en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina son dudosos, quizá sea útil una modificación de dicha prueba, en la cual se mide la eliminación urinaria de noradrenalina y adrenalina durante toda la noche, después de administrar una dosis de


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846 SeccifÍn ¡ ' Fármacos que afectan las /unciones rellal \ ' umlio msclIlar

0.3 mg de clonidina al acostarse (MacDougall y col., 1988). En los capítulos 1 0, 14 Y 24 se analizan otros usos de los agonistas aradrenérgicos.

Bloqueadores ganglionares

Se comentan en el capítulo 9. Son antihipertensores eficaces, pero en la actualidad su aplicación se limita al tratamiento a corto plazo de hipertensión relacionada con aneurisma disecante de la aorta, y a la producción de hipotensión controlada durante intervención quirúrgica. El fármaco más útil en la disección aórtica es el trimetafán porque reduce la presión arterial como la pendiente ascendente de la curva de presión arterial en la aorta; este último efecto posee importancia para hacer lenta la propagación de la disección. El camsilato de trimetafán (ARFONAD) se aplica por vía intravenosa lenta, 0.3 a 5 mg/min. La hipotensión aumenta al colocar al paciente en posición de Trendelenburg; esto incrementa el estancamiento venoso y da como resultado reducción de la precarga cardiaca. El efecto hipotensor empieza antes de cinco minutos y desaparece en el transcurso de 15 min luego de suspender la administración. La taquifilaxia al efecto antihipertensivo aparece después de 24 a 48 h; esto se debe en parte a expansión del volumen plasmático, y con frecuencia es posible restituir la sensibilidad con diuresis. El trimetafán genera diversos efectos secundarios no deseados, relacionados con bloqueo ganglionar, incluso íleo paralítico, disfunción de la vejiga urinaria, boca seca y visión borrosa. El trimetafán puede producir paro respiratorio cuando se proporcionan más de 5 mglmin, y esas dosis deben evitarse.

Gua nctidina

La guanetidina (ISMELIN) es el prototipo de fármacos que inhiben de manera específica la función de las neuronas adrenérgicas posganglionares periféricas. La guanetidina y compuestos relacionados contienen una mitad fuertemente básica como el grupo guanidina. La estructura de la guanetidina es como sigue:

�H

O

-CH -CH -NH-C 2 2 "-NH2

GUANETIDINA

Sitio y mecanismo de acción. La guanetidina se dirige únicamente a neuronas adrenérgicas periféricas, donde inhibe la función simpática. El fármaco alcanza su sitio de acción mediante transporte activo hacia la neurona a través del mismo transportador que se encarga de la recaptación de noradrenalina (cap. 6). En la neurona, la guanetidina está concentrada dentro de las vesículas neurosecretorias, donde reemplaza a la noradrenalina. Durante la administración a largo plazo, la guanetidina actúa como "neurotransmisor sustitutivo", por cuanto se encuentra en vesículas de almacenamiento, agota al transmisor normal y puede liberarse mediante estímulos que normalmente liberan noradrenalina. Este reemplazo de la noradrenalina por un transmisor inactivo quizás es el principal mecanismo de su efecto bloquea-

dor de neuronas cuando se proporciona a dosis de sostén ham;

tuales. Cuando la guanetidina se administra a dosis agudas gr& des, también parece bloquear el acoplamiento entre excitación! secreción de modo análogo al mecanismo del bloqueo por � bretilio, otro bloqueador de neuronas adrenérgicas (Shand y col. 1 973).

Por vía intramuscular, la guanetidina inicialmente libera no.: radrenalina en un volumen que basta para aumentar la presiÓD arterial. Esto no ocurre al proporcionarla por vía oral, dado q� bajo estas circunstancias la noradrenalina sólo se libera con len!

titud a partir de las vesículas, y la monoaminooxidasa la desi� tegra dentro de la neurona. Sin embargo, debido al potencial de liberación de noradrenalina, la guanetidina está contraindicada en pacientes con feocromocitoma.

Durante el bloqueo de neuronas adrenérgicas con guanetidina, las células efectoras se tornan supersensibles a la noradrenalina. La supersensibilidad es similar a la que se produce median� desnervación simpática posganglionar.

I Efectos farmacológicos. En esencia todos los efectos terapéu· ticos y adversos de la guanetidina dependen del bloqueo simpá� tico (Woosley y Nies, 1 976). Una combinación de venodilatación, que reduce la precarga cardiaca, e inhibición de los nervios sim· páticos cardiacos, da como resultado disminución del gasto cardiaco. Las arteriolas no muestran respuesta al decremento de este último puesto que la guanetidina bloquea la vasoconstricción mediada por actividad simpática. De este modo cuando la actividad simpática es normalmente baja, la presión arterial se reduce moderadamente en la posición supina, pero la presión puede disminuir de modo notorio durante situaciones en las cuales hay incremento de la activación simpática, como la adopción de postura erecta, ejercicio y decremento del volumen plas· mático. Durante tratamiento con guanetidina hay disminución moderada del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular, pero esto no tiene consecuencias clínicas; no hay reducción de la secreción de renina. El volumen plasmático a menudo se expande, lo cual puede disminuir la eficacia antihi· pertensiva de la guanetidina, y e.xige administración de un diurético para restituir el efecto antihipertensivo. La guanetidina no entra en el sistema nervioso central, y el fármaco no afecta la función cerebral.

Absorción, metabolismo y eliminación. La biodisponibilidad de guanetidina es baja y variable, y sólo 3 a 50% de una dosis oral alcanza la circulación sistémica. El medicamento se transporta con rapidez a su sitio de acción intraneuronal, a partir del cual se elimina con una vida media de cinco días. Alrededor de 50% del compuesto se metaboliza, y el resto se excreta sin cam· bios en la orina. Debido a su vida media prolongada, la guaneti· dina puede administrarse una vez al día, y las dosis repetidas a diario se acumularán al menos dos semanas.

Efectos adversos. La guanetidina genera efectos indeseables que se relacionan por completo con bloqueo simpático. La hipotensión sintomática durante la posición de pie, el ejefcicio, la ingestión de alcohol, o el clima frio depende de falta de compensación simpática para esos tipos de estrés. Una sensación general de debilidad se relaciona parcialmente con hipotensión postura\. Casi nunca la guanetidina precipita insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con reserva cardiaca limitada, como resultado de


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C"pitlllo 33 Anlihipcrlcnso/'('s r la jÚ/'11Io c()[(!rapia de hipc/'lcl/Si<Ín 847

decremento del tono adrenérgico cardiaco y retención de líquidos inducida por el fármaco. La disfunción sexual por lo general se presenta como eyaculación tardía o retrógrada. También puede ocurrir diavea y ser de gravedad suficiente como para limitar la dosis. Si bien la diarrea suele atribuirse a bloqueo simpático con predominio parasimpático, la extensión del problema no se correlaciona bien con el grado de bloqueo simpático, y otros fármacos que originan dicho bloqueo pueden causar menos diarrea.

Dado que la guanetidina se transporta de manera activa hacia su sitio de acción, los compuestos que bloquean la captación normal de noradrenalina o que desplazan a esta última desde sus sitios de almacenamiento inhibirán el efecto de la guanetidina. Estos fármacos incluyen antidepresores tri cíclicos, cocaína, clorpromazina, efedrina, fenilpropanolamina y anfetamina (Mitchell y col., 1970).

Aplicaciones terapéuticas. A principios del decenio de 1 970, la guanetidina era un importante antihipertensor para pacientes con hipertensión grave; también se usaba en sujetos que no toleraban los efectos de la metildopa y la reserpina en el sistema nervioso central. En la actualidad, se dispone de muchos medicamentos que son igual de eficaces que la guanetidina y que se toleran mucho mejor, y dicho fármaco sólo constituye una consideración en los infrecuentes casos que no toleran compuestos alternativos, o cuya presión arterial no se controla con los mismos. La dosis habitual de guanetidina es de l O a 50 mg una vez al día; la dosis inicial debe ser de 1 0 mg/día. La guanetidina por lo general se proporciona con un diurético, y la dosificación no debe ajustarse antes de cada dos semanas. Pueden requerirse dosis de hasta 400 mg/día. Se ha descrito un régimen de saturación para control más rápido de la presión arterial en pacientes hospitalizados (Shand y col., 1 975).

Guanadrel

El guanadrel (HYCOREL) es otro bloqueador de neuronas adrenérgicas que contiene guanidina; su estructura se muestra al final del párrafo. El guanadrel y la guanetidina actúan de la misma manera. La principal diferencia entre ambos compuestos yace en sus propiedades farmacocinéticas (Finnerty y Brogden, 1985). La biodisponibilidad del guanadrel es alta (85%), y la vida media de eliminación es de 10 h. De este modo, el guanadrel debe administrarse dos veces al día para producir efecto sostenido y se acumula con rapidez hasta alcanzar estabilidad. Como resultado de la vida media y duración de acción breves, se ha afirmado que la dosis de guanadrel puede ajustarse para evitar algunos de los efectos colaterales de la guanetidina. En realidad, casi todos los estudios indican que la eficacia y los efectos adversos del guanadrel y la guanetidina son similares, con la excepción de incidencia más baja de diarrea con el primero. El guanadrel posee las mismas interacciones farmacológicas que la guanetidina. El medicamento se proporciona dos o más veces al día. La dosis inicial habitual es de 1 0 mg, y las dosis de sostén varían de 20 a 75 mg/día.

�NH aOJCH2-NH-C"

NH2 O

GUANADREL

Reserpina

La reserpina es un alcaloide que se extrae de la raíz de Rauwolfia serpentina (Benth), arbusto trepador natural de la India. En escritos antiguos Hindu Ayurvedic, se encuentran descripciones del uso medicinal de la raíz de esta planta. El uso "moderno" de la raíz entera en el tratamiento de hipertensión y psicosis se describió en la lit\!ratura hindú en 1 93 1 (Sen y Bose, 1 93 1). Empero, los alcaloides de Rauwolfia no se usaron en medicina occidental sino hasta mediados del decenio de 1 950. La reserpina fue el primer medicamento que se encontró que interfiere en la función del sistema nervioso simpático en seres humanos, y su utilización empezó en la era moderna de la farmacoterapia eficaz de la hipertensión. La estructura de la reserpina es como sigue:

O-C O 11

�OCH3

OCH3 o OCH3 CH3

RESERPINA

Sitio y mecanismo de acción. La reserpina se une de manera estrecha a vesículas de almacenamiento y neuronas adrenérgicas centrales y periféricas, y permanece en esos sitios durante periodos prolongados (Giachetti y Shore, 1978). Las vesículas de almacenamiento se toman disfuncionales como resultado de su interacción con reserpina, y las terminaciones nerviosas pierden su habilidad para concentrar y almacenar noradrenalina y dopamina. Las catecolaminas escapan hacia el citoplasma, donde quedan destruidas por la monoaminooxidasa intraneuronal, y se descarga poco o ningún transmisor activo a partir de las terminales nerviosas cuando están despolarizadas. Ocurre un proceso similar en sitios de almacenamiento para la 5-hidroxitriptamina. El agotamiento (inducido por reserpina) de aminas biógenas se correlaciona con datos de disfunción simpática y efectos antihipertensivos. La recuperación de la función simpática exige síntesis de nuevas vesículas de almacenamiento, que toma días a semanas después de que se suspende el fármaco. Dado que la reserpina agota las aminas en el sistema nervioso central, así como en las neuronas adrenérgicas periféricas, es probable que sus efectos antihipertensivos se relacionen con un efecto central y uno periférico; es indudable que muchas de las consecuencias adversas de la reserpina se relacionan con su acción en el sistema nervioso central.

