Capitulo 27

CAPITULO 27

ANALGESICOS-ANTIPIRETICOS y ANTIINFLAMATORIOS, y FARMACOS ANTIGOTOSOS

Paul A. Insel

El capítulo presente se ocupa de fármacos usados para combatir los síntomas y signos de inflamación y de Jos medicamentos antigotosos. Casi todos los antiinflamatorios no esteroides (NSAID) utilizables hoy día inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (COX-I; constitutiva) y ciclooxigenasa 2 (COX-2; inducida en el sitio de la inflamación), y con ello la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que la inhibición de COX-2 media (cuando menos parcialmente) las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los antiinflamatorios no esteroides, pero la inhibición simultánea de COX-I ocasiona efectos colaterales no deseados, en particular, los que culminan en úlceras gástricas que son consecuencia de la disminución en la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se expone la posible ventaja terapéutica de los inhibidores selectivos de COX-2 que actualmente se hallan en fase de investigación. Los antiinflamatorios no esteroides incluyen aspirina, la cual acetila de modo irreversible a la ciclooxigenasa y otras clases de ácidos orgánicos, como los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, etc.), derivados del ácido acético (como indometacina y otros más) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos los cuales compiten con el ácido araquidónico en el sitio activo de la ciclooxigenasa. El acetaminofén es un antiinflamatorio muy débil pero es eficaz, antipirético y analgésico y no posee algunos de los efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides, como la lesión de vías gastrointestinales y el bloqueo de la agregación plaquetaria. También se analiza aquí lo referente a las sales de oro que se utilizan como fármacos de segunda elección, para tratar pacientes con formas crónicas y progresivas de artritis reumatoide. En este capítulo también se analizan los medicamentos utilizados en la profilaxia de la gota aguda (como colchicina o colquicina) o para tratar la forma crónica de la enfermedad (alopurinol, uricosúricos), enfermedad causada por depósitos de cristales de urato de sodio en articulaciones y otros sitios. En más capítulos de este libro se exponen los fármacos utilizados contra la inflamación, como los glucocorticoides (cap. 59) e inmunosupresores (cap. 52).

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (NSAID)

Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos de esta categoría incluyen muy diversos compuestos que casi nunca tienen relación química alguna (aunque casi todos son ácidos orgánicos), pero que comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales. El compuesto prototípico sería el ácido acetilsalicílico (aspirina) y en algunos señalamientos se les conoce como "fármacos similares a aspirina" pero el nombre más usado es el de antiinjlamatorios no esteroides (NSAID), y como tales son nombrados en este texto.

de prostaglandinas y otros autacoides similares. En primer lugar, se exponen algunas de las propiedades comunes de los NSAID para seguir con los fármacos más importantes dentro de esta categoría.

Se han sucedido notables progresos con objeto de dilucidar el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroides. Se piensa que el aspecto más importante del mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosíntesis

Historia. Desde hace siglos, en varias culturas se conocen los efectos medicinales de la corteza de sauce y otras plantas. En Inglaterra, a mediados del siglo XVIII, el reverendo Edmund Stone en una carta señaló al presidente de la Sociedad Real "los buenos resultados obtenidos con la corteza del sauce para curar fiebres". El sauce crecía en pantanos o en zonas húmedas en que "abundan las fiebres", y por ello Stone pensó que tal vez poseía propiedades curativas contra dicho trastorno.

El ingrediente activo de la corteza del sauce fue un glucósido amargo llamado salicina, aislado en su forma pura en 1 829 por Leroux, quien también demostró sus efectos antipiréticos. En la hidrólisis, la salicina genera glucosa y alcohol salicílico, mismo que puede ser transformado en ácido salicílico in vivo o por manipulación química. El salicilato de sodio se utilizó original-

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mente para combatir la fiebre reumática y como antipirético en 1 875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosúricos y su actividad para combatir la gota. Los excelentes resultados de este fármaco hicieron que Hoffinan, un químico al servicio de la firma Bayer, preparara el ácido acetilsalicílico con base en las investigaciones anteriores, pero olvidadas, de Gerhardt en 1 853. Después de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser comenzó a utilizar dicho compuesto en medicina ( 1 899), con el nombre de aspirina, el cual al parecer provino del término Spiraea, especie vegetal de la cual alguna vez se preparó el ácido salicílico.

Los salicilatos sintéticos pronto desplazaron a los compuestos naturales más costosos. En los primeros años del siglo XX, se identificaron los principales beneficios terapéuticos de la aspirina. A finales del siglo pasado, se descubrieron otros fármacos que compartían algunos de sus efectos o todos ellos, y de éstos se utilizan todavía derivados del para-aminofenol (como el acetaminofén). En los últimos 30 años, en diversos países se introdujeron para propósitos terapéuticos en seres humanos otros medicamentos nuevos, comenzando por la indometacina.

Mecanismo de acción de los antiinflamatorios

no esteroides

Los antiinflamatorios no esteroides inhiben muy diversas reacciones in vitro, pero antes de 1971 no se habían definido sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, fecha en que Vane y colaboradores, y Smith y Willis comprobaron que las concentraciones pequeñas de aspirina e indometacina inhibían la producción enzimática de prostaglandinas (cap. 26). En esa fecha, se tenían algunas pruebas de que las prostaglandinas participaban en la patogenia de la inflamación y la fiebre, y ello reforzó 1& hi"nt ... "i" el ... mI'" 1::1 inhihi�ión ele la hiosÍntesis de dichos autacoides podría explicar diversas acciones clínicas de esos medicamentos (Higgs y col., en Symposium, 1983a). Otras observaciones ulteriores reforzaron dicho criterio, incluido el dato de que las prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular, que aparecen en exudados inflamatorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhiben la biosíntesis y liberación de estas sustancias en todas las células estudiadas. No obstante, los antiinflamatorios de esta categoría casi nunca inhiben la formación de eicosanoides, como los leucotrienos que también contribuyen a la inflamación, ni modifican la síntesis de otros mediadores inflamatorios. Persisten las diferencias de opinión en cuanto a si los antiinflamatorios no esteroides pueden tener otras acciones que contribuyan a sus efectos terapéuticos (véase más adelante; Abramson y Weissman, 1989; Vane, 1994).

Inflamación. El proceso inflamatorio incluye una serie de fenómenos que pueden ser desencadenados por diversos estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interacciones antígeno-anticuerpo, y lesiones térmicas o fisicas de otra índole). Cada tipo de estímulo desencadena un patrón

característico de reacción o respuesta que constituye una variante relativamente menor del mismo fenómeno. A nivel macroscópico, la respuesta por lo común se acompaña de los conocidos signos clínicos como eritema, edema, y dolor (hiperalgesia) a la palpación y espontáneo. Las res-

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puestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1) una fase transitoria aguda que se caracteriza por vasodilatación local y mayor permeabilidad capilar; 2) una fai',.e subaguda tardía que se identifica más bien por infiltración de leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa crónica en que se advierten degeneración y fibrosis tisulares. En el proceso global, intervienen muchos mecanismos (Gallin y col., 1992; Kelly y col., 1993). La habilidad para desencadenar una respuesta de esta índole es esencial para la supervivencia, dados los innumerables agentes patógenos y lesivos ambientales existentes, aunque en algunas situaciones y enfermedades la respuesta que se expone puede ser intensificada y perpetuada sin un beneficio manifiesto.

..... . " . � En la inflamación intervienen de manera esencial diversos

tipos de leucocitos. Algunas ideas antiguas destacaron la intensificación de la migración de células y su salida de los vasos finos, .pero estudios recientes han explorado la participación de células endoteliales y de las moléculas de adherencia celular que incluyen las selectinas E, P Y L, la molécula l de adherencia intracelular (ICAM-I), la molécula 1 de adherencia de células vasculares (VCAM-l) y las integrinas leucocíticas en la adherencia de leucocitos, plaquetas y células del endotelio en los sitios de inflamación (Kishimoto y Anderson, Lasky y Rosen en Gallin y col., 1 992; Bevilacqua y Nelson, 1993; y Cronstein y Weissmann, 1 993). Las células endoteliales activadas intervienen en forma fundamental para "precondicionar" y orientar a las células circulantes hacía SitiOS de mtlamaClOn. La expreslOn oe diversas moléculas de adherencia varía según los tipos celulares que intervienen en la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la ex .. presión de la selectina E se limita más bien a las células endoteIiales y aumenta su cantidad en los sitios de inflamación. La selectina P, en cambio se expresa más en plaquetas y células endoteliales y su acción es intensificada por citocinas. A diferencia de ello, la selectina L es receptora de la selectina P, y la primera se expresa en leucocitos y es secretada cuando se activan dichas células. Al parecer, la adherencia celular se produce por reconocimiento de la glucoproteína y carbohidratos de la superficie celular por parte de los elementos figurados circulantes, por medio de moléculas de adherencia cuya expresión ha sido intensificada en las células "residentes". De este modo, la activación endotelial culmina en adherencia de leucocitos por su interacción con las selectinas L y P recién expresadas, en tanto que la se lec tina E expresada por células endoteliales interactúa con el factor sialilado X de Lewis y otras glucoproteínas en la superficie leucocítica; la ICAM-l del enélotelio interactúa con integrinas leucocíticas. Los antiinflamatorios no esteroides pueden inhibir la expresión o actividad de algunas de estas moléculas de adherencia -celular, aunque es poco lo que se sabe sobre este punto. Se encuentran en fase de estudio activo las clases nuevas de antiinflamatorios dirigidos contra moléculas


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 663

de adherencia celular (p, ej., Kavanaugh y col., 1994; Rao y col., 1994).

El reclutamiento de células de inflamación en sitios de lesión incluye las in�racciones concertadas de algunos tipos de mediadores solubles, además de las moléculas de adherencia celular que se han señalado; dichos mediadores incluyen el factor e5a de complemento, el factor activador de plaquetas y el leucotrieno B4, todos ellos agonistas quimiotácticos. Al parecer, otras citocinas intervienen de forma esencial para "concertar" el proceso inflamatorio y, en particular, la interleucina l (lL- I ) Y el factor de necrosis tumoral (TNF; Dinarello, 1 992). La IL- I y el TNF provienen de mononucleares y de macrófagos (también de otras células) e inducen la expresión de innumerables genes para estimular la síntesis de una variedad de proteínas que contribuye a los fenómenos inflamatorios. Se considera que la IL-I y el TNF constituyen los principales mediadores de la respuestas biológicas a las lipopolisacaridasas bacterianas (endotoxinas) y otros estímulos infecciosos. Uno y otro mediadores trabajan de manera concertada entre sí y junto con los factores de crecimiento (como el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; GM-CSF) y otras citocinas, como IL-8 y citocinas quimiotácticas similares (quimocinas), que estimulan la infiltración y activación de neutrófilos.

La IL- l comprende dos polipéptidos diferentes (lL- l a e IL-1(3), que se unen al mismo receptor de superficie celular y producen respuestas biológicas similares. Los valores plasmáticos de IL-l aumentan en sujetos con algunos procesos inflamatorios (como artritis reumatoide activa). La interleucina en cuestión se liga a dos tipos de receptores, uno tipo 1 de 80 kDa, y otro tipo 2 de 68 kDa, que se hallan en diversas variedades de células.

El factor de necrosis tumoral, llamado originalmente "caquectina" por su habilidad para generar un síndrome de consunción, está compuesto de dos proteínas muy similares: TNF madura (TNFa) y linfotoxina (TNF {3), ambas reconocidas por el mismo receptor de superficie celular. Hay dos tipos de receptores de TNF, el de tipo I de 75 kDa y el de tipo 2 de 55 kDa.

La IL- l y el TNF producen muchas de las mismas respuestas inflamatorias que incluyen inducción de fiebre, sueño y anorexia; movilización y activación de polimorfonucleares; inducción de las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa; una mayor expresión de moléculas de adherencia; activación de linfocitos B y T, Y de células citocidas naturales, y estimulación de la producción de otras citocinas. Otros efectos de dichos agentes quizá contribuyen a la fibrosis y a la degeneración tisular propia de la fase proliferativa crónica de la inflamación: estimulación de la proliferación de fibroblastos; inducción de la producción de colagenasa y activación de osteoblastos y osteoclastos. La interleucina I y el factor de necrosis tumoral aumentan la expresión de muchos tipos de genes, en parte quizá, por medio de activación de factores de transcripción, NFK B Y AP- l .

Se sabe de un antagonista natural de receptores de interleucina l (IL-I ra) que es una proteína de 1 7 kDa que compite contra dicha interleucina por los sitios de unión por receptores; bloquea la actividad de dicha citocina in vitro e in vivo y evita la muerte en animales, inducida por administración de bacterias o Iipopolisacáridos de ellas (Arend, 1993). La IL- l ra a menudo alcanza concentraciones altas en sujetos con diversas infecciones o cuadros inflamatorios. Por tal razón, el equilibrio entre ILI e IL- l ra tal vez contribuya a la magnitud de la respuesta inflamatoria. Están en marcha estudios para valorar si IL-l ra u otros

antagonistas de IL son beneficiosos como tipos nuevos de antiinflamatorios.

Otras citocinas y factores de crecimiento (como IL-2, IL-6, IL-8 y GM-CSF) contribuyen a la aparición de manifestaciones de respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de los factores comentados aumentan en la membrana sinovial y en sujetos con diversas artritis como la reumatoide. También en dichos sitios se incrementa la concentración de péptidos como la sustancia P que incita la activación de las fibras del dolor. Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios, se ha dicho que poseen actividad antiinflamatoria otras citocinas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante-{31 (TGF-{3I que aumenta la formación de matriz extracelular, pero que también actúa como inmunosupresor), la interleucina 10 (que posee efectos inhibidores en los monocitos, incluida la disminución de la síntesis de citocina y de pro staglandina E2) y el interferón y (que tiene actividad mielosupresiva e inhibe la síntesis de colágena y la producción de colagenasa por parte de los macrófagos).

La histamina fue uno de los primeros mediadores del proceso inflamatorio identificados. A pesar de que se cuenta con antagonistas de receptores histamínicos H¡, éstos son útiles sólo para combatir los fenómenos vasculares en la fase transitoria y temprana de la inflamación (cap. 25). La bradicinina y la 5-hidroxitriptamina (5-HT) quizá también intervengan para mediar la inflamación, pero sus antagonistas mejoran sólo algunos tipos de respuestas inflamatorias (cap. 25). Se ha dedicado esfuerzo notable a obtener inhibidores eficaces que impidan la formación o acción de los leucotrienos; algunos agentes obtenidos hasta la fecha, al parecer, son beneficiosos en el tratamiento de ciertos problemas asmáticos (como zileutón, que se revisa en "Antagonistas de la formación y acción de leucotrienos"). Otro autacoide lípido del factor activador de plaquetas (PAF), según algunos autores, interviene como mediador importante de la inflamación y están en investigación inhibidores de su síntesis y de sus efectos (cap. 26).

Los efectos producidos por las inyecciones intradérmicas, intravenosas o intraarteriales de cantidades pequeñas de prostaglandinas remedan fuertemente el cuadro inflamatorio. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) ocasionan eritema e incremento de la corriente sanguínea local. Con la pro staglandina mencionada, los efectos comentados persisten incluso 10 h e incluyen la propiedad de antagonizar las manifestaciones vasoconstrictoras de sustancias como noradrenalina y angiotensina. En términos generales, dichas propiedades no son compartidas por otros mediadores de inflamación. La vasodilatación inducida por prostaglandina, a diferencia de los efectos perdurables en vasos cutáneos y venas superficiales, desaparece en cuestión de minutos en otros lechos vasculares.

A pesar de que PGE1 y PGE2 (pero no PGF2a) causan edema al ser inyectadas en las patas traseras de ratas, no se sabe si aumentan la permeabilidad vascular (fuga) en las vénulas poscapilares y colectoras, sin la participación de otros mediadores de inflamación (como bradicinina, histamina, leucotrienos C4). Aún más, la PGE1 no es producida in vivo en cantidades importantes en seres humanos, excepto en circunstancias infrecuentes, como la deficiencia de ácidos grasos esenciales. Es poco probable que las prostaglandinas intervengan directamente e:t las respuestas quimiotácticas, a pesar de que tal vez estimulen la migración de leucocitos hacia el área inflamada, al incrementar


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el· flujo sanguíneo. El leucotrieno B4, que es otra sustancia quimiotáctica potente, constituye un producto de la vía de la 5-lipooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico (cap. 26). Las concentraciones altas de los NSAID inhiben la migración celular, pero ello no se debe a la habilidad de dichos fármacos para inhibir la 5-lipooxigenasa, y con ello la formación de leucotrieno B4' Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de una enfermedad auto inmunitaria que depende más bien de la activación de linfocitos T, con lo cual se producen citocinas derivadas de ellos como la IL-l y el factor de necrosis tumoral. Son evidentes también la activación de los linfocitos B y la respuesta humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG de especificidad desconocida y surgen por activación policlonal de linfocitos B y no por respuesta a un antígeno específico.

En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas citocinas, incluidas IL-l y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, se sabe que únicamente los corticosteroides suprarrenales interfieren en la síntesis, en los efectos de las citocinas, como IL-l o TNF o en ambos fenómenos (cap. 59). Algunas de las acciones de dichas citocinas se acompafian deia liberación de prostaglandinas, tromboxano A2 o de ambos productos pero sólo sus efectos pirógenos son bloqueados por inhibidores de la ciclooxigenasa (véase más adelante). Además, muchas de las acciones de las prostaglandinas inhiben la respuesta inmunitaria que incluye supresión de la función de los linfocitos T auxiliares y las células B, y bloqueo de la producción de IL-l; de este modo, es dificil atribuir los efectos antirreumatoideos de fármacos similares a aspirina únicamente a la supresión de la síntesis de prostaglandina. Se ha propuesto que los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides inhiben de manera directa la activación y función de los neutrófilos, quizá por bloqueo de procesos propios de la membrana, independientemente de su capacidad de inhibir la síntesis de prostaglandina (Abramson y Weissmann, 1 989).

Dolor. Casi siempre los antiinflamatorios no esteroides son clasificados como analgésicos leves, pero esta clasificación no es del todo precisa. En la evaluación de la eficacia analgésica, el tipo de dolor y también su intensidad son importantes. En algunas formas de dolor posoperatorio, por ejemplo, los antiinflamatorios de esta categoría pueden ser mejores que los analgésicos opioides. Aún más, son particularmente eficaces en situaciones en que la inflamación ha sensibilizado a los receptores del dolor a estímulos mecánicos o químicos que normalmente son indoloros. El dolor que acompaña a la inflamación y lesión tisular quizás es consecuencia de la estimulación local de las fibras del dolor y mayor sensibilidad a él (hiperalgesia), en parte como consecuencia de una mayor excitabilidad de las neuronas centrales de la médula espinal ("sensibilización central"; Konttinen y col., 1994).

En el desencadenamiento del dolor por inflamación, la bradicinina liberada a partir de fibrínógeno plasmático y de citocinas como TNFm IL-l e IL-8, al parecer tiene particular importancia;

dichos agentes liberan prostaglandinas y tal vez otros mediadores que estimulan la hiperalgesia. Los neuropéptidos, como la sustancia y el péptido producido por el gen de calcitonina, también intervienen en el desencadenamiento del dolor.

Dosis grandes de las prostaglandinas E2 o F2a. que en el pasado se aplicaron a mujeres mediante inyección intramuscular o subcutánea para inducir aborto, causaron dolor local intenso. Las prostaglandinas también ocasionan cefalalgia y dolor vascular al ser introducidas en goteo intravenoso. La habilidad de las prostaglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estímulos mecánicos y químicos es consecuencia de una disminución del umbral de los nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C. En términos generales, los antiinflamatorios no esteroides no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por acción directa de las prostaglandinas, lo cual es congruente con la idea de que los efectos analgésicos de tales fármacos provienen de inhibición de la síntesis de prostaglandina. Sin embargo, algunos datos han sugerido que la analgesia generada por dichos compuestos tal vez ocurra por mecanismos diferentes de la inhibición de la síntesis de prostaglandina, incluidos efectos antinociceptivos en neuronas periféricas o centrales (Gebhart y McCormack, 1 994; Konttinen y col., 1 994).

Fiebre. La regulación de la temperatura corporal necesita un equilibrio finísimo entre la producción y pérdida de calor; el hipotálamo regula el punto "prefijado" en que se conserva la temperatura del cuerpo (Saper y Breder, 1994). En la fiebre, ernivel de este punto "termorregulador" aumenta y los antiinflamatorios no esteroides intervienen en su normalización. Los fármacos en cuestión no influyen en la temperatura corporal si aumenta por factores como ejercicio o incremento de la temperatura ambiental.

La fiebre puede ser consecuencia de infección o secuela de lesión tisular, inflamación, rechazo de injerto, cáncer u otros cuadros patológicos. Un signo común de dichos cuadros es la mayor formación de citocinas, IL-1p, IL-6, interferones alfa y beta y TNFa. Las citocinas incrementan las síntesis de PGE2 en órganos periventriculares cerebrales, en el área hipotalámica preóptica o muy cerca de ella, y PGE2, al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al hipotálamo para elevar la temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la generación de calor y disminuciones en la pérdida del mismo. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 (Dascombe, 1985). Las pruebas de tales fenómenos incluyen la propiedad de las prostaglandinas, y en especial PGE2, de producir fiebre cuando se introduce ,en goteo a los ventrículos cerebrales o se inyectan en el hipotálamo. Además, la fiebre es un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas si son administradas a mujeres como abortifacientes. Los antiinflamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por las prostaglandinas si estas últimas se aplican de manera directa, pero sí inhiben la generada por agentes que estimulan la síntesis de IL-1 y otras citocinas que quizás originen el incremento térmico, cuando menos en parte, al inducir la síntesis endógena de prostaglandinas.


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos 665

Inhibición de la biosíntesis de prostaglandina por acción de los antiinflamatorios no estero id es. Los principales efectos terapéuticos de los NSAID son consecuencia de s11 propiedad de inhibir la producción prostaglandínica y por ello aquí se decribirán en forma somera las actividades enzimáticas que intervienen en la síntesis de prostaglandina (cap. 26). Después se analizan los mecanismos con que los diversos antiinflamatorios no esteroides interfieren en las síntesis de prostaglandinas. La primera enzima en la vía sintética de prostaglandina es la prostaglandina de endoperóxido sintetasa o ciclooxigenasa de áCidos grasos; esa enzima transforma al ácido araquidónico en productos intermediarios inestables, PGGz Y PGHz. Se sabe ahora que hay dos formas de la ciclooxigenasa llamadas ciclooxigenasa-J (COX-I) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). La primera es una isoforma constitutiva que aparece en vasos sanguíneos, estómago y riñones, en tanto que la segunda se presenta en situaciones de inflamación por citocinas y mediadores inflamatorios. La biotransformación de los productos de ciclooxigenasas PGGz/ PGHz difiere de un tejido a otro y depende de las actividades enzimáticas metabolizantes de PGGz/PGHz particulares que existan (fig. 26-1). El ácido araquidónico también puede ser transformado por medio de 12-lipooxigenasa en 12-HPETE y 12-HETE, o por medio de la vía de la 5-lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroides inhiben a la enzima ciclooxigenasa y la producción de prostaglandinas, pero no suprimen las vías de la lipooxigenasa ni la formación de leucotrienos.

El cuadro 27-1 incluye una clasificación de los compuestos de esta índole y otros analgésicos y antipiréticos con base en sus categorías químicas. En secciones ulteriores que describen sus efectos terapéuticos, se señalan estructuras de estos cinco agentes. Los productos individuales inhiben la ciclooxigenasa por mecanismos diferentes.

La aspirina en forma covalente modifica las dos variedades de ciclooxigenasas ( 1 y 2), y así logra inhibición irreversible de la actividad de estas enzimas; ello constituye una acción importante y peculiar de la aspirina, dado que la duración de los efectos de este fármaco dependen de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en diferentes tejidos "blanco". En la estructura de COX-I, la aspirina acetila la serina 530, de modo que impide que se ligue el ácido araquidónico al sitio activo de la enzima y, de ese modo, la posibilidad de que esta última elabore prostaglandinas. En el caso de COX-2, la aspirina acetila una serina homóloga en posición 5 16. La modificación covalente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea la actividad de la ciclooxigenasa de dicha iso forma, pero una propiedad interesante de COX-2 no compartida por COX-l es que COX-2 acetilada comienza a sintetizar 15-HETE (Lecomte y col., 1994; O'Neil y col., 1994).

Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactivación irreversible de la ciclooxigenasa mediada por aspiri-

na porque poseen escasa o nula habilidad para la biosíntesis de proteínas y, de ese modo, no regeneran a la enzima ciclooxigenasa. En términos prácticos, ello significa que una sola dosis del fármaco inhibirá la ciclooxigenasa plaquetaria durante toda la vida de la plaqueta (8 a II días); en seres humanos, basta una sola dosis de 40 mg de aspirina para producir dicho efecto. La inhibición de las plaquetas con una dosis tan pequeña depende del bloqueo presistémico de la ciclooxigenasa en la circulación porta antes de que la aspirina sea desacetilada en el hígado hasta dar salicilato. A diferencia de la aspirina, el ácido salicílico no posee habilidad acetiladora. Sin embargo, a semejanza de la aspirina, disminuye la síntesis de prostaglandinas in vivo.

La mayor parte de los NSAID incluidos en el cuadro 27-1 son ácidos orgánicos YI a diferencia del ácido acetilsalicílico constituyen inhibidores competitivos reversibles de la actividad de ciclooxigenasa. Incluso un producto original no ácido, la nabumetona, in vivo es transformado a un derivado activo de ácido acético. En la forma de ácidos orgánicos, dichos compuestos casi siempre se absorben adecuadamente después de ser ingeridos, luego se ligan ávidamente a las proteínas plasmáticas y se excretan por filtración glomerular o secreción tubular. A diferencia de la aspirina, cuya duración de acción depende de la velocidad de síntesis de nueva ciclooxigenasa, la duración de acción de otros NSAID, que son inhibidores reversibles de dicha enzima, depende más bien de su eliminación farmacocinética desde el organismo. En términos generales, los antiinflamatorios de dicha categoría se dividen en dos grupos, es decir, los que tienen vida media breve (menos de seis horas) y larga (más de 10 h) (Brooks y Day, 1991). La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides son ácidos orgánicos y por esa razón se acumulan en sitios de inflamación, lo cual constituye una propiedad farmacocinética atractiva de los productos que se pretende usar como antiinflamatorios.

Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selectiva las iso formas de COX-I y COX-2 o poseen pequeña selectividad por la isoforma constitutiva COX-l . Una excepción es la nabumetona, que inhibe sobre todo a COX-2. Sus efectos antiinflamatorios con una menor incidencia de las propiedades ulcerógenas características de fármacos aspiriniformes han orientado a los esfuerzos actuales para obtener productos antiinflamatorios no esteroides con mayor selectividad por COX-2 y no por COX-l (Meade y col., 1993; Mitchell y col., 1993; Massferrer y col., 1994; O'Neill y col., 1994).

Hay pruebas adecuadas de que las dosis terapéutica" de aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides disminuyen la biosíntesis de prostaglandinas en seres humanos, y también existe una correlación de orden de espectros razonablemente satisfactoria entre la potencia de dichos fármacos como inhibidores de la ciclooxigenasa, y su actividad antiinflamatoria (Vane y Botting, 1987), pero la indometacina constituye una excepción notable dado que


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666 Sección IV Autacoides; fllrmacoterapia de la inflamación

Cuadro 27-l.Clasificaci6n química de analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides

Derivados de! ácido salicílico

Aspirina. salicilato de sodio, tri salicilato de magnesio y colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, olsalazina

Derivados del para-aminofenol

Acetaminofén

Indol y ácidos indenacéticos

Indometacina, sulindac, etodolac

Acidos heteroarilacéticos

Tolmetín, diclofenac, ketorolac

Acidos arilpropi6nicos

Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina

Acidos antranílicos (fenamatos)

Acido mefenámico; ácido mecIofenámico

Acidos en61icos

Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas (fenilbutazona, oxifenbutazona)

A\canonas

Nabumetona

es más potente en valoraciones inflamatorias, que con el método de inhibición enzimática. A pesar de todo, muchos hallazgos no son congruentes con la inhibición de la síntesis de prostaglandina como la base principal de las acciones terapéuticas de los antiinflamatorios no esteroides.

Un ejemplo de otras pautas que vinculan la inhibición de cic\ooxigenasa con la actividad antiinflamatoria es el alto grado de estereoselectividad en diversos pares de enantiómeros de ácidos a-metilarilacéticos para inhibición de cic\ooxigenasa y supresión de la inflamación; en cada caso, el isómero dextro o (+) es más potente para bloquear a la cic\ooxigenasa y suprimir la inflamación. De manera semejante, el sulindac es un pro fármaco que muestra pequeña actividad como antiinflamatorio, pero es transformado in vivo a un metabolito antiinflamatorio fuertemente activo que también constituye un inhibidor potente de cic\ooxigenasa.

El acetaminofén, que es un antiinflamatorio debilísimo, es un inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Aún más, dicho fármaco al parecer inhibe a la enzima sólo en un entorno con poco peróxido (como sería el hipotálamo; Marshall y col., 1987; Hanel y Lands, 1982), lo cual en parte explica su poca actividad antiinflamatoria, dado que los sitios de inflamación casi siempre contienen mayores concentraciones de peróxidos generados por los leucocitos.

Efectos terapéuticos compartidos y efectos colaterales de los antiintlamatorios no esteroides

Efectos terapéuticos. Todos los antiinflamatorios no esteroides son además antipiréticos y analgésicos, pero existen diferencias importantes en sus actividades; por ejemplo, el acetaminofén es antipirético y analgésico pero sólo débilmente antiinflamatorio. No se conocen en detalle las

causas de tales diferencias, pero tal vez sea importante la sensibilidad diferencial de enzimas en los medios hísticos (véase antes).

