Capitulo 07

CAPITULO 7

AGONISTAS Y A NTAGONISTAS

DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS

Jaan Heller Brown y Palmer Taylar

La acetilcoUna es el neurotransmisor endógeno, a nivel de la sinapsis y las uniones neuroefectoras colinérgicas, en los sistemas nerviosos central y periférico. Las acciones de la acetilcolina son mediadas por receptores colinérgicos nicotinicos y muscarínicos, que traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarÍnicos se encuentran primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que es/1m inervadas por nervios parasimpáticos posganglionares. El término parasimpaticomimético se refiere a los efectos de los agonistas a estos niveles. Los receptores muscarínicos se ubican también en encéfalo, ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos, que reciben poca o ninguna inervación colinérgíca. Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en estos sitios.

En la primera sección de este capítulo se describen las propiedades farmacológicas y aplicaciones terapéuticas de los agonistas que estimulan a los receptores muscarÍnicos, entre ellos los alcaloides colinomiméticos que se encuentran en el medio natural. Muchos de estos agentes se entrecruzan y manifiestan actividad sobre los receptores tanto nicotÍnicos como muscarinicos. En general, estos agonistas muestran escasa selectividad por los diversos subtipos de receptores muscarinic[ls que se describen más adelante. Aquí, y también en los capitulas 37, 38 Y 65, se describirán las aplicaciones clinicas de los agonistas de los receptores muscarinicos, primordialmente en las enfermedades gastrointestinales y oftalmológicas. La última sección de este capítulo se dedica a los antagonistas de los receptores muscarÍnicos. Estos fármacos inhiben los efectos de la acetilcolina en los sitios efectores autonómicos inervados por nervios colinérgicos posganglionares. Los inhiben también en los receptores muscarinicos presinápticos y posinápticos de las neuronas, en los receptores muscarínicos ganglionares, y en sitios que carecen de inervación colinérgica. Excepto por los compuestos que contienen amonio cuaternario, los antagonistas de los receptores muscarinicos son muy selectivos de los receptores muscarínicos en detrimento de los nicotínicos. Además, hay un número creciente de antagonistas que manifiestan selectividad por suhtipos particulares de receptores muscarinicos; estos agentes parecen promisorios para el bloqueo de sólo algunas reacciones a la acetilcolina, por lo que reducen los efectos adversos. Las principales aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los receptores muscarínicos radican en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales (caps. 37 y 38), las alteraciones respiratorias especificas (cap. 28), la enfermedad del viajero, los síntomas parkinsonianos (cap. 22) y de la intoxicación con inhibidores de la colinesterasa (cap. 8); su empleo en oJialmología se describe de manera global en el capitulo 65.

I. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS tos pueden ser indirectos u originarse en ubicaciones distintas al sitio efector colinérgico posganglionar.

Los agonistas de los receptores muscarínicos coIínérgícos se pueden clasificar en dos grupos: t) acetilcolina y diversos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congéneres sintéticos. Además, tienen efectos parasimpaticomiméticos las anticolinesterasas (cap. 8) y los estimulantes ganglionares (cap. 9); sus importantes efec-

COLINESTERES

La acetilcolina (ACh) carece virtualmente de aplicaciones terapéuticas, por lo difuso de su acción y su hidrólisis rápida, tanto por la acetilcolincsterasa (AChE) como por la

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! 50 SeCó(!1I ¡¡ Fármacos con acciol/es el/ las ul/iol/es sil/ápticas y neuroefectoras

butirilcolinesterasa plasmática. En consecuencia, se ha sintetizado un gran número de derivados, con objeto de obtener fármacos con acciones más selectivas y prolongadas.

Historia. Baeyer fue el primero en sintetizar, en 1867, laACh. En el capítulo 6, se de�criben las investigaciones que culminaron en su identificación como transmisor neurohonnonal.

De los varios cientos de derivados sintéticos de colina que se han estudiado, sólo han hallado aplicación clínica metacolina, carbacol y betanecol. En la figura 7-1, se ilustran las estructuras de estos compuestos. Hunt y Taveau habían estudiado en 1911 a la metacoJina, compuesto ¡S-metílico de la ACh. En el decenio de 1930 se sintetizaron e investigaron el carbacol, éster carbamítico de la colina, y el betanecol, su análogo p-metílico.

Mecanismo de acción. En el capítulo 6 se describen los mecanismos de acción de la ACh endógena a nivel de las membranas posinápticas de las células efectoras, y las neuronas que corresponden a los cuatro tipos de sinapsis colinérgicas. De manera recapitulativa, estas sinapsis se encuentran en 1) sitios efectores autonómos inervados por fibras parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglionares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarrenal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3) placas motrices terminales del músculo esquelético ¡nervadas por los nervios motores somáticos y 4) algunas sinapsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La ACh actúa también sobre receptores presinápticos en los sistemas nerviosos periférico y central. Cuando se administra ACh por vía general, tiene la habilidad de actuar en todos estos sitios; sin embargo, como compuesto del amonio

o + 11

(CH3hNCH2CH20CCH3 ACETILCOLlNA

o + 11

(CH3hNCH2CHOCCH3 1

eH,

METACOLlNA

o + 11

(CH3hNCH2CH20CNH2 CARBACOL

o + 11

(CH3hNCH2CHOCNH2 1

eH,

BETANECOL

Fig. 7·1. Fórmulas estructurales de la acetilcolintl y los calin/steres

que se emplean en ctin;co.

cuaternario, es limitada su penetración en el SNC, y la butiri1colinesterasa del plasma reduce las concentraciones de ACh que llegan a las zonas de la periferia con el flujo sanguíneo.

Dado que en un principio la muscarina se caracterizó como un agente que actuaba de manera relativamente selectiva a nivel de las células efectoras autonómicas para producir, en ténninos cualitativos, los mismos efectos que la ACh, las acciones de esta última y sustancias afines a estos niveles se conocen como muscarinicas. Por tanto, las acciones muscarínicas, o parasimpaticomiméticas, de los fármacos que se consideran en este capítulo equivalen prácticamente a los efectos de los impulsos nerviosos parasimpáticos pos ganglionares que se resumen en el cuadro 6-1; las diferencias entre las acciones de los agonistas muscarínicos clásicos son cuantitativas en gran medida, con selectividad limitada por un sistema orgánico u otro. Los receptores muscarínicos se encuentran también en las células ganglionares autonómicas y en la médula suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios y de la médula suprarrenal suele considerarse modulatoria de la estimulación nicotínica. Todas las acciones de laACh y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina. Las acciones nicotinicas de los agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación inicial, y a menudo a grandes dosis, para el bloqueo subsecuente de las células ganglionares autonómicas y de la unión neuromuscular, acciones que son comparables a las de la nicotina.