Efectos farmacológicos. Tanto el gasto cardiaco como la resistencia vascular periférica están reducidos durante el tratamiento a largo plazo con reserpina. Puede sobrevenir hipotensión ortostática, pero casi nunca provoca síntomas. Hay decremento de la frecuencia cardiaca y de la secreción de renina. Se observa retención de sal y agua, lo cual suele producir "seudotolerancia".

Absorción, metabolismo y eliminación. Se dispone de pocos datos acerca de las propiedades farmacocinéticas de la reserpina debido a la falta de una evaluación que haga posible detectar


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848 Sección V Fármacos que afectan las [unciones renal y cardiovascular

concentraciones bajas del fármaco o sus metabolitos. La reserpina unida a vesículas de almacenamiento aisladas no se puede eliminar mediante diálisis, lo cual indica que la unión no está en equilibrio con el medio circunvecino. Debido a la naturaleza irreversible de la unión a reserpina, es poco probable que el volumen del fármaco en el plasma tenga relación constante con la concentración del medicamento en el sitio de acción. La reserpina se metaboliza por completo, y el fármaco original no se excreta sin cambios.

Toxicidad y precauciones. Casi todos los efectos de la reserpina se deben a su acción sobre el sistema nervioso central. Las consecuencias adversas más frecuentes incluyen sedación e inhabilidad para concentrarse o desempeñar tareas complejas. Es más grave la depresión psicótica ocasional que puede conducir a suicidio. La depresión por lo general aparece de manera insidiosa en el transcurso de muchas semanas o meses, y a causa del inicio tardío y gradual de los síntomas es posible quC( no se atribuya al fármaco. La reserpina ha de suspenderse ante el primer signo de depresión y nunca se administre cuando hay antecedente de este trastorno, misma que parece ser infrecuente con dosis de 0.25 mg/día o menos, pero llega a suceder. Otros efectos adversos incluyen congestión nasal y exacerbación de enfermedad ulcerosa péptica, que es poco habitual con dosis pequeñas por vía oral. La literatura contiene estudios epidemiológicos que parecieron enlazar a la reserpina con cáncer mamario. Es casi seguro que esos datos dependieron del sesgo en la selección de enfermos, y datos recientes no apoyan la afirmación de que la reserpina constituya un factor de riesgo en la aparición de dicho tipo de cáncer (Feinstein, 1 988).

Aplicaciones terapéuticas. La reserpina fue el simpaticolítico que se utilizó en el Veterans Administration Cooperative Study que sirve como punto de referencia y que demostró los efectos beneficiosos del tratamiento de la hipertensión (Veterans Administration Cooperative Study Group onAntihypertensiveAgents, 1967, 1 970), pero con la disponibilidad de fármacos más nuevos que son eficaces y se toleran bien, el uso de reserpina ha disminuido debido a sus efectos adversos en el sistema nervioso central. Sin embargo, en estudios comparativos, la reserpina a dosis bajas, junto con un diurético, se toleró tan bien como las combinaciones de un diurético con propranolol o metildopa. La principal ventaja de la reserpina es que es mucho menos costosa que otros antihipertensores. La reserpina se utiliza una vez al día con un diurético, y se requieren varias semanas para alcanzar un efecto máximo. La dosis diaria debe limitarse a 0.25 mg o menos, y dosis de apenas 0.05 mgldía pueden resultar eficaces cuando también se administra un diurético.

Metirosina

La metirosina (DEMsER) es una (-)-a-metil-L-tirosina. La estructura se muestra al final del párrafo. Es un inhibidor de la tirosina hidroxilasa, que cataliza la conversión de tirosina en DOPA; éste es el paso limitador en la tasa de la biosíntesis de catecolaminas (cap. 6). A dosis de l a 4 g/día, la metirosina disminuye la biosíntesis de catecolaminas de 35 a 80%, en pacientes con feocromocitoma. El decremento máximo de fa síntesis sólo ocurre después de varios días, y el efecto puede valorarse con mediciones de las catecolaminas y sus metabolitos en orina.

� CH, H�CH,-{-COOH

NH,

METIROSINA

La metirosina se emplea como coadyuvante para la fenoxi· benzamina y otros bloqueadoresa-adrenérgicos en el tratamiento del feocromocitoma maligno y en la preparación preoperatoria para extirpación de feocromocitoma (Brogden y col., 1981). La metirosina conlleva riesgo de cristaluria, que puede minimizar· se al conservar un volumen diario de orina de más de 2 L. Otro. efectos adversos incluyen hipotensión ortostática, sedación, sigo nos extrapiramidales, diarrea, ansiedad y alteraciones psíquicas. Las dosis deben titularse con sumo cuidado para alcanzar inhi. bición importante de la biosíntesis de catecolaminas y, aun asf, minimizar los efectos adversos sustantivos.

Antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos

Cuando se investigaron por primera vez en pacientes, no se esperaba que los bloqueadores de los receptores ,B-adrenérgicos tuvieran efectos antihipertensivos. Empe. ro, se encontró que el pronetalol, un fármaco que nunca se comercializó, reduce la presión arterial en hipertensos con angina de pecho. Este efecto antihipertensivo después se demostró para el propranolol y todos los antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos. Las propiedades farmacológicáS de estos medicamentos se analizan en el capítulo 10; aquí se describirán las características pertinentes a su uso en hipertensión.

Sitio y mecanismo de acción. El antagonismo de los re· ceptores ,B-adrenérgicos afecta la regulación de la circula· ción por medio de diversos mecanismos, entre ellos reduc· ción de la contractilidad miocárdica y del gasto cardiaco. Una consecuencia importante del bloqueo de los recepto· res ,B-adrenérgicos es el decremento de la secreción de renina, con disminución resultante de angiotensina 11. Muchas pruebas apoyan el concepto de que la reducción de la angiotensina 11, con sus múltiples consecuencias sobre el control circulatorio y sobre la aldosterona, contribuye de manera importante al efecto antihipertensivo de esta clase de fármacos que actúa junto con los efectos cardiacos. Está claro que los bloqueadores ,B-adrenérgicos generan efectos que no parecen depender de la renina, en particular cuando se administran a dosis más altas. Se han postulado varios mecanismos para explicar una disminución (no dependiente de renina) de la presión arterial, incluso alteración del control del sistema nervioso simpático a nivel del sistema nervioso central, un cambio de la sensibilidad de los baroreceptores, una alteración de la función de neuronas adrenérgicas periféricas e incremento de la biosíntesis de prostaciclina. Dado que todos los antagonistas ,B-adrenérgicos son antihipertensores eficaces, y que el (+ )-propranolol,


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que tiene poca actividad bloqueadora de los receptores 13-adrenérgicos, no influye sobre la presión arterial, el efecto terapéutico antihipertensivo de tales compuestos se relaciona sin duóa con bloqueo de los receptores f3-adrenérgicos.

Efectos farmacológicos. Los bloqueadores f3-adrenérgicos varían en cuanto a su liposolubilidad, selectividad por el receptor f3 l -adrenérgico, presencia de actividad simpaticomimética agonista parcial o intrínseca, y propiedades estabilizadoras de membrana. Independientemente de esas diferencias, todos los antagonistasf3-adrenérgicos son igual de eficaces como antihipertensores. Los fármacos sin actividad simpaticomimética intrínseca producen reducción inicial del gasto cardiaco y aumento (inducido por reflejo) de la resistencia períférica, sin cambio neto de la presión arteria1. En pacientes que responden con disminución de esta última, la resistencia periférica vuelve a las cifras previas al tratamiento en algunas horas o días. Es esta normalización tardía de la resistencia vascular ante disminución persistente del gasto cardiaco 10 que explica la reducción de la presión arterial (van den Meiracker y co1. , 1988). Los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca originan menos consecuencias sobre la frecuencia y el gasto cardiacos en reposo, y el decremento de la presión arterial se correlaciona con disminución de la resistencia vascular por debajo de las cifras previas al tratamiento, quizá debido a estimulación de receptores P2-adrenérgicos que median la vasodilatación.

Casi todos los antagonistas p-adrenérgicos reducen el flujo sanguíneo renal a corto plazo, pero los informes de deterioro de la función renal vinculados con la administración a largo plazo de esos fármacos son infrecuentes. Aun así, es posible que persistan reducciones pequeñas del flujo plasmático renal y de la filtración glomerular, en particular con los medicamentos no selectivos que bloquean los receptores tanto PI como P2-adrenérgicos.

Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos de los bloqueadores f3-adrenérgicos se comentan en el capítulo 10. Esos fármacos deben evitarse cuando hay enfermedad reactiva de las vías respiratorias (asma), o disfunción del nodo sinoauricular o auriculoventricular. Los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos no deben ser los fármacos iniciales empleados en hipertensos con insúficiencia cardiaca, debido a la combinación nociva de un decremento de la contractilidad miocárdica junto con aumento de la resistencia vascular periférica. Después de que la insuficiencia cardiaca se ha abordado desde los puntos de vista diagnóstico y terapéutico, incluso reducción de la resistencia vascular periférica con otro fármaco, los bloqueadores P pueden considerarse como componentes racionales del tratamiento antihipertensivo a largo plazo. Los pacientes con diabetes insulinodependiente también reaccionan mejor con otros fármacos.

Capillita 33 Antihipcrtensares y ta farmacotc:rapia de hipertensión 849

Los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos sin actividad simpaticomimética intrínseca aumentan las cifras de triglicéridos en plasma y disminuyen los de HQLcolesterol, sin cambiar las concentraciones totales de este último. Los bloqueadores f3-adrenérgicos con actividad simpaticomimética intrínseca tienen poco efecto o ninguno sobre los lípidos sanguíneos o aumentan el HDL-colesterol. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de tales efectos.

La suspensión repentina de algunos bloqueadores Padrenérgicos puede producir un síndrome de supresión que recuerda la hiperactividad simpática; esto quizás exacerbe los síntomas de arteriopatía coronaria. Cuando se suspenden los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos en hipertensos, se ha notado hipertensión de rebote hasta cifras más altas que las previas al tratamiento (Houston y Hodge, 1988). De este modo, los bloqueadores f3-adrenérgicos no deben suspenderse de manera súbita, salvo bajo observación constante; es necesario disminuir la dosis de modo progresivo durante l O a 14 días antes de la suspensión.

Los antiinflamatorios no esteroides como la indometacina pueden reducir el efecto antihipertensivo del propranolol, y quizá de otros antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos. Este efecto tal vez se relacione con inhibición de la síntesis vascular de prostaciclina, así como con retención del Na+ (Beckmann y col., 1988).

La adrenalina genera hipertensión y bradicardia graves en presencia de un antagonista no selectivo de los receptores p-adrenérgicos. Esto se debe a la estimulación sin oposición de los ryceptoresa-adrenérgicos cuando se bloquean los receptores /32 vasculares, y la bradicardia es el resultado de estimulación vagal refleja. Esas respuestas hipertensivas "paradój icas" a los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos se han observado en sujetos con hipoglucemia o feocromocitoma, o durante supresión de clonidina o administración de adrenalina como fármaco terapéutico.

Aplicaciones terapéuticas. Los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos proporcionan tratamiento eficaz contra muchas enfermedades cardiovasculares y de otros tipos, y son útiles contra la hipertensión de cualquier grado. A pesar de notorias diferencias de sus propiedades farmacocinéticas, la duración del efecto antihipertensivo de todos los bloqueadores P basta para permitir administración dos veces al día. Las poblaciones que tienen menor respuesta antihipertensiva a los bloqueadores P incluyen los ancianos y los afroestadounidenses, pero algunos individuos en esos grupos tal vez generen respuesta excelente. Se ha demostrado que los fumadores poseen menor respuesta antihipertensiva al propranolol que los no fumadores, pero esto puede no ser el caso con un antagonista selectivo de los receptores PI como el metoprolol (lPPPSH Collaborative Group, 1985; Medical Research Council Working Party, 1985; Wikstrand y col . , 1988). Los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos casi nunca causan


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850 Sección V Fármacos que afectan las filllciones renal y cardiovascular

retención de sal y agua, y no se requiere proporcionar un diurético para evitar edema o tolerancia. Comoquiera que sea, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos cuando se combinan con bloqueadores f3. La combinación de un antagonista de los receptores f3-adrenérgicos, con un diurético y un vasodilatador es eficaz en pacientes que requieren un tercer fármaco. Cuando el minoxidil es el vasodilatador, esta combinación permite controlar la presión arterial en la mayoría de los enfermos, incluso si muestran resistencia a otros regímenes.