Los fármacos en cuestión, cuando se utilizan como analgésicos suelen ser eficaces sólo contra el dolor de intensidad pequeña o moderada. Sus efectos máximos son mucho menores, pero no originan las manifestaciones indeseables de los opioides en el sistema nervioso central (SNC), que incluyen depresión respiratoria y aparición de dependencia fisica. Los antiinflamatorios no esteroides no cambian la percepción de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor posoperatorio crónico o el que proviene de la inflamación es particularmente controlado por los productos de esta categoría, sin embargo, no alivian el dolor que surge de vísceras huecas.

Como antipiréticos, los NSAID aminoran la temperatura corporal en estados febriles; todos los productos de este tipo son antipiréticos y analgésicos, pero algunos no son idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su toxicidad, y un ejemplo sería la fenilbutazona.

La aplicación clínica principal de estos compuestos es como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos musculosqueléticos como la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante. En términos generales, los NSAID brindan únicamente alivio sintomático del dolor y de la inflamación que acompañan a las enfermedades y no detienen la evolución de la lesión patológica de tejidos durante episodios graves.

También conviene mencionar otros dos usos de los productos de este tipo que dependen de su habilidad de bloquear la biosíntesis de prostaglandinas. Se ha dicho que las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto arterioso con libre tránsito, y se han utilizado en


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos 667

neonatos la indometacina y fármacos afines para cerrar dicho conducto, en caso de seguir abierto. La liberación de prostaglandinas por el endometrio durante la menstruación puede o�asionar cólico intenso y otros síntomas de dismenorrea primaria, y el tratamiento de este problema por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy buenos resultados (cap. 57 y Shapiro, 1988).

Efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Además de compartir muchas actividades terapéuticas, los NSAID tienen en común algunos efectos adversos indeseables que se incluyen en el cuadro 27-2 (véase también Borda y Koff, 1992). El más frecuente es la propensión de éstos a inducir úlceras gástricas o intestinales, que a veces se acompañan de anemia por la pérdida hemática resultante. Los individuos que utilizan estos fármacos durante largo tiempo tienen un riesgo relativo tres veces mayor de sufrir efectos gastrointestinales graves, en comparación con quienes no los usan (Gabriel y col., 1991). Los NSAID varían notablemente su tendencia a causar erosiones y úlceras de ese tipo (véanse las secciones individuales). El daño en el estómago que generan dichos fármacos puede surgir de dos mecanismos diferentes. La irritación local de las sustancias ingeridas permite la difusión retrógrada de ácido al interior de la mucosa gástrica y la inducción de daño tisular, pero la administración parenteral puede ocasionar también daño y hemorragia, en relación con la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas en estómago y, �n particular, PGI2 y PGE2 que actúan como agentes citoprotectores de la mucosa estomacal (Ivey y de Isselbacher en Symposium, 1988a). Los eicosanoides mencionados inhiben la secreción ácida del estómago, intensifican la corriente sanguínea por la mucosa y estimulan la secreción de moco citoprotector en el intestino; al suprimirse su síntesis, el estómago quizá se tome más sensible a sufrir daños. Todos los antiinflamatorios no esteroides expuestos en este capítulo, con excepción de los derivados de p-aminofenol muestran tendencia a causar efectos colaterales en vías gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, hasta úlceras de estómago y duodeno, a veces con resultados mortales. La administración del análogo de PGE¡,

misoprostol junto con los antiinflamatorios de esta índole tal vez sea beneficiosa para evitar la úlcera duodenal y gástrica producida por estos fármacos (Graham y col., 1993). Es posible también que la mayor generación de productos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad en sujetos que reciben NSAID y que pueda haber relación con la infección por Helicobacter pylori (Borda, en Borda y Koff, 1992).

Otros efectos colaterales de estos productos, que quizá dependan del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas endógenas, incluyen perturbaciones de la función plaquetaria, prolongación de la gestación o del trabajo de parto espontáneo, y cambios en la función renal.

La función plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la formación de tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas, que es un potente agente agregante; ello explica la tendencia de los fármacos de este tipo a prolongar el tiempo de hemorragia. La aspirina es un inhibidor particularmente eficaz de la función plaquetaria porque, como se expuso, el efecto irreversible que tiene en la actividad de la cic\ooxigenasa obliga a la producción de nuevas plaquetas para restaurar la función enzimática; este efecto "accesorio" se ha explotado en el tratamiento profiláctico de trastornos tromboembólicos (cap. 54). En animales de experimentación y en mujeres se ha demostrado que los NSAID prolongan la gestación. Las prostaglandinas de las series E y F son potentes uterotrópicos, y su biosíntesis por parte del útero aumenta en forma extraordinaria horas antes del parto. Por tal razón, se ha planteado la hipótesis de que tal vez intervengan de modo importante en el desencadenamiento y progresión del trabajo de parto, y la expulsión (cap. 39). Sobre tal base, se han utilizado algunos antiinflamatorios no esteroides como tocolíticos para inhibir el trabajo de parto pretérmino.

Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la función renal de seres humanos normales tal vez porque la producción de prostaglandinas vasodilatadoras ejerce mínimo efecto en los sujetos con suficiencia de sodio. Sin embargo, dichos fármacos disminuyen la corriente sanguínea por riñones y la filtración glomerular en individuos con insuficiencia congestiva cardiaca, con cirrosis hepática y ascitis, con nefropatías crónicas y en sujetos hipovolémicos (Clive y Stoff, 1 984; Patrono y Dunn, 1987; Oates y col., 1988; Wilson y Carruthers en Borda y Koff, 1992); en estas circunstancias, puede desencadenarse insuficiencia renal aguda. En sujetos con los cuadros clínicos menciona-

Cu!!dro 27-2. Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides

Ulcera e intolerancia en vías gastrointestinales·

Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de la síntesis de tromboxano)

Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación)

Inhibición de la función renal mediada por prostaglandinat

Reacciones de hipersensibilidadt

-Efectos adversos de menor intensidad con salicilatos no acetilados o con derivados del p-aminofenol. tOe importancia especial en pacientes con disminución de la corriente sanguínea por riñones; la retención de sodio, potasio yagua (edema) puede

disminuir la eficacia de los regímenes antihipertensores (cap. 33).

tMás notable con la aspirina que con salicilatos no acetilados.


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dos, el riego de los riñones depende más de prostaglandinas que causan vasodilatación (en comparación con sujetos normales) y, de este modo, anulan las mayores influencias vasoconstrictoras de la noradrenalina y de la angiotensina 11 que son consecuencia de la actividad de reflejos presores.

Además de sus efectos hemodinámicos en riñones, los NSAID estimulan la retención de sodio y agua al disminuir la inhibición de la resorción de cloruro inducida por prostaglandina y la acción de la hormona antidiurética; ello puede originar edema en algunos pacientes que reciben antiinflamatorios de este tipo; también puede aminorar la eficacia de regímenes antihipertensores (Patrono y Dunn, 1 987; Oates y co!., 1988). Los fármacos de esta índole estimulan la h iperpotasemia por varios mecanismos, como serían mayor resorción de potasio como consecuencia de menor disponibilidad y actividad de sodio en zonas distales de túbulos y la supresión de la secreción de renina, inducida por prostaglandinas; este último efecto tal vez explique en parte la utilidad de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento del síndrome de Bartter que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normotensión y resistencia al efecto presor de la angiotensina 11. La producción excesiva de prostaglandinas por riñones quizá desempeñe un papel importante en la patogenia del síndrome mencionado.

La nefropatía pocas veces surge con el empleo de NSAID individuales durante largo tiempo, pero el abuso de mezclas analgésicas se ha vinculado con la aparición de daño renal, como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica (Kincaid-Smith, 1986). El comienzo de la lesión comentada suele ser insidioso e inicialmente se manifiesta por decremento de la función tubular y de la capacidad de concentración, que puede evolucionar hasta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de analgésicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuencia que los varones y suele haber un antecedente de infección recurrente de vías urinarias. Las perturbaciones emocionales son habituales y a veces hay abuso de otros fármacos o drogas. A pesar de innumerables observaciones clínicas y estudios experimentales en animales y seres humanos, no hay datos de los mecanismos que expliquen la lesión renal inducida por los NSAID. Alguna vez se sugirió que la fenacetina era el componente nefrotóxico de antiguas mezclas analgésicas, como la de aspirina, fenacetina y cafeína, razón por la que se le eliminó de dichos compuestos. La incidencia de nefropatía por analgésicos en algunos países disminuyó después de dicha medida, pero no ha sido un resultado uniforme, especialmente en Australia. De este modo, es posible que el abuso de diversos antiinflamatorios no esteroides o mezclas analgésicas por largo tiempo originen lesión en sujetos sensibles (Sandler y co!., 1989). Puede surgir nefritis intersticial aguda como complicación infrecuente del uso de antiinflamatorios no esteroides.

Algunas personas no toleran la aspirina y tampoco muchos de los antiinflamatorios no csteroides; ello se manifiesta por síntomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante rinorrea, edema angioneurótico, urticaria generalizada y asma bronquial, hasta edema laríngeo y broncoconstricción, hipotensión y choque. El síndrome mencionado, si bien infrecuente en niños, puede afectar 20 a 25% de pacientes en etapa media de la vida, con asma, pólipos nasales o urticaria crónica, y surgir cuando dichos pacientes reciben cantidades pequeñas de aspirina (menos de 80 mg). Un subgrupo de sujetos con mastocitosis tam-

bién puede presentar reacciones adversas con aspirina. A pesar de su semejanza con la anafilaxia, la reacción comentada al parecer no es de naturaleza inmunitaria. Aún más, una persona que no tolera un antiinflamatorio no esteroide puede reaccionar cuando entra en contacto con cualquier miembro de este grupo de agentes a pesar de sus diferencias químicas, aunque los salicilatos no acetilados son los que menor posibilidad tienen de producir dichas reacciones que la aspirina y los agentes acetilados (los enfermos con el problema anterior pueden reaccionar a la ingestión de tartrazina [colorante amarillo No. 5 FD&C] que está en muchos alimentos y bebidas). Se desconoce el mecanismo que explica dicha hipersensibilidad a los NSAID, pero un factor común parece ser la habilidad de los fármacos para inhibir la actividad de ciclooxigenasa. Ello ha hecho que se proponga la hipótesis de que la reacción comentada manifiesta la "desviación" del metabolismo de ácido araquidónico para formar mayores cantidades de leucotrienos y otros productos de las vías de l ipooxigenasa. La opinión anterior no se ha corroborado y no explica por qué sólo una minoría de individuos asmáticos o con otros cuadros predisponentes muestran la reacción comentada. Incluso en estos casos, los resultados en un número reducido de pacientes sugieren que el bloqueo de 5-1ipooxigenasa con zileutón puede evitar síntomas y signos de intolerancia a la aspirina (Israel y co!., 1 993). La hipersensibilidad a la aspirina es una contraindicación para utilizar cualesquiera de los fármacos expuestos en este capítulo, pues la administración de cualquiera de ellos tal vez ocasione una reacción letal muy similar al choque anafiláctico (véase antes).

Selección de un antiinflamatorio no esteroide en diversos cuadros clinicos. La selección de un fármaco como antipirético o analgésico casi nunca constituye un problema. En el campo de la reumatología, dicha decisión es compleja (Brooks y Day, 1991). La elección entre diversos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida en datos empíricos. Es posible elegir un fármaco y administrarlo durante una semana o más. Si sus efectos terapéuticos son adecuados, se continúa la administración salvo que surja toxicidad. En la respuesta de individuos a diferentes medicamentos de esta categoría, quizás ocurran enormes variaciones a pesar de que los fármacos son miembros estructuralmente semejantes de la misma familia química. De este modo, un individuo puede evolucionar satisfactoriamente al recibir un derivado de ácido propiónico (como ibuprofeno), pero no otro fármaco. Al principio, hay que proporcionar dosis bastante pequeñas del compuesto escogido con objeto de evaluar la reacción del individuo. Si el paciente tiene problemas con el sueño por dolor o rigidez matinal, cabe administrar por la noche una sola dosis mayor del medicamento. Basta casi siempre una semana para conocer el efecto de un fármaco en particular. Si éste es eficaz, habrá que continuar empleándola., o disminuir la dosis si es posible, e interrumpirla si ya no es necesaria. Por 10 general, los efectos colaterales surgen en las primeras semanas de administración, si bien en épocas ulteriores pueden presentarse úlceras gastrointestinales; si el paciente no logra beneficio terapéutico alguno con un pro-


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fiírmacos antigotosos 669

dueto de esta categoría, cabe probar otro porque, como se señaló, hay variaciones notorias en la respuesta de una persona a compuestos diferentes pero muy afines. En revisiones más tempranas, también se hicieron comentarios de los principios de utilización de estos fármacos (Symposium, 1983a; Lewis y Furst, 1987).

En el caso de artropatías leves; quizá se obtenga eficacia con el esquema que ha sido expuesto junto con reposo y fisioterapia. Sin embargo, los sujetos que presenten una enfermedad más debilitante tal vez no reaccionen de manera adecuada, y en dichos casos habrá que emprender medidas más intensivas, proporcionando aspirina u otro medicamento. Es mejor no utilizar en forma continua una combinación que tenga más de un antiinflamatorio no esteroide; son pocas las pruebas de beneficio adicional en estos casos y, por 10 regular, la incidencia de efectos colaterales es aditiva, es decir, proporcionalmente mayor.

La selección de fármacos en niños muestra restricciones notables y en ellos habrá que usar sólo productos que han sido probados extensamente; esto casi siempre denota proporcionar aspirina, naproxeno o tolmetín únicamente. Sin embargo, la relación del síndrome de Reye con administración de aspirina para combatir enfermedades febriles por virus en niños impide emplearla en esas situa-

•

ClOnes. Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no este

roide en embarazadas; si es necesario utilizarlo, en ellas. quizá las dosis pequeñas sean las más innocuas. Las dosis tóxicas de salicilatos causan efectos teratógenos en animales, pero no hay pruebas que sugieran que dichas sustancias a dosis moderadas posean los mismos efectos en el feto humano. Sea como sea, hay que interrumpir la utilización de aspirina antes de la fecha calculada de parto para evitar complicaciones, como prolongación del trabajo de parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre del conducto arterioso en el feto.

Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firmemente a proteínas plasmáticas y desplazan a otros medicamentos de los sitios de unión. Las interacciones mencionadas pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos o fenilbutazona junto con warfarina, fármacos hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexato; en estos casos, tal vez sea necesario elaborar ajustes en las dosis de dichos fármacos o evitar suministrarlos de manera concomitante. El problema de la warfarina se agrava porque casi todos los antiinflamatorios no esteroides alteran la función plaquetaria normal. Con estos fármacos, se observan también otras interacciones medicamentosas (Brooks y Day, 1991).

En individuos gravemente debilitados que no toleran estos fármacos o en quienes éstos no son suficientemente eficaces, han de considerarse otras formas de terapéutica. En una sección separada de este capítulo, se expone 10 referente a sales de oro, hidroxicloroquina y penicilamina.

Otros fármacos importantes incluyen los inmunosupresores (cap. 52) y los glucocorticoides (cap. 59).

Una consideración final importante en la selección de un antiinflamatorio no esteroide para el paciente es el costo del tratamiento, sobre todo porque los medicamentos en cuestión casi siempre son consumidos durante largo tiempo. En términos generales, el ácido acetilsalicílico es bastante barato; el ibuprofeno es menos costoso que la indometacina, y el costo de los fármacos más nuevos puede ser muy alto.

SALICILATOS

A pesar de la introducción de nuevos fármacos, el ácido acetilsalicílico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgésico-antipirético más recetado y constituye el compuesto estándar en la comparación y evaluación de otros productos. Sólo en Estados Unidos, se consumen en promedio, según algunos cálculos, de 10 000 a 20 000 toneladas cada año. La aspirina es el analgésico "casero" más común, aunque dado que es posible conseguirlo sin problemas, a menudo se le "subestima". A pesar de la eficacia e inocuidad de la aspirina como analgésico y antirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir una causa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave si se la utiliza de manera impropia. En varios simposios, se han efectuado revisiones de algunas de las propiedades farmacológicas clínicas de los salicilatos (1983a, 1983b) y también una monografia (Rainsford, 1985a).

Propiedades químicas. El ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que sólo se le puede uti lizar en forma externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los ésteres del ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y los ésteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico, y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo. Por ejemplo, la aspirina es un éster del ácido acético. Además existen sales del ácido salicílico. Pueden advertirse las relaciones químicas a partir de las fórmulas estructurales señaladas en la figura 27-l.

Relaciones de estructura/actividad. Por 10 general, los salicilatos actúan gracias a su contenido de ácido salicílico, aunque algunos de los efectos característicos de la aspirina se deben a su habilidad para acetilar proteínas, como se describió. Las sustituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia en la toxicidad de los salicilatos. L a posición orto del grupo hidroxilo es una característica importante que denota la acción del salicilato. Se han estudiado ampliamente los efectos de sustituciones simples del anillo benzénico, y se encuentran en fase de síntesis nuevos derivados de salicilatos . El diflunisal, un derivado del difluorofenil, también está disponible para empleo en seres humanos.


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ACIDO SALlCILlCO ASPIRINA

F-Q6:: F

DIFLUNISAL

OLSALAZINA

SALICILATO DE METILO

SALSALATO

�L7 � � RCOOH

�N-W�N=N�OH O

SULFASALAZINA

Fig. 27-1. Fórmulas estructurales de los salicilatos.

Propiedades farmacológicas

Analgesia. Como se señaló en párrafos anteriores, el tipo de dolor que alivian usualmente los salicilatos es el de poca intensidad, nacido de estructuras integumentarias y no de vísceras y, en particular, cefalalgia, mialgia y artralgia. Los salicilatos se utilizan más para aliviar el dolor, más que cualquier otro tipo de fármacos. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni adicción y es menor su toxicidad que la de los analgésicos opioides. Los compuestos de esta categoría alivian el dolor gracias a su acción periférica, aunque quizá también intervengan efectos directos en el sistema nervioso central.

Antipiresis. Los salicilatos, como se dijo, casi siempre disminuyen de manera rápida y eficaz el incremento de la temperatura corporal. Sin embargo, dosis moderadas que tienen dicho efecto también incrementan el consumo de oxígeno y el metabolismo. A dosis tóxicas, los salicilatos generan un efecto pirético que 'O'l;�Yul'iA '¡,>W1tü{m, 'j t-I,!.'\) ;ll'ktl'l'¡,\f'l\.:a h. ��liR.�W,�i.�, Qi� 00,),rre en la intoxicación por dichos compuestos (véase más adelante).

Efectos neurológicos diversos. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos tóxicos en el SNC que incluyen estimulación (que comprende a veces convulsiones) y después depresión. A veces se observan confusión, mareos, tinnitus, hipoacusia para tono� altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El tinnitus y la hipoacusia causada por la intoxicación por salicilatos son consecuencia de la mayor presión laberíntica o de un efecto en las células ciliadas del caracol, tal vez consecuencia de vasocons-

tricción en los vasos tinos del oído. De manera característica, el tinnitus aparece a concentraciones plasmáticas de salicilato de 200 a 450 ,ug/ml, y se advierte una relación estrecha entre la magnitud de la hipoacusia y las concentraciones de estos fármacos en plasma. Por lo regular, los síntomas desaparecen del todo en término de dos a tres días de interrumpir el consumo de fármacos.

Los salicilatos inducen náusea y vómito que son consecuencia de estimulación de los sitios accesibles desde el líquido cefalorraquídeo (LCR), tal vez en la zona de estimulación de quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la náusea y el vómito de origen central casi siempre surgen a concentraciones de salicilato en plasma de 270 ,ug/ml, aproximadamente, pero los mismos efectos pueden aparecer a cifras plasmáticas mucho menores como consecuencia de irritación local del estómago.

Respiración. Los efectos de los salicilatos en la respiración son importantes porque contribuyen a graves perturbaciones del equilibrio acidobásico que caracterizan a la intoxicación por este tipo de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración de manera directa e indirecta. Las dosis terapéuticas completas de ellos intensifican el consumo de oxígeno y la producción de COl (en particular, en músculo estriado) y dichos efectos son consecuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, inducido por salicilatos. La mayor producción de COl estimula la respiración. El incremento de la ventilación alveolar "equilibra" la mayor producción de COl y, por tal razón, no cambia la tensión plasmática de dicho gas (Pe02)' El incremento inicial de la ventilación alveolar se caracteriza más bien por profundización de la respiración y leve aceleración de la frecuencia. Si la respuesta respiratoria al CO2 ha sido deprimida por la administración de un barbitúrico o un opioide, los salicilatos incrementarán la Peo2 plasmática en grado extraordinario y ocasionarán acidosis respiratoria.

Estos compuestos estimulan directamente el centro respiratorio del bulbo, con lo cual acaece notable hiperventilación que se caracteriza por mayor profundidad y notable aceleración de la respiración. Las personas con intoxicación por salici latos muestran incrementos extraordinarios en el volumen respiratorio por minuto, y con ello surge alcalosis respiratoria. Las concentraciones plasmáticas de 350,ug de salicilato por mililitro casi siempre se acompañan de hiperventilación en seres humanos, y si la cifra llega a 500 ,ug/ml, aparece hiperpnea extraordinaria.

Después de dosis grandes o de "exposición" duradera, los salicilatos generan un efecto depresor en el bulbo. Las dosis tóxicas de los compuestos ocasionan parálisis respiratoria central y colapso circulatorio como consecuencia de depresión vasomot,Q,r.1 •. � �'� �<¡,i.<¡J.<! la 9J:QdlJCcióu U1a�ll( de en\., s.e 1jlresenta acidosis respiratoria.

Equilibrio acidobásico y patrón de electrólitos. Las dosis terapéuticas de salicilatos ocasionan cambios netos en el equilibrio acidobásico y en el patrón de electrólitos: Jil fenómeno inicial, como se expuso, es la alcalosis respiratoria y esta última es compensada por incremento de la excreción de bicarbonato en los riñones, que se acompaña de una mayor excreción de sodio y potasio; por todo lo comentado, disminuyen los valores de bicarbonato en plasma y el pH sanguíneo busca su normalización. Esta es la fase de alcalosis respiratoria compensada y se observa


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muy a menudo en adultos que reciben dosis "intensivas" de salicilatos, si bien casi nunca evoluciona a etapas ulteriores.

Los cambios subsiguientes en el estado acidobásico por lo común aparecen'sólo cuando lactantes y niños ingieren dosis tóxicas de los salicilatos y, en ocasiones, después del consumo de grandes cantidades en adultos. En lactantes y niños quizá no se detecte la fase de alcalosis respiratoria, porque el niño con la intoxicación mencionada casi nunca es atendido en un momento muy temprano. En vez de ello, la fase de toxicidad acidobásica casi siempre asume manifestaciones clínicas como disminución de pH sanguíneo, menor concentración de bicarbonato plasmático, y Peo2 plasmática normal o casi normal; salvo las cifras de Peo2' los cambios mencionados son similares a los de la acidosis metabólica. No obstante, en realidad se trata de una combinación de acidosis respiratoria y metabólica que surge del siguiente modo: la producción mayor de CO2 rebasa su excreción alveolar por la depresión directa que llevan a cabo los salicilatos en la respiración; por consecuencia, aumenta la Peo2 plasmática y disminuye el pH sanguíneo. La concentración de bicarbonato en plasma de antemano es menor por la mayor excreción de bicarbonato por riñones, y debido a elJo el estado acidobásico en esta fase esencialmente es de acidosis respiratoria no compensada. Sin embargo, a ella se sobreañade acidosis metabólica verdadera por la acumulación de ácidos como consecuencia de tres procesos. El primero es que a concentraciones tóxicas de salicilatos, se desplazan 2 a 3 meq de bicarbonato plasmático por litro. En segundo lugar, la depresión vasomotora causada por las dosis tóxicas de salicilatos disminuyen la función renal y, como consecuencia, se acumulan ácidos fuertes de origen metabólico, y en particular sulfúrico y fosfórico. En tercer lugar, los ácidos orgánicos se acumulan en forma secundaria a la alteración del metabolismo de carbohidratos, inducidos por salicilatos, y entre ellos están los ácidos pirúvico, láctico y acetoacético.

La serie de fenómenos que ocasionan perturbaciones acidobásicas en la intoxicación por salicilatos también alteran el equilibrio de agua y electrólitos. La disminución de Peo2 plasmática hace que disminuya la resorción tubular de bicarbonato y hay una mayor excreción de sodio, potasio y agua por riñones. Además, se pierde agua por la hiperhidrosis y la hipcrventilación inducida por estos compuestos, y con ello aparece a muy breve plazo deshidratación. A través de pulmones y sudor se pierde más agua que electrólitos, y por ello la deshidratación se acompaña de hipernatremia. El contacto o consumo duradero con dosis altas de salicilatos también ocasiona depleción de potasio por factores renales y extrarrenales.

Efectos cardiovasculares. Las dosis terapéuticas habituales de salicilatos no generan efectos directos e importantes en el sistema cardiovascular. Los vasos periféricos tienden a dilatarse después que el sujeto consume grandes dosis. por el efecto directo que ésas tienen en la capa de músculo liso de dichos vasos. Cantidades tóxicas. deprimen la circulación por parálisis vasomotora directa y también mediada por el sistema nervioso central.

Después del consumo de dosis muy grandes de salicilato sódico o aspirina, como las que se utilizan contra la fiebre reumática aguda, el volumen plasmático circulante aumenta en promedio 20%, disminuye el valor del hematócrito y también se incrementan el gasto y trabajo cardiacos. En consecuencia, en la persona con signos manifiestos de carditis, las alteraciones men-

cionadas originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar. Las dosis grandes de salicilato también causan edema pulmonar no cardiógeno, sobre todo en ancianos que ingieren en forma regular salicilatos por largo tiempo.

Efectos en tubo digestivo. La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigástricas, náusea y vómito por el mecanismo emético que ha sido expuesto. Los compuestos en cuestión también generan a veces úlceras gástricas; en individuos que reciben altas dosis, se han observado exacerbación de los síntomas de úlcera péptica (pirosis, dispepsia), hemorragia de vías gastrointestinales y gastritis erosiva, pero estos datos pueden surgir incluso con dosis pequeñas.

La hemorragia gástrica inducida por salicilatos a veces es indolora y si pasa inadvertida, como suele ocurrir, puede ocasionar anemia ferropénica. La ingestión diaria de 4 a 5 g de aspirina, dosis que produce concentraciones plasmáticas en límites usuales de la terapéutica antiinflamatoria ( 120 a 350,ug/ml), hace que en promedio se pierdan de 3 a 8 mI de sangre al día en comparación con 0.6 mI al día en sujetos no tratados (Leonards y Levy, 1973). La exploración gastroscópica en sujetos que reciben salicilatos indica úlceras circunscritas y lesiones hemorrágicas en mucosa gástrica; en muchos sujetos, hay múltiples lesiones hemorrágicas con áreas perfectamente definidas de necrosis focal. La incidencia de hemorragia alcanza su máximo en el caso de los salicilatos que se disuelven con lentitud y se depositan en partículas en los pliegues de la mucosa gástrica. Los salicilatos no acetilados al parecer originan menor incidencia de úlceras gastroduodenales que la aspirina.

Efectos en hígado y riñones. Los salicilatos ocasionan como mínimo dos formas de daño hepático. En la primera, la hepatotoxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a concentraciones plasmáticas superiores a 150 ,ug/ml en forma constante. La mayor parte de los casos se observan en individuos con enfermedades del tejido conectivo; casi nunca aparecen síntomas y el principal signo de daño en el hígado es el incremento de las actividades de enzimas hepatocelulares en plasma. En promedio, 5% de estas personas también tienen hepatomegalia, anorexia, náusea e ictericia y, en estos casos, es mejor interrumpir el consumo de los fármacos. Por las razones comentadas y otras más, es conveniente restringir el uso de salicilatos en pacientes con hepatopatías crónicas.

Innumerables datos señalan que el consumo de salicilatos constituye un factor importante de daño hepático y encefalopatía intensa que se observa en el síndrome de Reye (Hurwitz, 1989); se trata de una consecuencia infrecuente, pero a menudo letal, de infección por varicela y otros virus, y en particular el de la influenza. No se ha corroborado una relación causal entre los salicilatos y el síndrome mencionado, pero se advierte un notable vínculo epidemiológico. Se ha propuesto que la aspirina y las enfermedades virales también dañan las mitocondrias, tal vez de modo preferente en sujetos con predisposición genética. Está contraindicado utilizar salicilatos en niños o adolescentes con varicela o influenza.

Como se ha analizado en párrafos anteriores, los salicilatos causan retención de sodio y agua, y también disminución aguda de la función renal en sujetos en insuficiencia congestiva cardiaca, con enfermedad renal o hipovolemia. El consumo de salicilatos solos durante largo tiempo casi nunca se acompaña de


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nefrotoxicidad, pero la ingestión duradera y excesiva de mezclas analgésicas que los contienen junto con otros compuestos, como acetaminofén, puede ocasionar necrosis papilar y nefritis instersticial.

Efectos uricosúricos. Los efectos de los salicilatos en la excreción de ácido úrico dependen extraordinariamente de sus dosis (véase "Agentes uricosúricos" más adelante). Dosis bajas (l a 2 g/día) pueden disminuir la excreción de uratos e incrementar las concentraciones de ácido úrico en plasma; dosis intermedias (2 a 3 g/día) casi nunca modifican la excreción de uratos; dosis mayores de 5 g/día inducen uricosuria y valores menores de urato en plasma. Las dosis de esta magnitud casi no son toleradas. Incluso dosis pequeñas de salicilatos bloquean los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que disminuyen la resorción tubular del ácido úrico.

Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la ingestión de aspirina prolonga el tiempo de sangrado. Por ejemplo, una dosis sola de dos tabletas de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de sangrado en sujetos normales en un lapso de cuatro a siete días. El efecto anterior se debe a acetilación irreversible de la ciclooxigen asa plaquetaria y, como consecuencia, menor formación de TXA2, hasta que se producen plaquetas "indemnes" a partir de megacariocitos, es decir, sin modificaciones.