Propiedades y subtipos de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos se identificaron al principio en la periferia y en el SNC mediante análisis de las reacciones de células y tejidos. Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos, betanecol y McN-AN343, sobre el tono del esfínter esofágico inferior, hicieron que en un principio se designara a los receptores muscarínicos como MI (ganglionares) y M2 (de las células efectoras) (Goyal, 1988; cap. 6). Las bases para la selectividad de estos agonistas son inciertas, y no se cuenta con pruebas firmes de que los agonistas distingan entre los subtipos de receptor muscarínico (Caulfield, 1993). Sin embargo, estudios subsecuentes de enlace de radioligandos mostraron además la existencia de más de una sola población de sitios de fijación (Hammer y col., 1980). En particular, se demostró que el antagonista muscafÍnico pirenzepina se fija con gran avidez a sitios de la corteza cerebral y de los ganglios simpáticos (MI), pero que tenía menor afinidad por sitios en músculo cardiaco, músculo liso y diversas glándulas. Estos datos explican la propiedad de la pirenzepina para bloquear las reacciones inducidas por agonistas que son mediadas por receptores muscarínicos en los ganglios simpátiN cos y mientéricos, a concentraciones considerablemente inferiores a las requeridas para bloquear las reacciones que resultan de la estimulación directa de los receptores en diversos órganos efectores. Hoy se cuenta con nuevos antagonistas, que permiten distinguir en mayor grado aún entre los di"¡ersos subtipos de receptores muscarínicos. Por ejemplo, la metoctramina manifiesta mayor selectividad por los receptores muscarínicos M2 que por


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Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 151

los M3, en tanto que el hexahidrosiladifenidol es más selectivo de los receptores M3 que de los M2 glandulares y del músculo liso (Melchiorre y col., 1990; Ladinsky y col., en Symposium, 1988).

La clonación de Jos cDNA que codifican a los receptores muscarínicos ha permitido identificar hasta ahora cinco productos génicos distintos (Bonner y col., 1987; cap. 6). Cuando estos cDNA se expresan en células, las propiedades de cuatro de los receptores expresados, designados mi a m5, corresponden a las definidas desde el punto de vista farmacológico, que se designan M" M2, M] Y Mol (Dorje y col., 1991; Caulfield, 1993). Aún falta aclarar las relaciones del producto génico m, con receptores definidos desde el punto de vista farmacológico.

Todos los subtipos de receptores muscarínicos interactúan con miembros de un grupo de proteínas reguladoras de fijación de nucleótido de la guanina (proteínas G), las cuales regulan diversas proteínas efectoras dentro de las células (cap. 2). Se han definido regiones dentro del receptor encargado de la especificidad del acoplamiento o con la proteína G, primordialmente por mutagénesis y estudios de quimera de subtipo de receptor. En particular, se ha implicado una región, a nivel del extremo terminal carboxílico de la tercera asa intracelular del receptor, en la especificidad del acoplamiento con la proteína G, y pone de manifiesto gran homología dentro de Jos receptores mI< rn] y IDs

y dentro de los receptores m2 y m4 (Wess, 1993; Caulfield, 1993). Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulación de los receptores MI o M] produce hidrólisis de los polifosfoinosítidos y movilización del Ca2+ intracelular, como consecuencia de la interacción con una proteína G (Gq) que activa a la fosfolipasa C (cap. 6); este efecto da por resultado, a su vez, diversos sucesos mediados por el Caz+, ya sea de manera directa o como consecuencia de fosforilación de las proteínas precondicionadas. En contraste, los receptores muscarínicos M2 y M4 inhiben a la adenilil ciclasa y regulan canales específicos de iones (p. ej., intensificación de la conductancia del K + en el músculo auricular cardiaco) por medio de subunidades descargadas desde las proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina (GI y Go) que son distintas de las proteínas G empleadas por los receptores MI y M, (caps. 2 y 12).

Relaciones entre estructura y actividad. Se han descrito en detalle las relaciones entre estructura y actividad de los agonisw tas colinérgicos (Bebbington y Brimblecombe, 1965). Aquí se limitará la atención a los fármacos de interés terapéutico.

La acetíl-p-metifcolina (metacolina) se distingue de la ACh principalmente por la mayor duración y sele<:tividad de su acción. Su efecto es más prolongado porque la hidroliza la AChE a una tasa bastante menor que la de la ACh, y es resistente casi por completo a la hidrólisis de colinesterasa ¡nespecífica o butirilcolinesterasa. Su selectividad se manifiesta por acciones nicotínica leve y predominantemente muscarínica. esta última más notable en el aparato cardiovascular (cuadro 7-1).

El carbacol y betanecol, que son carb:}moilésteres no sustituidos, son resistentes por completo a la hidrólisis de la AChE o de las colinesterasas inespecíficas; sus semidesintegraciones son, por tanto, lo bastante prologadas para que se distribuyan hacia regiones de flujo sanguíneo bajo. El betanecol tiene acciones principalmente muscarínicas, pero ambos fármacos actúan con cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga urinaria. El carhaco! conserva una actividad nicotínica importante, en particular sobre los ganglios autonómicos. Es probable que sus acciones tanto periférica como ganglionar se deban, al menos en parte, a la descarga de ACh endógena desde las terminaciones de las fibras colinérgicas.

Propiedades farmacológicas

Aparato cardiovascular. La ACh tiene cuatro principales efectos en el aparato cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo), reducción de la velocidad de conducción en los tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo), y disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo). El último efecto tiene menor importancia en el músculo ventricular que en el auricular. Algunos de los efectos mencionados pueden enmascararse por el embotamiento de las acciones directas de la ACh a causa de reflejos barorreceptores y de otro tipo.

Aunque rara vez se administraACh por vía general como fármaco, sus acciones cardiacas tienen importancia por la participación de los impulsos vagales colinérgicos en las acciones de los glucósidos cardiacos, los agentes antiarntmicos y otros muchos fármacos, lo mismo que después de la estimulación aferente de las vísceras durante las ¡nter-

Cuadro 7-1Algunas propiedades farmacológicas de 105 colinésteres

Colines ter

cetilcolina A M e B

etacolina

arbaco! etanecol

Sensibilidad de las

co/ínesterasas

+++

+ -

-

Cardio- Gastro-vasculares intestinales

++ ++

+++ ++

+ +++

± +++

Acciones farmacológicas

Muscarínicas

Antagonismo Vejiga Ojo parla

urinaria (locales) atropina Nícotínicas

++ + +++ ++

++ + +++ +

+++ ++ + +++

+ + + + + + + + -


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152 Sec,'/(!/II/ FarIllUC(),\ ('(111 accionc.\' en las ul/ir)!!es sinóplicas y n€UrUCfcl'IOr<ls

venciones quirúrgicas. La inyección intravenosa de una dosis pequeña de ACh produce una disminución evanescente de la presión arterial a causa de vasodilatación generalizada, casi síempre aunada a taquicardia refleja. Se requiere una dosis mucho mayor para desencadenar bradicardia o bloqueo de la conducción nodal AV por acción directa de la ACh en el corazón. Si se inyectan grandes dosis de ACh después de la administración de atropina, se observará un incremento de la presión arterial; este aumento se debe a la estimulación de la descarga de catecolaminas desde la médula suprarrenal, lo mismo que a la activación de los ganglios simpáticos.