Antagonistas de los receptores a-adrenérgicos

La creación de fármacos que bloquean de manera selectiva los receptores a ,-adrenérgicos sin afectar a los a2-adrenérgicos ha agregado otro grupo de antihipertensores eficaces. Las propiedades farmacológicas de tales compuestos se analizan en detalle en el capítulo 10 . Elprazosín (MINIPRESS), terazosina (HYTRIN), y doxazosina (CARDURA) son los fármacos que están disponibles para tratar la hipertensión. Además, una parte importante de los efectos antihipertensivos de fármacos que se encuentran en investigación, como el ketanserina, el indoramina y el urapidil, puede depender del bloqueo de receptores a , -adrenérgicos (Cubeddu, 1988).

Efectos farmacológicos. Al principio, los antagonistas a , -adrenérgicos aminoran la resistencia arteriolar y la capacitancia venosa; esto causa incremento reflejo (mediado por actividad simpática) de la frecuencia cardiaca y de la actividad de renina plasmática. Durante tratamiento a largo plazo, la vasodilatación persiste pero el gasto y la frecuencia cardiacos así como la actividad de renina plasmática vuelven a lo normal. El flujo sanguíneo renal no cambia durante el tratamiento con antagonistas de los receptores a , -adrenérgicos. El bloqueo a , -adrenérgico genera hipotensión postural de magnitud variable, dependiendo del volumen plasmático. Durante la administración continua en muchos pacientes sobreviene retención de sal y agua, y esto atenúa la hipotensión postural. Los antagonistas de los receptores a , -adrenérgicos reducen las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, así como el colesterol total y el LDL-colesterol, y aumentan el HDL-colesterol. Esos efectos en potencia favorables en los lípidos perststen cuando se proporciona al mismo tiempo un diurético tiazídico. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de esos cambios inducidos por fármacos.

Efectos adversos. La principal precaución con respecto al uso de antagonistas de los receptores a , -adrenérgicos contra la hipertensión es el denominado fenómeno de primera dosis: hipotensión ortostática sintomática que ocurre en el transcurso de 90 min luego de la dosis inicial del fármaco, o cuando la dosificación se incrementa con rapi-

dez. Este efecto puede observarse hasta en 50% de los enfermos, y es en particular probable en personas que ya, están recibiendo un diurético o un antagonista de los receptores f3-adrenérgicos. Después de las primeras dosis, aparece tolerancia a esta respuesta hipotensiva notoria.

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Aplicaciones terapéuticas. Los antagonistas de los receptoresa,-adrenérgicos pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertensión de cualquier grado, pero esos compuestos casi nunca son eficaces por sí solos, salvo en sujetos con hipertensión de leve a moderada. Los diuréticos y antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos aumentan la eficacia de los bloqueadores a , . El prazosín no es el fármaco más adecuado en personas con feocromocitoma porque aún puede sobrevenir una respuesta vasoconstrictora a la adrenalina por activación de receptoresaradrenérgicos vasculares no bloqueados.

Antagonistas de los receptores a y ,B-adrenérgicos

combinados

El labetalo/ (NORMODINE, TRANDATE) (cap. 1 0) es una mezcla equimolar de cuatro estereoisómeros. Un isómero es un antagonista de los receptores a ,-adrenérgicos (como el prazosín), otro es un antagonista no selectivo de los receptores ,B-adrenérgicos, con actividad agonista parcial (como el pindolol), y los otros dos isómeros son inactivos. El isómero que es el antagonista de los receptores ,B-adrenérgicos se está investigando como un fármaco separado (di/eva/al) (Lund-Johansen, 1988). EI labetalol disminuye la presión arterial al reducir la resistencia vascular como consecuencia de bloqueo de los receptores a, -adrenérgicos y estimulación de los ,Bz-adrenérgicos. No hay decremento del gasto cardiaco en reposo. Debido a su capacidad para bloquear a los receptores a, -adrenérgicos, el labetalol por vía intravenosa reduce la presión con suficiente rapidez como para que sea útil en urgencias hipertensivas. Administrado a largo plazo, el labetalol tiene la eficacia y los efectos colaterales que se esperarían con cualquier combinación de antagonistas de los receptores p y a,-adrenérgicos; también plantea las desventajas inherentes en productos combinados a dosis fijas.

VASODILATADORES

Hidralazina

La hidralazina (APRESOLINE) fue uno de los primeros antihipertensores activos por vía oral que se comercializó en Estados Unidos; sin embargo, inicialmente se empleó con poca frecuencia debido a taquicardia y taquifilaxia. Con una mejor comprensión de las respuestas cardiovasculares compensadoras que acompañan al uso de los vasodilatadores arteriolares, la hidralazina se combinó con simpaticolíticos y diuréticos, y se obtuvieron mejores resultados terapéuticos. Se han sintetizado muchas ftalazinas con la esperanza de producir fármacos vasoactivos, pero única-


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mente las que tienen mitades hidrazina en la posición 1 0 4 del anillo generan actividad vasodilatadora (Reece, 1 98 1). Ninguno de los análogos plantea ventaja alguna sobre la hidralazina. Esta última ( l -hidrazinoftalazina) tiene la fórmula estructural que sigue:

HIDRALAZINA

Sitio y mecanismo de acción. La hidralazina causa relajación directa del músculo liso arteria lar. Se desconoce el mecanismo molecular de este efecto. No es un dilatador de vasos de capacitancia (p. ej. , coronarias epicárdicas) y no relaja el músculo liso venoso. La vasodilatación inducida por hidralazina se relaciona con estimulación potente del sistema nervioso simpático, 10 cual da como resultado incremento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad, aumento de la actividad de renina plasmática, y retención de líquido; todos esos fenómenos contrarrestan el efecto antihipertensivo de la hidralazina. Si bien la mayor parte de la actividad simpática se debe a un reflejo mediado por barorreceptores, la hidralazina estimula la liberación de noradrenalina a partir de terminales nerviosas simpáticas y aumenta de manera directa la contractilidad miocárdica (Azuma y col., 1987).

Efectos farmacológicos. Casi todos los efectos de la hidralazina se confinan al sistema cardiovascular. El decremento de la presión arterial después de proporcionar hidralazina se vincula con disminución selectiva de la resistencia vascular en las circulaciones coronaria, cerebral y renal, con efecto más pequeño en piel y músculos. Debido a dilatación preferencial de las arteriolas sobre las venas, se observa con cierta frecuencia el problema de hipotensión postural; la hidralazina disminuye la presión arterial por igual en las posiciones supina y erecta. Si bien la hidralazina aminora la resistencia vascular pulmonar, el mayor incremento del gasto cardiaco puede causar hipertensión pulmonar leve. Es dificil predecir qué pacientes presentarán este tipo de respuesta, pero es posible atenuar el incremento del gasto cardiaco mediante la administración de bloqueadores de los receptores f3-adrenérgicos.

Absorción, metabolismo y eliminación. La hidralazina se absorbe bien por el tubo digestivo, pero la biodisponibilidad sistémica es baja ( 1 6% en los acetiladores rápidos y 35% en los lentos). Dado que el compuesto acetilado es inactivo, la dosis que se requiere para producir un efecto sistémico es mayor en acetiladores rápidos. La Nacetilación de la hidralazina ocurre en intestino, o en hígado, o en ambos. La tasa de acetilación está determinada por factores genéticos; alrededor de 50% de los estado-

unidenses son acetiladores rápidos, y 50%, lentos. La vida media de la hidralazina es de una hora, y la depuración sistémica del fármaco es de alrededor de 50 mllkg/min. Dado que la depuración sistémica excede el flujo sanguíneo hepático, debe ocurrir metabolismo extrahepático. En realidad, la hidralazina se combina con rapidez con acetoácidos circulantes para formar hidrazonas, y el principal metabolito que se recupera del plasma es la hidralazina ácido pirúvico hidrazona. Este metabolito tiene vida media más prolongada que la hidralazina, pero no parece ser muy activo (Reece y col., 1985). Si bien la tasa de acetilación es un determinante de importancia de la biodisponibilidad de la hidralazina, no participa en la eliminación sistémica del fármaco, quizá porque la depuración hepática es tan alta que la eliminación sistémica está principalmente en función del flujo sanguíneo hepático.

La concentración plasmática máxima de hidralazina, y el efecto hipotensivo máximo de esta última ocurren en el transcurso de 30 a 1 20 min luego de la ingestión. Aun cuando la vida media en el plasma es de alrededor de una hora, el efecto hipotensivo de la hidralazina puede durar hasta 12 h. No hay una explicación clara para esta discrepancia.

Toxicidad y precauciones. Después del uso de hidralazina ocurren dos tipos de efectos adversos. El primero, que son extensiones de los efectos farmacológicos del medicamento, incluye cefalalgia, náusea, rubor, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, desvanecimiento y angina de pecho. Aparece isquemia miocárdica debido al incremento de la demanda de oxígeno impuesto por la estimulación (inducida por barorreflejo) del sistema nervioso simpático, y porque la hidralazina no dilata las coronarias epicárdicas; así, la dilatación arteriolar que genera puede causar "robo" de flujo sanguíneo, que disminuye el riesgo en la región isquémica. Después de administración por vía parenteral en pacientes con arteriopatía coronaria, la isquemia mioéárdica puede ser suficientemente grave y prolongada como para generar infarto manifiesto. Por ello, suministrar hidralazina por vía parenteral está contraindicado en hipertensos con arteriopatía coronaria, y no es recomendable en la mayoría de los hipertensos de más de 40 años de edad. Además, si el compuesto se utiliza solo, quizás ocurra retención de sal, con aparición de insuficiencia cardiaca congestiva de gasto alto. Estos síntomas fueron frecuentes durante el uso clínico temprano de hidralazina; dado que apareció taquifilaxia, la dosis diaria del fármaco se aumentó con frecuencia a 400 a 1 000 mg. Cuando se combina con un bloqueador de los receptores f3-adrenérgicos y un diurético, la hidralazina se tolera mejor, aunque aún se describen efectos adversos como cefalalgia, lo cual tal vez requiera suspender el fármaco.

El segundo efecto de tipo adverso depende de reacciones inmunitarias, de las cuales el síndrome de lupus inducido por fármacos es el más frecuente. La administración de hidralazina también puede dar como resultado un pa-


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decimiento que semeja enfermedad del suero, anemia he� molítica, vasculitis y glomerulonefritis rápidamente progresiva. Se desconoce el mecanismo de estas reacciones

. autoinmunitarias, pero se ha demostrado que la hidralazina inhibe la metilación del DNA e induce autorreactividad en células T (Comacchia y col., 1988).