Es conveniente que las personas con daño hepático intenso, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia no consuman aspirina porque la inhibición de la hemostasia por plaquetas puede culminar en hemorragia. Si la situación lo permite, es mejor interrumpir la administración de dicho compuesto como mínimo una semana antes de intervenciones quirúrgicas; también se tendrá gran cuidado en relación con el consumo de aspirina durante el tratamiento prolongado a base de anticoagulantes orales, debido al posible peligro de pérdida hemática de la mucosa gástrica y también hemorragia en otros sitios. Sin embargo, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad tromboembólica, en particular, en la circulación coronaria y cerebral (Willard y col. , 1992; Patrono, 1994; cap. 54).

Los salicilatos casi nunca l!lteran el número de leucocitos o plaquetas, el valor del hematócrito ni el contenido de hemoglobina. Sin embargo, dosis de 3 a 4 g/día disminuyen en grado extraordinario las concentraciones de hierro plasmático y acortan la vida útil de los eritrocitos. La aspirina está incluida entre los fármacos que causan un grado leve de hemólisis en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Efectos en cuadros reumáticos, inflamatorios e inmunitarios y en el metabolismo del tejido conectivo. Desde hace casi 100 años, los salicilatos ocupan una posición sobresaliente en el tI atamiento de las enfermedades reumáticas. Suprimen los signos clínicos e incluso mejoran el cuadro histológico en la fiebre reumática aguda, pero no modifican el daño tisular ulterior, como las lesiones cardiacas y otras alteraciones viscerales. Además de su efecto en la síntesis de prostaglandinas, el mecanismo de acción de los salicilatos en enfermedades reumáticas quizá también incluya efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en el mesénquima y en tej idos conectivos.

Por la relación sabida entre la fiebre reumática y los procesos inmunitarios, se ha orientado la atención a la capacidad de los salicilatos para suprimir diversas reacciones de antígeno-anti-

cuerpo que incluyen la inhibición de la producción de anticuerpos, de la agregación antígeno-anticuerpo y de la liberación de histamina inducida por antígenos. Los salicilatos también favorecen la estabilización inespecífica de la permeabilidad capilar durante trastornos inmunitarios. Se necesitan grandes concentraciones de salicilatos para causar los efectos mencionados y no se ha precisado la relación de dichos efectos en la eficacia antirreumática de tales compuestos.

Los salicilatos también influyen en el metabolismo del tej ido conectivo y dichas manifestaciones pueden intervenir en su efecto antiinflamatorio. Por ejemplo, afectan la composición, la biosíntesis y el metabolismo de los mucopolisacáridos en la sustancia fundamental de tejido conectivo que sirve de barrera para diseminación de infecciones e intlamación.

Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan múltiples efectos en procesos metabólicos, de los cuales se han mencionado algunos. En este apartado, se analizan sólo unos cuantos. En términos generales, dichos efectos son mínimos con las dosis corrientes recomendadas en clínica. Fosforilación oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa por salicilatos es semejante al inducido por 2-4-dinitrofenol. El efecto puede observarse con dosis de salicilatos utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide y pueden inhibir diversas reacciones que dependen de adenosintrifosfato (ATP). Otras consecuencias incluyen incremento de la captación de oxígeno, y producción de bióxido de carbono inducidas por salicilatos que se han descrito; depleción del glucógeno hepático, y efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos. Los salicilatos a dosis tóxicas disminuyen el metabolismo aeróbico como consecuencia de inhibición de diversas deshidrogenasas, al competir con las coenzimas del nucJeótido de piridina e inhibir algunas oxidasas que necesitan nucleótidos como coenzimas, como la xantina oxidasa. Metabolismo de carbohidrato.\·. Dosis grandes de salicilatos pueden ocasionar hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reservas de glucógeno en hígado y músculos; los efectos en cuestión son explicados en parte por la liberación de adrenalina. Las dosis comentadas también aminoran el metabolismo aeróbico de la glucosa, incrementan la actividad de la glucosa-6-fosfato y estimulan la secreción de glucocorticoides. Metabolismo de nitrógeno. Los salicilatos a dosis tóxicas ocasionan un balance nitrogenado notablemente negativo que se caracteriza por aminoaciduria. La activación corticosuprarrenal puede contribuir al balance negativo mencionado al intensificar la catabolia proteínica. Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipogénesis al bloquear parcialmente la incorporación de acetato en los ácidos �rasos; también inhiben la lipólisis de células grasas, estimulada/por adrenalina, y desplazan los ácidos grasos de cadena larga de los sitios de unión en proteínas plasmáticas de seres humanos. La combinación de los efectos comentados hace q,le aumente la penetración de ácidos grasos en músculo, hígado y otros tejidos, y también la oxidación de ellfls, y que disminuyan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, fosfolípidos y colesterol; aumenta también la oxidación de cuerpos cetónicos. Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimulan la secreción de esteroides por la corteza suprarrenal debido a un efecto en hipotálamo y por incremento transitorio de las con-


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Capítulo 27 Analgésicos-an tipiréticos y alJtiinflamatorios, y fármacos <lntigotosos 673

centraciones plasmáticas de corticosteTOides suprarrenales libres por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas. Sin embargo, los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son independientes de ras manifestaciones en los corticosteroides mencionados. La administración de salicilatos por largo tiempo disminuye la captación y eliminación de yodo por tiroides, pero incrementa el consumo de oxígeno y la rapidez de desaparición de tiTOxina y triyodotironina del torrente sanguíneo. Los efectos mencionados quizá se deben al desplazamiento competitivo de tiroxina y triyodotironina por salicilatos, en su punto de unión con transtiretina y de la globulina que se liga a tiroxina en el plasma y, por 10 general, tienen sólo mínima importancia clínica. Sa/ieilotos y emborozo. No hay pruebas de que las dosis terapéuticas moderadas de salicilato lesionen al feto humano; sin embargo, los hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo tiempo pueden presentar notable disminución ponderal al nacer. Además, se advierte un incremento en las cifras de mortalidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto, prolongación de la gestación y partos complicados. Los efectos anteriores se observan cuando se administra aspirina durante el tercer trimestre, y es mejor no usarla durante este periodo. Efectos irritontes locoles. El ácido salicílico irrita fuertemente la piel y las mucosas y destruye células epiteliales. La acción queratolítica del ácido libre se utiliza en el tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones micóticas y algunos tipos de dermatitis eccematosa. Las células muestran turgencia, se reblandecen y descaman. El salicilato de metilo (aceite de wintergreen) irrita la piel y la mucosa gástrica y se utiliza sólo en forma externa.

Farmacocinética y metabolismo. La aspirina y otros salicilatos poseen características farmacocinéticas peculiares que es importante considerar en sujetos que los reciben. Absorción. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez, en parte en el estómago, pero en su mayor parte 10 hacen en la porción superior de intestino delgado. En plasma se identifican concentraciones importantes en menos de 30 min; después de una sola dosis, se alcanza una cifra máxima en dos horas, y después de este lapso hay disminución gradual de tal valor. La rapidez de absorción depende de muchos factores, en particular, la velocidad de desintegración y disolución de tabletas, el pH de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico.

La absorción del salicilato se realiza por difusión pasiva principalmente del ácido salicílico o acetilsalicílico no disociados a través de las membranas de vías gastrointestinales y, por tal motivo, recibe la influencia del pH gástrico. A pesar de que los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH (tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas. El efecto global es acelerar la absorción. Como resultado, hay poca diferencia significativa entre las velocidades de absorción de salicilato sódico, aspirina y los diversos preparados "amortiguados" de estos compuestos. La presencia de alimento retrasa la absorción de los salicilatos.

La absorción de salicilatos por el recto suele ser más lenta que después de ingerirlos y es incompleta y no fiable; por tal razón, la aplicación rectal no es conveniente si se necesitan grandes concentraciones plasmáticas de estos fármacos. El ácido salicílico se absorbe en forma rápida en la piel intacta, en parti-

cular si se aplican linimentos o pomadas grasas, y se ha sabido de casos de intoxicación sistémica después de aplicar estos productos a grandes zonas de piel. De manera similar, el salicilato de metilo también se absorbe con rapidez después de admi.nistración cutánea; su absorción gastrointestinal puede retrasarse muchas horas y por ello hay que efectuar lavado gástrico, incluso en casos de intoxicación atendidos tardíamente. Distribución. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribuyen en todos los tejidos corporales y liquidos transcelulares, más bien por procesos pasivos que dependen del pH. Los compuestos en cuestión son transportados activamente por un sistema saturable de baja capacidad, por el líquido cefalorraquídeo a través del plexo coroideo. El fármaco cruza fácilmente la barrera placentaria.

Los volúmenes de distribución de dosis corrientes de aspirina y salicilato sódico en sujetos normales son de 1 70 ml/kg de peso corporal, en promedio; a dosis terapéuticas altas, dicho volumen aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturación de los sitios de unión en proteínas plasmáticas. La aspirina después de ingerida, se absorbe más bien en forma original pero parte penetra en la circulación general en la forma de ácido salicilico, por la hidrólisis q\le ejercen las esterasas de la mucosa de vías gastrointestinales y el hígado. La aspirina se detecta en el plasma solamente por un lapso breve, y ello es consecuencia de hidrólisis en plasma, hígado y eritrocitos; por ejemplo, 30 min después de ingerir una dosis de 0.65 g solamente se detecta 27% del salicilato plasmático total en su forma acetilada. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas del fármaco son siempre bajas y casi nunca exceden de 20 .ug/ml con las dosis terapéuticas ordinarias. El salicilato de metilo también es hidrolizado rápidamente hasta generar ácido salicilico, más bien en hígado.

A las concentraciones utilizadas en clinica, 80 a 90% del salicilato se liga a proteínas plasmáticas, y en particular albúmina; dicha fracción disminuye conforme aumentan las concentraciones en plasma. Además, la hipoalbuminemia, como puede surgir en artritis reumatoide, se acompaña de un nivel proporcionalmente mayor de salicilatos libres en plasma. Los salicilatos establecen competencia con compuestos por los sitios de unión en proteínas plasmáticas. y entre ellos se hallan tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenilhidantoína, sulfinpirazona, bilirrubina, ácido úrico y otros antiinflamatorios no esteroides como naproxeno. La aspirina se liga en grado mucho más limitado; sin embargo, acetila la albúmina plasmática humana in vivo al reaccionar con el grupo E-amino de la lisina, acetilación que cambia la unión de fármacos con la albúmina. También acetilan hor� monas, DNA y hemoglobina, así como otras proteínas. Biotransformaeión y eliminoción. Los salicilatos son biotransformados en muchos tejidos, aunque dicho fenómeno ocurre sobre todo en estructuras como el retículo endoplásmico y las mitocondrias de hígado. Los tres productos metabólicos principales son el ácido salicilúrico (conjugado con glicina); el glucurónido de éter o fenólico, y el glucurónido de éster o acilo. Además, se oxida una pequeña fracción hasta dar ácido gentísico (ácido 2,5,-dihidroxibenzoico) y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico y 2,3,5-trihidroxibenzoico; también se forman ácido gentisúrico que es el conjugado glicínico del ácido gen tísico.

Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de ácido salicílico libre ( 1 0%), ácido salicilúrico (75%), glucurónidos fenólico salicílico ( 1 0%) y acilo (5%) y ácido gentisico (menos de 1 %). Sin embargo, la excreción de salicilato libre es muy


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(,74 Sá'ción IV Autacnidcs; (a/'macoterapia de la inflamación

variable y depende de la dosis y del pH de la orina. En orina alcalina, puede eliminarse, en la forma de salicilato libre, más de 30% del fármaco ingerido, en tanto que en la orina ácida puede disminuir incluso a 2 por ciento.

La vida media de la aspirina es de unos 1 5 min en plasma; del salicilato es de dos a tres horas a dosis bajas, y de unas 1 2 h a las dosis antiinflamatorias usuales. La vida media de los salicilatos puede ser incluso de 1 5 a 30 h a dosis terapéuticas altas, en casos de intoxicación. Por 10 comentado, incrementos pequeños en las dosis pueden ocasionar aumentos desproporcionados en los valores plasmáticos de salicilatos. Dicha eliminación que depende de la dosis es consecuencia de la capacidad limitada del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico, y de que por orina se excreta una mayor proporción del fármaco sin cambios, si se consumen dosis grandes.

La aspirina es uno de los antiinflamatorios no esteroides en que las mediciones de su cifra en plasma sirven para vigilar el tratamiento y la aparición de toxicidad. En párrafos anteriores, se señaló que hay concentraciones plasmáticas que se acompañan de diversos efectos neurológicos. La cifra plasmática de salicilatos aumenta en cuadros que disminuyen la filtración glomerular o la secreción de dichos compuestos en el túbulo proximal, como nefropatía o presencia de inhibidores que compiten por el sistema de transporte (como probenecid). Los cambios en el pH urinario tal vez provoquen efectos notables en la excreción de salicilatos; por ejemplo, la eliminación de salicilato es cuatro tantos mayor si el pH es de 8.0, en comparación con pH de 6.0, y rebasa ampliamente la filtración glomerular, a pH de 8.0. Las velocidades grandes de flujo de orina disminuyen la resorción tubular, en tanto que lo contrario es válido en la oliguria. Los conjugados de ácido salicílico con glicina y ácido glucurónido no se difunden fácilmente en sentido retrógrado por las células tubulares renales. Por tal razón, su excreción ocurre por filtración gtomerutar y secreción en los túbulos proximales, y no depende del pH.

El diflunisal, derivado difluorofenil del ácido salicílico (fig. 27- 1 ) se absorbe casi por completo después de ser ingerido, y en término de dos a tres horas aparecen las concentraciones máximas en plasma. Se liga ampliamente a la albúmina plasmática (99%) y aparece en la leche de mujeres que amamantan a su hijo. En promedio, 90% del fármaco se excreta en la forma de glucurónidos y su velocidad de eliminación depende de su dosis. A las dosis analgésicas corrientes (500 a 750 mg/día), la vida media plasmática varía de 8 a 1 2 h (Davies, 1 983; van Winzum y col., en Symposium, 1 9838).

Los salicilatos tienen muchos usos sistémicos y pocos locales. Algunas de estas aplicaciones se basan en la tradición y en los resultados empíricos, mas no en un conocimiento detallado de los mecanismos de su beneficio terapéutico. Los productos en cuestión se utilizan comúnmente para combatir la inflamación en muy diversos medios y situaciones que incluyen artritis reumatoide y otros tipos de artritis, lesiones musculosqueléticas y fiebre reumática aguda. La terapéutica a menudo es sintomática porque

busca aliviar la fiebre, el dolor y otros signos de la inflamación.

Aplicaciones sistémicas. Los dos preparados más empleados de salicilatos para buscar efectos sistémicos comprenden el salicilato sódico y el ácido acetilsalicílico (aspirina), y las dosis dependen del cuadro que se intenta tratar.

Se cuenta con otros salicilatos para uso sistémico e incluyen salsa lato (ácido sa/ici/sa/icí/ico; DISALCID) que es hidrolizado a ácido salicílico durante la absorción y una vez ocurrida ésta. Se cuenta también con tiosalicilato sódico (inyectable), salicilato de colina (líquido oral) y salicilato de magnesio (tabletas). Se expende también una combinación de salicilatos de colina y magnesio (TRILlSATE). El diflunisal se expone más adelante. A ntipiresis. La administración con fin antipirético se reserva a individuos en quienes la fiebre por sí sola puede ser nociva, y en aquellos que sienten notable alivio cuando disminuye la hipertermia. Es poco lo que se sabe de las relaciones entre la fiebre y la aceleración de los procesos inflamatorios o inmunitarios; en ocasiones, tal vez constituya un mecanismo fisiológico protector. El curso de la enfermedad puede ser "disimulado" por el alivio de los síntomas y la disminución de la fiebre al emplear antipiréticos. Las dosis antipiréticas de salicilatos en adultos son de 325 a 650 mg ingeridos, cada cuatro horas; en niños, son de 50 a 75 mglkg de peso al día, en cuatro a seis fracciones, que no excedan de una dosis diaria total de 3.6 g. La vía de administración casi siempre es oral y casi nunca se necesita aplicar el fármaco por vía parenteral. A veces se requiere, en lactantes o cuando la persona no retiene medicamentos por la boca, administrar supositorios de aspirina por vía rectal. Analgesia. Los salicilatos son útiles en el alivio inespecífico de algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias, dismenorrea, neuralgias y mialgias. Para esos fines, se recetan las mismas dosis y vías que con los antipiréticos. Artritis reumatoide. Los salicilatos son considerados como los productos "de referencia", con los cuales se comparan otros fármacos para cQmbatir la artritis reumatoide; sin embargo, muchos clínicos se inclinan por emplear productos diferentes a la aspirina por la menor incidencia de sus efectos adversos y, en particular, por los efectos que ocurren en vías gastrointestinales. Además de la analgesia, que permite efectuar ejercicios terapéuticos más eficaces, estos fármacos mejoran el apetito, la sensación de bienestar y disminuyen la inflamación en articulaciones y estructuras vecinas. El aspecto más dificil de tratar en la artritis reumatoide es el daño articular y cualquier medicamento que reduzca la inflamación es importante para disminuir o retrasar la aparición de invalideces. Se ha demostrado que los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides producen cambios antiinflamatonos que pueden medirse de manera objetiva, si se administran a grandes dosis y durante largo tiempo en sujetos con enfermedad reumatoide activa. Conviene utilizar dosis grandes de estos productos, como las que se necesitan contra la fiebre reumática (4 a 6 g/día), pero algunos enfermos reaccionan adecuadamente incluso con dosis menores.

En la mayoria de los sujetos con artritis reumatoide, es factible controlar su enfermedad con los salicilatos solos o con antiinflamatorios no esteroides. Algunos enfermos con formas progresivas o rebeldes requieren fármacos más tóxicos que a veces se conocen como de segunda elección como sales de oro, hi-


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y alltiillflamator/os. l' (úrmacns O/1(/g()!OWI fl7�

droxicloroquina, penicilamina, corticosteroides suprarrenales o agentes inmunosupresores y, en particular, metotrexato. En Estados Unidos, este último constituye el fármaco de segunda elección más utilizado, en tanto que en Europa la sulfasalazina suele ser el producto preferido para este fin (Cash y Klippel, 1 994). Otras aplicaciones. Dados los efectos potentes y perdurables de dosis pequeñas de aspirina en la función plaquetaria, ésta se utiliza en el tratamiento o la profilaxia de cuadros que se acompañan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatías coronarias y trombosis de venas profundas, en el posoperatorio (Patrono, 1994 y cap. 54). El efecto máximo de dicho tratamiento depende del bloqueo selectivo de la síntesis de TXA2 por las plaquetas sin impedir la producción de PGI2 por células endoteIiales (caps. 26 y 54). No se ha definido la dosis óptíma, pero la acción antiplaquetaria selectiva se logra mejor con 40 a 325 mg de aspirina al día, en tanto que dosis mayores también inhiben la producción de prostaglandina 12,

En la génesis de la preeclampsia y de la hipertensión inducida por el embarazo (Lubbe, 1 987), se ha dicho que interviene un exceso relativo de TXA2 en comparación con prostaglandina 12, La administración de 60 a 1 00 mg de aspirina al día a embarazadas, en grave peligro de presentar hipertensión, disminuye la incidencia de este trastorno y también puede evitar la preecIampsia en aquéllas con cifras tensionales altas (Imperiale y Petrulis, 1991 ; Sibai y col., 1 993). Relación de la concentración de salicilato plasmático con los efectos terapéuticos y la toxicidad. Para obtener un efecto antiinflamatorio óptimo en sujetos con enfermedades reumáticas, se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 1 50 a 300 ,ug/ml; con estos límites de dosis, la eliminación del fármaco es casi constante (a pesar de que se acerca a la saturación de la capacidad metabólica) porque aumenta la fracción del medicamento libre, y de este modo queda disponible para metabolismo o excreción conforme se saturan los sitios de unión en las proteínas plasmáticas. Por todo lo comentado, la concentración total de salicilato en plasma está en función (relativamente lineal) de la dosis, a bajas concentraciones, pero, a concentraciones altas, al saturarse las vías metabólicas de eliminación, cualquier incremento pequeño de la dosis hace que aumente en forma desproporcionada la cifra de salicilato plasmático. Es importante individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque el espectro de concentraciones de salicilatos plasmáticos necesario para lograr efectos antiinflamatorios óptimos puede "superponerse" al espectro en el cual surge tinnitus. Este último signo auditivo quizá constituya un índice fiable de la concentración plasmática terapéutica en individuos con audición normal, pero obviamente no lo es en aquéllos con hipoacusia preexistente. La hiperventilación casi siempre acaece a concentraciones mlJ.yores de 350 ,ug/ml y también otros signos de intoxicación como acidosis si las concentraciones exceden de 460 ,ug/ml. Por lo general, las dosis únicas analgésicas-antipiréticas de salicilato producen concentraciones plasmáticas menores de 60 ¡.tg/ml.

. Por lo regular, la cifra plasmática de salicilatos casi no es modificada por los fármacos, pero la administración concomitante de aspirina disminuye los valores de indometacina, naproxeno y fenoprofeno, cuando menos en parte, al desplazarlos de las proteínas plasmáticas. En párrafos anteriores, se mencionaron las interacciones adversas importantes de la aspirina con la warfarina y el metotrexato; otras interacciones de la aspirina incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espirono-

lactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina del líquido cefalorraquídeo a la sangre.

Aplicaciones locales. Enteropada inflamatoria. La mesalamina (ácido 5-aminosalicílico) es un salicilato utilizado por sus efectos locales, en el tratamiento de enteropatía inflamatoria. No es eficaz después de ingerido porque se absorbe poco y es inactivado antes de llegar al colon. Por lo común, se le expende en fOrola de supositorio y suspensión para enema rectal (ROWASA) para tratar la proctosigmoiditis leve o moderada. En el tratamiento de la enteropatía inflamatoria y, en particular, la colitis ulcerosa, han sido útiles dos presentaciones ingeribles que hacen llegar fármaco a íleon y colon y son la olsalazina (azodisalicilato sódico, un dímero del ácido 5-aminosalicílico unido por una ligadura azo; DIPENTUM) y la mesalamina, en un preparado ingerible sensible al pH y recubierto de polímero (ASACOL). La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina; AzULFIDINE, AzALINE) contiene mesalamina unida por enlace covalente a la sulfapiridina (cap. 44; fig. 27-1); se absorbe poco después de ingerida, pero es desdoblada en sus componentes activos por las bacterias del colon. El fármaco es provechoso para combatir la enteropatía inflamatoria, sobre todo por los efectos locales de la mesalamina. La sulfasalazina y, en fecha más reciente, la olsalazina se ha utilizado también para combatir la. artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante (Symposium, 1 988b; Felson y col., 1992).

Efectos tóxicos de salicilatos

Los salicilatos a menudo causan intoxicación como consecuencia de su amplia utilización y por la facilidad de conseguirlos. En niños, son frecuentes las intoxicaciones u otros envenenamientos graves y a veces letales. Es importante no considerar a estos fármacos como remedios caseros innocuos.

Intoxicación por salicilatos. La dosis mortal varia según sea la presentación del fármaco, y han bastado l O a 30 g de salicilato sódico o aspirina para causar la muerte en adultos, aunque se sabe de casos de ingestión de cantidades muchos mayores ( 130 g de aspirina, en un caso) sin que se haya producido la muerte. La dosis letal del salicilato de metilo (aceites de wintergreen, abedul, gauteria o hetula) es considerablemente menor que la de salicilato sódico. Bastan 4 mi (4.7 g) de salicilato de metilo para causar la muerte en niños.

Síntomas y signos. La intoxicación crónica y leve con salicilatos recibe el nombre de salicilismo. En su forma totalmente florida, el síndrome incluye cefalalgia, mareos, zumbido de oídos, dificultad para oír, visión borrosa, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudación, sed, hiperventilación, náusea, vómito y a veces diarrea. La forma más intensa de intoxicación se caracteriza por alteraciones más profundas del SNC (que incluyen convulsiones generalizadas y coma), erupciones cutáneas y alteraciones intensas en el equilibrio acidobásico. La fiebre es un signo notable, particularmente en niños. La deshidratación suele ser consecuencia de hiperpirexia, sudación, vómitos y pérdida de vapor de agua durante la hiperventilaci6n. A menudo surgen síntomas de vías gastrointestinales y, en promedio, la mitad de los sujetos con concentraciones de salicilato plasmático que rebasan 300 ¡.tg/ml sufren náusea.


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676 Sección lV Aufacoides; farmacoterapia de la inflamación

Un signo notable de la intoxicación por salicilatos es la alteración del equilibrio acidobásico y la composición de electrólitos del plasma, que ya se ha descrito. Las alteraciones metabólicas más profundas y, sobre todo la acidosis, se observan en lactantes y niños de muy corta edad que pueden mostrar intoxicación como consecuencia de sobredosis terapéuticas.

A veces surgen fenómenos hemorrágicos durante la intoxicación por salicilatos y en párrafos anteriores se ha expuesto su mecanismo e importancia. Un signo notable post mortem son las petequias. La púrpura trombocitopénica constituye una complicación infrecuente. La hiperglucemia puede aparecer durante la intoxicación por salicilatos, pero la hipoglucemia es, en ocasiones, una consecuencia grave de la toxicidad en niños de corta edad. Hay que tenerla siempre presente en caso de coma, convulsiones y colapso vascular, en cualquier niño de corta edad.

La encefalopatía tóxica intensa puede ser una manifestación notable de la intoxicación por salicilatos, y a veces es difícil diferenciarla de la de origen reumático. Al evolucionar la intoxicación, en vez de la estimulación del sistema nervioso central, hay depresión, estupor y coma crecientes. Se presentan colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria y, a veces, hay convulsiones asficticas terrninales y edema pulmonar. El sujeto muere como consecuencia de insuficiencia respiratoria después de un periodo de inconsciencia.

La toxicidad por salicilatos en adultos tal vez no se diagnostique con facilidad porque a menudo ellos muestran intoxicación por el propio régimen terapéutico, y no hay antecedentes de sobredosificación aguda. Los signos notables de toxicidad en este grupo incluyen edema pulmonar no cardiógeno, anormalidades neurológicas no focales y datos de laboratorio que incluyen anormalidades acidobásicas, cetosis inexplicada y prolongación del tiempo de protrombina.

Los síntomas de intoxicación por salicilato de metilo difieren poco de los descritos para la aspirina. Las manifestaciones notables incluyen excitación del sistema nervioso central, hiperpnea intensa e hiperpirexia. Es fácil detectar el olor del fármaco en el aliento y también en la orina, así como en el material vomitado. La intoxicación por ácido salicílico difiere sólo en la mayor frecuencia e intensidad de síntomas gastrointestinales por irritación local intensa.

Tratamiento. La intoxicación por salicilatos constituye una urgencia médica suma, y el sujeto puede morir a pesar de todas las técnicas que se realicen para asistirlo. El tratamiento se orienta a medidas de apoyo cardiovascular y respiratorio, así como supresión de las anormalidades acidobásicas, y además el empleo de métodos para agilizar la excreción de salicilato. Tan pronto se sospecha la intoxicación, se interrumpe el uso del fármaco. Se necesita obtener sangre para medir en plasma los salicilatos y también el equilibrio acidobásico y electrólitos. La concentración de los fármacos guarda correlación bastante precisa con la gravedad clínica del cuadro, después de efectuar correcciones que incluyen la duración de la intoxicación, y también es útil para evaluar el tipo de tratamiento que conviene emprender. La absorción de salicilatos en vías gastrointestinales puede retrasarse horas después de una sobredosis, y por ello hay que utilizar medidas para disminuir la absorción comentada. La sustancia preferida para tal tarea es el carbón vegetal activado.

La hipertermia y deshidratación constituyen peligros inmediatos para la vida y la terapéutica inicial ha de ser orientada a COlTC-

girlas y a conservar la función renal adecuada. A muy breve plazo, es necesario administrar volúmenes adecuados de soluciones intravenosas, y el tipo y la cantidad de ellas dependen de la interpretación de los datos de laboratorio con respecto al equilibrio acidobásico. Si el cuadro inicial es de acidosis, es esencial corregir pH sanguíneo bajo, en particular porque tal situación hace que se desplacen salicilatos del plasma a cerebro y otros tejidos. Hay que introducir inmediatamente soluciones de bicarbonato por la vena, en goteo, y de ser posible en volúmenes suficientes para conservar la diuresis alcalina. Es esencial eliminar la cetosis e hipoglucemia por medio de soluciones glucosadas con objeto de tener control completo de la acidosis metabólica; sin embargo, la cetosis desaparece sólo con gran lentitud. Si surge deficiencia de potasio durante la intoxicación por salicilatos, hay que tratarla al agregar dicho catión a las soluciones intravenosas, una vez que se haya precisado la adecuada formación de orina. La transfusión de plasma puede ser beneficiosa, sobre todo si surge choque. Los fenómenos hemorrágicos pueden obligar a transfundir sangre y utilizar vitamina K (fitonadiona).

Deben emprenderse inmediatamente todas las medidas para eliminar del organismo los salicilatos en forma rápida. La diuresis forzada con soluciones alcalinizantes no es mejor que los alcalinos solos. En la intoxicación profunda, el método más eficaz para eliminar los salicilatos y corregir las perturbaciones de electrólitos y acidobásicas es la hemodiálisis, y cabe considerar su empleo en sujetos con concentraciones de salicilatos mayores de 1 000 ¡.tg/ml, en aquellos con anormalidades acidobásicas graves, cuyo cuadro clínico se deteriora a pesar de medidas por lo demás apropiadas, y en individuos que presentan cuadros médicos concomitantes graves, en particular cardiopatías, neumopatías o nefropatías (Meredith y Vale, 1 986).

Hipersensibilidad a la aspirina. En párrafos anteriores, se señalaron los signos de hipersensibilidad o intolerancia a la aspirina. Es importante identificar el síndrome, a pesar de que es muy infrecuente porque la administración de dicho medicamento y muchos otros antiinflamatorios no esteroides puede ocasionar reacciones graves y quizá mortales. Los salicilatos no acetilados favorecen mucho menos las reacciones mencionadas que la aspirina y otros fármacos. El tratamiento de las reacciones comentadas no difiere de las medidas que se utilizan a menudo en reacciones anafilácticas agudas. La adrenalina es el fármaco más indicado, y con ella suele eliminarse fácilmente el angioedema y la urticaria.