La ACh produce, en esencia, dilatación de todos los le� chos vasculares, incluso de los pulmonares y coronarios. Se puede desencadenar vasodilatación coronaria por medio de reflejos eardiovasculares o por estimulación eléctrica directa del vago (Feigl, 1975). Sin embargo, ni el tono vasodilatador parasimpático ni el tono vasoconstrictor simpático desempeñan una función de primera importancia en la regulación del flujo sanguíneo coronario, en comparación con los efectos de la tensión local de oxígeno y de factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina (Beme y Levy, 1992).

La dilatación de los lechos vasculares por los colinésteres se debe a la presencia de receptores muscarínicos, primordialmente del tipo M, (Bruning y col., 1994), a pesar de la falta de una inervación colinérgica manifiesta en la mayor parte de los vasos sanguíneos. Los receptores muscarínicos encargados de la relajación se encuentran en las células endoteliales de los vasos sanguíneos; cuando se estimulan estos receptores, las células endoteliales descargan factor de relajación derivado del endotelio, u óxido nítrico (Mancada y col., 1991), que se difunde hacia las células de músc.ulo liso adyacentes y las hace relajarse (Furchgott, 1984; cap. 6). También puede generarse vasodilatación, de manera secundaria, al inhibir la ACh la descarga de nmadrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgicaso Si se lesiona el endotelio, la ACh puede estimular a los receptores que se encuentran en las células de músculo liso vascular y producir vasoconstricción.

La estimulación colinérgica afecta directamente a la función cardiaca, lo mismo que por inhibición de los efectos de la activación adrenérgica. Esto ú1timo depende del nivel del impulso simpático hacia corazón. Como las fibras parasimpáticas colinérgicas se distribuyen de manera extensa hacia los nodos SA y AV Y el músculo auricular, los impulsos vagales ejercen efectos de importancia crítica en la mayor parte de los tipos de células cardiacas especializadas. La inervación colinérgica del miocardio ventricular es escasa, y las fibras parasimpáticas tenninan predominantemente en tejido de conducción especializado, como las fibras de Purkinje (Kent y col., 1 974; Levy y Schwarlz, 1994).

En el nodo SA, cada impulso cardiaco nonnal se inicia por despolarización espontánea de las células del rnarca-

paso (cap. 35). A un nivel crítico, que es el potencial umbral. esta despolarización inicia un potencial de acción. Este se conduce en la trayectoria de las fibras musculares auriculares hacia el nodo AV y, desde ahí, por el sistema de Purkinjc hacia el músculo ventricular. La ACh disminuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despolarización diastólica espontánea (corrÍentc del marcapaso) y al incrementar la corriente repolarizante a nivel del nodo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardiaco (DiFranccsco, 1993).

En el músculo auricular, la ACh disminuye la potencia de la contracción, y acorta también las duraciones del potencial de acción y el periodo refractario efectivo. La velocidad de conducción en la aurícula nonnal no se ve afectada, o puede incrementarse. Este aumento se debe a la activación de canales adicionales del Na+, por reacción a la hiperpolarización inducida por la ACh. La combinación de estos factores es la base para que se perpetúen o exacerben los efectos de los impulsos vagales sobre el flúter auricular o la fibrilación que se originan como focos ectópicos. En contraste, primordialmente en el nodo AV, y en mucho menor grado en el sistema de conducción de Purkinje, la ACh retarda la conducción e incrementa el periodo refractario. La disminución de la conducción nodal AV suele ser la causa del bloqueo cardiaco completo que puede observarse cuando se dan por vía general grandes cantidades de agonistas colinérgicos. Al incrementarse el tono vagal, como sucede cuando se administran glucósidos de la digital, el incremento del periodo refractario puede contribuir a reducir la frecuencia con que se transmiten los impulsos auriculares aberrantes hacia el ventrículo y, por tanto, disminuir la frecuencia ventricular durante el flúter o la fibrilación auriculares.

En el ventrículo, la ACh, ya sea descargada por estimu� lación vagal o aplicada directamente, tiene también un efecto inotrópico negativo, aunque mucho menor que el observado en la aurícula. El efecto resulta más manifiesto cuando se intensifica la contractilidad mediante estimulación adrenérgica (Higgins y col., 1973: Levy y Schwartz, 1994). Se suprime la automaticidad de las fibras de Purkinje, y se incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent y col., 1974; Kent y Epstein, 1 976). Las terminaciones de los nervios simpáticos y vagales se encuentran en proximidad estrecha, y se cree que ex.isten receptores muscarínicos a nivel presináptico, lo mismo que en sitios presinápticos (Wellstein y Pitschner, 1988). La inhibición de la estimulación adrenérgica del corazón se origina en la habilidad de la ACh para modular o deprimir la reacción miocárdica a las catecolaminas, lo mismo que en la propieded para suprimir la descarga de noradrenalina desde las tenninaciones nerviosas simpáticas. El primer efecto se explica, en parte, por la acción inhibidora de los agonistas muscarínicos en la actividad de la adenilil ciclasa, y por la activación de los procesos contrarreguladores, asi como


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Capítulo I AgOllisf<l,\ j' illI!clKIllIiSI<lS <1" In"� n'{'('!'/()!',',\ 1ll1i.\( ¡lr/I/I( 0\ 153

por la activación de las corrientes de K+ efectuada por el receptor.

La hipotensión y bradicardia que produce la administración intravenosa sostenida de dosis altas de metacolina son idénticas a las causadas por la ACh, pero sólo se requiere una ducentésima parte de la dosis. Después de una dosis subcutánea de 20 mg, sobrevienen una disminución transitoria de la presión arterial y taquicardia compensadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el betanecol son, de ordinario, menos notorios después de las dosis subcutáneas u orales ordinarias que afectan a las vías gastrointestinales y urinarias; consisten, en general, en una disminución apenas transitoria y leve de la presión diastólica, aunada a taquicardia refleja leve.