El síndrome de lupus inducido por fármacos por lo general ocurre después de al menos seis meses de tratamiento continuo con hidralazina, y su incidencia se relaciona con dosis, género, fenotipo del acetilador y raza (Perry, 1 973). En un estudio, después de tres años de tratamiento con hidralazina, sobrevino lupus inducido por fármacos en 10 .4% de quienes recibieron 200 mg/día, 5 .4% de los que recibieron 1 00 mg/día, y ninguno de quienes recibieron 50 mg/día (Cameron y Ramsay, 1984). La incidencia es cuatro veces más alta en mujeres que en varones, y el síndrome se observa con mayor frecuencia en caucásicos que en afroestadounidenses. La tasa de conversión a una prueba de anticuerpos antinucleares con resultados positivos es más rápida en acetiladores lentos que en los rápidos, lo cual sugiere que la causa es el fármaco natural o un metabolito no acetilado. Empero, dado que la mayoría de los pacientes con pruebas de anticuerpos antinucleares con resultados positivos no presenta el síndrome de lupus inducido por fármacos, es innecesario suspender la hidralazina, a menos que aparezcan datos clínicos del síndrome. Estos hallazgos son similares a los de otros síndromes de lupus inducido por fármacos, y constan principalmente de artralgia, artritis y fiebre. Es posible que haya pleuritis y pericarditis, y el derrame pericárdico en ocasiones origina taponamiento cardiaco. Suspender el medicamento es todo lo que se requiere en la mayoría de los enfermos con el síndrome de lupus inducido por hidralazina, pero los síntomas pueden persistir en algunos individuos y quizá se requiera administración de glucocorticoides.

La hidralazina también puede generar una polineuropatía que muestra respuesta a la piridoxina. El mecanismo parece relacionarse con la habilidad de la hidralazina para combinarse con piridoxina y formar una hidrazona. Este efecto adverso es muy infrecuente con dosis hasta de 200 mg/día.

Aplicaciones terapéuticas. La hidralazina casi nunca se utiliza como monoterapia en el tratamiento a largo plazo de hipertensión debido a la aparición de taquifilaxia consecutiva a incremento del gasto cardiaco y retención de líquidos. Además, el compuesto ha de emplearse con gran precaución en ancianos e hipertensos con arteriopatía coronaria debido a la posibilidad de precipitación de isquemia miocárdica. La dosis habitual de hidralazina por vía oral es de 25 a 1 00 mg dos veces al día. La administración dos veces al día es igual de eficaz que cuatro veces al día para controlar la presión arterial, independientemente del fenotipo de acetilador. La hidralazina se aplica por vía intramuscular, 20 a 40 lXlg, cuando hay necesidad urgente de disminuir la presión arterial. La dosis máxima recomendada de este compuesto es de 200 mg/día para minimizar el síndrome de lupus inducido por fármacos. Los acetiladores lentos muestran mejor respuesta a esta dosificación

que los rápidos a causa de la mayor biodisponibilidad del medicamento.

La hidralazina se ha I1tilizado ampliamente para tratar la hipertensión que -ocurre durante el embarazo. Con todo, cabe emplearla con precaución en etapas tempranas de este último puesto que puede combinarse con DNA y causar una prueba de Ames con resultados positivos (Williams y col., 1980). La hidralazina por vía parenteral se ha usado para tratar urgencias hipertensivas durante la gestación, pero no se recomienda en la terapéutica de urgencias hipertensivas en pacientes que se encuentran en el límite de edad para arteriopatía coronaria. El fármaco está contraindicado para producir a corto plazo hipotensión en personas con aneurisma disecante de la aorta, o en aquéllas con cardiopatía sintomática de origen isquémico.

Minoxidil

El descubrimiento en 1965 del efecto hipotensivo del minoxidil (LONITEN) fue un avance importante en el tratamiento de la hipertensión, puesto que ha resultado eficaz en sujetos con las formas de hipertensión más graves y resistentes a fármacos. La estructura química del minoxidi! es como sigue:

MINOXIDIL

Sitio y mecanismo de acción. El minoxidil no es activo in vitro sino que debe metabolizarse mediante la sulfotransferasa hepática hacia la molécula activa, minoxidil N-O sulfato (McCall y col., 1983); la formación de este metabolito activo constituye una vía menor en la eliminación metabólica del minoxidil. El sulfato de minoxidil relaja el músculo liso vascular en sistemas aislados, en los cuales el fármaco original es inactivo. El sulfato de minoxidil activa los canales del potasio regulados por ATP. Al abrir dichos canales en el músculo liso y, así, permitir el flujo de salida de ese elemento, ocurre hiperpolarización del músculo liso y relajación del mismo (Leblanc y col., 1989).

Efectos farmacológicos. El minoxidil produce vasodilatación arteriolar en esencia sin efecto sobre los vasos de capacitancia; el fármaco semeja a la hicfralazina y el diazóxido a este respecto. El minoxidil incrementa el flujo sanguíneo hacia piel, músculo esquelético, tubo digestivo y corazón, más que hacia el sistema nervioso central. La elevación desproporcionada del flujo sanguíneo hacia corazón puede tener una base metabólica, por cuanto la ad-


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ministración de minoxidil se relaciona con incremento reflejo de la contractilidad miocárdica y aumento del gasto cardiaco. Este último quizá muestre incremento notorio de hasta trei). a cuatro veces. El principal determinante del aumento del gasto cardiaco es el efecto del minoxidil sobre la resistencia vascular periférica para incrementar la circulación venosa hacia corazón; por inferencia a partir de estudios con otros fármacos, la circulación venosa aumentada probablemente depende de incremento del flujo en los lechos vasculares regionales, con una constante de tiempo rápida para la circulación venosa hacia corazón (Ogilvie, 1985). El aumento (mediado por actividad adrenérgica) de la contractilidad cardiaca contribuye al gasto cardiaco incrementado, pero no es el factor causal predominante.

Los efectos del minoxidil sobre los riñones son complejos; es un vasodilatador renal, pero la hipotensión sistémica producida por el fártnaco en ocasiones disminuye el flujo sanguíneo renal. Aun así, en la mayoría de los hipertensos que toman minoxidil, hay mejoría de la función renal, en especial si la disfunción de los riñones depende de hipertensión (Mitchell y col., 1980). El minoxidil es un estimulador muy potente de la secreción de renina, efecto mediado por una combinación de estimulación simpática renal y activación de los mecanismos renales intrínsecos en la regulación de la liberación de renina.

Absorción, metabolismo y eliminación. El minoxidil se absorbe bien a partir del tubo digestivo. Aunque las concentraciones sanguíneas máximas de minoxidil ocurren una hora después de suministrarlo por vía oral, el efecto hipotensor máximo aparece más tarde quizá debido a retraso de la formación del metabolito activo. Sólo 20% del medicamento absorbido se excreta sin cambios en orina, y la principal vía de eliminación es mediante metabolismo hepático. El principal metabolito del minoxidil es el conjugado glucurónido en la posición N-óxido en el anillo pirimidina. Este metabolito es menos activo que el minoxidil, pero persiste más tiempo en el organismo. La magnitud de la biotransformación del minoxidil hacia su metabolito activo, minoxidil N-O sulfato, no se ha evaluado en seres humanos. El minoxidil tiene vida media plasmática de tres a cuatro horas, pero su duración de acción es de 24 h o a veces aún más prolongada. Se ha propuesto que esta discrepancia depende de la persistencia del minoxidil en el músculo liso vascular. De cualquier modo, sin conocimiento de las propiedades farmacocinéticas del metabolito activo, es imposible explicar la duración de acción prolongada.

Efectos adversos y precauciones. , Los efectos adversos del minoxidil son predecibles y pueden dividirse en tres categorías principales: retención de líquidos y sal, efectos cardiovasculares e hipertricosis.

La retención de sal y agua depende del incremento de la resorción en los túbulos renales proximales, que a su vez


es consecutiva a presión de perfusión renal reducida y a estimulación refleja de los receptores a-adrenérgicos de los túbulos renales. Es posible observar efectos antinatriuréticos similares con los otros dilatadores arteriolares (p. ej. , diazóxido e hidralazina). Si bien la administración de minoxidil incrementa la secreción de renina y aldosterona, ese no constituye un mecanismo importante de retención de sal y agua en este caso. La retención de líquido por lo general se controla mediante suministro de un diurético. No obstante, las tiazidas quizá no sean suficientemente eficaces, y tal vez se requiera un diurético de asa. Esto es en especial cierto en cualquier grado de disfunción renal.

Las consecuencias cardiacas de la activación (mediada por barorreceptor) del sistema nervioso simpático durante tratamiento con minoxidil son similares a aquellas que se observan con la hidralazina; hay incremento de la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica y del consumo miocárdico de oxígeno. De este modo, es posible que el minoxidil induzca isquemia miocárdica en sujetos con arteriopatía coronaria. Las respuestas simpáticas cardiacas se atenúan mediante administración simultánea de un bloqueador ¡3-adrenérgico. El incremento (inducido por actividad adrenérgica) de la secreción de renina también puede aminorarse mediante un antagonista de los receptores ¡3-adrenérgicos o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, con incremento del control de la presión arterial.

El aumento del gasto cardiaco desencadenado por el minoxidil genera consecuencias en particular adversas en hipertensos con hipertrofia y disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. Esos ventrículos con adaptabilidad baja muestran respuesta subóptima al incremento de las cargas de volumen, con aumento resultante de la presión de llenado del ventrículo izquierdo. Esto quizás es un contribuidor de importancia al aumento de presión de la arteria pulmonar que se observa en la terapéutica con minoxidil (e hidralazina) en hipertensos, y se complica por la retención de sal y agua causada por el minoxidil. En esos enfermos, el tratamiento con este último puede dar como resultado insuficiencia cardiaca; la terapéutica eficaz con diuréticos reduce el potencial de esa complicación pero no la evita. El derrame pericárdico es una complicación infrecuente pero grave del minoxidil. Aun cuando se describe con mayor frecuencia en sujetos con insuficiencia renal y cardiaca, dicho tipo de derrame puede sobrevenir en personas con función cardiovascular y renal normales. El derrame pericárdico leve y asintomático no es una indicación para suspender el minoxidil, sin embargo es necesario vigilar de manera constante la situación para evitar el progreso hacia taponamiento. El derrame por lo general desaparece cuando se suspende el fármaco, no obstante recurrirá si se reanuda el tratamiento con minoxidil (Reichgott, 1981).

Después de iniciar la terapéutica con minoxidil, suelen observarse ondas T aplanadas e invertidas en el electrocardiograma. Estas no son de origen isquémico y apare-


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cen durante la administración de otros fánnacos que activan los canales de potasio. Esos medicamentos aceleran la repolarización miocárdica, acortan el periodo refractario y uno de ellos, el pinacidil, disminuye el umbral de fibrilación ventricular y aumenta la fibrilación ventricular espontánea en la isquemia miocárdica (Chi y col., 1990). No se ha investigado el efecto del minoxidil sobre el periodo refractario y la fibrilación ventricular isquémica; se desconoce si esos datos aumentan el riesgo de fibrilación ventricular en isquemia miocárdica en seres humanos.

Todos los enfennos que reciben minoxidil durante un periodo prolongado presentan hipertricosis, y es probablemente una consecuencia de la activación de los canales de potasio. El crecimiento de pelo ocurre en cara, espalda, brazos y piernas, y es en particular molesto en mujeres. Para tratar este problema puede usarse rasurado frecuente o depilatorios. El minoxidil tópico (ROGAINE) se comercializa en la actualidad para tratar la calvicie con patrón masculino. El uso local de minoxidil puede causar efectos cardiovasculares sensibles de medición en algunos individuos (Leenen y col., 1988).

Otros efectos colaterales del fánnaco son infrecuentes e incluyen exantemas, síndrome de Stevens-Johnson, intolerancia a la glucosa, ampollas serosanguinolentas, formación de anticuerpos antinucleares y trombocitopenia.