DiOunisal

El diflunisal (DoLOBID) es un derivado difluorofenil del ácido salicílico (fig, 27-1) Y no es transformado en ácido salicílico in vivo. Es más potente que la aspirina en estudios antiinflamatorios en animales y al parecer constituye un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa. Sin embargo, en gran medida, carece de efectos antipiréticos tal vez por su poca penetración en el sistema nervioso central. El diflunisal se ha utilizado más �ien como analgésico en el tratamiento de la osteoartritis, y de esguinces o luxaciones musculosqueléticas; en dichos casos, su potencia es tres a cuatro veces mayor que la de la aspirina. La dosis inicial común es de 500 a l 000 mg a la que seguirán 250 a 500 mg cada 8 a 12 h. En la artritis reumatoide o la osteoartritis, se proporcionan 250 a 500 mg dos veces al día; la dosis de sostén no debe


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rebasar 1 .5 g/día. El diflunisal no genera efectos colaterales de tipo auditivo y al parecer origina menores efectos en vías gastrointestinales y antiplaquetarios menos intensas que la aspirina.

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL: ACETAMINOFEN

El acetaminofén (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol; TYLENOL y otros) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofén es un fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios. El acetaminofén es bien tolerado y no genera muchos de los efectos colaterales de la aspirina y puede obtenerse sin receta, razón por la cual ha ocupado un sitio destacado como analgésico casero común. Sin embargo, la sobredosis aguda ocasiona lesión hepática mortal, y en años recientes ha crecido en forma alarmante el número de autointoxicaciones y suicidios con dicho producto. Además, muchos sujetos, incluidos los médicos, no se percatan de la poca actividad antiinflamatoria del acetarninofén.

Historia. La acetanilida fue la sustancia original de la que se sintetizaron todos los fármacos de este grupo y fue introducida en medicina, en 1 886, con el nombre de antifebrina, por Cahn y Hepp que descubrieron en forma accidental su acción antipirética. Sin embargo, dicha sustancia resultó ser demasiado tóxica. En la búsqueda de compuestos menos tóxicos, se probó el paraaminofenol con la idea de que el cuerpo oxidaba la acetanilida hasta generar dicho compuesto. No obstante, no disminuyó la toxicidad y se probaron otros derivados químicos del paraaminofenol. Uno de los satisfactorios fue la fenacetina (acetofenetidina) que se introdujo en terapéutica en 1 887 y fue usada ampliamente en mezclas analgésicas hasta que se dijo que intervenía en nefropatía por abuso de analgésicos (véanse párrafos anteriores). En Estados Unidos, no se distribuye la fenacetina, y en otras ediciones de este mismo texto se incluyen datos de su farmacología.

El acetaminofén fue utilizado por primera vez en medicina por von Mering en 1 893. Sin embargo, desde 1 949 ha tenido gran popularidad, fecha en la cual se identificó que constituía el metabolito activo principal de la acetanilida y la fenacetina.

Propiedades químicas. Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la figura 27-2. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del para-aminofenol y en el grupo �mino libre de la anilina aminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los éteres de alquil fenólicos, como la fenacetina, y con las amidas (como el acetaminofén y la fenacetina).

Propiedades farmacológicas. El acetaminofén posee efectos analgésico y antipirético muy similares a los de la aspirina. Sin embargo, como se mencionó, tiene únicamente acción antiinfla-

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OH OC2Hs ACETANILlDA ACETAMINOFEN FENACETINA

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ANILINA ACETAMINOFEN CONJUGADO PARA·FENETIDINA

1 R = glucuronato (mayor)

1 sulfato (menor)

Metabolitos formadores de methemoglobina y otras sustancias t6xicas

Fig. 2 7-2. Fórmulas estructurales de los principales derivados del paraaminofenol y sus interrelaciones.

matoria débil. Lo" ·�tabolitos menores contribuyen en grado sumo a los efectos tÓXICOS de este fármaco y sus propiedades farmacológicas han sido revisadas por CJissold ( 1986).

No se ha explicado de manera satisfactoria la razón por la que el acetaminofén constituye un analgésico y un antipirético eficaz, pero un antiinflamatorio débil. Puede demostrarse un efecto contra la inflamación en modelos de animales, sin embargo sólo a dosis que rebasan muchísimo las necesarias para obtener analgesia. El hecho de que el acetaminofén no posea actividad antiinflamatoria puede atribuirse a que constituye un inhibidor débil de la ciclooxigenasa en presencia de altas concentraciones de peróxidos que aparecen en lesiones inflamatorias (Marshall y coL, 1 987; Hanel y Lands, 1 982).Aún más, el fármaco en cuestión no inhibe la activación de neutrófilos como lo hacen otros antiinflamatorios no esteroides (Abramson y Weissmann, 1 989).

Dosis terapéuticas únicas o repetidas del acetaminofén no tienen efecto alguno en el aparato cardiovascular ni en el respiratorio. No surgen cambios acidobásicos, ni el producto irrita el estómago, no causa erosión ni hemorragia que a veces se observan después de administración de salicilato. El acetaminofén no genera efecto alguno en plaquetas, tiempo de sangrado ni en la excreción de ácido úrico.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerir el acetaminofén, éste se absorbe en forma rápida y casi completa en el tubo gastrointestinal. Su concentración plasmática llega a un máximo en 30 a 60 min y la vida media en plasma es de unas dos horas después del consumo de dosis terapéuticas. El acetaminofén se distribuye de manera relativamente uniforme en casi todos los líquidos corporales. Es variable la unión de este fármaco a proteínas plasmáticas, y sólo 20 a 50% puede ligarse en las concentraciones que se detectan durante la intoxicación aguda. Después de dosis terapéuticas, en orina es posible identificar 90 a 1 00% del fármaco, en las primeras 24 h, más bien después


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67/\ S,'" ion / l ' , '/lIhICOId"s: járl/lucoterapiu de la inflamaciún

de conjugaci6n hepática con ácido glucur6nico (60% en promedio), ácido sulfúrico (35%, aproximadamente) o cisteína (en promedio, 3%); también se han detectado cantidades pequeñas de metabolitos hidroxilados y desacetilados. Los niños muestran menor capacidad de glucuronidación del acetaminofén que los adultos. Una proporci6n pequeña del fármaco muestra N-hidroxilación mediada por citocromo P450 hasta formar N-acetilbenzoquinoneimina, un producto intermediario fuertemente reactivo (cap. 1) que reacciona en circunstancias normales con los grupos sulfhidrilo del glutati6n. Sin embargo, después de la ingestión de grandes dosis de acetaminofén se forma el metabolito en cantidades que bastan para agotar el glutati6n hepático; en dichas circunstancias, aumenta la reacción con grupos sulfhidrílicos en proteínas hepáticas y puede presentarse necrosis de hepatocitos, tal vez en parte como consecuencia de la acumulación intracelular de calcio, activación de la endonucleasa que depende de dicho ion y fragmentaci6n resultante del �cido desoxinucleico.

Aplicaciones terapéuticas. El acetaminofén es un sustitutivo útil de la aspirina, como analgésico o antipirético; es particularmente útil en sujetos en quienes aquélla está contraindicada (p. ej., enfermos con úlcera péptica) o cuando sena desventajosa la prolongación del tiempo de sangrado causada por el ácido acetilsalicílico. La dosis ingerible habitual de acetaminofén es de 325 a l 000 mg (650 mg por vía rectal); la dosis diaria total no debe rebasar los 4 000 mg. En niños, la dosis única es de 40 a 480 mg, según la edad y el peso, y es mejor no administrar más de cinco dosis en 24 h. La dosis de 1 0 mg/kg de peso también puede utilizarse.

Efectos tóxicos. A dosis terapéuticas recomendadas, el acetaminofén suele ser bien tolerado. A veces surgen erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas. La erupción por lo común es eritematosa o urticariana, pero en ocasiones es más grave y se acompaña de fiebre medicamentosa y lesiones de mucosa. En sujetos que muestran reacciones de hipersensibilidad a los salicilatos, en infrecuentes ocasiones son sensibles al acetaminofén y fármacos afines. En unos cuantos casos aislados, el consumo de acetaminofén se ha acompañado de neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia.

El efecto colateral más grave de la sobredosificación aguda de acetaminofén es la necrosis hepática que depende de la dosis y que puede ser mortal (Thomas, 1 993). En ocasiones, también se observan necrosis tubular renal y coma hipoglucémico. En párrafos anteriores, se explicó la nefrotoxicidad que conlleva el abuso a largo plazo de acetaminofén, fenacetina y otros analgésicos (Sandler y col., 1 989).

Hepatotoxicidad. En adultos quizás aparezca hepatotoxicjdad después de ingerir una sola dosis de l O a 1 5 g de acetaminofén ( 1 50 a 250 mglkg); dosis de 20 a 25 g o más pueden ser mortales. El mecanismo del efecto mencionado se expone en párrafos anteriores (cap. 1 ). Los síntomas que se manifiestan en los primeros dos días de intoxicación aguda con acetaminofén quizá no reflejen la gravedad posible del problema. En las primeras 24 h surgen náusea, vómito, anorexia y dolor abdominal que pueden persistir durante una semana o más. Las manifestaciones clínicas de daño hepático se expresan en término de dos a cuatro días iuego de ingerir dosis tóxicas. Hay incremento de amino-

transferasas plasmáticas (a veces en grado extraordinario) y puede aumentar la concentración de bilirrubina en plasma; además, se prolonga el tiempo de protrombina. Quizá 10% de sujetos intoxicados que no reciben tratamiento específico termina por mostrar daño hepático grave; de ese grupo, l O a 20% mueren por insuficiencia hepática. La insuficiencia renal aguda también 'se observa en algunos enfermos. La biopsia de hígado indica necrosis centrilobulillar con zonas indemnes del área periporta. En casos no letales, las lesiones hepáticas son reversibles en un lapso de semanas o meses.

En 90% de los individuos con concentraciones plasmáticas de acetaminofén superiores a 300 ,ug/ml a las cuatro horas, o 45 ,ug/ml a las 1 5 h de haber ingerido el fármaco, se observa lesión hepática profunda (con valores de actividad de aspartato de aminotransferasa mayores de l 000 UIIL de plasma). Cabe prever daño hepático mínimo si la concentración del medicamento es menor de 1 20 ,ug/ml a las cuatro horas o de 30,ug/ml a las 12 h de ingerido. La posibilidad de necrosis hepática grave también puede preverse con base en la vida media del acetaminofén observada en el paciente; cifras mayores a cuatro horas denotan que surgirá necrosis, en tanto que aquellos que permanecen más allá de las 1 2 h sugieren que es probable el coma hepático. El nomograma de la figura 27-3 relaciona los valores plasmáticos de acetaminofén y el tiempo transcurrido desde su ingestión para predecir la gravedad del daño hepático (Rumack y col., 1 98 1 ).

El diagnóstico temprano es vital en el tratamiento de la sobredosis con acetaminofén y se cuenta con métodos para medición rápida de las concentraciones de este medicamento en plasma. Sin embargo, no debe diferirse el tratamiento mientras llegan los resultados de los estudios de laboratorio si el interrogatorio o los antecedentes sugieren sobredosificación grave. Si ésta es muy intensa, medidas vigorosas de sostén son esenciales. Se debe realizar el lavado gástrico en todos los casos, de

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Fig. 17-3. Relación de los valores plasmáticos de acelaminofén y el lapso que media después de la ingestión hasta la lesión hepática (Con autorización de Rumack el "I., 1981).


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Capítulo 27 /lnalgésicos-anlipiréllcos y al/tiinjlamatorios, y Jarmacos anligoiOsus 079

preferencia si no han transcurrido más de cuatro horas de la ingestión del fármaco,

El principal antídoto es la administración del compuesto sutbidrílico que quizás actúa en parte reponiendo las reservas de glutatión en hígado. La N-acetilcisteína (MUCOMYST, MucoSOL) es eficaz después de proporcionarla por vía oral o intravenosa. En Europa, se cuenta con una solución para uso intravenoso, y en dicho continente se le considera como el tratamiento más conveniente. La solución oral de N-acetilcisteína se diluye con agua o bebidas no alcohólicas hasta obtener una solución al 5% que debe consumirse en término de una hora, luego de preparada. El fármaco se recomienda si no han transcurrido más de 36 h de la ingestión del acetaminofén, aunque la administración de N-acetilcisteína es más eficaz antes de 10 h de la ingestión del fármaco tóxico (Smilkstein y col., 1 988). Como primera dosis (desaturación) se proporcionan 140 mg/k.g de peso por vía oral, a la que seguirán dosis de 70 mg/k.g cada cuatro horas, en un total de 17 dosis. El tratamiento se termina si las mediciones seriadas de acetaminofén en plasma señalan que es pequeño el peligro de hepatotoxicidad. Entre las reacciones adversas a la N-acetilcisteína se encuentran erupciones cutáneas (urticaria, que no necesita la interrupción del tratamiento), náusea, vómito, diarrea y reacciones anafilactoides. El auxilio para tratar a sujetos con intoxicación por sobredosis de acetaminofén en Estados Unidos se obtiene del Rocky Mountain Poison. Center en Denver, Colorado (número telefónico: 800-525-61 15; Smilkstein y col., 1988; Thomas, 1993).

INDOMETACINA, SULlNDAC y ETODOLAC

La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos con propiedades antiinflamatorias. Fue introducido en 1963 para tratar artritis reumatoide y trastornos similares. A pesar de que el fármaco se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo. El sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la indometacina. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) y Shen (Rainsford, 1985a) han revisado la obtención, y las propiedades químicas y farmacológicas de uno y otro fármacos. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado en fecha reciente en Estados Unidos. Balfour y Buckley (1991) han revisado detalles de sus características farmacológicas.

Indometacina

Propiedades químicas. La fórmula estructural de la indometacina, que es un derivado indólico metilado es la siguiente:

O -ooc 11 CHp O I CH2COH

CH3 N .

�-o-CI O

INDOMETACINA

Propiedades farmacológicas. La indometacina posee notables propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, que son semejantes a las de los salicilatos.

Los efectos antiinflamatorios de la indometacina se manifiestan en sujetos con artritis reumatoide y otros tipos de estas enfermedades que incluyen gota aguda. El fármaco en cuestión es más potente que la aspirina, pero las dosis que toleran los sujetos con artritis reumatoide no producen efectos que sean superiores a los de los salicilatos. La indometacina posee propiedades analgésicas diferentes de sus efectos antiinflamatorios, y hay datos de que actúa a nirel del sistema nervioso central y del periférico; es también antipirética.

La indometacina constituye un potente inhibidor de la ciclooxigenasa que forma prostaglandinas, y también anula la movilidad de los polimorfonucleares. A semejanza de otros antiinflamatorios no esteroides, desacopla la fosforilación oxidativa a concentraciones supraterapéuticas y deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerida, la indometacina se absorbe en forma rápida y,casi completa por vías gastrointestinales. La concentración máxima en plasma se alcanza en término de dos horas en el sujeto en ayuno, pero puede tardar un poco más si el medicamento se ingiere después de las comidas. No se han valorado en forma definitiva las concentraciones plasmáticas necesarias para lograr efecto antiinflamatorío, pero quizá sean menores de 1 ,ug/ml. Las concentraciones en "equilibrio" dinámico en plasma después de administración durante largo tiempo son de 0.5 ,ug/ml, en promedio. La indometacina se liga 90% a las proteínas plasmáticas y también lo hace en forma extensa a los tejidos. Su concentración en LCR es pequeña, pero la que priva en líquido sinovial es igual a la del plasma en término de cinco horas de la administración.

La indometacina es convertida primordialmente en metabolitos inactivos, incluidos aquellos que se forman por O-desmetilación (en promedio, 50%), conjugación con ácido glucurónico (en promedio, 10%) y N�deacilación. Algunos de los metabolitos mencionados son detectables en plasma, y los metabolitos libres y conjugados se eliminan por orina, bilis y heces. Hay recirculación enterohepática de los conjugados y quizá de la propia indometacina. Se sabe que 10 a 20% del fármaco se excreta sin modificaciones en orina, y ello se debe en parte a la secreción tubular. La vida media en plasma es variable, quizá por la recirculación enterohepática, pero es de unas tres horas en promedio.

Interacciones medicamentosas. La concentración plasmática total de indometacina y la de sus metabolitos inactivos aumenta si se administra de manera concomitante probenecid, tal vez por la menor secreción tubular del antiint1amatorio. Sin embargo, no se ha sabido si la dosis de indometacina debe ajustarse cuando se utilizan los dos medicamentos mencionados. La indometacina no interfiere en el efecto uricosúrico del probenecid. Se ha dicho que la indometacina no modifica los efectos de los anticoagulantes orales. Sin embargo, puede ser peligrosa proporcionarla de modo concomitante por el mayor peligro de hemorragia gastrointestinal. La indometacina antagoniza los erectos natriurético e hipertensivo de la furosemida; también puede disminuir los efectos antihipertensivos de los diur':¡icos ¡iazídicos; los agentes de bloqueo p-adrenérgicos o los inhibidore� de la enzima convertidora de angiotensina.


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Aplicaciones terapéuticas. Ante la gran incidencia y gravedad de los efectos colaterales que conlleva la administración de indometacina por largo tiempo (INDOCIN), no se le usa a menudo como analgésico o antipirético. Sin embargo, tiene utilidad probada como antipirético en algunas situaciones (como enfermedad de Hodgkin) cuando la fiebre sea rebelde a otros fármacos.

Rhymer y Gengos (Symposium, 1 983a) revisaron los datos de investigaciones con indometacina como antiinflamatorio en seres humanos. La mayor parte de tales ensayos mostró que el fármaco reduce el dolor, disminuye la hinchazón y la hipersensibilidad articulares; incrementa la potencia de prensión manual y reduce la duración de la rigidez matinal. En los efectos comentados, la indometacina es mejor que el placebo y el cálculo de su potencia en relación con los salicilatos señala que es de 1 0 a 40 tantos mayor. E n forma global, 66% d e los enfermos se beneficia de la indometacina de manera caracteristica si se inicia el tratamiento con 25 mg dos o tres veces al dla. Sin embargo, si con 75 a 1 00 mg del producto no se logra alivio en término de dos a cuatro semanas, habrá que considerar otro tratamiento. La incidencia y gravedad de los efectos colaterales de la indometacina limitan su utilidad terapéutica; nO obstante, dado que los efectos mencionados al parecer son mejor tolerados si se ingiere por la noche, una forma adecuada de aprovechar la eficacia de este fármaco, reduciendo al minimo los efectos adversos e indeseables, es consumir 'una sola dosis grande (incluso 1 00 mg) a la hora de acostarse y dejar para la terapéutica diurna la combinación con otros antiinflamatorios no esteroides mejor tolerados. De este modo, el paciente puede dormir mejor, y aminorar la gravedad y duración de la rigidez matinal, asi como lograr analgesia satisfactoria hasta media mañana.

La indometacina suele ser más eficaz que la aspirina en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la osteoartrosis; es muy útil para combatir la gota aguda, pero no es uricosúrica. Los enfermos de síndrome de Bartter han sido tratados de manera satisfactoria con indometacina y otros inhibidores de la prostaglandina sintetasa. Los resultados suelen ser impresionantes; sin embargo, el estado de los enfermos se deteriora rápidamente si se interrumpe el tratamiento y se necesita la terapéutica a largo plazo para controlar la enfermedad con el fármaco que sea mejor tolerado.

La indometacina tiene dos usos como mínimo en obstetricia y neonatologla. Puede utilizarse como agente tocolitico para suprimir las contracciones uterinas en trabajo de parto pretérmino (cap. 39). Además, con la administración del antiinflamatorio es posible controlar la insuficiencia cardiaca en neonatos causada por persistencia del conducto arterioso. Un régimen caracteristico entraña aplicarla por via intravenosa a dosis de 0. 1 a 0.2 mgJkg de peso cada 12 h, en un total de tres dosis. El cierre satisfactorio puede ocurrir en más de 70% de los neonatos que reciben el antiinflamatorio. El tratamiento anterior está indicado en prematuros que pesan de 500 a 1 750 g, en quienes, desde el punto de vista hemodinámico su conducto arterioso persistente es importante; también es útil en quienes se han intentado otras maniobras de sostén. Como dato inesperado, el tratamiento con indometacina puede disminuir la incidencia y gravedad de la hemorragia intraventricular en neonatos de bajo peso (Ment y coL, 1 994). La limitación principal para tratar a los neonatos es la toxicidad renal, y se interrumpe la administración del fármaco si la diuresis disminuye a menos de 0.6 ml/kglh. Las contraindicaciones de la

indometacina incluyen insuficiencia renal, enterocolitis, trombocitopenia o hiperbilirrubinemia.

Efectos tóxicos. Un porcentaje altísimo de enfermos (35 a 50%) que reciben las dosis terapéuticas usuales de indometacína presenta síntomas indeseables y en promedio 20% debe abandonar su empleo. Casi todos los efectos colaterales dependen de la dosis.

Los síntomas y complicaciones gastrointestinales consisten en anorexia, náusea y dolor abdominal. Se han señalado úlceras solas o múltiples en todas las vías gastrointestinales superiores, a veces con perforaciones y hemorragia. La pérdida de sangre oculta puede ocasionar anemia sin que haya úlceras. También se han señalado casos de pancreatitis aguda. Es posible la aparición de diarrea y a veces se acompaña de lesiones ulcerosas del intestino. Casi nunca se afecta el hígado, pero también se han notificado algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto más frecuente en SNC (y de hecho el más común de los colaterales) es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. También es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental. Se ha sabido de casos de depresión profunda, psicosis, alucinaciones y suicidio.

Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y, en infrecuentes ocasiones, anemia aplásica. La función plaquetaria se altera con la indometacina. Las reacciones de hipersensibilidad se manifiestan en la forma de erupciones, prurito, urticaria y, como cuadro más grave, crisis agudas de asma. Los sujetos sensibles a la aspirina pueden presentar reacción cruzada con la indometacina. Esta última no debe utilizarse en embarazadas, mujeres que amamantan a su hijo, personas que operan maquinaria o individuos con trastornos psiquiátricos, epilepsia o mal de Parkinson. El fármaco también está contraindicado en individuos con nefropatías o lesiones ulcerosas de estómago o intestinos.

Sulindac

Propiedades quimicas. El sulindac guarda relación estructural estrecha con la indometacina y su fórmula es la siguiente:

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SULlNDAC

Es poco probable que el sulindac, un sulfóxido, por sí sólo genere notable eficacia terapéutica intrinseca, y gran paIJe de su actividad farmacológica reside en su metabolito sulfuro.

Propiedades farmacológicas. En estudios de laboratorio, el sulindac posee las actividades clásicas de los antiinflamatorios no esteroides. En todos los estudios, ha presentado menos de la mitad de la potencia de la ÍI.dometacina.


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios. yfármacos antigotosos 681

El sulindac es un pro fármaco y ha sido inactivo o relativamente débil en muchas investigaciones, en tanto que su metabolito sulfuro es muy activo. El metabolito en cuestión tiene una potencia 500 vt!ces mayor que el sulindac como inhibidor de la ciclooxigenasa; dichas observaciones quizás expliquen la incidencia un poco menor de toxicidad de vías gastrointestinales propias del sulindac, en comparación con la indometacina, dado que la mucosa de estómago o intestino no está expuesta a grandes concentraciones del fármaco activo después de ingerido. Sin embargo, la toxicidad en vías gastrointestinales es más común con el sulindac que con otros antiinflamatorios no esteroides. También puede ser escasamente habitual que en algunos estudios clínicos se indique que el sulindac no altera la excreción urinaria de prostaglandinas ni la función renal, quizá por la habilidad de los riñones para regenerar el sulfóxido original, a partir de los metabolitos sulfuros activos (Wilson y Carrutbers en Borda y Koff, 1 992). En caso de haber un efecto de "indemnidad renal", éste es sólo relativo y por ello hay que utilizar con gran cuidado el sulindac en individuos que dependen de la síntesis de prostaglandinas por parte del riñón para conservar la función de este órgano.

Farmacocinética y metabolismo. El metabolismo y la farmacocinética del sulindac son complejos y varían enormemente de una especie a otra. En seres humanos, en promedio se absorbe 90% del fármaco después de ingerido. Las concentraciones máximas del sulindac en plasma se alcanzan en término de una hora, en tanto que las del metabolito sulfuro se detectan unas dos horas después de la ingestión del producto original.

El sulindac presenta dos biotransformaciones mayores además de reacciones de conjugación. Es oxidado hasta la forma de sulfana y después reducido de manera reversible a la forma sulfuro. Es precisamente este último metabolito, el que constituye la forma activa aunque los tres compuestos aparecen a concentraciones similares en el plasma humano. La vida media del propio sulindac es de unas siete horas, pero con el sulfuro activo tal variable puede durar 1 8 h. El sulindac y sus metabolitos pasan por circulación enterohepática extensa. El producto original y los metabolitos sulfona y sulfuro se ligan extensamente a proteínas plasmáticas.

En orina se detectan muy pocos metabolitos sulfuro o conjugados. Los principales componentes que se excretan por dicho liquido son la sulfona y su conjugado, que comprenden en promedio 30% de una dosis administrada; el sulindac y sus conjugados conforman sólo 20% aproximadamente. Incluso 25% de una dosis ingerida puede aparecer en la forma de metabolitos en heces.

Aplicaciones terapéuticas. El sulindac (CLINORIL) se ha utilizado más bien para tratar artritis reumatoide, osteoartrosis y espondilitis anquilosante. Se han obtenido buenos resultados con él contra la gota aguda. Los efectos analgésicos y antiinflamatorios del sulindac (400 mgldía) son similares a los que se logran con 4 g de aspirina al día; con 1 200 mg de ibuprofeno al día y con 125 mg de indometacina al día (Rhymer, en Symposium, 1983a). La dosis debe optimarse para cada enfermo, pero la cantidad más común en adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día. Este férmaco casi siempre se proporciona con alimentos para reducir las molestias gástricas, y ello puede retrasar la absorción y disminuir su concentración en plasma. A semejanza de la indometacina, el sulindac se ha utilizado como tocolitico. Una uti-

lización nueva de descripción reciente es la administración de sulindac para disminuir número y tamaño de los adenomas de colon en individuos con poliposis adenomatosa familiar (Giardiello y coL, 1 993).

Efectos tóxicos. La incidencia de efectos tóxicos es menor que con la indometacina, pero son frecuentes las reacciones adversas al sulindac. En aproximadamente 20% de los enfermos se advierten consecuencias adversas en vías gastrointestinales aunque suelen ser leves. Las molestias más frecuentes incluyen dolor abdominal y náusea. En 1 0% de los enfermos, ocurren efectos colaterales de SNC que comprenden somnolencia, mareos, cefalea y nerviosidad, y éstos son los señalados con mayor frecuencia. En 5% de los sujetos, hay erupciones cutáneas o prurito. De modo menos habitual, aparecen incrementos transitorios de las enzimas hepáticas en plasma.

Etodolac

El etodolac es un inhibidor de la ciclooxigenasa y posee actividad antiinflamatoria. No obstante, existe una diferencia extraordinariamente grande entre las dosis que generan efectos antiinflamatorios y las que causan irritación gástrica en animales de experimentación; ello puede ser consecuencia del efecto relativamente limitado en la producción de PGE2 en la mucosa gástrica. Al parecer, el fármaco es uricosúrico y su estructura es la siguiente:

H CH,CH, I CH,CH,

�CH'COOH

ETODOLAC

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el etodolac se absorbe con rapidez y en grado suficiente y, en promedio, 99% de él está ligado a proteínas plasmáticas. El hígado lo metaboliza de manera activa hasta generar metabolitos que se excretan en gran medida por orina. El etodolac puede pasar por circulación enterohepática en los seres humanos; su vida media en plasma es de unas siete horas.

Aplicaciones terapéuticas. Una sola dosis de 200 o 400 mg de etodo/ac por vía oral (LODINE) produce analgesia posoperatoria, la cual dura en promedio seis a ocho horas. El etodolac también es eficaz en el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide. Está en investigación un preparado de liberación sostenida que permitiría la administración del fármaco una sola vez al día.

Efectos tóxicos. Las manifestaciones más comunes de toxicidad incluyen irritación y úlceras en vías gastrointestinales, pero dichos efectos colaterales surgen con menor frecuencia con el etodolac que con otros antiinflamatorios no esteroides. En promedio, 5% de los sujetos que han ingerido el fármaco incluso durante un año interrumpen su consumo por presentar efectos colaterales, los cuales también pueden comprender erupciones cutáneas y manifestaciones en sistema nervioso central.


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682 Sección ¡V AlItacoides: farmacoterapia de la inflamación

FENAMATOS

Los fenamatos constituyen una familia de antiinflamatorios no esteroides, derivados del ácido N-fenilantranílico; incluyen ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico, tolfenámico y etofenámico.

La actividad biológica de este grupo de compuestos se identificó en el decenio de 1 950, pero hacia esa fecha los fenamatos no tuvieron aceptación clínica amplia. En terapéutica, no muestran ventajas netas con respecto a otros antiinflamatorios no esteroides y a menudo causan efectos colaterales como diarrea.

Como analgésico, se ha utilizado el ácido mefenámico (PONSTEL) para reducir el dolor de cuadros reumáticos, las lesiones de tejidos blandos, otras manifestaciones dolorosas musculosqueléticas y la dismenorrea. La toxicidad limita su utilidad y no tiene ventaja alguna en relación con otros analgésicos. Como antiinflamatorios, el ácido mefenámico y el meclofenamato sódico (MECLOMEN) han sido evaluados más bien en ensayos breves, en el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide, y al parecer no producen ventaja alguna en relación con otros antiinflamatorios no esteroides. No se recomienda utilizar los productos mencionados en niños o embarazadas.

Los únicos miembros de la serie que se distribuyen en Estados Unidos son el ácido mefenámico y el mecIofenamato. El empleo del primero conviene sólo en analgesia y para aliviar síntomas de dismenorrea primaria. Cuando se utiliza el mecIofenamato en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, no se recomienda como fánnaco inicial. En otros países, se usa el ácido flufenámico, como el ácido mefenámico, por sus efectos antiinflamatorios. No se analizarán aquí los demás miembros de la familia.