La actividad vagal parece ofrecer un efecto protector después de isquemia miocárdíca aguda, al disminuir el consumo miocárdico de oxígeno y las arritmias recurrentes. Se intuye una posible aplicación de los agonistas selectivos M2 en el tratamiento de la isquemia miocárdica (De Ferrari y col., 1994).

Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo pueden producir incremento del tono, de la amplitud de las contracciones y de la actividad peristáltica de estómago e intestinos, 10 mismo que aumento de la actividad secretora del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar náusea, eructo, vómito, cólicos y defecación.

Vías urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia deACh y metacolina, estimulan a las vías urinarias, lo mismo que al tubo digestivo, de manera bastante selectiva. Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo ureteral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria, incrementan la presión máxima de la micción voluntaria y disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan también al trígono y esfinter externo. En animales con lesiones experimentales de médula espinal o raíces sacras, estos f;:innacos originan evacuación satisfactoria de la vejiga neurógena.

Efectos diversos. La ACh y SUS análogos estimulan la secreción de todas las glándulas que reciben inervación parasimpática, incluso las lagrimales, traqueobronquiales, salivales, digestivas y sudoríparas exocrinas. Los principales efectos en el aparato respiratorio son, además del incremento de la secreción traqueobronquial, broncoconstricción y estimulación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos y aórtico; cuando se instilan en el ojo, producen miosis (cap. 65).

En el. capítulo 9 se describen los efectos de la ACh en los ganglios autonómicos y la unión neuromuscular del músculo esquelético. tie encuentran también receptores muscarínicos en sitios presinápticos y, cuando se estimulan, inhiben la descarga de noradrenalina o ACh (cap. 6).

Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la ACh y a la metacolina, y sus efectos se intensifican de

manera notable con la administración previa de anticolinesterasas. Los últimos fámlacos generan sólo efectos aditivos con los análogos estables carbaco! y betanecol.

La atropina bloquea de manera selectiva los efectos muscarínicos de todos los fánnacos de este tipo, por ocupación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en las células efectoras autonómicas, y en los receptores muscarínicos de las células ganglionares autonómicas. El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean las acciones nicotínicas de la ACh y de sus derivados a nivel de los ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros agentes de bloqueo competitivos antagonizan sus efectos a nivel de la unión neuromuscular del músculo esquelético.

Aplicaciones terapéuticas

El cloruro de betanecol (cloruro de carbamilmetilcolina; URECHOLlNE, otros preparados), disponible en comprimidos y en una presentación inyectable, se emplea como estimulante del músculo liso del tubo digestivo y, en particular, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para promover la salivación. El carbacol no suele emplearse con estas finalidades, por su componente relativamente mayor de acción nicotínica a nivel de los ganglios autonómicos. Lo impredecible de la intensidad de la reacción ha eliminado de un modo virtual el empleo de la metacolina y de otros agonistas colínérgicos como vasodilatadores y agentes vagomirnéticos cardiacos. El cloruro de metacolina (cloruro de acetil-jJ-metilcolina; PROVOCHOLlNE) puede seguir utilizándose para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial y los trastornos asmáticos.

Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser útil en algunos casos de distensión abdominal posoperatoria, y de atonía y retención gástrica o gastroparesia. Se prefiere la vía oral. La dosificación ordinaria es de lOa 20 mg tres o cuatro veces al día. El betanecol se proporciona por vía oral antes de cada comida principal en sujetos con retención completa; cuando la reten� ción gástrica es completa y no pasa nada hacia duodeno, se requiere la vía subcutánea porque el fármaco no se absorbe de manera adecuada en estómago. Asimismo, se ha empleado con buenos resultados el betanecol en algunos pacientes con íleo adinámico causado por estados tóxicos. Puede ser necesario insertar una cánula rectal para facilitar la evacuación de la tlatu� lencía. El fármaco es también útil en ciertos casos de megacolon congénito.

En algunos estudios se ha demostrado que el betanecol es beneficioso para tratar el reflujo esofágico (Thanik y coL, 1982). Se incrementan la presión del esfinter esofágico inferior y la motilidad esofágica, y disminuye el reflujo ácido hacia esófago; sin embargo, la mejoría sintomática no se correlaciona por fuerza con estos fenómenos. Su empleo en este trastorno y en la gastroparesia ha sido sustituido por el de agentes procinéticos con actividad agonista colinérgica y antagonista de la dopamina (metoclopramida), o con actividad agonista de la serotonina


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154 Sección Il Fármacus con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

(cisaprida) (cap. 38). Este último fármaco parece también eficaz en trastornos de la motilidad de la parte baja de las vías gastrointestinales (Langa y Vemaca, 1993).

Trastornos de la vejiga. El betanecol puede resultar útil para combatir la retención urinaria y el vaciamiento insuficiente de la vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de retención urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos de vejiga hipotónica, miógena o neurógena (Wein, 1991). Se ha informado que los antagonistas a-adrenérgicos son auxiliares útiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina por el esfinter interno (cap. 10). El betanecol intensifica las contracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea, cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado algunos beneficios en la parálisis sensitiva o motora parcial de la vejiga. Por tanto, puede evitarse el sondeo. En la retención aguda, se inyectan por vía subcutánea 2.5 rng del fármaco; esta dosis puede repetirse después de 15 a 30 min si es necesario. El estómago debe estar vacío al momento de inyectar el fármaco. En los casos crónicos, se administran por vía oral I O a 50 mg del fármaco dos a cuatro veces al día con las comidas, para evitar náusea y vómito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o automático; a continuación se suprime con lentitud su administración. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre detrusor y esfinter.

Xerostomía. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina, en vez de pilocarpina para tratar la disfunción de las glándulas salivales (Epstein y col., 1994).

Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65 se analizan las aplicaciones oftalmológicas de estos compuestos.

Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. LaACh y sus análogos agonistas deben administrarse sólo por las vías oral o subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican también directamente en el ojo. Si se administran por vía intravenosa o intramuscular, perderán su selectividad relativa de acción, y se incrementarán en gran medida la incidencia y gravedad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción tóxica grave a estos fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a 1.0 mg) por vía subcutánea o intravenosa. También es útil la adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular) para suprimir las respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras graves.