Aplicaciones terapéuticas. Es mejor reservar el minoxidil para tratar hipertensión grave que muestre poca respuesta a otros antihipertensores (Campese, 198 1). Se ha utilizado con resultados satisfactorios en la terapéutica de hipertensión tanto en adultos como en niños. El minoxidil nunca ha de emplearse solo; ha de administrarse de manera concurrente a un diurético para evitar retención de líquidos y con un simpaticolítico (por lo general un antagonista de los receptores p-adrenérgicos) para controlar efectos cardiovasculares reflejos. El fánnaco regulannente se administra una o dos veces al día, pero algunos enfer� mos tal vez requieran dosificación más frecuente para conseguir el control adecuado de la presión arterial. La dosis inicial del minoxidil puede ser de apenas 1.25 mg, cantidad que es factible incrementar de manera gradual hasta 40 mg en una o dos dosis diarias.

Nitroprusiato de sodio

Aunque el nitroprusiato de sodio se ha conocido desde 1 850, y en 1 929 se describió su efecto hipotensivo en seres humanos, no fue sino hasta mediados del decenio de 1950 que se demostró su seguridad y utilidad en el control a corto plazo de hipertensión grave; varios investigadores demostraron después que también es eficaz para mejorar la función cardiaca en pacientes con insuficiencia del ventrículo izquierdo (cap. 34). La fónnula estructural del nitroprusiato de sodio es como sigue:

I .-[ CN CN] --

2Na+ NC-;i(-CN ON CN

NITRO PRUSIATO DE SODIO

Sitio y mecanismo de acción. El nitroprusiato es un nitrovasodilatador. Se metaboliza en las células de músculo liso hacia su metabolito activo, óxido nítrico. Este último activa la guanilato ciclasa, lo cual genera formación de cGMP y vasodilatación (Murad, 1986). La activación metabólica del nitroprusiato es catalizada por un sistema generador de óxido nítrico diferente al que opera para la nitroglicerina, lo cual tal vez explica la potencia diferente de esos compuestos en sitios vasculares distintos, y el hecho de que aparece tolerancia a la nitroglicerina pero no al nitroprusiato (Kowaluk y col. , 1992).

Efectos farmacológicos. El nitroprusiato dilata tanto las arteriolas como las vénulas, y la respuesta hemodinámica a su administración depende de una combinación de estancamiento venoso e impedancia arterial reducida. Debido a su efecto sobre las vénulas, el efecto hipotensor del nitroprusiato de sodio es mayor cuando el paciente se encuentra en posición erecta. En sujetos con función normal del ventrículo izquierdo, el estancamiento venoso afecta más el gasto cardiaco que la reducción de la poscarga; de este modo, el gasto cardiaco tiende a disminuir. Por el contrario, en sujetos con deterioro grave de la función del ventrículo izquierdo y distensión ventricular diastólica, el efecto predominante es el decremento de la impedancia arterial, lo cual conduce a un aumento del gasto cardiaco (cap. 34).

El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador no selectivo, y el fánnaco afecta poco la distribución regional del flujo sanguíneo. En general, se conservan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular y aumenta la actividad de renina plasmática. Al contrario del minoxidil, la hidralazina, el diazóxido y otros vasodilatadores arteriolares, la administración de nitroprusiato de sodio por lo general sólo causa incremento moderado de la frecuencia cardiaca y reducción general de la demanda miocárdica de oxígeno.

Absorción, metabolismo y eliminación. El nitroprusiato de sodio es una molécula inestable que se descompone en condiciones fuertemente alcalinas y cuando queda expuesto a la luz; para que sea eficaz, debe aplicarse por vía intravenosa lenta continua. El inicio de acción ocurre en el transcurso de 30 s; el efecto hipotensivo máximo aparece antes de dos minutos y, cuando se suspende la administración, el efecto desaparece antes de tres minutos.

El metabolismo del nitroprusiato en el músculo liso se inicia por su reducción, que va seguida por liberación de cianuro y después de óxido nítrico (Bates y col., 1 991 ; Ivankovich y col., 1978). El cianuro se metaboliza más


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mediante la rodanasa hepática hacia tiocianato, que se elimina casi por completo en orina. La vida media de elimi"nación del tiocianato es de tres días en pacientes con fun>ción renal nQrmal y puede ser mucho más prolongada en :sujetos con insuficiencia renal.

Toxicidad y precauciones. Los efectos adversos a corto plazo del nitroprusiato se deben a vasodilatación excesiva, con hipotensión y las consecuencias de la misma. En 'la mayoría de los enfermos, la vigilancia constante de la 'presión arterial y el uso de una bomba de administración "ron tasa variable continua evitarán una respuesta hemodinámica excesiva. Con menor frecuencia, la toxicidad de:pende de la conversión del nitroprusiato en cianuro y tiocianato. Tal vez ocurra acumulación tóxica de cianuro que genera acidosis láctica grave si se proporcionan más de 5 .ug/kg/min de nitroprusiato de sodio. El factor limi!ante del metabolismo del cianuro parece ser la disponibilidad de sustratos que contienen azufre en el organismo (principalmente tiosulfato). El suministrar de manera concomitante tiosulfato de sodio evita la acumulación de cianuro en quienes están recibiendo dosis de nitroprusiato de 'sodio más altas que las habituales; no cambia la eficacia del medicamento (Schulz, 1 984). El riesgo de toxicidad por tiocianato aumenta cuando el nitroprusiato de sodio se 'administra durante más de 24 a 48 h, en particular si hay alteraciones de la función renal. Los signos y síntomas de la toxicidad por tiocianato incluyen anorexia, náusea, fatiga, desorientación y psicosis tóxica. Es necesario vigilar la concentración plasmática de tiocianato durante administración prolongada de nitroprusiato, y no se permitirá que exceda 0. 1 mg/ml. Casi nunca las concentraciones excesivas de tiocianato causan hipotiroidismo por inhibición de la captación de yodo por la tiroides. En presencia de insuficiencia renal, el tiocianato se elimina con facilidad por medio de hemodiálisis.

El nitroprusiato favorece la hipoxemia arterial en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) porque el fármaco interfiere en la vasoconstricción pulmonar de origen hipóxico, y por ende favorece la desproporción entre ventilación y perfusión. Es posible que sobrevenga hipertensión de rebote después del cese repentino de administraciones de nitroprusiato a corto plazo (Packer y col., 1 979); esto tal vez dependa de concentraciones persistentemente altas de renina en plasma.

Aplicaciones terapéuticas. El nitroprusiato de sodio se emplea de manera primaria para tratar urgencias hipertensivas, pero es posible recurrir a este medicamento en muchas situaciones en las cuales se desea reducción cardiaca de la precarga, o la poscarga, b de ambas; de este modo, se ha usado para disminuir la presión arterial durante disección aórtica aguda, aumentar el gasto cardiaco en insuficiencia cardiaca congestiva (cap. 34), y disminuir la demanda miocárdica de oxígeno luego de infarto agudo.


Además, el nitroprusiato es' el fármaco que se utiliza con mayor frecuencia para inducir hipotensión controlada durante anestesia con el fin de reducir la hemorragia tiansoperatoria. En el tratamiento de disección aórtica aguda, tiene importancia administrar un antagonista de los receptores ,B-adrenérgicos con nitroprusiato, puesto que el decremento de la presión arterial con este último solo incrementa la tasa de aumento de la presión en la aorta como resultado de mayor contractilidad miocárdica, lo cual eleva la propagación de la disección.

El nitroprusiato de sodio está disponible en frascos ámpula que contienen 50 mg. El contenido del frasco debe disolverse en 2 a 3 mi de dextrosa al 5% en agua. La adición de esta solución a 250 a l 000 mi de dextrosa al 5% en agua produce una concentración de 50 a 200 ,ug/ml. Dado que el compuesto se descompone si se expone a la luz, sólo han de utilizarse soluciones frescas y es necesario cubrir el frasco con una envoltura opaca. El medicamento se administra por vía intravenosa continua controlada, y se requiere vigilancia constante. La mayoría de los hipertensos reacciona al suministro de 0.25 a 1 .5 ,uglkg/min. Se necesitan tasas de administración más altas para producir hipotensión controlada en sujetos normotensos bajo anestesia quirúrgica. El suministro prolongado de más de 5 ,uglkg/min de nitroprusiato puede causar intoxicación por cianuro, o por tiocianato, o por ambos. Los pacientes que están recibiendo otros antihipertensores por lo general requieren menos nitroprusiato para disminuir la presión arterial. Cuando 1 0 ,uglkg/min no reducen de manera adecuada la presión arterial en el transcurso de 1 0 min, es necesario disminuir la tasa de administración para minimizar la toxicidad potencial.

Diazóxido

El diazóxido (HYPERSTAT IV) se sintetizó inicialmente como un antihipertensor por vía oral, pero estudios clínicos tempranos revelaron toxicidad inaceptable. Al menos 50% de los pacientes mostró hiperglucemia, y 20%, hipertricosis. El fármaco se comercializó entonces para uso por vía parenteral en urgencias hipertensivas, pero el nitroprusiato sódico pronto reemplazó al diazóxido como el fármaco más adecuado para esta indicación. El diazóxido conserva un sitio en el tratamiento de urgencias hipertensivas cuando no se dispone de bombas exactas para administración por vía intravenosa lenta y si no es factible la vigilancia constante de la presión arterial. El fármaco es un derivado de la benzotiadiazina, al igual que los diuréticos tiazídicos, pero no causa diuresis, al parecer porque carece de un grupo sulfonamido. Su fórmula estructural es como sigue:

DIAZOXIDO

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos. El diazóxido hiperpolariza a las células de músculo liso arteriales al activar canales del K+ sensibles aATP; esto genera relajación del músculo


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856 Sección V Fármacos que afectan las fimciones renal y cardiovascular

liso vascular (Standen y col., 1 989). 1;1 efecto del medicamento in vivo es exclusivamente arteriolar, con efecto insignificante sobre los vasos de capacitancia. Hay activación refleja del sistema nervioso simpático, y retención de sal y agua. El gasto cardiaco puede duplicarse por estimulación de la frecuencia cardiaca y contractilidad miocárdica. Se creyó que la retención ávida de sal y agua dependía de un efecto directo del diazóxido sobre la función de los túbulos renales. No obstante, estudios en animales nunca han fundamentado esas afinnaciones y, en realidad, el suministrar de manera directa diazóxido en la arteria renal causa vasodilatación renal y diuresis (Brouhard y col., 1 98 1 ). Es más probable que la retención de sal y agua dependa de estimulación de los nervios simpáticos renales y de cambios de la hemodinámica intrarrenal, al igual que con otros vasodilatadores arteriolares. El diazóxido incrementa el flujo sanguíneo coronario, y los flujos sanguíneos cerebral y renal se conservan por autorregulación. El aumento de la secreción de renina y la combinación de incremento del gasto cardiaco, retención de sal y agua, y concentraciones altas de angiotensina JI contrarrestan los efectos antihipertensivos del diazóxido.

Absorción, metabolismo y eliminación. Aunque se absorbe bien por vía oral, el diazóxido únicamente se aplica por vía intravenosa para tratar hipertensión grave. Alrededor de 20 a 50% del fánnaco se elimina como tal por riñones, y el resto se metabol iza en hígado hacia los derivados 3-hidroximetil y 3-carboxi (Pruitt y col., 1 974). Si bien la vida media plasmática del diazóxido es de 20 a 60 h, la duración de la respuesta hipotensiva al medicamento es variable y puede ser de apenas cuatro horas o hasta de 20 h; la aparición de un incremento notorio de la secreción de renina puede antagonizar el efecto hipotensivo temprano del diazóxido.