Propiedades químicas. El ácido mefenámico y el meclofenamato son ácidos fenilantranílicos con N-sustituciones. Sus estructuras son:

COONo CI CH , Ó-NH�)

· ·

C I

ACIDO MEFENAMICO MECLOFENAMATO SODICO

Propiedades farmacológicas. Los fenamatos poseen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. En métodos para evaluar la analgesia, el ácido mefenámico fue el único fenamato que poseyó acciones en los sistemas nerviosos central y periférico.

Los fenamatos al parecer tienen las propiedades comentadas gracias a su habilidad para inhibir la cicIooxigenasa, de modo predominante. A diferencia de otros antiinflamatorios no esteroides, algunos de los fenamatos (en particular el ácido mecIofenámico) pueden antagonizar algunos efectos de las prostaglandinas.

Propiedades farmacocinéticas. De 0.5 a 2 h después de ingerir una sola dosis de meclofenamato y luego de dos a cuatro

horas de consumir ácido mefenámico, se alcanzan sus concentraciones máximas en plasma.

Los dos agentes poseen vidas medias plasmáticas similares (dos a cuatro horas). En seres humanos, en promedio, la mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, más bien en la forma del metabolito conjugado 3-hidroximetilo y también en el meta bolito 3-carboxilo y sus conjugados. Se sabe que 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todo en la forma de su metaboJito 3-carboxilo no conjugado.

Efectos tóxicos y precauciones. Los principales efectos colaterales frecuentes (que surgen en 25%, aproximadamente, de todos los enfermos) se sitúan en el aparato digestivo. Casi siempre se manifiestan como dispepsia o molestia de la porción superior de las vías gastrointestinales, aunque puede ser intensa la diarrea y ésta es relativamente común, así como acompañarse de esteatorrea e inflamación intestinal. Un posible efecto colateral grave en casos esporádicos es la anemia hemolítica que puede ser de tipo autoinmunitario.

Los fenamatos están contraindicados en sujetos con antecedentes de enfermedades de vías gastrointestinales. De surgir diarrea o una erupción cutánea, hay que interrumpir inmediatamente el consumo de los fármacos. El médico y el paciente deben estar alertas en busca de signos de anemia hemolítica.

TOLMETIN, KETOROLAC y DICLOFENAC

El tolmetín y el ketorolac son derivados estructuralmente similares de ácido acético heteroarílico con distintas características farmacológicas. El dicIofenac es un derivado del ácido fenilacético creado específicamente como antiinflamatorio.

Tolmetín

El fármaco en cuestión es antiintlamatorio, analgésico y antipirético y fue introducido a la práctica clínica, en Estados Unidos, en 1 976. El tolmetín, a dosis recomendadas, tiene una eficacia aproximadamente equivalente a la de dosis moderadas de aspirina y suele ser mejor tolerado. Su estructura es la siguiente:

TOLMETIN

Propiedades farmacológicas. El tolmetín es un antiinflamatorio eficaz que también posee efectos antipiréticos y analgésicos. A semejanza de los demás miembros de esta familia estudiados en este capítulo, el tolmetín causa erosiones gástricas y prolonga el tiempo de sangrado. Ehrlich ha revisado las características farmacológicas de este medicamento (Symposium, 1 983a) y también lo ha hecho Wong (Rainsf?r4, 1 985b).

Farmacocinética y metabolismo. El tolmetín, después de' ingerido se absorbe con rapidez y en forma completa. En término de 20 a 60 min después de su ingestión, se alcanzan concentraciones máximas y la vida media en plasma es de unas cinco horas. La acumulación del fármaco en líquido sinovial comien-


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Capírulo 2 7 A II (l lgésícos-wilípírén cos y al1tiinflamatoríos, l' jármacos antígotvsos 683

za en término de dos horas y persiste incluso ocho horas después de consumir una sola dosis.

El tolmetín después de absorbido se liga ampliamente (99%) a proteínas plasmáticas. Es posible recuperar casi todo el fármaco en la orina después de 24 h; parte de él se encuentra en estado original, pero la fracción mayor se halla conjugada o metabolizada. La transformación metabólica principal incluye oxidación del grupo parametil para generar ácido carboxilico.

Aplicaciones terapéuticas. El tolmetín (tolmetín sódico; ToLECTIN) ha sido aprobado en Estados Unidos para combatir la osteoartritis, artritis reumatoide y la forma juvenil de esta última; también se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante. En la artritis reumatoide, muchos investigadores han comparado el tolmetin (0.8 a 1 .6 g/día) con la aspirina (4 a 4.5 g/día) o con la indometacina ( 100 a 1 50 mg/día). En términos generales, hay poca diferencia en la eficacia terapéutica de los fármacos mencionados. El tolmetín puede ser un poco mejor tolerado que la aspirina a dosis igualmente eficaces. La dosis máxima recomendada es de 2 g/día, de manera característica en fracciones administradas con alimentos, leche o antiácidos para reducir las molestias gastrointestinales. Sin embargo, si se ingiere el fármaco con los alimentos, disminuyen las concentraciones plasmáticas máximas y la biodisponibilidad.

Efectos tóxicos. En 25 a 40% de los sujetos que consumen tolmetín se producen efectos colaterales, y 5 a 10% de los pacientes abandonan el uso del fármaco. Los efectos colaterales más habituales en vías gastrointestinales incluyen dolor epigástrico ( 1 5% de incidencia), dispepsia, náusea y vómito como principales manifestaciones. También se han observado úlceras gástrica y duodenal. Los efectos colaterales en SNC comprenden nerviosidad, angustia, insomnio, somnolencia y perturbaciones visuales y son menos comunes y, según algunos expertos, no ocurren con la misma frecuencia ni intensidad que los causados por la indometacina. De modo similar, es menor la incidencia de tinnitus, sordera y vértigo que cuando se emplea aspirina.

Ketorolac

El ketorolac es un potente analgésico, pero posee sólo moderada eficacia antiinflamatoria. Es uno de los pocos antiinflamatonos no esteroides aprobados para administración parenteral y su estructura es la siguiente:

KETOROLAC

Propiedades farmacológicas. El ketorolac inhibe la biosíntesis de prostaglandinas; posee actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica, pero en cuantificaciones de inflamación, su actividad analgésica sistémica es mucho mayor que la antiinflamatoria. A diferencia de los agonistas opioides, el ketorolac no genera tolerancia, efectos de abstinencia ni depresión respiratoria. Posee también actividad antiinflamatoria si se aplica directamente en el ojo. Inhibe la agregación plaquetaria y puede inci-

tar la formación de úlceras gástricas. Buckley y Brogden, 1 990 revisaron las características farmacológicas de este compuesto.

FarlJlacocinética y metabolismo. Después de ingestión o aplicación intramuscular, el ketorolac se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 50 mino La biodisponibilidad después de ingerido es de 80% en promedio. Está unido casi totalmente a las proteínas plasmáticas y se excreta con una vida media de eliminación de cuatro a seis horas. La excreción por orina comprende 90% aproximadamente del fármaco eliminado, 60% se excreta sin modificaciones y el resto en la forma de conjugado glucuronidado. La velocidad de eliminación es menor en el anciano y en sujetos con insuficiencia renal.

Aplicaciones terapéuticas. f:1 ketorolac (administrado en la forma de sal trometamina, TORADOL) se utiliza contra el dolor posoperatorio en vez de los opioides y se administra por vía intramuscular u oral. Las dosis intramusculares características son de 30 a 90 mg y las

' orales de 5 a 30 mg. Quizá no convenga

utilizar el fármaco en analgesia obstétrica. El ketorolac por vía oral se ha usado para combatir estados de dolor crónico, y en ellos al parecer es superior a la aspirina. El fármaco de aplicación local puede ser útil en cuadros inflamatorios del ojo y ha sido probado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional.

Efectos tóxicos. Los efectos colaterales surgen casi con el doble de frecuencia con ketorolac que con placebo; incluyen somnolencia, mareos, cefalea, dolor gastrointestinal, dispepsia y náusea, así como dolor en el sitio de la inyección.

Diclofenac

El diclofenac es un antiinflamatorio que ha sido aprobado para diversos usos en Estados Unidos. Los detalles de sus características farmacológicas se comentan en un simposio (Symposium, 1986) y en una revisión de Liauw y colaboradores (Lewis y Furst, 1 987). La estructura del compuesto es:

o 11

�H� el

DICLOFENAC

Propiedades farmacológicas. El diclofenac posee actividades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa y su potencia es sustancialmente mayor que la de la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos. Además, disminuye las concentraciones intracelulares de ácido araquidónico libre, en leucocitos, tal vez al modificar la liberación o captación de diCho ácido graso.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido el diclofenac se absorbe en forma rápida y completa, y en plasma se alcanzan concentraciones máximas en término de dos a tres horas. La administración simultánea con los alimentos torna lento


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684 Sección IV AlItacoides: farmacoterapia de la inflamación

el ritmo de absorción, pero no la magnitud de la misma. Se advierte un notable efecto de primer paso, de tal manera que a nivel sistémico se detecta sólo 50% del fármaco, aproximadamente. El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%) Y su vida media en plasma es de una a dos horas. Se acumula en líquido sinovial después de su ingestión, lo cual explica la duración del efecto terapéutico que es considerablemente más larga que su vida media plasmática. El diclofenac se metaboliza en el hígado por acción de la isozima de la subfamilia CYP2C del citocromo P450 para 4-hidroxidiclofenac que es el metabolito principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuronidación y sulfación, los metabolitos se excretan en orina (65%) y en bilis (35%).

Aplicaciones terapéuticas. El dic/ofenac sódico (VOLTAREN) es aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante. La dosis diaria corriente contra dichas enfermedades es de 100 a 200 mg en varias fracciones. Puede ser útil también por breves lapsos en lesiones musculosqueléticas agudas, hombro con dolor agudo (tendinitis bicipital y bursitis subdeltoidea), dolor posoperatorio y dismenorrea. En Europa, se distribuye un preparado (ARTHROTEC) que combina 50 mg de diclofenac en tableta con cubierta entérica y misoprostol, análogo de la prostaglandina El (200,ug); se busca conservar la eficacia del diclofenac y, al mismo tiempo, que disminuya la frecuencia de úlceras y erosiones de vías gastrointestinales. Los datos iniciales sugieren que no se pierde la eficacia del diclofenac y se reduce su toxicidad con el empleo de la mezcla mencionada (Symposium, 1 993a). Además, se cuenta con una solución oftálmica del fármaco para tratarla inflamación posoperatoria después de extracción de cataratas.

Efectos tóxicos. El diclofenac produce efectos adversos en 20% de los pacientes y, en promedio, 2% de ellos interrumpen su uso como consecuencia de dicha situación. Los efectos en vías gastrointestinales son los más habituales; se han observado hemorragia, úlcera o perforación de la pared intestinal. En 1 5% de los enfermos, hay incremento de las actividades de aminotransferasa hepática en plasma; aunque casi siempre el aumento es moderado, las cifras pueden ser de más de tres tantos en un porcentaje pequeño de pacientes, a menudo los que reciben el fármaco para combatir la osteoartritis. Los incrementos d� la cifra de aminotransferasa suelen ser reversibles y sólo en contadas ocasiones se acompañan de manifestaciones cUnicas de hepatopatía. En las primeras ocho semanas de proporcionar diclofenac, hay que evaluar las actividades de la aminotransferasa e interrumpir el uso del fármaco si persisten cifras anormales o si surgen nuevos signos o síntomas. Otras respuestas adversas a él incluyen efectos en SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, retención de liquidos y edema y, en infrecuentes ocasiones, trastornos de la función renal. No se recomienda usarlo en niños, ni en mujeres que amamantan o embarazadas.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

Los derivados del ácido arilpropiónico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroides útiles y eficaces;

pueden tener ventajas notables con respecto a la aspirina e indometacina en muchos enfermos, porque suelen ser mejor tolerados. No obstante, los derivados de esta categoría comparten todas las características nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran promoción de que han sido objeto hace que el médico se tope con dificultades para seleccionar racionalmente algunos de los miembros del grupo, y entre los derivados del ácido propiónico y los compuestos más conocidos. Las semejanzas entre todos los miembros de esta clase (y de las demás comentadas en párrafos anteriores) son más notables que las diferencias.

Las indicaciones aprobadas para utilizar algunos de los derivados del ácido propiónico incluyen el tratamiento sintomático de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda; también se les usa como analgésicos, contra tendinitis y bursitis aguda y en la dismenorrea primaria. En el cuadro 27-3 se proporcionan datos de las presentaciones y dosis antiinflamatorias usuales.

Los estudios en seres humanos seiíalan que los derivados del ácido propiónico son similares a la aspirina para tratar signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartritis. En personas con la primera enfermedad, se advierte disminución de la hinchazón articular, el dolor y la duración de la rigidez matinal. Con mediciones objetivas se observa mejoría en la potencia, la movilidad y el vigor corporal. En términos generales, la intensidad de los efectos adversos es menor que la correspondiente a la ingestión de indometacina o dosis altas de aspirina. A pesar de ello, la aspirina es menos costosa que otros derivados del ácido propiónico, para quienes la toleran.

Describiremos en forma individual las características de ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina, fármacos que se distribuyen corrientemente en Estados Unidos. En otros países, se están utilizando o se encuentran en fase de estudio otras sustancias de este tipo e incluyenfenbufeno, carprofeno, pirprofeno, indobufeno y ácido triaprofénico.

El ibuprofeno fue el primer miembro de derivados del ácido propiónico que se utilizó en forma general, de tal manera que con él es grande la experiencia acumulada. Se le adquiere sin receta en Estados Unidos. El naproxeno tiene una vida media más larga que los demás fármacos con los que guarda semejanza estructural y funcional, de tal manera que este fármaco puede proporcionarse dos veces al día. También se le obtiene sin receta en ese país. El oxaprozina posee una vida media larga y puede administrarse una vez al día. Las fónnulas estructurales de los compuestos en cuestión se incluyen en la figura 27-4.

Propiedades farmacológicas. Las propiedades farmacodinátñicas de los derivados del ácido propiónico no difieren de manera significativa. Todos son inhibidores eficaces de la ciclooxigenasa aunque se advierte notable


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Capítulo 27 Analgésicos-antipirético,\' v antiinjlamatvrivs, y fármacos antigotosvs 685

Cuadro 27-3. Derivados de ácido propiónico: presentaciones disponibles y recomendaciones para la terapéutica antiinnamatoria

P Nombre Nombre comercial genérico en Estados Unidos Presentación Dosis antiinjlamatoria usual

Ibuprofeno MOTRIN, y otros Tabletas 400 mg tres a cuatro veces al día

Naproxeno NAPROSYN, y otros Tabletas; suspensión 250 a 500 mg dos veces al día

Naproxeno sódico ANAPROX, y otros Tabletas 275 a 550 rng dos veces al día

Fenoprofeno NALFON Tabletas; cápsulas 300 a 600 mg tres a cuatro veces al día

Ketoprofeno ORUDIS Cápsulas

Flurbiprofeno ANSAID, y otros Tabletas

Oxaprozina DAYPRO Tabletas

variación en su potencia al respecto. Por ejemplo, naproxeno es unas 20 veces más potente que la aspirina, en tanto que ibuprofeno, fenoprofeno y aspirina son equipotentes (aproximadamente) como inhibidores de la ciclooxigenasa. Todos los compuestos de este grupo modifican la función plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado, y es importante suponer que todo sujeto que no tolera la aspirina puede sufrir asimismo una reacción intensa después del consumo de cualquiera de estos productos. Algunos derivados del ácido propiónico poseen notables efectos inhibidores de la función de leucocitos, y en este sentido es particularmente potente el naproxeno. Los compuestos varían en su potencia aunque ello no tiene importancia clínica manifiesta. Todos son antiinflamatorios eficaces en varios modelos de inflamación en animales de experimentación; todos poseen propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas en seres humanos, y pueden causar efectos adversos en vías gastrointestinales de seres humanos, aunque suelen ser menores que con el uso de aspirina.

Es dificil contar con datos para fundamentar una selección racional entre uno u otro miembro de los derivados

1 50 a 300 mg tres a cuatro veces al día

50 a 75 mg dos a cuatro veces al día

600 a I 200 rng una vez al dia

del ácido propiónico, si es que esto es factible. Sin embargo, en estudios clínicos relativamente pequeños en los que se comparó la actividad de varios miembros del grupo, los pacientes prefirieron naproxeno por la analgesia y el alivio de la rigidez matinal con él obtenidos (Huskisson, en Symposium, 1983a; Hart y Huskisson, 1 984). En el renglón de efectos colaterales, el mejor tolerado fue naproxeno y le siguieron en frecuencia ibuprofeno y fenoprofeno. Se observó una notable variación entre 108 pacientes en cuanto a preferencia de un solo fármaco, y también entre los calificativos del mejor y el peor fármaco. Desafortunadamente, quizá sea imposible saber a priori qué fármaco será el más idóneo y útil en un paciente individual. A pesar de ello, más de la mitad de los sujetos con artritis reumatoide tal vez obtengan alivio sintomático adecuado con el empleo de uno u otro de los derivados del ácido propiónico, y muchos clínicos se inclinan por éstos en vez de la aspirina para pacientes con ese trastorno.

Interacciones medleamentosas. Las posibles interacciones adversas y de interes particular con los derivados del

CH3 I O--0o-CH' CH3 �CHCOOH

(CH3)2CHCH2-o-bHCOOH O bHCOOH CH30

IBUPROFENO NAPROXENO

o-- �O CO-CH'

O bHCOOH

�y�H�

I N ' O KETOPROFENO OXAPROZINA

Fig. 17-4. Fórmulas estructurales de derivados antiinflamatol'ÍOs del ácido propiónico.

FENOPROFENO

F oO-C�

O O bH-COOH

FLURBIPROFENO


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686 Sección IV A lllacoides: jilrmacOll'/"apia de la inflamación

ácido propiónico son consecuencia de su enorme avidez por la albúmina en plasma. Sin embargo, los compuestos de esta categoría no alteran los efectos de los hipoglucemiantes ingeridos ni de la warfarina. A pesar de todo, el médico debe estar preparado para ajustar la dosis de warfarina porque dichos medicamentos alteran la función plaquetaria o pueden causar lesiones de vías gastrointestinales.

Ibuprofeno

El ibuprofeno se expende en tabletas que contienen 200 a 800 mg del fármaco; solamente las tabletas de 200 mg se obtienen sin receta (AOVIL, NUPRIN y otros).

En artritis reumatoide y osteoartritis pueden administrarse dosis diarias incluso de 3 200 mg en fracciones, aunque la dosis total habitual es de 1 200 a 1 800 mg; también es posible disminuir la dosis con fines de sostén. Para combatir el dolor leve o moderado y en particular el de la dismenorrea primaria, la dosis usual es de 400 mg cada cuatro a seis horas, según se necesite. El producto puede consumirse con leche o alimentos para reducir al mínimo los efectos adversos en vías gastrointestinales. No se ha definido la inocuidad ni la eficacia del ibuprofeno en niños. Los detalles de su utilización han sido analizados por Kantor ( 1979), y por Adams y Buckler (en Symposium, 1 983a).

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el ibuprofeno se absorbe con rapidez, y en término de una a dos horas se advierten sus concentraciones máximas en plasma. La vida media en plasma es de unas dos horas. Con los supositorios, la absorción también es eficaz aunque más lenta.

El ibuprofeno se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%), pero ocupa sólo una fracción de los sitios totales de unión de ellas al fármaco en las cifras habituales. Pasa lentamente al interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a concentraciones mayores en tanto disminuyen las del plasma. En animales de experimentación, el ibuprofeno y sus metabolitos pasan fácilmente la placenta.

La excreción del ibuprofeno es rápida y completa. Más de 90% de la dosis ingerida se excreta por la orina en forma de metabolitos y sus conjugados. Los principales metabolitos son un compuesto hidroxilado y otro carboxilado.

Efectos tóxicos. El ibuprofeno se ha utilizado en individuos con antecedentes de intolerancia gastrointestinal a otros antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, el tratamiento debe interrumpirse en 1 0 a 1 5% de los enfermos porque no toleran el fármaco.

Los efectos adversos en el tubo digestivo se observan en 5 a 1 5% de quienes reciben ibuprofeno y los más comunes son dolor epigástrico, náusea, pirosis y sensación de "distensión" de vías gastrointestinales. Sin embargo, la incidencia de tales efectos es menor con el ibuprofeno que con la aspirina o la indometacina. Pocas veces se detecta pérdida de sangre oculta en heces.

Otros efectos colaterales del ibuprofeno han sido menos frecuentes e incluyen trombocitopenia, lesiones cutáneas, cefalea, mareos y visión borrosa y, en unos cuantos casos, ambliopía tóxica, retención de líquido y edema. Las personas que muestran perturbaciones oculares deben interrumpir el consumo de este fármaco.

No se recomienda usar ibuprofeno en embarazadas ni en mujeres que amamantan a sus hijos.

Naproxeno

Las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos de este fármaco han sido revisadas por Segre (Symposium, 1 983a), Allison y colaboradores (Rainsford, 1985b) y Todd y Clissold ( 1 990).

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el naproxeno se absorbe en su totalidad. La rapidez de la absorción pero no la magnitud de ella es influida por los alimentos en estómago. Las concentraciones máximas en plasma se obtienen en término de dos a cuatro horas, y a veces un poco más, después de administrar naproxeno sódico. La absorción puede acelerarse por el suministro concomitante de bicarbonato de sodio o reducirse por el consumo de óxido de magnesio o hidróxido de aluminio. El naproxeno también se absorbe por vía rectal, pero las concentraciones máximas en plasma se logran con mayor lentitud. La vida media de este compuesto en plasma es de unas 14 h, cifra que aumenta dos tantos en ancianos de tal modo que en ellos se necesita a veces hacer ajustes de la dosis.

Los metabolitos del naproxeno se excretan casi por completo en la orina. En promedio, 30% del fármaco muestra 6-desmetilación y gran parte de este metabolito, así como el propio naproxeno se excretan en forma de glucurónido u otros conjugados.

El naproxeno se liga en una forma casi total (99%) a las proteínas plasmáticas después del consumo de dosis terapéuticas normales. El medicamento cruza la placenta y aparece en la leche materna, aproximadamente a razón de 1 % de la concentración plasmática de la madre.

Efectos tóxicos. La incidencia de efectos colaterales en vías gastrointestinales y SNC es casi igual a la observada con la indometacina, pero en uno y otro aspectos es mejor tolerado el naproxeno. Las complicaciones gastrointestinales han variado desde dispepsia relativamente leve, molestias gástricas y pirosis, hasta náusea, vómito y hemorragia gástrica. Los efectos adversos en SNC varían desde somnolencia, cefalalgia, mareos y sudación hasta fatiga, depresión y ototoxicidad. Entre las reacciones menos frecuentes están prurito y diversos problemas dermatológicos. Se han notificado unos cuantos casos de ictericia, deficiencias de la función renal, edema angioneurótico, trombocitopenia y agranulocitosis.

Fcnoprofcno

Burt y colaboradores (Symposium, 1 983a) se han encargado de revisar las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos del fenoprofeno.

Farmacocinética y metabolismo. El fenoproféno ingerido se absorbe con rapidez pero de manera incompleta (85%). La presencia de alimento en el estómago retarda la absorción y disminuye las concentraciones máximas en plasma, mismas que se alcanzan casi siempre en término de dos horas. La administración concomitante de antiácidos no altera las concentraciones logradas.


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Capítulo 27 Allalgesi('os-antipiréticos .\' allliilljlamalorios, v larmaco.\" 1I1lIi[!OIOSOS 687

Una vez absorbido, el fenoprofeno se liga casi en forma total (99%) a la albúmina plasmática. El producto es metabolizado en forma extensa 0>90%) y excretado casi completamente por orina, Este fármaco presenta transformación metabólica hasta la generación del análogo 4-hidroxi. El conjugado del propio fenoprofeno y del 4-hidroxifenoprofeno con ácido glucurónico se fonna en cantidades casi iguales y ambos constituyen 90% del fármaco excretado. La vida media del fenoprofeno en plasma es de casi tres horas.

Efectos tóxicos. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia han sido en el tubo digestivo y, en 1 5% de los enfermos, aproximadamente se advierten molestias abdominales y dispepsia. Los efectos comentados casi siempre son menos intensos que cuando se utilizan dosis equieficaces de aspirina y obligan a interrumpir el uso del fenoprofeno en un porcentaje pequeño de enfermos. Otros efectos adversos incluyen erupciones cutáneas y, con menor frecuencia, alteraciones del SNC como tinnitus, mareos, lasitud, confusión y anorexia.

Ketoprofeno

El ketoprofeno comparte las propiedades farmacológicas de otros derivados del ácido propiónico y han sido revisadas por Harris y Vávra (Rainsford, 1985b) Y V ávra (Lewis y Furst, 1987). El fármaco, a pesar de ser un inhibidor de la cicIooxigenasa, estabiliza las membranas lisosómicas según algunos señalamientos y puede antagonizar las acciones de la bradicinina.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el ketoprofeno se absorbe en forma rápida y. en término de una a dos horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma; la presencia de alimentos disminuye la rapidez de la absorción, pero no su magnitud. El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%) y su vida media en plasma es de unas dos horas; en ancianos, se han observado cifras de vida media del producto un poco más altas. Este fármaco se conjuga con ácido glucurónico en hígado, y el conjugado se excreta por orina. Los sujetos con disminución de la función renal eliminan el medicamento con mayor lentitud.

Efectos tóxicos. En aproximadamente 30% de los pacientes, se han observado dispepsia y otros efectos adversos en vías gastrointestinales, pero casi siempre son leves y menos frecuentes que entre quienes reciben aspirina; los efectos adversos disminuyen si se consume el fármaco junto con leche, alimentos o antiácidos. El ketoprofeno puede ocasionar retención de líquidos y mayores concentraciones plasmáticas de creatinina. Las manifestaciones mencionadas suelen ser transitorias y ocurren sin que haya síntomas, pero son más comunes en quienes reciben diuréticos o en mayores de 60 años de edad. En dichos pacientes, hay que vigilar la función renal.

Flurbiprofeno

Las propiedades farmacológicas, indicaciones terapéuticas y efectos adversos del flurbiprofeno son similares a las de otros derivados antiinflamatorios del ácido propiónico (Smith y col.,

-al Rainsford 1985b). El flurbiprofeno se ha utilizado también

en Europa en ensayos como antiplaquetario. Después de ingerido, se absorbe adecuadamente y en término de una a dos horas se logran concentraciones plasmáticas máximas. El flurbiprofeno es metabolizado de manera extensa por hidroxilación y conjugación hepáticas; su vida media en plasma es de unas seis horas. El medicamento también se halla en estudio para utilizarse en lesiones de tejidos blandos, administrado en forma de parche transcutáneo.

Oxaprozina

El oxaprozina tiene la caracteristica peculiar entre los derivados del ácido propiónico de que puede ser proporcionado una vez al día. Sus otras propiedades farmacológicas, efectos adversos y usos terapéuticos son semejantes a los de los demás derivados del ácido mencionado (Todd 'f Brogden, 1986).

Después de ingerido, el oxaprozina se absorbe de manera adecuada y en término de tres a seis horas se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. El fármaco es metabolizado en hígado y eliminado por la orina más bien por excreción. Su vida media es de 40 a 60 h y aumenta con la edad.

PIROXICAM

El piroxicam es uno de los derivados del oxicam, una clase de ácidos enólicos con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Se han obtenido otros oxicam y están en fase de estudio como el tenoxicam. El piroxicam es el único producto de esta categoría que se distribuye comercialmente en Estados Unidos. A las dosis recomendadas, es equivalente a aspirina, indometacina o naproxeno en el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide o la osteoartritis. Puede ser mejor tolerado que la aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxicam es su vida media larga que pennite administrar una sola dosis al día. Las propiedades fannacológicas y los usos terapéuticos del piroxicam han sido revisados por Wiseman (Rainsford, 1 985b), y por Lombardino y Wiseman (Lewis y Furst, 1987). La fónnula estructural de este compuesto es la siguiente:

PIROXICAM

Propiedades farmacológicas. Es un antiinflamatorio eficaz y su potencia es casi igual a la de la indometacina como inhibidor de la síntesis de prostaglandina in vitro. También bloquea la activación de neutrófilos incluso en presencia de productos de la ciclooxigenasa; por tal razón, se han propuesto otros mecanismos de acción antiinflamatoria propios del piroxicam y entre ellos están la inhibición de la proteoglucanasa y de la colagenasa en cartílago (Abramson y Weissman, 1989; Lombardino y


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688 Sección I V Autacoides: farmacoterapia de la inflamación

Wiseman, en Lewis y Furst, 1987). En animales de experimentación y seres humanos, el piroxicam posee efectos antipiréticos y analgésicos. Como ocurre con otros antiinflamatorios no esteroides, el fármaco ocasiona erosiones del estómago y prolonga el tiempo de hemorragia.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el piroxicam se absorbe completamente y en término de dos a cuatro horas se logran sus concentraciones máximas en plasma. Los alimentos o los antiácidos no modifican la rapidez ni la magnitud de la absorción. Hay recirculación entero hepática del fármaco y las cifras de vida media en plasma han sido variables; una concentración media al parecer es de 50 horas . .

Después de absorbido, el piroxicam se liga extensamente a proteínas plasmáticas (99%); en estado de equilibrio dinámico (después de 7 a 1 2 h) son aproximadamente iguales las concentraciones del fármaco en plasma y en líquido sinovial. Menos de 5% del producto se excreta por la orina sin modificaciones. La principal transformación metabólica en seres humanos incluye hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450 (predominantemente por la isoenzima de la subfamilia CYP2C) y su metabolito inactivo y su conjugado glucurónido comprenden 60%, aproximadamente, del fáJmaco que se excreta por orina y heces.