Entre las contraindicaciones principales del empleo de los colinésteres destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coronaria y enfermedad ulcerosa péptica. El efecto broncoconstrictor tiende a desencadenar crisis asmáticas, y los pacientes hipertiroideos pueden desarrollar fibrilación auricular. La hipotensión inducida por estos compuestos puede reducir intensamente el flujo sanguíneo coronario, sobre todo si está alterado de antemano. Es menos probable que el betanecol tenga efectos cardiovasculares adversos en comparación con lo que sucede con los otros colinésteres. La secreción ácida gástrica producida por los colinésteres puede agravar los síntomas de la enfennedad ulcerosa péptica. Otros posibles efectos adversos de los agonistas de la colina son bochornos, sudación, cólicos, eructo, sensación de opresión en la vejiga, dificultad para la acomodación visual, cefalalgia y salivación.

ALCALOIDES COLINOMIMETICOS NATURALES y ANALOGOS SINTETICOS

Los tres alcaloides naturales principales de este grupo, pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos sitios principales de acción que los colinésteres que se han descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben éstos su nombre. La arecolina actúa también a nivel de los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efecto muscarínico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares anómalas, y las glándulas sudoríparas son particulannente sensibles a este fánnaco. Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes farmacológicos, su empleo clínico actual se restringe en gran medida al uso de la pilocarpina como agente sialagogo y miótico (cap. 65). La comprobación de la existencia y distribución tisular definida de diversos subtipos de receptores muscarÍnicos ha renovado el interés por análogos sintéticos que fomen· tan la selectividad tisular de los agonistas rnuscarínicos en la periferia.

Historia y fuentes. La pilocarpina es el principal alcaloide obtenido de las hojas de arbustos sudamericanos del géneroPi/ocarpus. Aunque desde hace mucho tiempo los nativos sabían que al mascar las hojas de las plantas del género Pi/ocarpus se producía salivación, al parecer fue un médico brasileño llamado Coutinhou quien efectuó los primeros experimentos en 1874. El alcaloide fue aislado en 1875, y poco después Weber describió las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y las glándulas sudoríparas y salivales.

Se conocen desde tiempos remotos los efectos venenosos de algunos especies de hongos, pero no fue hasta que Schmiedeberg aisló al alcaloide muscarina de Amanita muscaria cuando se investigaron de manera sistemática sus propiedades. En el capítulo 6 se recopila la función que desempeñó la muscarina en el desarrollo de la teoría neurohumoral.

La arecolina es e! principal alcaloide de las nueces de areca o betel, semillas de Areea eatechu. Desde la antigüedad, la nuez de betel roja ha sido consumida como euforético por los nativos del Subcontinente Indio y el ArChipiélago Malayo, en una mez· cla para mascar conocida como betel y compuesta por nuez, polvo de conchas de mariscos y hojas de Piper betle, especie trepadora de pimienta.

Relaciones entre estructura y actividad. Los alcaloides muscarínicos manifiestan diferencias notables, lo mismo que relaciones interesantes, en su estructura (fig. 7-2). Arecolina y pilocarpina son aminas terciarias. La musearina, compuesto del amonio cuaternario, muestra una absorción más limitada. La oxotremorina es un compuesto sintético que se emplea como sustan· cia de investigación. En la periferia, actúa como agonista muscarínico o agonista parcial a concentraciones bajas. Sus efectos centrales de tipo parkinsoniano comprenden temblor, ataxia y espasticidad, que al parecer resultan de activación de los receptores muscarínicos en los ganglios basales y otros sitios (Cho y col., 1962). Bebbington y Brimblecombe (1965) han revisado la


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Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscaTÍnicos 155

química y farmacología de muchos compuestos muscarínicos nAturales y sintéticos.

El McN-A-343 (fig. 7-2) estimula a los receptores M¡ con cierta selectividad. Tras la inyección general de McN-A-343, la presión arterial y la resistencia vascular periférica se incrementan como consecuencia de estimulación de los ganglios simpáticos, en ausencia de estimulación de los receptores muscarínicos cardiacos y vasculares pos ganglionares (Roszkowski, 1961). El McN-A-343 estimula también a los receptores muscarínicos que existen sobre las neuronas inhibidoras del plexo mi entérico (Symposium, 1988).

Los agonistas que muestran selectividad funcional por los receptores MI, de preferencia sobre los M2, se encuentran en investigación clínica para utilizarlos en el tratamiento del deterioro intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La ventaja potencial de un subtipo de agonista selectivo se debe a la estimulación de los receptores MI posinápticos en el SNC, sin estimulacíón concomitante de los receptores M2 presínápticos que inhiben la descarga de ACh endógena.


Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la pilocarpina produce constricción pupilar, espasmo de la acomodación e incremento transitorio de la presión intraocular, a lo que sigue una disminución más persistente. La miosis dura desde varias horas hasta un día, pero el efecto en la acomodación desaparece en plazo aproximado de dos horas (cap. 65). Los alcaloides muscarínicos estimulan al músculo liso del tubo intestinal y, por tanto, incrementan su tono y su motilidad; las grandes dosis generan espasmo notable y tenesmo. Se estimula también la musculatura bronquial. Los pacientes asmáticos reaccionan de manera uniforme a la pilocarpina, con reducción de la capacidad vital, y este fármaco puede desencadenar un ataque asmático característico. La pilocarpina y la muscarina intensifican también el tono y la motilidad de los uréteres, vejiga urinaria, vesícula biliar y conductos biliares.

Glándulas exocrinas. La pilocarpina (lOa 15 mg por vía subcutánea) genera diaforesis notable en el ser humano; éste puede

CH ? H C"'" "'C-COCH 2

1 1 3

H2C'N

/CH2

I CH,

ARECOLlNA PILOCARPINA

McN·A·343

secretar 2 a 3 L de sudor después de su administración. Se incrementa también de manera notable la salivación. Por vía oral, la pilocarpina parece producir saliva de manera más sostenida. La muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos potentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, salivación, náusea, vómito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos alcaloides estimulan también a las glándulas lagrimales, gástricas, pancreáticas e intestinales, y a las células mucosas de las vías respiratorias.

Aparato cardíovascular. Los efectos cardiovasculares más importantes después de la inyección intravenosa de dosis muy pequefias (0.0 1 a 0.03 .ug/kg) de muscarina en diversas especies consisten en disminución notable de la presión arterial y retardo o interrupción temporal del latido cardiaco. La inyección intravenosa de 0.1 mgikg de pilocarpina produce decremento breve de la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedida por una dosis apropiada de un agente de bloqueo nicotínico, la pilocarpina causará un incremento notable de la presión. La atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como presora; este último efecto queda abolido también por los agentes de bloqueo a-adrenérgico; no se han explicado de manera cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por estimulación ganglionar y adrenomedular.