Como se indicó, la principal indicación del diazóxido es la terapéutica de urgencias hipertensivas. La inyección de una dosis por vía intravenosa rápida disminuye la presión arterial en el transcurso de 30 s, y se alcanza efecto máximo en tres a cinco minutos. Si bien las recomendaciones iniciales fueron administrar 300 mg de diazóxido por vía intravenosa rápida, esta práctica ha dado por resultado hipotensión excesiva con daño cerebral y cardiovascular resultante. La hipotensión se abate al suministrar una "dosis mínima" por vía intravenosa rápida de 50 a 1 00 mg, a intervalos de 5 a 1 0 min, hasta que se alcanza la presión arterial deseada (Wilson y Vidt, 1 978). El diazóxido también puede proporcionarse por vía intravenosa lenta, 1 5 a 30 mg/min (Garrett y Kaplan, 1982). La administración previa de un antagonista de los receptores ¡J-adrenérgicos aumenta el efecto hipotensivo del compuesto. El diazóxido no ha de usarse para tratar hipertensión relacionada con coartación aórtica, cortocircuitos arteriovenosos, o disección de la aorta. De modo similar, los riesgos superan a los beneficios de su empleo en edema pulmonar agudo y cardiopatía de origen isquémico.

Efectos adversos y precauciones. Los dos efectos adversos más frecuentes causados por el diazóxido comprenden retención de sal y agua, e hiperglucemia. La retención de líquidos se evita mediante restricción de sal y agua. No se recomienda la administración sistemática de diuréticos con diazóxido porque los pacientes con hipertensión maligna a menudo tienen disminución de volumen. La hiperglucemia depende de la capacidad del diazóxido para inhibir la secreción de insulina a partir de las

células fJ pancreáticas. Este efecto también parece originarse por estimulación de los canales del K+ sensibles a ATP (Zünkler y col., 1 988). El fánnaco no altera la respuesta al suministro de insulina. De este modo, la hiperglucemia es principalmente un problema en personas con diabetes dependiente de insulina que están recibiendo hipoglucemiantes orales. Se ha descrito hiper· glucemia grave con coma hiperosmolar, no cetótico. Otros efec· tos adversos incluyen taquicardia, isquemia miocárdica por in· cremento de la demanda miocárdica de oxígeno e isquemia cerebral causada por hipotensión excesiva. El diazóxido relaja el músculo liso uterino y puede suspender el trabajo de parto cuando se emplea para tratar crisis hipertensivas propias de eclampsia. Los efectos secundarios infrecuentes comprenden al· teraciones gastrointestinales, rubor, dolor e inflamación locales después de extravasación, alteraciones del gusto y el olfato, sao livación excesiva y disnea. Proporcionar diazóxido a largo pla· zo quizá genere hipertricosis, al igual que el minoxidil.

BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CA2+

Estos constituyen un importante grupo de fármacos en la terapéutica de hipertensión. Las propiedades farmacológicas generales de esos medicamentos se presentan en el capítulo 32; su utilización contra la insuficiencia cardiaca se analiza en el capítulo 34, y contra arritmias cardiacas, en el 35. La lógica que fundamenta su uso en hipertensión proviene de la comprensión de que la hipertensión fija es el resultado del incremento de la resistencia vascular periférica. Puesto que la contracción del músculo liso vascular depende de la concentración intracelular libre de Ca2+, la inhibición del movimiento transmembrana del Ca2+ debe disminuir la cantidad total de este último que alcanza sitios intracelulares. En realidad, todos los bloqueadores de los canales del Ca2+ disminuyen la presión arterial al relajar el músculo liso arteriolar y aminorar la resistencia vascular periférica (Lehmann y col., 1983). Como consecuencia de un decremento de esta última, los bloqueadores de los canales del Ca2+ desencadenan una descarga simpática mediada por barorreceptores. En el caso de las dihidropiridinas, sobreviene taquicardia de leve a moderada por estimulación adrenérgica del nodo sinoauricular, en tanto la taquicardia es de mínima a nula con verapamil y diltiazem debido al efecto cronotrópico negativo directo de esos dos medicamentos. La estimulación adrenérgica aumentada del corazón sirve para contrarrestar el efecto inotrópico negativo de los bloqueadores de los canales del Ca2+ como verapamil, diltiazem y nifedipina; al tomar decisiones con respecto a la posible administración simultánea de antagonistas de los receptores p-adrenérgico), sobre todo en sujetos que pueden estar propensos a insuficiencia cardiaca hipertensiva, debe considerarse la importancia de este apoyo compensador de la contractilidad miocárdica. La respuesta refleja adrenérgica a los bloqueadores de los canales del Ca2+ también actúa para atenuar el efecto


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hipotensivo de esos compuestos; de este modo, cuando la vasoconstricción refleja está disminuida, como en anciaños o durante tratamiento con antagonistas de los receptores a-adren�rgicos, el efecto hipotensivo de los bloqueadores de los canales del Ca2+ aumenta a veces de manera excesiva.

Al considerar los efectos cardiovasculares de los bloqueadores de los canales del Ca2+, es esencial evaluar tanto los efectos hemodinámicos en el corazón normal, como la interacción de tales fármacos con cardiopatía dado que tanto la insuficiencia cardiaca como la arteriopatía coronaria son consecuencias importantes de la hipertensión, y porque la hipertrofia del ventrículo izquierdo es un precursor de muerte repentina de origen cardiaco en hipertensos. Como consecuencia de la vasodilatación periférica, los bloqueadores de los canales del Ca2+ aumentan la circulación venosa, lo cual incrementa el gasto cardiaco salvo en el caso de los que ejercen efectos inotrópicos negativos sustanciaks (p. ej., verapamil y diltiazem). La circulación venosa aumentada no es tan grande como con el minoxidil o la hidralazina, pero constituye una consideración en el tratamiento de sujetos con disfunción diastólica debida a cardiomiopatía hipertensiva que tienen riesgo de insuficiencia del ventrículo izquierdo. Los bloqueadores de los canales del Ca2+ no mejoran la función diastólica del ventrículo. Aun cuando estudios sin penetración corporal más tempranos habían mostrado que dichos bloqueadores acortan las tasas de llenado máximo del ventrículo izquierdo en hipertensos, la evaluación hemodinámica de la función ventricular ha fundamentado que el verapamil incrementa la presión del ventrículo izquierdo al final de la diástole, una consecuencia hemodinámica indeseable que ocurre junto con, y probablemente como contribuidor a, la aceleración de la tasa de llenado máxima (Nishimura y col., 1993).

Además de esos datos de que los bloqueadores de los canales del Ca2+ no mejoran la hemodinámica en la disfunción diastólica, y tienen el potencial de empeorarla, han de considerarse los efectos a largo plazo de los bloqueadores de los canales del Ca2+ sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo, un importante contribuidor a la disfunción diastólica. En un análisis de todos los estudios en los que se valoran los efectos de los antihipertensores sobre la masa del ventrículo izquierdo, se concluye que si bien los bloqueadores de los canales del Ca2+ reducen la masa del ventrículo izquierdo, y lo hacen con mayor eficacia que los diuréticos, son menos eficaces que los inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina y que la metildopa (DalhOf y col., 1 993). Con base en la suma de estas pruebas, los bloqueadores de los canales del Ca2+ quizá no constituyen la primera elección como el medicamento inicial para tratar pacientes cuya hipertensión se acompaña de hipertrofia del ventrículo izquierdo, ni como el fármaco predominante en una combinación para su terapéutica.

Todos los bloqueadores de los canales del Ca2+ son igual de eficaces cuando se utilizan solos para tratar hiperten-

sión de leve a moderada; asimismo en estudios comparativos, dichos bloqueadores son igualmente eficaces para disminuir la presión arterial que los antagonistas de los receptores fi-adrenérgicos o los diuréticos (Doyle, 1983; Inouye y col., 1984).

La presencia de cardiopatía de origen isquémico junto con hipertensión suscita una serie especial de preocupaciones en cuanto a algunos de los bloqueadores de los canales del Ca2+. Los estudios en los que se evalúa la administración de nifedipina en la cápsula de formulación estándar (liberación inmediata) en pacientes con cardiopatía isquémica se han valorado mediante metaanálisis. Se encontró que los sujetos tratados con nifedipina tienen mortalidad más alta que los individuos que reciben placebo, y este riesgo aumentado se relacionó con la dosis; quienes reciben nifedipina, 80 mg/día, tienen probabilidad 2.5 veces mayor de muerte que los del grupo con placebo. Este concepto se extiende a todas las dihidropiridinas con vidas medias breves que se administran en una formulación de liberación inmediata; esos compuestos causan variaciones más pronunciadas de la presión arterial, con brotes concomitantes de descarga adrenérgica. En ausencia de datos, es más dificil extrapolar un riesgo aumentado al diltiazem y verapamil, o al uso de dihidropiridinas de liberación sostenida, o al de dihidropiridinas con vidas medias prolongadas que no desencadenan esas variaciones de la presión arterial. Debido a estos datos, la mayor carga de efectos adversos y la probabilidad de falta de apego a la prescripción de las formulaciones de liberación inmediata de nifedipina y otras dihidropiridinas que tienen vidas medias breves, no se recomienda su uso para tratar a hipertensos con cardiopatía de origen isquémico, y las dosis altas quizá deban evitarse en la terapéutica de la hipertensión en general.

El espectro de reacciones adversas a los bloqueadores de los canales del Ca2+ varía entre los fármacos de esta clase, pero sólo una pequeña fracción de pacientes suspende dichos medicamentos a consecuencia de efectos colaterales percibidos. Las dihidropiridinas causan la incidencia más alta de efectos adversos vasculares. Alrededor de 10% de quienes reciben la formulación estándar de nifedipina (cápsulas de liberación inmediata) presenta cefalalgia, rubor, desvanecimiento y edema periférico. El desvanecimiento y el rubor son mucho menos problemáticos con las formulaciones de liberación sostenida y con las dihidropiridinas que tienen vida media prolongada y concentraciones plasmáticas relativamente constantes del fármaco. El edema casi nunca depende de retención de líquido; es más probable que se origine por incremento de la presión hidrostática en las extremidades inferiores debido a dilatación precapilar y constricción poscapilar refleja. Los bloqueadores de los canales del Ca2+ inhiben la contracción del esfinter esofágico inferior. Por consecuencia, todos los fármacos de ese tipo pueden generar reflujo gastroesofágico. El estreñimiento es un efecto adverso fre-


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858 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardíovascular

cuente del verapamil, pero ocurre menos a menudo con otros bloqueadores de los canales del Ca2+. La inhibición de la función del nodo sinoauricular (nodo SA) por el diltiazem y el verapamil puede provocar bradicardia e incluso paro del nodo SA, sobre todo en sujetos con disfunción del nodo SA; este efecto se exagera por el uso concurrente de antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos.

La administración de nifedipina por vía oral es un método para reducir de manera urgente la presión arterial. Para absorción rápida, es necesario puncionar la cápsula con un objeto agudo, o morderla para permitir la salida rápida del fármaco. La concentración plasmática máxima no se alcanza más rápido con el suministro por vía sublingual que por vía oral. La nifedipina constituye una elección subóptima en el tratamiento del edema pulmonar hipertensivo; el nitroprusiato genera mayor reducción de la presión del ventrÍCulo izquierdo al final de la diástole que dosis equihipotensivas de nifedipina (Aroney y col., 1991), y la magnitud del efecto farmacológico del nitroprusiato se regula con mayor eficacia. Cuando se emplea nifedipina para obtener disminución urgente de la presión arterial, la dosis inicial habitual de 10 mg causará efecto hipotensor en unos 1 0 min, con efecto máximo en 30 a 40 minutos.