Aplicaciones terapéuticas. El piroxicarn (FELDENE) ha sido aprobado en Estados Unidos para usarlo contra artritis reumatoide y osteoartritis. La dosis diaria usual es de 20 mg, a veces en dos fracciones. Dado que se necesita un periodo de uno a 1 2 días para alcanzar el estado estable o de equilibrio dinámico, no han de esperarse respuestas terapéuticas máximas en un lapso de dos semanas. También se le ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosantc;:, trastornos musculosqueléticos agudos, dismenorrea, dolor posoperatorio y gota aguda.

Efectos tóxicos. La incidencia notificada de efectos colaterales en sujetos que reciben piroxicam es de 20%, en promedio; cerca de 5% de los pacientes abandona el uso del fármaco por efectos adversos. Entre ellos, los más comunes son las reacciones gastrointestinales; la incidencia de úlcera péptica es menor de 1 %. El piroxicam disminuye la excreción renal de litio en grado clínicamente importante.

Meloxicam

El descubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), cuya expresión es intensificada por mediadores de inflamación, ha sugerido que la isoforma COX-2 quizá sea la encargada de producir prostaglandinas en sitios de inflamación. Los productos de COX-l expresados en forma constitutiva son citoprotectores para el riñón y en particular para la mucosa gástrica y por ello se prevé que la inhibición selectiva de la iso forma COX-2 puede reducir la inflamación sin mostrar los efectos adversos en riñones ni en vías gastrointestinales, los cuales son característicos de los antiinflamatorios no esteroides más utilizados (Vane y Botting, 1 995). De hecho, como se expuso, una interpretación de las diferencias en las complicaciones gástricas de diversos antiinflamatorios no esteroides de uso habitual puede ser su selectividad relativa variable en cuanto a COX- l , en comparación con COX-2.

Para utilizar en seres humanos, en Francia, se cuenta con uno de los medicamentos en cuestión, el rneloxicarn, y es posible que pronto' se le distribuya en otros países. Su estructura es la siguiente:

o O V /

CH3 ,, 'N H S

.......-/'"",# 11 N--"'

OH O

MELOXICAM

La dosis recomendada del fármaco es de 7.5 mg una vez al día en osteoartritis y, en casos graves, cabe aumentarla a 1 5 mg; la dosis recomendada en la artritis reumatoide es de 1 5 mg una vez al día.

Se necesitan más estudios en seres humanos y experiencia clínica ulterior a la distribución comercial para evaluar si los beneficios a corto plazo que se han señalado con el meloxicam para suprimir las reacciones inflamatorias, sin complicaciones gastrointestinales, se producen de manera correspondiente a su eficacia a largo plazo, sin toxicidad.

Otros oxicam

Se encuentran en investigación otros derivados de oxicam y entre ellos, varios profármacos del piroxicam (arnpiroxicarn, droxicarn y pivoxicarn) y como meta predeterminada, se intenta que aminoren la irritación gastrointestinal. Estos medicamentos son absorbidos adecuadamente después de ingerirlos, pero alcanzan concentraciones plasmáticas máximas después del lapso propio del piroxicam. El isoxicam, otro derivado, fue retirado de los mercados, fuera de Estados Unidos, por reacciones cutáneas letales. Otros derivados en estudio en ese mismo país, o fuera de él incluyen lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam y tenoxicam. La fórmula estructural de este último es:

O O "\, � CH S, ./ 3

I I N

S # CONH N OH

TENOXICAM

El tenoxicam es un antiinflamatorio eficaz y se ha utilizado en el tratamiento de enferínedades reumáticas e inflamatorias, incluida la osteoartritis. Muestra biodisponibilidad completa después de su administración oral, pero sólo alcanza 80% cuando se aplica por vía rectal. Se liga a proteínas plasmáticas en 99% y su volumen de distribución es pequeño. La vida media es de unas 70 h; la eliminación metabólica se lleva a cabo en el hígado hasta generar metabolitos 5-hidroxi-6-0-g1ucuronidatos. Las concentraciones máximas que se logran en líquido sinovial no alcanzan 33% de las plasmáticas y se producen unas 20 h después de una dosis oral. La dosis antiinflamatoria habitual del tenoxicam es de 20 mg/día; al parecer no se necesitan ajustes en


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ancianos o en personas con insuficiencia hepática o renal. La toxicidad es semejante a la causada por piroxicam. Se han revisado sus propiedades farmacológicas y usos terapéuticos (Todd y Clissold, 199 r) . .

Nabumetona

La nabumetona es un antiinflamatorio que fue aprobado recientemente para utilizar en Estados Unidos. Friedel y colaboradores ( 1993) se han ocupado de diversos aspectos detallados de sus características farmacológicas. La estructura del fármaco es la siguiente:

o 11 �CH,CH,CCH,

CH20� NABUMETONA

Los estudios con nabumetona (RELAFEN) en seres humanos han indicado eficacia importante en el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis con una incidencia relativamente baja de efectos adversos. La dosis habitual es de I 000 mg una vez al día. El fármaco es eficaz en el tratamiento a corto plazo de lesiones en tejidos blandos.

Propiedades farmacológicas. La nabumetona es un inhibidor débil de la ciclooxigenasa in vitro, pero es un antiinflamatorio activo con actividades antipiréticas y analgésicas. En animales de experimentación, parece causar menos daño gástrico que otros antiinflamatorios.

Farmacocinética y metabolismo. La nabumetona se absorbe con rapidez y es transformada en hígado a uno o más metabolitos activos, en particular ácido 6-metoxi-2-naftilacético, un inhibidor potente de la ciclooxigenasa y, en particular, de la isoforma COX-2; dicho metabolito es inactivado por O-desmetilación en hígado para ser conjugado antes de ser excretado, y su vida media es de casi 24 horas.

Efectos tóxicos. Los efectos adversos de la administración de nahumetona incluyen molestias en íleon y colon, erupciones cutáneas, cefalalgias, mareos, pirosis, tinnitus y prurito. Al parecer, la incidencia de úlceras gastrointestinales es mucho más baja con este fármaco que con otros antiinflamatorios no esteroides; ello puede ser consecuencia en parte de que la nabumetona es un pro fármaco y su compuesto activo se genera metabólica mente sólo después de absorberse el producto original. Sin embargo, es muy probable que la selectividad de la nabumetona como inhibidor de la isoforma COX-2 en comparación con la COX-I sea la causa principal de la menor incidencia de úlceras que ocasiona.

DERIVADOS DE LA PlRAZOLONA

Estos fánnacos incluyenfenilbutazona. ox!fenbutazona. antipirina. aminopirina y dipirona; han sido util izados en

seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármaco de primera elección, sí es el más importante desde el punto de vista terapéutico en tanto que no se usan ya antipirina, dipirona ni aminopirina.

Fenilbutazona

Esta fue introducida en 1 949 para tratar artritis reumatoide y trastornos similares; constituye un antiinflamatorio eficaz, pero su toxicidad grave limita su uso a largo plazo. Su fórmula estructural es la siguiente:

FENILBUTAZONA

Propiedades farmacológicas. Los efectos antiinflamatorios de este fármaco son semejantes a los de los salicilatos, pero su toxicidad difiere en grado notable. A semejanza de la aminopirina, la fenilbutazona causa agranulocitosis. En ediciones anteriores de este libro, se revisaron extensamente las características farmacológicas y toxicológicas de la fenilbutazona, sus metabolitos y congéneres. Ante la posibilidad de que cause toxicidad grave, la fenilbutazona se ha vuelto un producto de utilidad extraordinariamente limitada en comparación con otros antiinflamatorios no esteroides.

Efectos antiinflamatorios. La fenilbutazona posee notables efectos antiinflamatorios y se le ha usado frecuentemente para mejorar el rendimiento de caballos de carreras. Acciones semejantes se han haIlado en individuos con artritis reumatoide y cuadros similares.

Efectos antipirético y analgésico. El efecto antipirético de la fenilbutazona no se ha estudiado extensamente en seres humanos. En caso de dolor de origen no reumático, su eficacia como analgésico es inferior a la de los salicilatos. Por su toxicidad, este fármaco no debe utilizarse de modo sistemático como analgésico ni como antipirético.

Efecto uricosúrico. A dosis de unos 600 mg/día, la fenilbutazona genera efecto uricosúrico leve quizás atribuible a que uno de sus metabolitos disminuye la resorción tubular de ácido úrico. Las concentraciones pequeñas del fármaco inhiben la secreción tubular del ácido mencionado y hacen que se retenga. La sulfinpirazona, un congénere, es un uricosúrico mucho mas eficaz y es útil en el tratamiento de la gota crónica (véase más adelante).

Efectos en el agua y los electrólitos. La fenilbutazona ocasiona retención notable de sodio y cloruro que se acompaña de


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690 Sección 1 V AlItacoides: farmacoterapia de la inflamación

disminución del volumen de orina; puede ocurrir edema. No cambia la excreción de potasio. El volumen plasmático suele aumentar incluso 50% y como consecuencia, en sujetos que reciben el fármaco, han surgido a veces descompensación cardiaca y edema pulmonar agudo.

Farmacocinética y metabolismo. La fenilbutazona se absorbe en forma rápida y completa en vías gastrointestinales. Después de usar dosis terapéuticas, más de 98% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de la fenilbutazona en plasma es muy larga, de 50 a 65 horas.

La fenilbutazona pasa por transformación metabólica extensa en los seres humanos. La oxifenbutazona, uno de sus metabolitos posee actividades antirreumáticas y de retención de sodio similares a las del compuesto original. La oxifenbutazona también se liga ampliamente a proteínas plasmáticas y su vida media en plasma es de varios días. Se acumula en grado sjgnificativo durante la administración de fenilbutazona por largo tiempo y contribuye a los efectos farmacológicos y tóxicos del producto original.

Interacciones medicamentosas. La fenilbutazona puede desplazar de su sitio de unión a proteínas plasmáticas a otros antiinflamatorios, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, sulfonamidas y otros fármacos. El resultado neto depende del medicamento y de su biotransformación y eliminación después de ser desplazado. Dicho desplazamiento contribuye, por lo menos en parte, al mayor riesgo perfectamente documentado de hemorragia si se administran de modo concomitante fenilbutazona y warfarina; de mayor importancia, la fenilbutazona también disminuye la eliminación del estereoisomero más activo de la warfarina. El desplazamiento de la hormona tiroidea ligada a proteínas plasmáticas por parte de la fenilbutazona complica la interpretación de los estudios de función tiroidea.

Efectos tóxicos. Muchos pacientes casi no toleran la fenilbutazona y en 1 0 a 45% de los enfermos surge algún efecto adverso y es necesario interrumpir el uso del fármaco en 1 0 a 1 5% de las veces. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia comprenden náusea, vómito, molestias epigástricas y erupciones cutáneas. Además, hay retención de agua y electrólitos, y formación de edema.

Los efectos adversos más graves incluyen úlcera péptica (o su reactivación) con hemorragia o perforación, reacciones de hipersensibilidad del tipo de enfermedad del suero, estomatitis ulcerosa, hepatitis, nefritis, anemia aplásica, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Se han producido diversas muertes, en especial por anemia aplásica y agranulocitosis.

Es importante vigilar con enorme cuidado al paciente que recibe fenilbutazona y hacer estudios hemáticos frecuentes; también hay que pesarlo en forma periódica para detectar oportunamente la retención excesiva de sodio y agua. El fármaco debe administrarse sólo por lapsos breves que no excedan de una semana, e incluso, en tales casos, la incidencia de efectos adversos molestos es de casi 1 0%. Hay que indicar a la persona que interrumpa el uso del fármaco y se comunique inmediatamente con el médico cuando aparece fiebre, faringitis u otras lesiones de la boca, erupciones cutáneas, prurito, icterici�, incremento de peso o melena (heces alquitranadas). El fármaco está contr�indicado en sujetos con hipertensión, disfunción cardiaca, renal o

hepática, antecedente de úlceras pépticas, discrasias sanguíneas o hipersensibilidad al medicamento. Los efectos tóxicos son más intensos en ancianos, y por ello no conviene utilizarlo en tales personas; no es conveniente su administración en niños menores de 14 años de edad.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la fenilbutazona no se considera el fármaco más indicado en trastorno alguno, aunque a veces es usado para combatir la gota aguda, y en artri· tis reumatoide y cuadros similares. La fenilbutazona debe utilizarse sólo después de comprobar la ineficacia de otros medicamentos y ello únicamente luego de una consideración cuidadosa de los riesgos que entraña su consumo en comparación con las ventajas que tiene para el enfermo. Aún más, ha de proporcionarse sólo en exacerbaciones agudas de gota o artritis reumatoide y no en el tratamiento a largo plazo. No es adecuada la utilización indiscriminada de la fenilbutazona en la terapéutica de trastornos musculosqueléticos agudos o crónicos de poca importancia.

Oxifenbutazona

La oxifenbutazona es el análogo p-hidroxi de la fenilbutazona (en el grupo fenil N- l ) y uno de los metabolitos activos del producto original. Posee el mismo espectro de actividad, usos terapéuticos, interacciones y toxicidad que la fenilbutazona y como parte las mismas indicaciones, peligros y contraindicaciones para administración en seres humanos. El principal fabricante ha retirado este producto del mercado.

Antipirina y aminopirina

A finales del siglo pasado, se introdujeron en la práctica médica la antipirina (fenazona) y aminopirina (amidopirina) como antipiréticos y más tarde se les utilizó ampliamente como analgé· sicos y antiinflamatorios. Sin embargo, el proporcionar aminopirimf a seres humanos disminuyó sensiblemente después de identificar la toxicidad en médula ósea y la agranulocitosis que podían ser mortales, y también dejó de usarse la antipirina. Uno y otro fármacos ya no tienen utilización terapéutica en Estados Unidos, pero la antipirina aún se expende en algunos países, casi siempre en mezclas analgésicas. Algunos derivados de la pirazolona han tenido aceptación esporádica como la dipirona También causan agranulocitosis. En las ediciones anteriores de este libro, se incluyó una descripción completa de las propieda. des farmacológicas de estos medicamentos.

OTROS ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROlDES

Diversos antiinflamatorios se hallan en fase dé síntesis o estudio clínico en Estados Unidos y otros países. Muchos son miem· bros de las clases de medicamentos que se han analizado, pero otros tienen estructuras nuevas y al parecer mecanismos distintos de acción. Dos de los fármacos en cuestión son la apazona y la nimesulida.


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Apazona (azapropazona)

La apazona es un compuesto no esteroide con propiedades antiinflamatollias, analgésicas y antipiréticas pero es sólo un inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Además, es un potente uricosúrico, útil en particular para tratar la gota aguda. No se distribuye hoy en Estados Unidos. La fórmula estructural del producto es la siguiente:

APAZONA

Después de la administración oral, la apazona se absorbe en fonna rápida y casi completa en vías gastrointestinales y cuatro horas más tarde se alcanzan concentraciones máximas en plasma. El producto se liga extensamente a proteínas plasmáticas y su vida media biológica es de 20 a 24 h. Penetra lentamente en el líquido sinovial. En promedio, 65% del medicamento se excreta sin modificaciones por la orina; 20% se encuentra en la fonna de derivado hidroxilado. Puede haber recirculación enterohepática notable.

La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la apazona es tolerada de manera adecuada. En 3% de los enfermos, surgen efectos adversos leves en vías gastrointestinales como náusea, dolor epigástrico y dispepsia, y tambien erupciones cutáneas; hay una menor frecuencia señalada de manifestaciones en sistema nervioso central como cefalea y vértigo. La incidencia global de reacciones adversas quizá sea de 6 a 10 por ciento.

La apazona bloquea a la ciclooxigenasa pero es mucho menos activa que otros antiinflamatorios no esteroides, si bien con ella son válidas tedas las precauciones expuestas para este grupo de compuestos.

Este fármaco se ha utilizado en la terapéutica de la artritis reumatoide, osteoartritis y gota. La dosis usual es de 1 200 mg/ día (en fracciones), aunque puede disminuirse a 900 mg como fánnaco de sostén; los ancianos deben recibir dosis menores. En el tratamiento de la gota aguda, se administra el primer día una dosis inicial de 2 400 mg (en cuatro partes) a la que seguirán dosis diarias de 1 800 mg hasta que haya desaparecido la crisis aguda; como paso siguiente, se proporcionan dosis diarias de sostén de 1 200 mg hasta la desaparición de los síntomas (Walker, en Rainsford, 1 985b).

Nimesulida

Es una sulfonanilida (Symposium, 1 993b) con la siguiente estructura:

NIMESULlDA

La nimesulida y compuestos estructuralmente similares (como jlosulida) al parecer son inhibidores débiles de la síntesis de prostaglandinas, pero bloquean la función de leucocitos cuando se agregan in vitro y después de su ingestión. El efecto inhibidor comentado es particularmente notable en la respuesta oxidativa de los polimorfonucleares y en la liberación de mediadores por parte de dichos leucocitos y otros tipos. Además, la nimesulida bloquea la actividad de metaloproteinasa de condrocitos articulares.

La nimesulida se absorbe en forma rápida y extensa (concentraciones plasmáticas máximas surgen en cuestión de una a cuatro horas) después de la administración oral. Puede aplicarse por supositorio rectal, pero la biodisponibilidad del producto por esta vía es de 70% en comparación con la que se logra después de la dosis oral. El compuesto se liga extensamente a proteínas plasmáticas (>95%). La vida media es de casi tres horas. La nimesulida se metaboliza sobre todo a un derivado 4-hidroxi y los metabolitos se excretan de modo preferente (>80%) por riñones. De manera característica, el producto se administra dos veces al día. En 5 a 10% de quienes la reciben, se han observado efectos adversos que suelen surgir en vías gastrointestinales, piel y sistema nervioso.

Con la nimesulida se han elaborado innumerables estudios en seres humanos y se ha probado su uso en países fuera de Estados Unidos, casi siempre para tratamiento a corto plazo de cuadros inflamatorios. La nimesulida es útil sobre todo en individuos con hipersensibilidad alérgica a la aspirina o a antiinflamatorios no esteroides.

ANTAGONISTAS DE LA FORMACION y ACCJON

DE LEUCOTRIENOS

Casi todos los antiinflamatoriQs no esteroides disminuyen la actividad de la ciclooxigenasa sin aminorar la generación de los leucotrienos producidos por la lipooxigenasa (LT). Pruebas importantes indican que estas últimas sustancias contribuyen a la respuesta inflamatoria, por medio de muy diversos efectos como contractilidad de músculo liso (LTC4, LTD4, LTE4); agregación, desgranulación y quimiotaxia de neutrófilos (LTB4); permeabilidad vascular (LTC4, LTD4, LTE4) Y en los linfocitos (LTB4). Se ha identificado la participación particularmente importante de los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) en la patogenia del asma, cuadro que según los expertos es de tipo inflamatorio crónico.

Se han sintetizado diversos fármacos que son inhibidores de la 5-lipooxigena"a, que bloquea la formación de leucotrieno o an.tagonistas de receptores de cisteinil leucotrieno que bloquean la función de receptores. Muchos de ellos están en investigación en cuanto a su utilidad en asma y cuadros similares. Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa incluyen docebenona, ICI-D23 l 8, MK-059 l , MK-886, piripost y zileutÓn. La estructura de este último es la siguiente:


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692 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación

ZILEUTON

Alguno s de e sto s compuesto s inhiben en forma directa la 5-lipooxigenasa, en tanto que o tros (como MK-886 y MK-059 1 ) se ligan a la

' proteína que activa d ic ha enz ima

(FLAP). Se han sintetizado cuando menos nueve antagonista s de receptores de leucotr ieno para adm in istración ora l o por inhalación. Ca si todo s son antagon ista s competitivo s. Los dato s de e studios en número relativamente pequeño de pac iente s y por lap sos ba stante breves (sema nas) sug ieren que e sto s fármaco s pueden ser e ficaces para comba tir d iver sos tipo s de a sma y otros cuadros in flamatorios, con toxic idad lim itada, y en particular d ispep sia, d iarrea y cefa lea (Chanarin y Johnston, 1 994).

Están en e stud io otros productos para produc ir e l b loqueo comb inado de c ic loo xigena sa y 5-lipooxigena sa. Un ejemp lo sería tenidap, que parece in terrump ir la forma c ión y acción de la inter leuc ina - l (Brook s, 1 993).

SALES DE ORO

El oro en forma elementa l se ha utilizado durante siglos como antiprurítico para a liviar e l e scozor en la palma de la mano. En época s má s moderna s, la ob servac ión de Robert Koch en 1 890 de que el oro inhibía la acción in vitro de Mycobacterium tuberculosis hizo que se le e stu diara en artr itis y lupus er itematoso pue s, para e sa época, algunos inve stigadores pensaban que eran manifestacione s tubercu lo sa s. Ob ser vac iones ulter iores de lo s bueno s resultados en e l tratam iento de la artr itis crón ica estimularon el interés por la crisoterap ia. En la actua lidad , la s sa le s de oro se utilizan para tratar la artr itis reumato ide y ca si sif!mpre se las re serva para sujetos con enfermedad progre siva que no han ob tenido a livio sa tisfactorio con antiin flamatorios no estero ide s. S in embargo , lo s compuestos de oro son su stanc ia s utilizada s en intentos por detener la evolución de la enfermedad e inducir rem isione s; a vece s, han recibido el nombre de fármacos "modificadores de la enfermedad", si b ien qu izá- se tra te de un térm ino equívo co (Edmond s y co l., 1 993). La s le sione s degenerativa s no muestran regresión una vez que han surgido y por e llo hay una tendenc ia cada vez mayor de induc ir la rem isión desde los comienzo s de la evolución de la enferm edad . Dicho tratam iento suele in ic iar se con sa le s de oro que si b ien pueden ser bene fic io sa s causan to xicidad con enorme frecuencia (Fe lson y co l., 1 992; Ca sh y Klippe l, 1 994).

Propiedades químicas. Los preparados importantes de oro son compuestos en que el metal se unió al azufre. Los productos

más hidrosolubles usados en terapéutica contienen grupos hidrófilos además del grupo aurotio. Las fórmulas estructurales de la aurotioglucosa, el aurotiomalato sódico y el auranofín son:

H OH H

,

�CH20� H

HO SAu CH.,COONa I -

H OH AuSCHCOONa

AUROTIOGLUCOSA AUROTIOMALATO SODICO

O 11

CH:¡CO

O iI

CH"OCCH" o

OCCH , 1 1 .

o

AURANOFIN

El oro monovalente posee afinidad relativamente intensa por el azufre; afinidades débiles por carbono y nitrógeno y prácticamente no es afin al oxígeno, excepto en productos quelados. La gran afinidad por el azufre y el efecto inhibidor de las sales de oro en diversas enzimas han sugerido que las manifestaciones terapéuticas de las sales de oro quizá son consecuencia de inhibición de los sistemas de sulfhidrilo. Sin embargo, otros inhibidores de sulfhidrilo no poseen acciones terapéuticas comunes con el oro.

Propiedades farmacológicas. Los compuestos de oro supr imen o evitan pero no curan la artritis y la sinovitis experimenta le s causada s por diver sos agente s infeccio sos y qu ím ico s. Lo s compue sto s en cue stión poseen m ínimos efectos antiin flamatorios en otra s c ircun stanc ia s y oca sionan ún icamente una reducc ión gradua l de lo s signo s y los síntoma s de la inflamación que acompañan a la artritis r eumatoide. Se han observado diver sos efectos de e stos productos, pero no se sabe cuá l de e llos (si lo hay) se vincula con la s manife stac iones terapéutica s de l oro en la artritis reumato ide. La hipóte sis má s plau sible re lac iona la capac idad de lo s compuestos de oro para in hibir la maduración y la función de los fagoc ito s mononucleares y de los linfocitos T, y con ello suprimir la reactividad inmun itar ia. En sujeto s que reciben sa le s de oro , a menudo se han observado menore s concen trac ione s de factor reumatoide y de inmunog lobu lina s.

En an ima le s de exper imentac ión, el oro e s secue strado en órgano s en que po seen abundante s fagoéito s mononuc leare s y se acumula de manera se lec tiva en liso somas de sinovioc itos de tipo A y o tros macrófago s dentro de la membrana sinovial inf lamada de ind ividuo s tratados con compuesto s de oro . Aún má s, la adm inistrac ión de aurotioma la to a animales dism inuye la m i grac ión y actividad


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigntosos 693

fagocítica de los macrófagos en exudados inflamatorios, y la crisoterapia am inora la capacidad fagoc itar ia mayor de los monocito$ sanguíneos en s ujetos con artritis reumato ide. Se ha n s ugerido o tros meca nismos de acción de los compuestos de oro, pero ninguno ha s ido aceptado en forma uná nime; éstos inc luye n inhib ic ión de la síntes is de prostag land ina, interferenc ia en la ac tivación de comp le mento, e nlaces cruzados con co lágena y bloqueo de la actividad de e nzimas lisosóm icas y de o tra índole que incluyen prote incinasa e en linfoc itos T.

Absorción, distribución y eliminación. A urotioglucosa y aurotiomalato sódico. . Los dos compuestos mencionados son los más l iposolubles, los cuales se absorben con rapidez después de inyección intramuscular, y en dos a seis horas se alcanzan sus valores máximos en sangre salvo que los productos estén suspendidos en-aceite. Los compuestos se absorben en forma irregular después de la administración oral. La distribución tisular depende no sólo del tipo de compuesto utilizado, sino también del tiempo que ha transcurrido después de su administración y quizá de la duración del tratamiento. En el comienzo de la terapéutica, un porcentaje del contenido corporal total de oro se localiza en sangre, en donde se liga primariamente (en promedio 95%) a la albúmina. La concentración en líquido sinovial al final llega a ser la mitad de la observada en plasma. Con el tratamiento ininterrumpido, la concentración de oro en la membrana sinovial y articulaciones afectadas es unas 1 0 veces mayor de la detectada en músculo estriado, hueso o grasa. También se identifican depósitos de oro en macrófagos de muchos tej idos, así como en el epitelio tubular proximal, túbulos seminíferos, hepatacitas y células de corteza suprarrenal.

Las propiedades farmacocinéticas del oro en dichos compuestos son complejas y varían con la dosis y duración del tratamiento. La vida media plasmática es de unos siete días en el caso de una dosis de 50 mg. Con dosis sucesivas, se prolonga la vida media y pueden observarse los valores semanas o meses después de tratamiento duradero, lo cual manifiesta la avidez de unión del oro por los tejidos. Después de una dosis acumulativa de I g de oro, en promedio 60% de la cantidad administrada está en el organismo. Luego que se termina el tratamiento es posible detectar la excreción de oro por orina incluso durante un año a pesar de que las concentraciones en sangre disminuyen hasta llegar a cantidades normales ínfimas en 40 a 80 días. En hígado y piel de pacientes se han identificado cantidades sustanciales de oro años después de haber interrumpido el tratamiento. La excreción de oro es renal (60 a 90%) Y por heces ( \ O a 40%). Esta última quizá es predominante por secreción en la bilis. Los agentes sulfhidríl icos como dimercaprol, penicilamina y Naceti \cisteína intensifican la excreción de oro. Auranofin. Es el comput:sto de oro más hidrófobo que se absorbe con mayor facilidad después de la administración oral (aproximadamente 25%). Las concentraciones en estado estable o equilibrio dinámico del oro en plasma son proporcionales a las dosis dadas y se producen después de ocho a 1 2 semanas de tratamiento. Las dosis terapéuticas de este fármaco (6 mg/día) hacen que existan concentraciones de oro en plasma típicamente menores que aquellas que se logran con la terapéutica parenh:ral habitual, y la acumulación de oro en un ciclo de seis meses de tratamiento con auranofin es sólo de 20% de la que se obtiene

de los compuestos inyectables de este tipo. Los estudios en animales sugieren que dicho medicamento se liga a tejidos en menor magnitud que el aurotiomalato sódico. Después de interrumpir la terapéutica, la vida media del oro en el cuerpo es de unos 80 días. El auranofin se excreta de modo predominante por las heces.

Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos más frecuentes del uso terapéutico de las sales de oro se manifiestan en piel y mucosas, casi siempre de la boca, y se observan en 1 5% de los pacientes. Dichos efectos, claramente dependientes de la dosis, no guardan relación precisa con la concentración de oro en plasma. Las reacciones cutáneas varían en intensidad desde eritema simple hasta dermatitis exfoliativa profunda. Las lesiones de las mucosas abarcan estomatitis, faringitis, traqueítis, gastritis, colitis y vaginitis; es bastante común la glositis. En piel y mucosas, sobre todo en zonas expuestas a la luz, surge una pigmentación gris azulosa (crisiasis).

En 5 a 1 0% de personas que reciben sales de oro, tal vez se afecte la función de riñones. Durante el tratamiento, en más de la mitad de los enfermos hay proteinuria transitoria y leve. En 1 a 3% de los casos se detecta albuminuria importante y hematuria microscópica. La lesión casi siempre asienta en los túbulos proximales. Además, aparece nefrosis inducida por oro y la lesión predominante es la glomerulonefritis membranosa, la cual suele ser reversible al interrumpir el tratamiento.

Pueden surgir discrasias sanguíneas graves. Se observa en 1 % de los enfermos, aproximadamente, trombocitopenia y muy a menudo surge como una perturbación inmunitaria que es consecuencia de degradación acelerada de las plaquetas. En ocasiones, la trombocitopenia es consecuencia de los efectos del fármaco en médula ósea. En uno y otro casos, la interrupción del uso de las sales de oro permite la recuperación, pero se ha sabido de muertes. Se observan también leucopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, y esta última es infrecuente pero suele ser letal.

El auranofin se tolera mejor que los compuestos inyectables de oro y con él son menores la frecuencia e intensidad de los efectos adversos mucocutáneos y hematológicos. No obstante, dicho producto ocasiona una gran incidencia de alteraciones gastrointestinales que a veces son difíciles de tratar y que obligan a interrumpir la terapéutica en 5% de los pacientes que reciben el fármaco. En promedio, la mitad de los enfermos muestra cambios en sus hábitos de defecación (defecación más frecuente o heces laxas, que a menudo se acompañan de cólicos abdominales). La proteinuria es menos habitual con el uso de auranofln que con el de compuestos parenterales, y al parecer también es menor la incidencia de nefrotoxicidad con dicho medicamento.