Sistema nervioso central. La inyección intravenosa de dosis relativamente pequeñas de pilocarpina, muscarina y arecolina desencadena una estimulación cortical o una reacción de activación característica en el gato, semejante a la producida por la inyección de anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la formación reticular del tallo encefálico. La respuesta de excitación a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se administran atropina y compuestos relacionados (Krnjevié, 1974).

Aplicaciones terapéuticas

La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg en el tratamiento de la xerostomía que sobreviene tras la radioterapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de Sjogren. Este último es un trastorno autoinmunitario que afecta

HO-CH-CH2 CH I I +..... 3 H3C -CIi. .... CH-CH2 - N .....

O I CH3 CH,

MUSCAR1NA

o Ii

H2C-C CH2-CH2

I �CH2C::=CCH2� I H2C-CH2 CH2-CH2

OXOTREMORINA

Fig. 7-2. Fórmulas estructurales de los alcaloides colinomiméticos naturales y de los análogos sintéticos.


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156 SI'CC/¡)11 1/ Fármacos CO/l acclOncs en las uniones siniÍplicas l" lIeuroejá'to/'as

primordialmente a mujeres; están alteradas las secreciones, en particular la de las glándulas salivales (Johnson y col.. 1993; Fax y col.. 1991). Se logran aumento de la secreción salival, facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la cavidad bucal, en tanto el parénquima salival conserve una función residual. Los efectos adversos son los característicos de la estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más frecuente. El betanecol es un fármaco oral alternativo que, en opinión de algunos investigadores, produce menos diaforesis.

La pilocarpina se utiliza también para tratar el glaucoma, en cuyo caso se instila en solución en el ojo, a una concentración de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Suele tolerarse mejor que las anticolinesterasas, y es el agente colinérgico estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abierto. Se produce reducción de la presión intraocular en plazo de unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. En el capítulo 65, se explica la administración oftálmica de pilocarpina, sola y en combinación con otros medicamentos. La acción miótica de la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disolver las adherencias entre iris y cristalino.

Toxicología

La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza sobre todo por intensificación de sus efectos parasimpaticomiméticos diversos y es similar a la producida por el consumo de hongos del género Inocybe (véase más adelante). El tratamiento consiste en administrar por vía parenteral atropina a dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiración y circulación, y contrarrestar el edema pulmonar.

Intoxicación por hongos (micetismo). Se conoce desde hace siglos la intoxicación o envenenamiento por hongos. Se dice que el poeta griego Eurípides (siglo v a. C) perdió a su esposa y a tres hijos por esta causa. En años recientes, se ha incrementado el número de casos de envenenamiento por hongos, como resultado del entusiasmo actual por el consumo de hongos silvestres. Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas, y las especies de un mismo género pueden contener varias distintas.

Aunque Amanita muscaria es el hongo del que se aisló la muscarina, su contenido del alcaloide es tan bajo (cerca de 0.003%) que no pueden atribuirse a la muscarina efectos tóxicos importantes. Se encuentran concentraciones mucho más grandes de muscarina en diversas especies de lnoeyhe y Clitocybe. Los síntomas de intoxicación atribuibles a la muscarina se desarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min después de la ingestión; éstos consisten en sialorrea, epífora, náusea, vómito, cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncospasmo, taquicardia, hipotensión y choque. Estos efectos se bloquean eficazmente mediante tratamiento con atropina (1 a 2 mg por vía intramuscular cada 30 min) (K6ppel, 1993).

La intoxicación producida por A. muscaria y las especies relacionadas de Amanita se origina en las propiedades neurológicas y alucinógenas del muscinol, el ácido iboténico y otros derivados del isoxazo\. Estos compuestos estimulan a los receptores de aminoácidos excitadores e inhibidores. Los síntomas varían entre irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio, y

somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de sostén; están indicadas las benzodiazepinas cuando predomina la excitación, en tanto que la atropina suele exacerbar el delirio.

Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contienen psilocibina y derivados relacionados de la triptamina. Producen también alucinaciones de duración breve. Los miembros de Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointestinales y hepatotoxicosis retrasada. El principio tóxico es el acetaldehído de metilformilhidrazona, que se convierte en el cuerpo en hidrozinas reactivas. Aunque se han informado defunciones por insuficiencias hepática y renal, son mucho menos frecuentes que por el consumo de hongos que contienen amatoxina, los cuales se describen a continuación (Michelot y Toth, 1991).

La forma más grave de micetismo es la producida por Amanita phaloides, otra especie de Amanita, y las especies de Lepiota y Galerina (Goldfrank, 1994). Estas especies constituyen casi 90% de todos los casos letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50 g de A. phalloides (st:ta mortífera). Las toxinas principales son las amatoxinas (a y j3-amanitina), grupo de octapéptidos cíclicos que inhiben a la polimerasa 11 del RNA y, por tanto, bloquean la síntesis de mRNA. Esto produce muerte celular, que se manifiesta particularmente a nivel de mucosa gastrointestinal, hígado y riñón. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan inadvertidos o, cuando los hay, se deben a otras toxinas, consisten en diarrea y cólicos. Se produce un periodo asintomático que dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y rena\. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insuficiencias renal y hepática (Goldfrank, 1994). El tratamiento es principalmente de sostén; como antídotos, pueden ser eficaces penicilina, ácido tiótico y silibinina, pero las pruebas se basan ante todo en estudios anecdóticos (K6ppel, 1993).

Como la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuticas en la intoxicación por hongos dependen de la especie ingerida, debe lograrse su identificación. A menudo los síntomas se retrasan, por lo que resultan de valor limitado el lavado gástrico y la administración de carbón activado. Los centros regionales de control de intoxicaciones de Estados Unidos llevan un registro actualizado de la incidencia de estos problemas de salud en las diversas regiones, y brindan información sobre los procedimientos terapéuticos apropiados.

11. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MlJSCARINICOS

La clase de fármacos a los que se ha llamado aquí antagonistas de los receptores muscarínicos abarca atropina. su miembro mejor conocido, y otros compuestos, la mayor parte de los cuales generan efectos similares desde el punto de vista cualitativo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos impiden los efectos de laACh al bloquear su fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel de los sitios neuroefectores en músculo liso, músculo cardiaco y células glandulares, lo mismo que en ganglios periféricos y sistema nervioso central. En general, los antagonistas de los receptores muscarínicos producen poco bloqueo de los efectos de la ACh en los sitios nicotínicos receptores. Por tanto, a nivcl de los ganglios vegetativos, en los cuales la transmisión incluye de manera primordial


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Capitulo /' Agonistas r (llIfa¡;UllisliI,' d(' II!I' !·l'c'L'/){{¡}"cs IIIl1scan'nicoy 157

una acción de la ACh sobre dichos receptores, la atropina genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. A nivel de la unión neuromuscular, sitio en el que los receptores son principal o exclusivamente nicotínicos, se requieren dosis muy altas de atropina o fármacos relacionados para producir algún grado de bloqueo. Sin embargo, los análogos del amonio cuaternario de la atropina y los fármacos relacionados manifiestan, por lo general, un grado más alto dc actividad bloqueadora nicotínica y, por tanto, tienden a interferir en la transmisión ganglionar o neuromuscular a dosis que se aproximan más a las que originan bloqueo muscarínico. En el SNC, la transmisión colinérgica parece ser predominantemente nicotínica en la médula espinal, y tanto muscarÍnica como nicotínica a niveles subcortical y cortical en encéfalo (cap. 12). Los estudios autorradiográficos han mostrado una distribución generalizada de los receptores muscarÍnicos por todo el encéfalo humano. En estudios más recientes, en los que se emplearon anticuerpos de los receptores muscarÍnicos específicos de subtipo, se demostró la ubicación definida de estos subtipos dentro de regiones encefálicas (Levey en Symposium, 1993; Yasuda y col., 1993). Muchos de los efectos producidos sobre el SNC, o la mayor parte de los mismos, por las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la atropina, se pueden atribuir a su bloqueo muscarínico centraL A dosis altas o tóxicas, los efectos centrales de la atropina y los fármacos relacionados consisten, en general, en estimulación, seguida de depresión. Como los compuestos cuaternarios penetran mal por la barrera hematoencefálica, los antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto en el SNC.

Las uniones neuroefectoras parasimpáticas de los diferentes órganos no son sensibles por igual a los antagonistas de los receptores muscarínicos (cuadro 7-2). Las dosis pequeñas de antagonistas de los receptores muscarÍnicos deprimen las secreciones salival y bronquial, y la sudación. A

\ dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la aco

modación del cristalino para la visión de cerca y se bloquean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que se incrementa la frecuencia cardiaca. Dosis mayores inhiben el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo digestivo y, por tanto, inhiben la micción y disminuyen el tono, así como la motilidad del intestino. Se requieren dosis aún mayores para suprimir la secreción y motilidad gástricas. Por tanto, las dosis de atropina y de la mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarÍnicos relacionados que reducen el tono gastrointestinal y deprimen la secreción gástrica afectan también, casi de manera invariable, la secreción salival, la acomodación ocular y la micción. Tal vez esta jerarquía de sensibilidades relativas no sea consecuencia de las diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores muscarÍnicos en estos sitios, puesto que esta sustancia no mánifiesta selectividad por distintos subtipos de receptores muscarínicos. Los aspectos determinantes más probables son el grado en que el

Cuadro 7-2. Efectos de la atropina en relación con la dosis

Dosis

0.5 mg

1.0 mg

2.0 mg

5.0 mg

10.0 mg y más

EJectos

Disminución leve de la frecuencia cardiaca; cierta sequedad bucal; inhibición de la sudación

Sequedad bucal definida; sed; incremento de la frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido de disminución; dilatación pupilar leve

Frecuencia cardiaca rápida; palpitaciones; sequedad bucal notable; pupilas dilatadas; visión cercana un tanto borrosa

Todos los síntomas mencionados, pero en grado notable; dificultad para hablar y deglutir; inquietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y caliente; dificultad para orinar; reducción del penstaltismo intestinal

Los síntomas mencionados, pero más notables aún; pulso rápido y débiL iris prácticamente obliterado. Visión muy borrosa; piel enrojecida, caliente, seca y de tonalidad escarlata; ataxia, inquietud y excitación; alucinaciones y delirio; coma

tono parasimpático regula las funciones de los diversos órganos terminales, y la participación de las neuronas y los reflejos intramurales.

Las acciones y los efectos de la mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarínicos con que se cuenta en clínica difieren sólo en un sentido cuantitativo de los de la atropina, la cual más adelante se considera en detalle como prototipo del grupo. Sin embargo, se encucntran subtipos de receptores muscarínicos tanto en cI SNC como en los órganos periféricos (véase el texto previo sobre subtipos de receptores muscarÍnicos, lo mismo que el cap. 6; Symposium, 1988, 1993, 1 995). Ningún antagonista único, incluso la pirenzepina, es totalmente selectivo (es decir, tiene afinidad distintiva por un subtipo en relación con todos los otros subtipos de receptores); se requieren constantes de fijación de diversos antagonistas para definir el subtipo presente en un tejido o que es mediador de una reacción (Caulfield, 1993). Sin embargo, los adelantos recientes en la comprensión de la estructura molecular de los receptores muscarÍnicos habrán de facilitar el desarrollo futuro de antagonistas mucho más selectivos.

Historia. Los antagonistas de los receptores muscarínicos naturales son los alcaloides de las plantas del grupo de la belladona; los más importantes son atropina y escopolamina. Los antiguos hindúes conoCÍan los preparados de la belladona, y sus médicos los emplearon durante muchos siglos. En tiempos del Imperio Romano y en la Edad Media, la mortífera belladona se empleó a menudo para producir un envenenamiento de lenta evolución y origen indescifrable. Esto hizo que Linneo denominara a esta planta Atropa belladonna, en referencia a Atropos, la más antigua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida. El nombre belladonna deriva del empleo supuesto de este preparado por


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158 Seccíón 11 Fármacos con accíones en las uníones s{napticas y neuroefectoras

las mujeres italianas para dilatarse las pupilas; se sabe que algunos fotógrafos de modas emplean este mismo recurso hoy en día para aumentar el atractivo visual de sus modelos. En la India se quemaban la raíz y las hojas de la planta llamada estramonio (Datura stramonium) para tratar el asma mediante inhalación del humo. Los colonizadores ingleses observaron este ritual e introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occidental a principios del siglo XIX.

El estudio preciso de las acciones de la belladona data del aislamiento de la atropina en fonna pura por Mein, en 1 83 1 . En 1867, Bezold y Bloebaum demostraron que la atropina bloqueaba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, y cinco años después Heidenhain encontró que prevenía la secreción salival producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han preparado muchos congéneres semisintéticos de los alcaloides de la belladona, por lo general derivados del amonio cuaternario, y gran número de antagonistas sintéticos de los receptores muscarínicos, primordialmente con la finalidad de cambiar la actividad gastrointestinal sin producir boca seca o dílatación pupilar.