Los bloqueadores de los canales del Ca2+ son fármacos versátiles con eficacia probada en todos los tipos de pacientes (Kiowski y col., 1986). Parecen ser en especial eficaces en hipertensión con cifras bajas de renina. En comparación con otras clases de antihipertensores, por medio de monoterapia con bloqueadores de los canales del Ca2+ se alcanza con mayor frecuencia control de la presión arterial en ancianos y afroestadounidenses, grupos de población en los cuales el estado de renina baja prevalece más. La eficacia de dichos bloqueadores aumenta por medio de la utilización simultánea de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, metildopa, o antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos. Cuando estos últimos se proporcionan de modo concurrente, el bloqueador de los canales de calcio preferido sería uno del grupo que es relativamente vasoselectivo (p. ej., amlodipina, isradipina, nicardipina). Los diuréticos también pueden aumentar la eficacia de los bloqueadores de los canales del Ca2+, pero los datos no han sido constantes.

Cuando se usan bloqueadores de los canales del Ca2+ para tratar hipertensión, pueden encontrarse interacciones importantes entre un fármaco y otro. El verapamil aumenta las concentraciones plasmáticas de digoxina (Pedersen y col., 1981). Cuando se utilizan con quinidina, los bloqueadores de los canales del Ca2+ causan hipotensión excesiva, particularmente en sujetos con estenosis subaórtica hipertrófica idiopática.

No se emplearán bloqueadores de los canales del Ca2+ en pacientes con anormalidades de los nodos sinoauricular o auriculoventricular, o en sujetos con insuficiencia car-

diaca congestiva manifiesta. Sin embargo, esos medica· mentas por lo general son seguros en hipertensos con asma:; hiperlipemia, diabetes y disfunción renal. En contraste COD;: los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos, los bl�, queadores de los canales del Ca2+ no alteran la toleranc.i al ejercicio, ni las concentraciones plasmáticas de lípidos,c ácido úrico o electrólitos.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

La angiotensina 11 es un importante regulador de la fun· ción cardiovascular (cap. 3 1). La habilidad para reducir las cifras de angiotensina 11 con inhibidores de la enzirnJ convertidora de angiotensina (ECA) eficaces por vía oral constituye un avance importante en la terapéútica de la hipertensión. El captopril fue el primer fármaco de ese tipo que se investigó para tratar hipertensión. Desde entonces, también quedaron disponibles el enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril y fosinopril. Se ha probado que esos fármacos son muy útiles en la terapéutica de la hipertensión debido a su eficacia y su espectro muy favorable de efectos secundarios, lo cual au· menta el apego a la prescripción.

Los inhibidores de la ECA parecen conferir una ventaja especial en el tratamiento de diabéticos, al tornar lenta la aparición de glomerulopatía diabética. También se ha demostrado que son eficaces para disminuir la progresión de otras formas de nefropatía crónica, como glomerulosclerosis, y muchos de esos pacientes también tienen hipertensión. Un inhibidor de la ECA quizás es el medicamento inicial preferido en la terapéutica de hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo. Los pacientes con hipertensión y cardiopatía de origen isquémico que presentan anormalidades de la función sistólica del ventrículo izquierdo son idóneos para la terapéutica con inhibidores de la ECA; esto incluye el tratamiento durante el periodo inmediato después de infarto, que se ha demostrado genera mejoría de la función ventricular, así como reducción de la morbilidad y mortalidad (cap. 34).

Las consecuencias endocrinas de la inhibición de la biosíntesis de angiotensina 11 tienen importancia en diversos aspectos del tratamiento de la hipertensión. Dado que los inhibidores de la ECA aminoran la respuesta normal de la aldosterona a la pérdida del Na+, disminuye la función normal de esta última para oponerse a la natriuresis inducida por diuréticos. Así, los inhibidon!s de la ECA aumentan la eficacia de los diuréticos. Esto significa que incluso dosis muy pequeñas de estos últimos mejoran de manera sustancial la eficacia antihipertensiva de l<1s inhibidores de la ECA; en el otro extremo, el uso de diuréticos a dosis altas, junto con dichos inhibidores favorece la reducción excesiva de la presión arterial y pérdida del Na+ en algunos enfermos.


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La atenuación de la producción de aldosterona por los inhibidores de la ECA también influye sobre la horneo stasia del K+. Sólo hay un incremento muy pequeño y sin importancia }::línica del K+ plasmático cuando se utilizan inhibidores de la ECA solos en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en algunos individuos con insuficiencia renal, tal vez ocurra retención sustancial del K +. Además, cuando se utilizan inhibidores de la ECA con otros fánnacos que generan retención del K+, ha de considerarse la posibilidad de que aparezca hiperpotasemia; éstos incluyen diuréticos ahorradores del K + (amilorida, triamtereno, espironolactona), antiinflamatorios no esteroides, complementos del K+ y antagonistas de los receptores (3-adrenérgicos.

Al usar inhibidores de la ECA en hipertensos, se requiere precaución en varios aspectos. El angioedema constituye un efecto adverso infrecuente pero grave y en potencia letal de todos los inhibidores de la ECA. De este modo, los enfermos en quienes se inicia tratamiento con esos medicamentos, deben recibir advertencias específicas con respecto a que suspendan el uso ante cualesquier signos de angioedema. Los inhibidores de la ECA no han de usarse durante el embarazo, hecho que debe comunicarse a pacientes en edad de procreación.

En la mayoría de los enfermos, no hay cambio apreciable de la tasa de filtración glomerular después de proporcionar un inhibidor de la ECA. Empero, en la hipertensión reno vascular dicha tasa se conserva como resultado del incremento de la resistencia en las arteriolas posglomerulares originado por angiotensina 11. Por ende, en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal, o estenosis en un riñón único, la administración de un inhibidor de la ECA reducirá la fracción de filtración y causará decremento sustancial de la tasa de filtración glomerular.

Los inhibidores de la ECA disminuyen la presión arterial hasta cierto grado en la mayoría de los hipertensos. Después de la dosis inicial, quizá se presente considerable decremento de la presión arterial en algunos individuos; esta respuesta a la dosis inicial está en función de la actividad de la renina plasmática previa al tratamiento. El potencial de una disminución inicial grande de la presión arterial es la razón para usar dosis bajas al comenzar la terapéutica. Al continuar con esta última, regularmente hay disminución progresiva de la presión arterial, que en la mayoría de los enfermos no alcanza un máximo por casi una semana. La cifra de presión arterial que se observa durante el tratamiento a largo plazo no muestra correlación fuerte con la cifra de actividad de renina plasmática previa al tratamiento. Los pacientes éaucásicos jóvenes y de edades medias tienen probabilidad más alta de mostrar respuesta a los . inhibidores de lá ECA. Los ancianos afroestadounidenses como grupo muestran más resistencia al efecto hipotensivo de esos compuestos, pero el uso concurrente de un diurético a dosis bajas supera esta resistencia relativa. Tales fármacos se comentan en detalle en el capítulo 3 1 .

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 11

La importancia de la angiotensina 11 en la regulación de la función cardiovascular ha conducido a la síntesis de antagonistas no péptidos de receptores de la angiotensina 11 para uso clínico. Al evitar los efectos de esta última, esos medicamentos relajan el músculo liso y así favorecen la vasodilatación, incrementan la excreción renal de sal y agua, reducen el volumen plasmático y disminuyen la hipertrofia celular. En teoría, los antagonistas de los receptores de angiotensina 11 también superan algunas de las desventajas de los inhibidores de la ECA, que no sólo evitan la conversión de angiotensina 1 en angiotensina 11, sino también la desintegración (mediada por enzima convertidora de angiotensina) de la bradicinina y la sustancia P. Dos de los efectos adversos de los inhibidores de la ECA, angioedema y tos, no se han relacionado con antagonistas de los receptores de la angiotensina 11.

El subtipo de receptor AT, de la angiotensina 11 está localizado de manera predominante en el tejido vascular y miocárdico, así como en cerebro, riñones y células glomerulosas suprarrenales, que secretan aldosterona (cap. 3 1 ). El subtipo AT 2 de receptor de angiotensina 11 se encuentra en la médula suprarrenal y posiblemente en el sistema nervioso central, pero en la actualidad no se cree que participen en la hemos tasia cardiovascular. En consecuencia, es probable que la selectividad para subtipo AT, del único antagonista no péptido de los receptores de angiotensina 11 disponible para uso clínico no constituya una desventaja terapéutica, aunque una serie de otros compuestos ya se encuentran en estudio clínico, algunos de los cuales bloquean los subtipos tanto AT, como AT 2 de receptores, al menos in vitro. En el capítulo 3 1 se describe la historia del descubrimiento de esos antagonistas de receptores no peptídicos, su refinamiento estructural, y el espectro farmacocinético del losartán, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1 995 para uso clínico. Aquí la exposición se enfocará al uso de este último fármaco en el tratamiento de hipertensión.

Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos del losartán han de considerarse en el contexto de los que se sabe se relacionan con los inhibidores de la ECA. Estos últimos causan problemas de dos tipos principales, los relacionados con disminución de las cifras de angiotensina I1, y los que se deben a efectos moleculares independientes de la supresión de la función de esta última.

También debe esperarse que con el losartán ocurran los efectos adversos de los inhibidores de la ECA que dependen de inhibición de las funciones relacionadas con la angiotensina II (véase antes). Estos incluyen hipotensión, hiperpotasemia y función renal disminuida, incluso la relacionada con estenosis bilateral de la arteria renal, y estenosis de la arteria de un riñón solitario. Es más probable


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que sobrevenga hipotensión en quienes la presión arterial depende mucho de la angiotensina 11, incluso en aquellos con disminución de volumen (p. ej. , con diuréticos), hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca y cirrosis; en tales enfermos es esencial iniciar el tratamiento con dosis bajas, y prestar atención al volumen sanguíneo. La hiperpotasemia sólo se presenta con otros factores que alteran la homeostasia del K + como insuficiencia renal, ingestión excesiva del K+ y uso de fármacos que favorecen la retención de este último.

En contraste con los inhibidores de la ECA, aún se desconocen los efectos adversos del losartán que son independientes de la disminución de los efectos de la angiotensina 11. Así, no se ha observado tos, angioedema ni efectos adversos específicos para captopril.

No debe administrarse losartán durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, y se suspenderá tan pronto como se detecte este último. Si bien todavía se desconoce si el fármaco es secretado en la leche materna humana, se han detectado volúmenes importantes en la leche de animales; en consecuencia, el losartán no ha de proporcionarse en mujeres que amamantan.

Dado que la experiencia clínica con el losartán es limitada a la fecha, todavía no se dispone de información con respecto a la seguridad de este medicamento a largo plazo.

Aplicaciones terapéuticas. El losartán (véase la estructura en la fig. 3 1 -7) está disponible para aplicarlo por vía oral como monoterapia (COZAAR), o en un régimen a dosis fija que contenga 50 mg de losartán y 1 2 .5 mg de hidroclorotiazida (HYZAAR) para su utilización cuando se ha establecido la necesidad de esa combinación a dosis fija.

La dosis recomendada inicial de losartán es de 50 mg/ día; emplear dos dosis divididas (de 25 mg cada una) mejora la uniformidad de la respuesta. La ingestión de alimentos no afecta mucho a la biodisponibilidad. Se prefiere una dosificación inicial más pequeña, de 25 mgldía, en pacientes que han recibido diuréticos y que por ende muestran disminución del volumen intravascular, en otros enfermos cuya presión arterial depende mucho de la angiotensina I1, y en individuos con deterioro hepático. No se requiere ajuste de la dosificación en ancianos o en sujetos con deterioro renal, incluso en quienes se hallan en hemodiálisis.

Dados los diferentes mecanismos por los cuales actúan, no es seguro que los efectos de los inhibidores de la ECA y los antagonistas del subtipo de receptores AT 1 de la angiotensina 11 serán equivalentes en la hipertensión. Datos tempranos sugieren que la reducción máxima de la presión arterial que se logra con el losartán no es tan grande como aquella que se obtiene con un inhibidor de la ECA; se requerirán más datos en los que se comparen las curvas de dosis-respuesta de esas dos clases de medicamentos para verificar con certeza si hay un efecto menos máximo o

no con los antagonistas de los receptores de la angiotensina 11.