Las sales de oro causan a veces otras reacciones tóxicas importantes que incluyen encefalitis, neuritis periférica, hepatitis, infiltrados pulmonares y crisis nitritoides (vasomotoras). Por fortuna, son poco frecuentes y cuando surgen por lo regular son consecuencia de no interrumpir la auroterapia cuando hubo síntomas más tempranos y menos graves.

Medidas precautorias y tratamiento. El médico debe explorar en forma regular piel, mucosa de boca y vestíbulo, orina y sangre e incluir en sus estudios cuantificaciones de elementos figurados y plaquetas en sangre. En muchas clínicas de tratamiento de artritis, se acostumbra iniciar la terapéutica con dosis


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pequeñas de oro, aumentándolas poco a poco. Los efectos adversos no son eliminados con este procedimiento, pero sí disminuyen moderadamente la intensidad de las reacciones que surgen en fecha temprana. De aparecer una reacción adversa, se interrumpe el tratamiento hasta que desaparezca por completo. Si se trata de una erupción o una estomatitis, cabe administrar antihistamínicos y glucocorticoides, estos últimos por vía sistémica, local o por ambas vías. Los glucocorticoides también están indicados en la nefrosis inducida por sales de oro.

Si la reacción a la auroterapia no es intensa, es factible reanudar con cautela las inyecciones de los preparados parenterales dos a tres semanas después que ha desaparecido la reacción tóxica. La dosis de sostén debe ser de 66 a 75% de la planeada previamente. Sin embargo, muchos expertos han decidido no utilizar de nuevo los fármacos una vez que ha surgido la toxicidad. En el caso del auranofin, también cabe intentar una disminución de la dosis pero quizá no se obtengan buenas respuestas. terapéuticas.

Si aparece reacción intensa a las sales de oro o si las medidas mencionadas no controlan los efectos tóxicos, será mejor emprender la administración de dimercaprol y glucocorticoides. El primero genera la quelación de la sal de oro y se produce la excreción del complejo quelado. Por tal razón, la administración de dimercaprol puede acortar la remisión terapéutica inducida por sales de oro.

Aplicaciones terapéuticas. La utilidad principal de los compuestos de oro es en la artritis reumatoide. En parte porque ellos causan toxicidad grave e incluso, en el caso de preparados orales, quizás haya menor eficacia; en años recientes, ha disminuido el uso de los compuestos de este tipo como tratamiento de segunda elección para la artritis reumatoide (Cash y Klippel, 1994).

En la actualidad, el oro se utiliza en casos de artritis temprana y activa, sobre todo en cuadros que evolucionan a pesar de regímenes adecuados con antiinflamatorios no esteroides, reposo y fisioterapia. Usando los compuestos de oro, mejoran las manifestaciones subjetivas y objetivas del cuadro artrítico. Los compuestos en cuestión suelen detener, por lo menos temporalmente, la evolución de la enfermedad en articulaciones afectadas; evitan las crisis en articulaciones indemnes; mejoran la potencia de prensión y la rigidez matinal y disminuyen la velocidad de eritrosedimentación y los valores anormales de glucoproteínas y fibrinógeno plasmático. No deben utilizarse en casos leves de enfermedad y casi siempre brindan poco beneficio si la enfermedad está avanzada.

El plan óptimo para aplicación intramuscular contra la artritis reumatoide no se ha aprobado de modo unánime. La dosis usual es de 10 mg de aurotiog/ucosa (SOLGANAL) o aurotioma/ato sódico (MYOCHRYSINE), en la primera semana como dosis de prueba para seguir con 25 mg en la segunda y la tercera semanas. Después de esa fecha, se administran a intervalos semanales 25 a 50 mg (aurotiomalato sódico) o 50 mg (aurotioglucosa) hasta que la dosis acumulativa llega a 1 g. Quizás en un lapso de meses no sé manifieste una respuesta satisfactoria. En caso de ocurrir una remisión, se continúa el tratamiento pero con menores dosis, o se aumenta el intervalo entre una y otra dosis.

En el caso de la terapéutica a base de fármacos orales contra la artritis reumatoide activa, la dosis diaria es de 3 a 6 mg de auranofin (RIDAURA) que se administra en una o dos fracciones;

algunos pacientes necesitan 9 mg al día en tres dosis. Esta dosis mayor no debe usarse hasta que se hayan proporcionado durante seis meses dosis menores, y se interrumpirá la terapéutica después de tres meses adicionales si la reacción o mejoría no son adecuadas. Se ha continuado el uso satisfactorio de auranofin durante varios años en algunos enfermos, pero no se ha precisado la duración óptima del tratamiento.

La auroterapia a veces es beneficiosa en artritis reumatoide juvenil, reumatismo palindrómico, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso no diseminado y pénfigo. Excepto los preparados inyectables para tratar las formas juveniles de artritis, en Estados Unidos, no se ha aprobado el uso de sales de oro para las enfermedades mencionadas.

Contraindicaciones. La auroterapia está contraindicada en personas con enfermedad renal, disfunción hepática o con antecedente de hepatitis infecciosa o trastornos hematológicos. No conviene administrar de nuevo las sales de oro en individuos que presentaron grave toxicidad hematológica o renal durante los ciclos de crisoterapia; el auranofin no debe proporcionarse después de que surgieron varios trastornos adicionales inducidos por oro como fibrosis pulmonar, enterocolitis necrosante y dermatitis exfolia ti va. Los compuestos de oro están contraindicados en embarazadas o en quienes amamantan a un niño. Las personas que en fecha reciente fueron sometidas a radioterapia no deben recibir oro por su acción depresora en tejido hematopoyético. También está contraindicado el uso concomitante de antipalúdicos, inmunosup'tesores, fenilbutazona u oxifenbutazona por la capacidad que tienen dichos fármacos de ocasionar discrasia sanguínea. Otras contraindicaciones para utilizar compuestos de oro comprenden urticaria, eccema y colitis. Por último, los ancianos casi no toleran los compuestos de oro.

OTROS FARMACOS CONTRA

LA ARTRITIS REUMATOIUE

Además de los antiinflamatorios no esteroides y las sales de oro, se utilizan otros medicamentos para tratar la artritis reumatoide; incluyen compuestos inmunosupresores (p. ej., ciclosporina cap. 52, azatioprina y el antagonista de ácido fólico metotrexato [cap. 5 1 D, g/ucocorticoides, penici/amina e hidroxicloroquina. Con excepción de glucocorticoides, sulfasalazina y quizá metotrexato, los fármacos mencionados no tienen efectos antiinflamatorios ni analgésicos. En términos generales, sus acciones terapéuticas se manifiestan semanas o meses después de iniciado el tratamiento; se le reserva para enfermos refractarios a regímenes terapéuticos que incluyen reposo, fisioterapia y antiinflamatorios no esteroides.

Los glucocorticoides a menudo ocasionan mejoría impresionante de los síntomas, pero no detienen la evolución de la artritis reumatoide y se utilizan sólo como coadyuvantes de otras terapéuticas por su toxicidad a largo plazo (cap. 59). Los inmunosupresores a veces alivian la inflamación articular, pero cada uno de ellos posee toxicidades importantes y peculiares (cap. 52). De los citotóxicos usados, sólo la azati

'oprina y dosis pe

queñas de metotrexato oral han sido aprobados para el tratamiento de artritis reumatoide. El metotrexato al parecer es particularmente útil como terapéutica de segunda elección en la artritis mencionada (Felson y col., 1992). También se ha demostrado


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Capítulo 2 7 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, v fármacos anligutosos 695

que la ciclosporina es eficaz en muchos enfermos, pero su uso por lo regular conlleva el peligro de nefrotoxicidad, especialmente en sujetQs que reciben también antiinflamatorios no esteroides (cap. 52 y Faulds y col., 1 993).

No se conocen en detalle los mecanismos de acción de hidroxicloroquina y penicilamina, pero son alternativas eficaces y por vía oral de las sales de oro en el tratamiento de sujetos con enfermedad temprana, leve y no erosiva. La penicilamina fácilmente produce reacciones tóxicas graves, entre ellas lesiones cutáneas, discrasias sanguíneas y diversos síndromes autoinmunitarios (cap. 66).

La hidroxicloroquina comparte la toxicidad de otras 4-aminoquinolinas antipalúdicas (cap. 40). Un aspecto de enorme preocupación durante el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide es el peligro de que surja lesión retiniana irreversible con el fármaco que se señaló. El peligro de depósitos en córnea y toxicidad ocular al parecer es menor con la hidroxicloroquina que con la cIoroquina en las dosis antirreumáticas usuales (200 a 400 mg/día). Incluso en estos casos es importante realizar exploraciones oftalmológicas antes de iniciar el tratamiento y, después, a intervalos de seis a 12 meses.

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA

La crisis aguda de gota es res ultado de una reacc ión infla matoria a los cris tales de urato sód ico (prod uc to final del metabolismo de p urinas en seres humanos) que se depositan en tejidos a rticulares. La respuesta inflamatoria entra ña infiltrac ión local por granuloc itos, que engloban po r medio de fagocitos is a los c ris tales de urato. La producción de ác ido láctico es grande en tejidos s inoviales y en los leucocitos que intervienen en el p roceso inflamatorio, lo cual fac ilita la dismin ución local de pH; esto e stimula el mayor depós ito de ác ido úrico . El dep ós ito de los cristales de urato se observa en ind ividuos con hiperuricemia , que es causada por la mayor p roducción o la menor exc reción de ácido úrico .

Varias estra tegias terapéuticas se utilizan para comba tir las crisis de gota. Los fármacos uricosúricos intens ifican la excreción de ác ido úrico y con ello aminoran las concentraciones de d icho metabolito en plasma . La colquicino, a pesar de que s u uso s uele acompaña rse de una eleva da frecuenc ia de efectos tóxicos , es especí ficamente e ficaz en gota , lo c ual quizá depende -de su e fecto en la movilidad de los g ranuloc itos . El alopurinol es un inhibidor selectivo de las fases terminales de la b ios íntes is de ácido úrico . Las p rostaglandinas p ueden intervenir en el dolor y la inflamación , pero no hay p ruebas de que contribuyan a la patogenia de la gota ; no obstante , con antiinflamatorios no estero ides dife rentes de los salicilatos se logra alivio sintomático y algunos de estos comp uestos tamb ién son uricosúricos.

En la secc ión ante rior se desc rib ie ron las p rop iedades farmacológicas de los antiinflama to rios no este ro ides y en los párra fos s ig uientes se e xpondrá únicamente lo re-

la tivo a colquic ina , alopurinol y med icamen tos uricos úricos .

Colquicina

La colquicina es un antiin flamatorio s ingular porque es eficaz en forma selectiva sólo contra la artritis gotosa . Alivia en forma impresionante las cris is �das de gota y constituye un p ro filáctico e ficaz contra e llas .

Historia. La colquicina es un alcaloide de Colchicum autumnale (azafrán de otoño, azafrán de las praderas, quitameriendas); desde Dioscórides se sabe de su acción venenosa, pero antes del siglo vi no se recomendaban preparados de esta planta contra el dolor de origen articular. En 1763, von Storck introdujo el cólquico en el tratamiento de la gota aguda y su especificidad contra dicho síndrome pronto hizo que se le agregara a varias "mezclas contra la gota" popularizadas por charlatanes. El propio Benjamin Franklin sufría de gota, y según se sabe introdujo el uso del cólquico en Estados Unidos. El alcaloide colquicina fue aislado del cólquico en 1 820 por Pelletier y Caventou.

Propiedades químicas. La fórmula estructural de la colquicina es la siguiente:

COLQUICINA

Wallace ha expuesto en detalle la relación de estructura y actividad de la colquicina y fármacos similares (1961).

Propiedades farmacológicas. El e fecto a ntiinflamatorio de la colquicina en la artritis gotosa aguda es relativamen te selectivo y p rop io de este trastorno . En ocasiones dicho med icamento es e ficaz en otro tipo de artritis ; no es analgés ica n i alivia el dolor de otros tipos .

La colquicina es un fármaco antimitótico y se le utiliza ampliamente de manera e xperimental p ara estudiar la división y func ión celulares . Efecto en la gota. La colquicina no influye en la e xc re c ión renal d e ácido úrico n i en s u concentración en s angre . Por la capacidad de ligarse a la tubulina , este medicamento interfiere en la func ión de los husos mitóticos y ocasiona despolimerizac ión y desaparición de los microtúbulos fibrilares en granuloc itos y otras células móviles . La acc ión comentada al parecer es la e xplicación del e fecto beneficioso del fá rmaco , es decir, inhibe la migración de granuloc itos hac ia el á rea inflamada y d is minuye la actividad metabólica y fagocítica de d ichas células ; ello a su


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,

696 Sección IV Autacoides,' farmacoterapia de la inflamación

vez aminora la liberación de ácido láctico y enzimas proinflamatorias que se observan durante la fagocitosis y rompe el CÍrculo que culmina en la respuesta inflamatoria.

Los neutrófilos expuestos a cristales de urato ingieren a estos últimos y producen una glucoproteína que tal vez -sea el agente causal de la artritis gotosa aguda. Inyectada dicha sustancia en las articulaciones ocasiona artritis profunda prácticamente idéntica en el cuadro histológico a la generada por inyección directa de cristales de urato. La colquicina evita la elaboración de dicha glucoproteína por parte de los leucocitos. Efecto en la división celular. La colquicina detiene la división celular de vegetales y animales in vitro e in vivo, La detección se hace en la metafase al no formarse el huso. Las primeras en ser afectadas son las células con las tasas máximas de división, Las concentraciones aumentadas pueden evitar que las células inicien la mitosis y a menudo mueren, La acción anterior también es característica de los alcaloides de la Vinca (vincristina y vinblastina), la podofilotoxina y la griseofolvina. Otros efectos. La colquicina inhibe la liberación de gránulos histaminóforos de las células cebadas; la secreción de insulina de células beta de islotes pancreáticos y el movimiento de gránulos de melanina en los melanóforos. Es cuestionable si los efectos mencionados surgen a las concentraciones clínicas de colquicina, pero todos estos procesos pueden incluir la translocación de gránulos por el sistema microtubular.

La colquicina también posee otras acciones farmacológicas: disminuye la temperatura corporal; aumenta la sensibilidad a los medicamentos depresores del sistema nervioso central; deprime la actividad del centro respiratorio; intensifica la reacción a los agentes simpaticomiméticos; contrae lo vasos sanguíneos, e induce hipertensión por estimulación vasomotora central. Aumenta la actividad de vías gastrointestinales por estimulación neurógena, pero la disminuye por un efecto directo y altera la función neuromuscular.

Farmacocinética y metabolismo. Después de la administración oral, la colquicina se absorbe con rapidez y en 0.5 a 2 h se detectan concentraciones máximas en plasma. Cantidades grandes del fármaco y sus metabolitos penetran en las vías intestinales, en las secreciones biliares e intestinales y tal fenómeno aunado al recambio rápido del epitelio intestinal quizás expliquen el predominio de las manifestaciones intestinales en la intoxicación por colquicina, Los riñones, el hígado y el bazo también contienen grandes concentraciones del fármaco, pero éste que-

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da excluido en gran medida y no se detecta en corazón, músculo estriado ni en cerebro. El medicamento se identifica en leucocitos y en orina nueve días después de una sola dosis intravenosa,

La colquicina se metaboliza hasta dar una mezcla de compuestos in vitro; gran parte del medicamento se excreta por las heces; sin embargo en l O a 20% de personas normales, se excreta por orina. En individuos con hepatopatía, disminuye la capta-

ción y eliminación de la colquicina por hígado y una fracción mayor de ella se excreta por orina.

Efectos tóxicos. Los efectos colaterales más comunes manifiestan la acción de la colquicina en la células epiteliales en proliferación rápida de vías gastrointestinales y, en particular, del yeyuno. Las manifestaciones más frecuentes y tempranas de este tipo que aparecen por sobredosificación del fármaco son náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal; para evitar toxicidad más grave, hay que interrumpir el consumo del medicamento tan pronto aparecen dichos síntomas. Hay un periodo de latencia de horas o más entre la administración del producto y el comienzo de los síntomas, lapso que no es modificado por la dosis ni por la vía de administración. Debido a la razón expuesta y a la variación individual que existe, quizá sean inevitables los efectos adversos en el ciclo inicial de administración del fármaco. Sin embargo, dado que los enfermos muestran una constancia relativa en su respuesta a una dosis particular de la colquicina, puede disminuirse o evitarse la toxicidad durante ciclos ulteriores al reducir la dosis, El medicamento es igualmente eficaz por aplicación intravenosa; el inicio del efecto terapéutico puede ser más rápido y de este modo se evitan casi por completo las manifestaciones adversas en vías 'gastrointestinales.

La intoxicación aguda por colquicina se manifiesta por gastroenteritis hemorrágica, daño vascular extenso, nefrotoxicidad, depresión muscular y parálisis ascendente del sistema nervioso central.

La colquicina origina leucopenia temporal que es sustituida pronto por leucocitosis, a veces por el incremento notable en el número de granulocitos basó filos. El sitio de acción al parecer es directamente la médula ósea, Con la administración de este compuesto, se han observado neumopatía y neuropatía, sobre todo en sujetos con menor función renal. La administración de este fármaco por largo tiempo conlleva moderado riesgo de agranulocitosis, anemia aplásica, miopatía y alopecia; también se ha descrito azoospermia.

Aplicaciones terapéuticas. La colquicina produce alivio impresionante de las crisis agudas de gota. Su efecto es lo suficientemente selectivo al grado de que se la ha utilizado con fines diagnósticos, aunque tal prueba no es infalible. El producto tiene utilidad probada para evitar y yugular crisis agudas de gota. Sin embargo, su toxicidad y la disponibilidad de otros compuestos menos tóxicos han aminorado en grado sustancial su uso. Crisis agudas. Cuando se administra inmediatamente la colquicina en término de horas de haber comenzado la crisis, menos de 5% de los pacientes no obtienen alivio con ella. El dolor, la hinchazón y el rubor ceden en término de 1 2 h Y desaparecen del todo en cuestión de 48 a 72 h, Durante muchos años, la colquicina se administró por vía oral, pero, en Estados Unidos, es práctica habitual aplicarla por vía intravenosa (Wallace y Singer, 1 988). Se han utilizado diversos regímenes pero suele bastar una sola dosis de 2 mg diluida en l O a 20 mI de solución de cloruro de sodio al 0,9%; la dosis total no debe exceder de 4 mg. Para evitar la toxicidad acumulativa, la aplicación de colquicina no ha de repetirse en término de siete días.

El médico debe tener enorme cuidado al recetar colquicina en personas de avanzada edad y también en sujetos con enfermedades de corazón, riñones, hígado o vías gastrointestinales. En tales pacientes y en quienes no toleran ni mejoran con la colquici-

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na, se prefiere emplear indometacina u otro antiinflamatorio no esteroide, Aplicaciones profilácticas. . En personas con gota crónica, la colquicina tiene utilidad prdbada como profiláctico, especialmente si las crisis se repiten con frecuencia. El uso profiláctico también conviene al comenzar la administración de alopurinol o uricosúricos durante largo tiempo porque el número de crisis agudas suele aumentar en los primeros meses de su empleo.

La dosis profiláctica de colquicina depende de la frecuencia e intensidad de las crisis previas. Puede bastar una dosis oral incluso de 0.5 mg dos a cuatro veces por semana, pero en algunos pacientes se necesitan dosis de 1 .8 mg al día. La colquicina debe consumirse inmediatamente a grandes dosis "para yugular crisis" ante los primeros signos de dolor articular y la aparición de cualquier pródromo de un ataque agudo. Antes y después de intervención quirúrgica, los gotosos deben recibir colquicina durante tres días (0.5 o 0 .6 mg tres veces al día), con lo cual disminuye enonnemente la gran incidencia de crisis agudas de artritis gotosa desencadenadas por métodos quirúrgicos.

La colquicina en administración diaria es útil para evitar las crisis de fiebre mediterránea familiar (poliserositis paroxística familiar) y para evitar y tratar la amiloidosis en dichos enfermos (Zemer y col., 1 99 1 ). El fármaco beneficia a individuos con cirrosis biliar primaria porque mejora las pruebas de función hepática y quizá la supervivencia (Wames, 1 99 1 ). La colquicina también se ha utilizado para combatir diversas dermatosis, incluidas psoriasis y síndrome de Behget.

Alopurinol

Este medicamento es eficaz para tratar la hiperuricemia primaria de la gota y la hiperuricemia generada por cuadros hematológicos o administración de antineoplásicos. A diferencia de los uricosúricos que intensifican la excreción renal de ácido úrico, el alopurínol inhibe las etapas terminales de la biosíntesis de dicho metabolito. La producción excesiva de ácido úrico constituye un factor contribuyente en casi todos los gotosos y es característico de muchos de los tipos de hiperuricemia secundaria, razones por las que el alopurinol es una medida racional en el tratamiento.

Historia. La introducción de alopurinol por parte de Hitchings, Elion y colaboradores constituye un ejemplo representativo de la síntesis de un fármaco sobre bases bioquímicas racionales. Sintetizado originalmente como sustancia ideal para ser antineoplásico, se advirtió que no tenía actividad como antimetabolito y resultó ser un sustrato para la xantinooxidasa y también su inhibidor. El alopurinol retrasa la inactivación de la mercaptopurina por la xantinooxidasa y aminora la concentración plasmática y la excreción renal de ácido úrico. Los estudios ulteriores de gota en seres humanos, efectuados por Rundles y colaboradores, generaron resultados satisfactorios y la confirmación inmediata de la utilidad del fármaco.

Propiedades químicas y farmacológicas. El alopurinol, un análogo de la hipoxantina, posee la siguiente la fórmula estructural:

OH

•

'\ I

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ALOPURINOL

El alopurinol y su metabolito primario, la aloxantina (oxipurinol), son inhibidores de la xantina oxidasa. Esta inhibición explica los principales efectos farmacológicos del medicamento.

En seres humanos, el ácido úrico se forma más bien por la oxidación de la hipoxantina y la xantina catalizada por xantina oxidasa. El alopurinol a concentraciones pequeñas es un sustrato de la enzima y al mismo tiempo su inhibidor competitivo; a con-

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centraciones altas es un inhibidor no competitivo. La aloxantina, el metabolito del alopurinol formado por acción de la xantina oxidasa es un inhibidor no competitivo de la enzima; la formación de ella junto con su persistencia duradera en tejidos explica gran parte de la actividad farmacológica del compuesto. La inhibición de la biosíntesis de ácido úrico aminora su concentración en plasma y su excreción por orina y aumenta las concentraciones plasmáticas y la excreción renal de los precursores oxipurínicos más solubles.

En caso de no haber alopurinol, el contenido de purinas en orina comprende casi exclusivamente ácido úrico. Durante la terapéutica con dicha sustancia, las purinas en orina se dividen en hipoxantina, xantina y ácido úrico. Cada una tiene solubilidad independiente y por ello disminuye la concentración de ácido úrico en plasma sin exponer a vías urinarias a la carga excesiva de dicho metabolito y, de este modo, a la posible formación de cálculos. Al disminuir la concentración de ácido úrico en plasma por debajo de su límite de solubilidad, el alopurinol facilita la disolución de los tofos y evita que surja o evolucione artritis gotosa crónica. Con él prácticamente desaparecen la posibilidad de que se formen cálculos de ácido úrico y, con ello, la aparición de nefropatía. Es posible que el alopurinol revierta la nefropatía gotosa si se proporciona antes de que surja deterioro importante de la función renal, aunque son pocas las pruebas de que genere mejoría en casos de nefropatía avanzada. La incidencia de crisis agudas de artritis gotosa puede aumentar durante los primeros meses de tratamiento como consecuencia de la movilización de las reservas tisulares de ácido úrico. La coadministración de colquicina permite suprimir las crisis agudas comentadas. Después de disminuir las reservas tisulares intensivas de ácido úrico, aminora la incidencia de crisis agudas.

Durante la administración de alopurinol, no se depositan xantina e hipoxantina en los tejidos, porque es rápida la eliminación de las oxipurinas por riñones; sus concentraciones plasmáticas aumentan sólo en grado moderado y no rebasan su nivel de solubilidad. La xantina comprende, en promedio, la mitad del total de oxipurinas excretadas por la orina y es relativamente insoluble, pero sólo en contadas ocasiones ha habido formación de cálculos de xantina durante la administración de alopurinol en sujetos con gran producción de ácido úrico antes del tratamiento. El riesgo en cuestión puede llevarse al mínimo mediante alcalinizac�ón de la orina y aumento de la ingestión diaria de líquidos durante el suministro de alopurinol. En algunos sujetos, el incremento en la excreción de oxipurinas inducido por


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698 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación

alopurinol es menor que la disminución de la excreción de ácido úrico y esta diferencia se debe más bien a la reutilización de las oxipurinas y la inhibición de la biosíntesis de novo de purina por un mecanismo de retroalimentación.

Farmacocinética y metabolismo. El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después de su ingestión y en término de 30 a 60 min se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. En promedio, 20% se excreta en las heces en un lapso de 48 a 72 h tal vez en la forma del medicamento no absorbido. El alopurinol se elimina rápidamente del plasma con una vida media de dos a tres horas, más bien por conversión a aloxantina. Por la orina se excreta sin cambios menos de 10% de una sola dosis o en promedio 30% del fármaco ingerido, durante su consumo a largo plazo. La autoinhibición del metabolismo de alopurinol hasta dar aloxantina explica la eliminación que depende de la dosis. La aloxantina se excreta lentamente por la orina mediante un balance neto entre la filtración glomerular y la resorción tubular sensible a probenecid. La vida media plasmática de la aloxantina es de 18 a 30 h en sujetos con función renal normal y aumenta en proporción a la disminución de la filtración glomerular en personas con disfunción renal.

El alopurinol y su metabolito aloxantina se distribuyen en el agua tisular total, con excepción del encéfalo, en el cual su concentración es 33% de la observada en otros tejidos. Ninguno de los dos compuestos se liga a proteínas plasmáticas; las concentraciones plasmáticas de ambos no guardan correlación neta con los efectos terapéuticos o tóxicos.

Interacciones medicamentosas. El alopurinol prolonga la vida media del probenecid e intensifica su efecto uricosúrico en tanto que este último incrementa la eliminación de la aloxantina y con ello aumenta las dosis necesarias de alopurinol. Este último disminuye el metabolismo y eliminación de la mercaptopurina (y su derivado azatioprina); de este modo, hay que reducir la dosis de una y otra si se administran conjuntamente con alopurinol. Este último también interfiere en la inactivación de otros fármacos por el hígado, incluidos los anticoagulantes orales. El efecto es variable y sólo en algunos pacientes tiene importancia clínica, pero se recomienda una vigilancia más acuciosa de la actividad de protrombina en sujetos que reciben ambos medicamentos.

No se sabe si la mayor incidencia de erupciones cutáneas en personas que reciben en combinación alopurinol y ampicilina en comparación con lo observado cuando se utilizan solos, uno u otra, debe atribuirse al alopurinol o a la hiperuricemia. Se han señalado reacciones de hipersensibilidad en sujetos con disminución de la función renal que reciben una combinación de alopurinol y un diurético tiazídico. La administración combinada de alopurinol y teofilina hacen que se acumule l -metilxantina, metabolito activo de la teofilina y también puede aumentar la concentración de este último fármaco en plasma (cap. 28).

Aplicaciones terapéuticas. El alopurinol (ZYLOPRIM y otros productos) se expende en presentación oral y constituye una terapéutica eficaz contra la hiperuricemia primaria de la gota, y la secundaria propia de policitemia vera, metaplasia mieloide y otras discrasias hemáticas.

El alopurinol está contraindicado en personas con graves efectos adversos o erupciones por hipersensibilidad al medicamen-

to, mujeres que lactan y niños, excepto aquellos que porten algún cáncer o errores innatos del metabolismo de purina.

En la gota, el alopurinol casi siempre se utiliza en las formas crónicas graves que se caracterizan por uno o más de los cuadros siguientes: nefropatía gotosa, depósitos tofáceos, cálculos renales de uratos, disminución de la función renal o hiperuricemia no controlada fácilmente con uricosúricos.

Con la terapéutica se intenta reducir las concentraciones de ácido úrico en plasma a menos de 6 mg/dl (equivalente a 360 ,uM). Es importante emprender la administración del fármaco durante la crisis aguda de artritis gotosa, y cuando se inicie se hará a bajas dosis para reducir al mínimo el peligro de desencadenar las crisis comentadas. También se recomienda el uso profiláctico concomitante de colquicina durante los primeros meses de administrar el alopurinol y, a veces, después de esa fecha. La ingestión de líquido debe bastar para conservar un volumen diario de orina mayor de 2 L; se prefiere que la orina sea levemente alcalina. Después de una dosis diaria inicial de 100 mg, siguen incrementos de 1 00 mg a intervalos semanales hasta llegar a un máximo de 800 mg/día. La dosis usual de sostén para adultos es de 200 a 300 mg diarios para pacientes con gota leve, y de 400 a 600 mg para quienes tienen gota tofácea moderadamente intensa. Las dosis diarias mayores de 300 mg deben dividirse en fracciones. Las cantidades del fármaco han de disminuirse en individuos con deficiencia renal en proporción al decremento de la filtración glomerular (Hande y col., 1 984).

El alopurinol también se administra con fines profilácticos para disminuir la hiperuricemia y evitar el depósito de uratos o cálculos renales en sujetos con leucemias, linfomas u otros cánceres, y en particular después de emprender la terapéutica antineoplásica o con radiación. Conviene proporcionar una dosis de 600 a 800 mg/día durante dos a tres días junto con una ingestión abundante de líquido. En niños con hiperuricemias secundarias propias de cánceres, la dosis diaria usual es de 150 a 300 mg, según su edad.

El alopurinol inhibe la inactivación enzimática de la mercaptopurina y su derivado azatioprina por la xantinooxidasa. Sobre tal base, cuando se utiliza el alopurinol de manera concomitante a la mercaptopurina o la azatioprina orales habrá que disminuir la dosis del antineoplásico, de 25 a 33% con respecto a la dosis usual (cap. 5 1 ). También aumenta el peligro de supresión de médula ósea cuando se administra alopurinol junto con citotóxicos que no son metabolizados por la xantina oxidasa y, en particular, la cic1ofosfamida.

La hiperuricemia yatrógena inducida a veces por tiazidas y otros fármacos puede evitarse o revertirse por medio de la administración concomitante de alopurinol, aunque rara vez se necesita. El hipouricemiante también es útil para disminuir las concentraciones plasmáticas incrementadas de ácido úrico en sujetos con síndrome de Lesch-Nyhan y así evitar las complicaciones que resultan de la hiperuricemia; no hay datos de que modifique las anormalidades neurológicas y conductuales progresivas que caracterizan a dicho síndrome.

Efectos tóxicos. El alopurinol es tolerado adecuadamente por casi todos los enfermos. Los efectos adversos más frecuentes son reacciones de hipersensibilidad que surgen incluso meses o años después de haber ingerido el fármaco. Por lo regular, dichos efectos desaparecen en término de días luego de interrum-


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pir el uso del producto. Las lesiones graves impiden repetir su utilización.

Las crisis de .,gota aguda ocurren con mayor frecuencia en los primeros meses de la terapéutica con alopurinol y obligan a administrar colquicina como agente profiláctico simultáneo (véase antes).

La reacción cutánea que causa el alopurinol es fundamentalmente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces es exfoliativa, urticariana o purpúrica. En ocasiones, también se observan fiebre, malestar y mialgias; aproximadamente se detectan dichos efectos en 3% de individuos con función renal normal, pero pueden surgir con mayor frecuencia en enfermos con alteraciones renales. Después de la erupción cutánea, se presentan reacciones graves de hipersensibilidad y por esa razón hay que suspender el consumo de alopurinol.

Entre las reacciones infrecuentes están la leucopenia o la leucocitosis transitoria con eosinofilia que en ocasiones obligan !!

interrumpir la terapéutica. Se observan, asimismo, hepatomegalia e incremento de los valores de las acciones de aminotransferasa en plasma, así como disfunción renal progresiva.

FARMACOS URICOSURICOS

Estos intensifican la velocidad de excreción de ácido úrico. Quizá no haya otra clase de fármacos en los que las observaciones en forma integral sean tan incongruentes y a veces contradictorias; ello es consecuencia de la complejidad de los mecanismos de transporte y también de notable variación en los procesos individuales entre una y otra especies biológicas, así como en la sensibilidad a la acción de los medicamentos. Los pájaros, reptiles y algunos mamíferos secretan en forma neta ácido úrico; en algunas especies de mamíferos hay secreción y resorción netas, y en otras, incluidos los seres humanos, casi invariablemente se observa resorción neta. En seres humanos y otras especies que poseen a esta última, el proceso en cuestión es mediado por un transportador específico y puede ser inhibido. Por último, en todas las especies estudiadas con detalle, el principal mecanismo de transporte, ya sea secreción o resorción, es antagonizado por un flujo pequeño que opera en dirección contraria, es decir, se advierte transporte bidireccional. Como consecuencia de estos fenómenos, un fármaco que es uricosúrico para una especie puede ocasionar retención de ácido úrico en otra; un medicamento puede ocasionar retención o eliminación de uratos (por orina) en una especie, según la dosis, y un agente uricosúrico puede sumar su acción a la de otro o inhibir a esta última.

En seres humanos, el ácido úrico se tesorbe de modo predominante y la cantidad excretada casi siempre es de 10% de la filtrada. Los estudios en membranas de borde en cepillo del túbulo proximal indican que la primera fase de la resorción es la captación de urato desde líquido celular por un transportador que actúa como intercambiador aniónico. De este modo, el urato en el líquido tubular se intercambia por un anión orgánico o inorgánico que se desplaza en dirección contraria. Se ha sugerido que las composiciones aniónicas de los líquidos luminal e intracelular

tienen características tales que facilitan la resorción de uratos. La fase de "salida" de urato en la membrana baso lateral es mediada también por un intercambiador aniónico. Los uricosúricos, si se encuentran en el interior del túbulo o si se estudian en miembros aislados de borde en cepillo, compiten por el urato por los transportadores en dicho borde e inhiben su resorción, valiéndose del sistema de intercambiador aniónico de urato.

El efecto paradójico de los compuestos uricosúricos señala que con base en la dosis, un fármaco puede disminuir o incrementar la excreción de ácido úrico. La menor excreción casi siempre se produce con dosis pequeñas, en tanto que la excreción mayor se observa con dosis altas. No todos los fármacos muestran este fenómeno. Con algunos medicamentos como los salicilatos, tal vez ocurra el efecto bifásico comentado dentro de los límites de dosis normales. Se han propuesto dos mecanismos de disminución de la excreción de uratos farmacoinducida y no son mutuamente excluyentes. El primero supone que el pequeño desplazamiento secretor de urato es mediado por un mecanismo que al parecer es extraordinariamente sensible a concentraciones pequeñas de compuestos como salicilatos. Cifras mayores inhiben la resorción de urato en la forma habitual. El segundo planteamiento sugiere que el fármaco aniónico que retiene urato penetra en el líquido intracelular mediante un mecanismo independiente y estimula la resorción de urato por el borde en cepillo por medio de intercambio aniónico.

Un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otros mediante dos mecanismos. En primer término, el fármaco bloquea la secreción del uricosúrico y así impide su acceso al sitio de acción, que es la cara luminal del borde en cepillo. En segundo término, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco puede "contrarrestar" el bloqueo de la resorción de ácido úrico por el otro (Fanelli y Weiner, 1979). Se conocen situaciones en que dos uricosúricos administrados simultáneamente casi nulifican del todo sus acciones (Yü y col., 1963). En estos casos, uno de los medicamentos (A) debe tener una acción paradójica potente. El fármaco B inhibe la secreción de A y con ello impide su acción uricosúrica, pero no su capacidad de retener ácido úrico. Este último efecto "equilibra" la acción uricosúrica del fármaco B.

Se conocen innumerables compuestos que poseen actividad uricosúrica, pero para este fin solamente se describirán unos cuantos. El probenecid y la sulfinpirazona son los dos uricosúricos que se distribuyen en Estados Unidos; la benzbromarona es otro compuesto de este tipo que no se expende en dicho país. Algunos fármacos poseen otras acciones farmacológicas primarias y su capacidad de intensificar la excreción de uratos es "accidental" o inesperada. En todos los casos, el compuesto activo probablemente es un medicamento o un metabolito aniónico. Por otra parte, se sabe de fármacos y toxinas que ocasionan retención de urato. Emmerson ha revisado ambas clases de compuestos ( 1 978).

Probenecid

Historia. El probenecid fue sintetizado como consecuencia de un método planeado para lograr un objetivo específico. Cuando


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se introdujo la penicilina, habia escasez enonne de tal antibiótico y la excreción renal rápida del mismo tenia gran importancia en la práctica. Por la razón comentada, Beyer y colaboradores comenzaron estudios para detectar un ácido orgánico que disminuyera la secreción tubular de dicho antibiótico en la fonna descrita. El primer compuesto evaluado en seres humanos fue la carinamida. Resultó ser eficaz pero era secretado por los túbulos renales con bastante rapidez y se necesitaba administrar dosis frecuentes. El problema fue superado con el descubrimiento del probenecid (Beyer y col., 1 95 1).

Propiedades químicas. El probenecid es un derivado fuertemente liposoluble del ácido benzoico (pKa 3.4) con la siguiente fónnula estructural :

PROBENECID

Acciones farmacológicas. Inhibición del transporte de ácidos orgÁnicos. LI1Q I1ccioneQ del prohenecid .,e litniten en gren medida a inhibir el transporte de ácidos orgánicos a través de barreras epiteliales; esta función adquiere máxima importancia en el túbulo renal en el cual hay bloqueo de la secreción de muchos fánnacos y metabolitos de medicamentos. La acción renal del probenecid disminuye las concentraciones de algunos compuestos en orina y la aumenta en plasma; ello constituye un efecto terapéutico deseable en el caso de la penicilina y de antibióticos similares que tienen acción sistémica beneficiosa, pero quizá sea indeseable en el caso de medicamentos como la nitrofurantoína cuando se utiliza como antiséptico de vías urinarias. Si se inhibe la secreción tubular de una sustancia, su concentración final en orina depende del grado de filtración, el cual a su vez está en función de unión con proteína plasmática y el grado de resorción. La importancia de cada uno de estos factores varía ampliamente con diferentes compuestos.

El ácido úrico es el único compuesto endógeno importante del cual se sabe que el probenecid aumenta su excreción; ello ocasiona inhibición de su resorción (véase antes). La acción uricosúrica del probenecid disminuye con la administración de salicilatos. Inhibición del transporte de diversas sustancias. El probenecid inhibe la secreción tubul!t.T de diversos fánnacos como el metotrexato y el metabolito activo del clofibrato, pero no hay indicación clínica alguna de que se administren simultáneamente con probenecid en todos los casos. El probenecid inhibe la secreción renal de glucurónidos de antiinflamatorios no esteroides como naproxeno, ketoprofeno e indometacina, y de este modo aumenta las concentraciones plasmáticas de los mismos. En el caso de diversos ácidos orgánicos endógenos y exógenos cuya rapidez oe excreción se mide con fines diagnósticos, pueden obtenerse cifras desorientadoras si la persona recibe probenecid. Inhibición del transporte de monoantÍnas al líquido ceJaloraquídeo. El probenecid inhibe el transporte de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y otros metabolitos ácidos de monoaminas cerebrales, desde el espacio subaracnoideo hasta el plasma. También puede afectar el transporte de medicamentos como penicilina G.

Inhibición de la excreción por bilis. El probenecid y algunos de sus metabolitos pueden ser secretados en la bilis, y por ello el fánnaco disminuye la secreción de otros compuestos en la bilis, incluidas las sustancias diagnósticas verde de indocianina y sulfobromoftaleína (BSP). La inhibición de la secreción en la bilis también tiene trascendencia en el uso de rifampicina en el tratamiento antífimico. Se logran concentraciones mayores del antibiótico en plasma si se administra de manera concomitante al probenecid.

Absorción, destino y eliminación. Después de ingerido, el probenecid se absorbe totalmente y en dos a cuatro horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma. La vida media desde este último depende de la dosis y varía desde menos de cinco horas a más de ocho horas en todo el espectro terapéutico. Entre 85 y 95% del fánnaco se liga a albúmina plasmática. La porción pequeña no unida (libre) llega al filtrado glomerular y una porción mucho mayor es secretada activamente en el túbulo proximal. La fuerte liposolubilidad de la fonna no disociada ocasiona la absorción casi completa por difusión retrógrada, salvo que la orina sea muy alcalina. En orina, aparece una cantidad pequeña de glucurónido de probenecid; éste también es hidroxilado hasta generar metabohtos que retIenen su tuncIón carboxIlo y poseen actividad uricosúrica.

Efectos tóxicos. Casi todos los enfennos toleran de manera adecuada el probenecid. Cuando menos 2% de los sujetos muestra irritación gastrointestinal moderada y su incidencia es considerablemente mayor después de usar dosis grandes. Se recomienda seguir precauciones al utilizar este medicamento en individuos con antecedentes de úlcera péptica. Casi todo señala que la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad es de 2 a 4%, incluidas erupciones cutáneas leves. Surgen reacciones más intensas de hipersensibilidad aunque son infrecuentes. La aparición de una erupción durante la administración concomitante de probenecid y penicilina G o un congénere impone al médico un dilema diagnóstico dificil. La sobredosificación extraordinaria de probenecid estimula al sistema nervioso central y surgen convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.

Aplicaciones terapéuticas. El probenecid (BENEMID, PROBA· LAN) se distribuye en presentación oral. Para tratar la gota crónica se administran 250 mg dos veces al día durante una semana, y después se proporcionan 500 mg dos veces al día. En algunos enfennos se necesita a veces incrementar la dosis diaria poco a poco hasta llegar a un máximo de 2 g en cuatro fracciones. Durante toda la terapéutica, se recomienda la ingestión abundante de líquidos por la tendencia del probenecid a producir cálculos de ácido úrico. Por tal situación, no debe utilizarse en sujetos con gota y con nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido úrico. Además, puede desencadenarse una crisis gotosa aguda, incluso en 20% de los sujetos tratados con el solo probenecid. Por la razón comentada, otras medidas concomitantes incluyen colquicina o un antiinflamatorio no esteroide. Para bloquear eficazmente la excreción de penicilina por riñones, se utiliza en adultos una dosis diaria total de 2 g en cuatro fracciones. En niños que pesan menos de 50 kg, después de la dosis inicial de 25 mg/kg de peso, se usan dosis de sostén de 10 mg/kg cuatro veces al día.


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Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios. y jiírmacos al/tigotosos 701

Complemento de la penicilinoterapia. El probenecid oral junto con penicilina G ocasionan concentraciones mayores y más duraderas del antibiótico en plasma que cuando se usa solo. El incremento del"Valor plasmático es del doble como mínimo y, a veces, mucho mayor. La disminución de una dosis diaria de penicilina G de un millón a 500 000 U tiene poca importancia, pero la disminución a la mitad o más puede tener trascendencia en el tratamiento de infecciones rebeldes que a veces obligan a administrar dosis muy grandes de la penicilina comentada; dicho régimen en combinación puede ser útil también para llevar al mínimo la cantidad de potasio que reciben algunos pacientes con las dosis extraordinariamente grandes de penicilina. El probenecid también se incluye en algunos regímenes que pueden completarse durante una visita al médico para tratar y evitar infecciones gonocócicas (cap. 46).

Sulfinpirazona

Historia. La fenilbutazona a pesar de su eficacia terapéutica como antiinflamatorio y uricosúrico (véase antes) genera efectos adversos de suficiente gravedad como para impedir su uso ininterrumpido. Por tal razón, se estudiaron diversos congéneres en busca de actividad uricosúrica y antiinflamatoria. Uno de ellos, en el cual la configuración feniltioetilo sustituye a la cadena lateral butilo del compuesto original presentó actividad prometedora. Cuando se estudiaron los metabolitos del nuevo compuesto, se observó que la oxidación de la cadena lateral in vivo permitía que se formara el sulfóxido, la sulfinpirazona, un potente compuesto uricosúrico.

Propiedades químicas. La estructura química de la sulfinpirazona es la siguiente:

SULFINPIRAZONA

Esta es un ácido orgánico potente (pKa 2.8) que forma con facilidad sales solubles.

Acciones farmacológicas. La sulfinpirazona a dosis suficientes es un inhibidor potente de la resorción tubular de ácido úrico. Como ocurre con otros uricosúricos, dosis pequeñas aminoran la excreción de ácido úrico. A semejanza del probenecid, la sulfinpirazona reduce la secreción tubular de otros aniones orgánicos. El fármaco en cuestión induce hipoglucemia al inhibir el metabolismo de los hipoglucemiantes orales del tipo de las sulfonilureas; también altera el metabolismo hepático de la warfarina. La acción uricosúrica de la sulfinpirazona se añade a la del probenecid y de la fenilbutazona, pero antagoniza mutuamente la acción de los salicilatos (Yü y col., 1 963).

La sulfinpirazona no posee las propiedades antiinflamatorias y analgésicas de su congénere fenilbutazona. El efecto inhibidor

de la primera en la función plaquetaria se expone en el capítulo 54.

Absorción, destino y eliminación. La sulfinpirazona se absorbe adecuadamente después de ingerida y se liga con avidez a la albúmina plasmática (98 a 99%) y desplaza otros fármacos aniónicos que tienen mayor afinidad por el mismo sitio de unión (sitio 1) (Sudlow y col., 1 975). La vida media de la sulfinpirazona en plasma después de inyección intravenosa es de unas tres horas. Sin embargo, después de ingerir dicho medicamento su efecto uricosúrico puede persistir incluso 10 h. Queda poca sulfinpirazona para filtración en los glomérulos, pero es secretada por el túbulo proximal y es poca la difusión pasiva retrógrada que experimenta. En promedio, la mitad de la dosis ingerida aparece en la orina en término de 24 h. Casi todo el medicamento en la orina (90%) se halla en su formil original y el resto se elimina en la forma del metabolito N'-p-hidroxifenil que también es un potente uricosúrico.

Efectos tóxicos. En l O a 1 5% de todos los sujetos que reciben sulfinpirazona, surge irritación de tubo digestivo y se sabe de casos ocasionales que obligan a interrumpir el consumo del fármaco. Las molestias gástricas aminoran si el medicamento se administra en fracciones, junto con los alimentos. Se tendrá el máximo cuidado de utilizar sulfinpirazona en pacientes con antecedentes de úlcera péptica. A veces ocurren reacciones de hipersensibilidad, casi siempre erupción con fiebre aunque con menor frecuencia que con el probenecid. Durante el uso de sulfinpirazona no se han observado discrasias sanguíneas graves, ni retención de sodio y agua que constituyen peligros con el uso de fenilbutazona. Sin embargo, en experimentos se ha demostrado depresión de la hematopoyesis y es conveniente efectuar cuantificaciones de células sanguíneas de manera periódica, durante la administración duradera de este fármaco.

Aplicaciones terapéuticas. La sulfinpirazona (ANTURANE, APRAZONE) se expende en su forma oral. En el tratamiento de la gota crónica, la dosis inicial es de 100 a 200 mg dos veces al día. Después de la primera semana, puede aumentarse poco a poco la dosis hasta que se logre y conserve la acción hipouricemiante satisfactoria; para ello se necesitan 200 a 800 mg/día divididos en dos a cuatro fracciones y administrados de preferencia con alimentos o leche; es importante que el sujeto ingiera suficiente líquido. Las dosis mayores son poco toleradas y quizá no produzcan mayor efecto uricosúrico en el individuo refractario.

Benzbromarona

Este es un uricosúrico potente utilizado en Europa y tiene la siguiente fórmula estructural:

BENZBROMARONA


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702 Sección IV Autacnides: farmacnterapia de la inflamación

Este fármaco se absorbe fáci lmente después de ingerirlo y en cuestión de cuatro horas se iogran concentraciones máximas en sangre; se metaboliza hasta generar derivados monobromados y deshalogenados, ambos con actividad uricosúrica, y se excreta más bien en la bilis. La acción uricosúrica disminuye por intervención de la aspirina o la sulfinpirazona. No se ha observado retención paradój ica de ácido úrico. Con las dosis clínicamente eficaces, no hay efecto alguno en la síntesis de urato. Por tal razón, la benzbromarona probablemente aminora la concentración de uratos en plasma sólo al inhibir su resorción tubular.

La benzbromarona tiene interés como miembro de una cIase química nueva de uricosúricos; es un inhibidor potente y reversible del intercambiador de aniones-uratos en el túbulo proximal (Dan y Koga, 1 990). En la forma de polvo micronizado es eficaz en una sola dosis diaria de 40 a 80 mg, y ello denota que es un compuesto mucho más potente que otros uricosúricos. Puede tener util idad en pacientes alérgicos o refractarios a otros medicamentos util izados para tratar la gota o en sujetos con insuficiencia renal. En Europa, están en fase de investigación los preparados que combinan el alopurinol y la benzbromarona.

TRATAMIENTO DE LA GOTA Y LA HIPERURICEMIA

Se ha definido con precisión la utilidad del probenecid y la sulfinp irazona para movilizar el ácido úrico en sujeto con gota crónica . En aprox imadam ente 66% de lo s enfermo s, d ichos m l!dicam ento s permiten la excreción de ácido úrico con velo cidad suficiente para que exceda de la rapidez de formación, y con ello ráp idam ente dism inuyen la concentración de ácido úrico en pla sma. La ingestión ininterrump ida en pacientes con gota to fácea duplica en promedio la excreción diaria d e urato s, evita la formación de nuevo s to fo s y produce la contracción gradua l o incluso la desaparición de lo s a ntig uos. En la a rtritis gotosa disminuye la h inchazón de la s a rticulaciones con agra ndamiento crónico y un grado imp resionante de rehabilitación puede lograrse en sujeto s que sufren do lor intenso y lim itación de movimiento s a rticulares. En p ersona s que no m ejoran de manera adecuada con los urico súrico s po r d eficiencia de la función renal, el alopurinol es especialmente útil, como se describ ió en párra fos a nteriores. En ind ividuos con nefropatía gotosa, el alopurinol tiene la ventaja adicional con resp ecto a lo s uricosúrico s de que disminuye la excreción d iaria de ácido úrico en vez de aum enta rla . Su adm inistración es compatible con el uso simultá neo de urico súrico s si es necesario .

Los uricosúrico s y el alopurino l no modifica n el curso de la s crisis aguda s de la gota ni suplanta el uso de los antiinflamatorio s para combatirla. De hecho, la s crisis aguda s pued en mo strar mayor frecuencia o intensidad durante lo s prim ero s meses de tratam iento en que hay moviliza ción de uratos desde la s articulaciones afectadas. Por . la

razón com entada, no debe iniciarse la adm inistración de lo s uricosúricos durante una crisis aguda p ero p uede continuarse si ya se com enzó su uso . La colquicina a dosis p equeña s (0.5 a 1 .8 mg/día) p uede adm inistrarse en dicho periodo para reducir la frecuencia de la s crisis. Al surgir una crisis aguda, se recurre a a ntiinflamato rio s como la indometacina o el nap ro xeno. E stán contra ind icados los salicila to s porque increm enta n la cifra d e ácido úrico y antagonizan la acción del p robenecid y d e la sulfinp irazona .

En e l tratam iento de la gota , lo s uricosúrico s s e administran en forma continua a dosis m ínimas que conserven concentraciones satisfactoria s de á cido úrico en p lasma. El pKa de ácido úrico es de 5.6 y es m uy poca la solubilidad de la fo rma no disociada , y por ello conserva r el vo lum en gra nde de orina a lcalina lleva a l m ínimo el depósito intrarenal de d icho ácido ; tal p recaución es esencia l en la s prim era s semana s de tratam iento, en que es m uy grande la excreción de dicho ácido, sobre todo en sujeto s con el antecedente de nefropatía que se a compañe d e expulsión de cálculos o a renilla de urato . Se ha seña lado la m ejoría ulterior de la función rena l en ind ividuo s con nefropatía gotosa pero es poco com ún. E l uso de alopurino l p erm ite un pronóstico má s favorable en dicho s enfermo s.

La s crisis aguda s de gota se tra ta n eficazmente a base de colquicina o un a ntiinflamatorio no estero ide no sa licílico como se expuso . Dada la mayor frecuencia de toxicidad con colquicina, el tra tamiento p referido de la gota aguda incluy e el a ntiinflamatorio m encipnado . Una vez que ha m ejora do la a rtritis aguda con la terapéutica , hay que valorar al enfermo con objeto de elegir un rég im en racional para usar a largo plazo. La s mayores concentraciones de ácido úrico en p la sma y la observa ción de cristales de urato en el líquido a sp irado de una a rticulación afectada corroborarán el diagnóstico de hiperuricemia y gota sintomática. Lo s pacientes con hiperuricem ia , desp ué s de evaluar la dieta escasa en p urina s, p ueden dividirse con base en las cantidades de ácido úrico que excreta n por la orina. En prom edio, 80 a 90% de dicha s p ersonas excreta menos de 600 mg de á cido úrico al día ; el resto expulsa más de la cifra m encionada por la síntesis excesiva de urato . El prim er grupo puede trata rse eficazmente con sustancia s uricosúricas; sin embargo, el segundo se trata en forma lógica con alopurinol. Si lo s depósitos de urato a sumen la forma de to fo s, cálculo s rena les o insuficiencia rena l, entonces el fá rma co preferido es el alopurino l. E n los p rimeros m eses de tratam iento con é ste, p uede administra rse de manera simultánea colquicina para evita r la s crisis agudas de gota . Lo s individuo s con hiperuricemia leve o moderada (7 a 9 mg/dl; que equivale a 420 a 530 )lM} que no sufren artritis deben ing erir gra ndes vo lúmenes de líquido s, recib ir una dieta con poca s purina s y lim ita r el consum o de a lcohol.

La h iperuricemia fa rmaco inducida ca si siempre es causada por d iuré ticos (cap. 29); dicho s compuesto s rara vez


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Capítulo 2 7 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos 703

originan crisis aguda s de gota , S in embargo , la que acompaña a la qu im ioterap ia o a la radioterap ia de diversas neoplasia s puede ser much ísimo má s intensa y casi siempre se le combate én fo rma profiláct ica co n a lopurino l e h idra tación.

PERSPECTIVAS

Los antiinflamatorio s no e stero ide s son e ficace s para lograr aliv io sintomático , pero todo s lo s fármaco s de que se dispone t ie ne n toxic idad a veces grave ; d icho s medicamentos han sido muy útile s para combatir cuadros inflamatorios agudo s, de de sapar ic ión e spontánea . S in embargo , su capacidad para mod ificar la progre sión de la e nfermedad en ca so s inflamator io s crónicos no se ha corroborado y sigue siendo u n terreno de controversias incesantes. A d iferenc ia de e llo , e stá la e ficac ia de susta nc ia s como e l a lopurinol, para tratar sujetos con gota , en qu ie ne s no sólo hay una regre sión de signo s y síntoma s sino que tamb ién se det iene la evoluc ión de la enfermedad.

Los progreso s en lo s conoc im ientos de la b iopato log ía de los proce so s inflamatorios han sugerido algunos métodos nuevos en la sínte sis de fármaco s que b loqueen d icho proce so e incluye n: 1) inh ib idore s de c itoc inas; 2) inh ib idores de molécula s de adherenc ia celular ; 3) inhib idore s de fosfolipasa A2; 4) inh ib idore s de receptore s de lipooxigena sa y leucotrieno , y 5) inh ib idore s de isoforma s e spe cífica s de c ic looxigena sa.

Los fármaco s que modifican la producción o la acción de citocinas "proinflamatorias" como IL- l , TNF, IL-8 Y otras más e stán en fa se de invest igac ión. Hay muy d iversos enfoque s de la creac ión o de e studios en sere s huma nos que incluye n u so de ant icuerpo s o fragmentos de e llo s, molécula s para b loquear la generación de c itoc ina s y antagonista s e ndógeno s (como IL- lra) y receptores sintéticos. La clonación molecu lar de receptores de mucha s de las citocina s pudiera culm inar en la obtención de agente s terapéutico s con bases e st ructura le s. Por ejemp lo , e l tenadap sódico , fármaco que se e ncue ntra e n fa se de estudio en seres humanos, a l parecer es u n inh ib idor de la síntesis de IL- l , antagonista de receptor IL- l , o ta l vez p osee má s propiedade s (Brooks, 1 993) . Se halla n tamb ién en e stud io los antagonista s de d iversos péptidos que co ntr ibuyen a las respue sta s med iada s por c itocina (como su stanc ia P, bradicinina).

La inhibición de la s mo léculas de adherenc ia celular es un terreno fért il para obtener nuevo s t ipo s de a nt iinflamatorios. Están en inve stigación métodos d iverso s, que incluyen fragmento s solub le s de receptore s para u nirse a

mo lécula s de adherencia celular y el uso de anticuerpo s, péptidos y fraccione s de carbohidratos para bloquear a dichas moléculas (Bevilacqua y Nelson, 1 993; Narasinga Rao, 1 994).

Casi todo s lo s a nt iinflamator io s no e stero ides con que se cuenta se han "d ir ig ido" co ntra la c ic looxigena sa. Se han obtenido a lguno s fármaco s que inhiben los receptores de lipooxigena sa o leucotrieno , pero se inve st iga todav ía má s la po sib ilidad de obte ner su sta nc ia s que b loqueen ambas prote ínas, por modificación e st ructural de los inhib idore s conoc idos de c ic looxigena sa . Ademá s, no han cesado lo s e sfuerzos para ide ntificar productos que se or ienten contra las lipa sa s que interv ienen en la generación de ácido araqu idónico libre o sus proteína s reguladoras. La meta e s obtener compuestos' cuya act iv idad ant iinflamatoria sea similar a la de lo s g lucocort ico ides, pero cuya toxicidad sea meno s frecuente e intensa que la que e llos t ienen (Bomalaski y Clark, 1 993).

E l progre so má s ráp ido en e l terreno de la sínte sis de a nt iinflamator ios quizá sea la ide nt ificación de compue stos orientados contra la COX-2, la forma induc ib le de la enz ima . La idea de que e l b loqueo de COX- I e s el que ge nera mucho s de los efecto s adver sos de lo s antiinflamatorio s no estero ide s disponibles, en tanto que el b loqueo de COX-2 media la act iv idad antiinflamatoria de los med icamentos, ha encausado los intentos para obtener sustanc ia s con e specific idad por COX-2. Además de los fármaco s con la se lect iv idad menc io nada y que se expusieron en e ste cap ítulo , se encuentran en varias fases de obtenc ión otros compue sto s como BF -389, DuP-697, SC-5 8 1 25, NS-398, CGP-28238, y L-745337 (Batt istini B . y col., 1 994; Vane y Bott ing , 1 995). E s posib le inclu so que se ident ifiquen más isoforma s de la c ic looxigena sa y una de e lla s tal vez medie lo s efecto s de los a ntiinflamatorio s no e stero ides en el sistema nerv io so centra l.

Es importante recordar que la inflamación const ituye u na serie de fenómenos homeo stát icos que evolucionaron para lograr la superv ivencia de l ser humano , en un medio lleno de m icroorganismo s patógeno s y daño s tisu lares. En e ste marco, la mejor terapéutica a nt iinflamatoria entraña el peligro de b lo quear d ichos fenómeno s y hacer má s mal que b ie n. Má s a llá de l problema g loba l de la supervivenc ia , quizá s e l b loqueo de mecanismos fisio lóg icamente importante s (como lo s fenómeno s mediados por pro stagland i na s, leucotr ie no , mo lécula s de adherenc ia celu lar o c itocina) ta l vez conlleve a lgún grado de to xicidad celular , de órga no s o de sistema s. De e ste modo , puede ser d ificil o impo sib le imped ir la toxicidad de los antiinf lamator io s or ie ntado s contra lo s meca nismo s comentado s.

Para obtener un mayor comentar io sobre a rtrit is reumatoide , o steoartrit is y gota , consúltense los capítu lo s 285, 296 Y 346 respectivame nte de la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 1 33 ed., McGra w-Hill-Interamericana de E spaña , 1 994.


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Capitulo 27

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