El efecto completo del losartán sobre la presión arterial no se observa de manera característica sino hasta tres a seis semanas después del inicio del tratamiento. Cuando el losartán como monoterapia no controla la presión arterial, se agrega hidroclorotiazida u otro diurético a dosis bajas. Utilizar la formulación combinada de losartán e hidroc1orotiazida simplifica la administración de los fármacos en los pacientes y favorece el apego a la prescripción. En dos estudios con asignación al azar, doble ciego, separados, de 3 1 2 (Simpson y coL, 1 994) Y 303 pacientes (Soffer y coL, 1 994) con hipertensión leve a grave, la adición de hidroclorotiazida al losartán produjo reducciones importantes de la presión arterial en sujetos que mostraron respuesta insuficiente a la hidroclorotiazida sola.

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO DE LA HIPERTENSION

Los métodos no farmacológicos para reducir la presión arterial por lo general son recomendables como procedimiento inicial para tratar pacientes que tienen presiones diastólicas de 90 a 95 mm Hg. Además, esos métodos aumentarán la eficacia de la farmacoterapia en personas con presión arterial más alta. Asimismo, en individuos con presiones diastólicas de 85 a 90 mm Hg, los datos epidemiológicos acerca de los riesgos cardiovasculares apoyan la institución de tratamiento no farmacológico. Para conservar el apego a la prescripción de un régimen terapéutico, la intervención no debe disminuir la calidad de vida. Todos los fármacos tienen efectos adversos. Si las alteraciones menores de la actividad o la dieta normales pueden reducir la presión arterial hasta una cifra satisfactoria, es posible evitar las complicaciones de la farmacoterapia Además, los métodos no farmacológicos para disminuir la presión arterial permiten al enfermo participar de manera activa en la terapéutica. La reducción de peso, restricción de sal y moderación en el consumo de alcohol generan decremento de la presión arterial y mejoran la eficacia de la farmacoterapia. Además, el ejercicio isotónico regular también disminuye la presión arterial en hipertensos.

El tabaquismo en sí no causa hipertensión. Con todo, los fumadores tienen incidencia más alta de hipertensión maligna (lsles y col., 1 979), y el tabaquismo constituye lDI factor de riesgo importante de arteriopatía coronaria. Los hipertensos tienen un incentivo excepcionalmente grande para dejar de fumar. El consumo de cafeína puede aumentar la presión arterial y las concentraciones plasmáticas de noradrenalina, pero el consumo a largo pfazo de cafeíní causa tolerancia a esos efectos y no se ha relacionado con aparición de hipertensión. Algunos investigadores han informado que el incremento de la ingestión de Ca2+ disminuye la presión arterial. No se entiende el mecanismo de


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este dato, pero al parecer participa la supresión de la secreción de la honnona paratiroidea. Aun así, los complementos dt; Ca2+ no disminuyen la presión arterial cuando se estudian poblaciones de hipertensos. Si bien es posible que haya algunos hipertensos que presentan respuesta hipotensiva al Ca2+, no hay una manera fácil para identificarlos. En la actualidad es imposible recomendar los complementos de Ca2+ para este propósito (Kaplan, 1988).

Reducción del peso corporal. La obesidad y la hipertensión se encuentran estrechamente relacionadas, y el grado de obesidad guarda correlación positiva con la incidencia de hipertensión. Los hipertensos obesos pueden disminuir la presión arterial al perder peso, independientemente de un cambio del consumo de sal (Maxwell y col., 1984). No está claro el mecanismo por el cual la obesidad genera hipertensión, pero el incremento de la secreción de insulina en la obesidad quizá provoque aumento (mediado por insulina) de la resorción del Na+ en los túbulos renales, y expansión del volumen extracelular. La obesidad también se relaciona con incremento de la actividad del sistema nervioso simpático; esto se revierte mediante pérdida de peso. Para muchos es dificil conservar dicha pérdida. Una combinación de ejercicio fisico aeróbico y asesoría en cuanto a la dieta tal vez aumente el apego a las indicaciones.

Restricción de sodio. Las dietas con alto contenido de sal se relacionan con prevalencia alt� de hipertensión (MacGregor, 1985). La restricción intensa de sal disminuye la presión arterial en la mayoría de los hipertensos hospitalizados; este método de tratamiento se recomendaba antes del advenimiento de antihipertensores eficaces (Kempner, 1 948). De cualquier modo, la restricción intensa de sal no es práctica desde el punto de vista del apego a las indicaciones. En varios .estudios, se ha demostrado que la restricción moderada de la ingestión de sal hasta alrededor de 5 g/día (2 g del Na+) disminuye, en promedio, hasta 1 2 mm Hg l a presión sistólica, y 6 mm H g l a diastólica. La respuesta guarda relación directa con la cifra inicial de presión arterial. Además, los sujetos de más de 40 años de edad muestran mayor capacidad de respuesta al efecto hipotensivo de la restricción moderada de sal (Grobbee y Hofrnan, 1 986). Aun cuando no todos los hipertensos muestran respuesta a la restricción de sal, esta intervención es benigna y puede recomendarse con facilidad como un método inicial en todo paciente con hipertensión leve. Otro beneficio de la restricción de sal es la mejoría de la capacidad de respuesta a algunos antihipertensores.

Restricción de alcohol. El consumo de alcohol puede aumentar la presión arterial, pero no está claro cuánto alcohol se requiere para obtener este efecto (MacMahon y col., 1 984). El consumo inveterado de alcohol incrementa el ríesgo de enfermedades cerebrovasculares, pero no de cardiopatía coronaria (Kagan y col., 1 9S5). En realidad, se ha encontrado que los volúmenes pequeños de etanol protegen contra la aparición de arteriopatía coronaria. Se desconoce el mecanismo por el cual el alcohol aumenta la presión arterial, pero quizá comprenda incremento del transporte de Ca2+ hacia las células de músculo liso vascular. La ingestión excesiva de alcohol también puede generar falta de apego a los regímenes antihipertensores prescri-

Capítulo 33 Antihipertensores y lajármacoterapia de hipertensión 861

tos. Se recomendará a todos los hipertensos que reduzcan el consumo de etanol a no más de 30 mI/día.

Ejercicio físico. La actividad fisica aumentada disminuye las tasas de enfermedad cardiovascular en varones (Paffenbarger y col., 1 986). Se desconoce si este efecto beneficioso depende de una respuesta antihipertensiva ál ejercicio. La falta de actividad fisica se relaciona con incidencia más alta de hipertensión (Blair y col. , 1 984). Aun cuando no siempre se observan cambios constantes de la presión arterial, estudios controlados de manera meticulosa han mostrado que el ejercicio isotónico regular disminuye la presión tanto sistólica como diastólica alrededor de 10 mm Hg (Nelson y col., 1 986). No está claro el mecanismo por el cual el ejercicio puede disminuir la presión arterial, pero se han documentado varios cambios hemodinámicos y humorales. El ejercicio isotónico regular disminuye el volumen sanguíneo y las catecolaminas plasmáticas, y aumenta las concentraciones plasmáticas de factor natriurético auricular. El efecto beneficioso del ejercicio ocurre en sujetos que no muestran cambio del peso corporal o de ingestión de sal durante el periodo de entrenamiento.

Tratamiento con relajación y biorretroalimentaciÓn. El hecho de que los estímulos que generan estrés a largo plazo causen hipertensión sostenida en animales ha dado cabida a la posibilidad de que el tratamiento con relajación disminuirá la presión arterial en algunos hipertensos. Algunos estudios han mostrado resultados positivos, pero, en general, el tratamiento con relajación tiene efectos inconstantes y moderados sobre la presión arterial (Jacob y col., 1 986). Además, ha sido dificil demostrar la eficacia a largo plazo de ese tipo de tratamiento, quizás en parte porque los enfermos deben hallarse sumamente motivados para responder al tratamiento con relajación y biorretroalimentación. Unicamente se estimulará, para que hagan un intento de este tipo, a los pocos pacientes con hipertensión leve que desean usar este método, y tales individuos deben ser objeto de vigilancia constante y han de recibir farmacoterapia si es necesario.

Tratamiento con potasio. Hay correlación positiva entre el Na+ corporal total y la presión arterial, y negativa entre el K+ corporal total y la presión arterial en hipertensos (Lever y col., 1 98 1 ). Además la ingestión en la dieta, las concentraciones plasmáticas y la eliminación urinaria del K + se encuentran reducidas en diversas poblaciones de hipertensos. El incremento de la ingestión del K+ disminuye la presión arterial al aumentar la excreción del Na+, lo cual suprime la secreción de renina, causa dilatación arteriolar (tal vez al estimular la actividad de la Na+K+-ATPasa y disminuir las concentraciones intracelulares de Ca2+), y altera la capacidad de respuesta a vasoconstrictores endógenos. En ratas hipertensas, los complementos del K+ disminuyen la presión arterial y reducen la incidencia de apoplejía, independiente de la presión arterial (Tobian, 1986). En sujetos con hipertensión leve, los complementos del K+ por vía oral, de 48 mmol al día reducen la presión tanto sistólica como diastólica (Siana y col., 1 987). Los complementos del K + también pueden proteger contra ectopia ventricular y apoplejía (Khaw y Barrett-Connor, 1987). Con base en todos esos datos, parece prudente utilizar una dieta con alto contenido del K+ junto con restricción moderada del Na+ en el tratamiento no farmacológi-


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co de hipertensión. Sin embargo, no se recomendará una dieta con alto contenido del K + en pacientes que reciben inhibidores de la ECA.

PERSPECTIVAS

El avance más anticipado del tratamiento antihipertensivo es el conocimiento nuevo que se espera a partir de estudios clínicos en los que se compara la eficacia de los fármacos sobre puntos terminales importantes de morbilidad y mortalidad. El National Heart, Lung, and Blood Institute ha emprendido un estudio clínico en el que se abordan dichos puntos terminales : elAntihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), y está comparando los resultados de la terapéutica con un diurético tiazídico (clortalidona), un inhibidor de la ECA (lisinopril), un bloqueador de los canales del Ca2+ (amlodipina), y un antagonista de los receptoresa)-adrenérgicos (doxazosina). En dicho estudio, se están evaluando los efectos de esos fármacos en pacientes de más de 55 años de edad que tienen riesgo alto de fenómenos oclusivos vasculares. De

modo concurrente, en la misma población se valora el beneficio de un fármaco que disminuye el colesterol, el pravastatín. En Escandinavia, en el Captopril Prevention Project (CAPPP), se está comparando el inhibidor de la ECA, captopril, con tratamiento' antihipertensivo convencional, con diuréticos o antagonistas de los receptores padrenérgicos, con mortalidad cardiovascular como punto terminal. Un segundo estudio escandinavo, el Nordic Diltiazem Study (NORDIL) tiene como punto terminal primario la mortalidad cardiovascular; en dicho estudio, se compara el diltiazem con diuréticos o antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos. En el segundo Swedish Trial on Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension-2), se evalúa la eficacia relativa de un bloqueador de los canales del Ca2+ en ancianos. Al valorar los resultados de esos estudios, debe considerarse la posibilidad de que el fármaco o la clase de medicamentos preferidos en ancianos quizá no tenga el mismo beneficio relativo en individuos más jóvenes. Estos estudios, si dan buen resultado, tendrán profunda influencia sobre el método para tratar la hipertensión.

Véase una descripción más completa acerca de hipertensión en el capítulo 209 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3a ed. , McGraw-Hill-Interamericana de España, 1 994.

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El autor desea agradecer al Dr. John G. Gerber y al Dr. Alan S. Nies, autores de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.


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