ATROPINA, ESCOPOLAMINA y ALCALOIDES DE LA BELLADONA

RELACIONADOS

Orígenes y miembros. Los fármacos del grupo de la belladona están distribuidos con amplitud en la naturaleza, sobre todo en las plantas de la familia Solanaceae. Atropa belladonna produce principalmente el alcaloide atropina (dl-hiosciamina; véase más adelante). Se encuentra el mismo alcaloide en Datura stramonium, conocida también como chamico y estramonio, y hierba de Jamestown o de Jimson, hierba hedionda, manzana espinosa y manzana del diablo. El alcaloide escopolamina (hioscina) se encuentra sobre todo en la hierba Hyoseyamus niger (beleño) y en Scopolia camia/iea.

Propiedades químicas. Atropina y escopolamina son ésteres orgánicos fonnados por la combinación de un ácido aromático, el ácido trópico, y bases orgánicas complejas, ya sean tropina (tropanol) o escopina. Esta última se distingue de la tropina s610 en que tiene un puente de oxígeno entre los átomos de carbono, designados con los números 6 y 7 en las fónnulas estructurales que se ilustran en la figura 7-3. La homatropina es un compues-

to semisintético producido por la combinación de la base tropina con ácido mandé\ico. Los derivados correspondientes del amonio cuaternario, modificados por la adición de un segundo grupo metilo al nitrógeno, son nitrato de metilatropina, bromuro de metilescopolamina y metilbromuro de hematropina.

Relaciones entre estructura y actividad. El éster intacto de la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimuscarínica de la atropina, porque ni el ácido libre ní la base manifiestan actividad antimuscaTÍnica importante. La presencia de un grupo hidroxilo libre en la porción ácida del éster es otro aspecto importante para su actividad. La sustitución del ácido trópico por otros ácidos aromáticos modifica \a acüvidad antimuscarínica, pero no necesariamente la suprime. Cuando éstos se administran por vía parenteral, los derivados del amonio cuaternario de la atropina y la escapo lamina son, en general, más potentes que sus compuestos originarios tanto en la actividad de bloqueo de los receptores muscarínicos como ganglionar; carecen de actividad sobre el SNC a causa de su penetración deficiente en el encéfalo. Cuando se administran por vía oral se absorben mal y de manera poco confiable, como sucede con otros compuestos del amonio cuaternario (Ali-Melkkila y col., 1993).

Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico cuentan con un átomo de carbono asimétrico (e negrita en las fórmulas de la figura 7-3). La escopolamina es l-hioscina, y es mucho más activa que la d-hioscina. La atropina presenta transformacíón racémica durante la extracción, y consiste en una mezcla de partes iguales de d- y l-hiosciamina, pero su actividad antimuscarínica se debe casi por completo a la forma / de origen natural.

Mecanismo de acción. Atropina y compuestos relacionados son antagonistas competitivos de las acciones de la ACh y otros agonistas muscarínicos; compiten con dichos agonistas por un sitio común de fijación sobre el receptor muscarínico (Yamamura y Snyder, 1 974). El sitio de fijación para los antagonistas competitivos y la acetilcolina es una hendidura que se cree forman diversas espirales transmembrana del receptor. Se cree que una molécula de ácido aspártico que se encuentra en la tercera espiral transmembrana de los cinco subtipos de receptor muscarínico forma un enlace iónico con el nitrógeno cuaternario catiónico en la acetilcolina, y se ha demostrado por mutagénesis que se requiere para la fijación de los antagonistas en el

ATROPINA ESCOPOLAMINA HOMATROPINA

Fig. 7-3. FÓrmula�· e.Hructurales de atropina, escopo/amina Y homatropina.


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Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 159

receptor Caulfield, 1993). Como el antagonismo producido por la atropina es competitivo, se puede superar si se incrementa en cantidad suficiente la concentración deACh a nivel de los sitios receptores del órgano efector. La atropina bloquea todos los receptores muscarínicos, tanto los de las glándulas exocrinas como los de músculos liso y cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antagonistas de los receptores muscarínicos inhiben las reacciones a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar con menor facilidad que las reacciones a los colinésteres inyectados. La diferencia puede deberse a descarga deACh desde las terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca de los receptores que logran acceso concentraciones muy grandes del transmisor hacia los receptores en la unión neuroefectora. También la difusión y otros factores limitan la concentración del antagonísta que puede lograrse en estos sitios receptores.


La atropina y escopolamina difieren desde el punto de vista cuantitativo en sus acciones antimuscarínicas, sobre todo en su habilidad para afectar al SNC. La atropina carece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis que se aplican en clínica. En contraste, la escopolamina tiene efectos centrales muy notables a dosis terapéuticas bajas. La base de esta diferencia es, probablemente, la mayor permeación de la escopolamina a través de la barrera hematoencefálica. Como la atropina tiene efectos limitados sobre el SNC, se administra de preferencia a la escopolamina en la mayor parte de las aplicaciones terapéuticas.

Sistema nervioso central. A dosis terapéuticas (0.5 a 1.0 rng), la atropina produce sólo excitación vagal leve, como resultado de estimulación del bulbo raquídeo y de los centros cerebrales superiores. Con dosis tóxicas de atropina, se vuelve más notable la excitación central, y esto da por resultado inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio (véase la descripción del envenenamiento con atropina). Con dosis aún mayores, la estimulación va seguida de depresión, que culmina en colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma.

A dosis terapéuticas, la escopolamina genera, en condiciones normales depresión del SNC que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación, con reducción de la etapa de sueño de movimientos oculares rápidos. También produce euforia y, por tanto, es motivo de cierto abuso. Antes se buscaban los efectos depresivos y amnésicos cuando se administraba escopolamina como auxiliar de los agentes anestésicos O en la medicación preanestésica. Sin embargo, en presencia de dolor intenso las mismas dosis de escopolamina originan a ve-

ces excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos efectos excitadores, que semejan a los de las dosis tóxicas de atropina, se producen con regularidad después de administrar grandes dosis de escopolamina.

Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antagonistas del receptor muscarínico relacionados se han empleado desde hace mucho tiempo para tratar el parkinsonismo. Estos compuestos pueden ser auxiliares eficaces en el tratamiento recomendado con levodopa (cap. 22). Los antagonistas de los receptores muscarínicos se emplean también para tratar los síntomas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso de la terapéutica con fármacos antipsicóticos (cap. 18). Algunos fármacos antipsicóticos (p. ej., tioridazina), que son también antagonistas de los receptores muscarínicos, generan pocos efectos extrapiramidales adversos. La escapo lamina es eficaz para prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis). Esta acción se origina probablemente sobre la corteza o a nivel más periférico sobre el aparato vestibular. La cinetosis es indicación para el empleo de la escopolamina en parche transdérmico.

Ganglios y nervios autonómicos. La neurotransmisión colinérgica en los ganglios autonómicos es mediada por activación de los receptores colinérgicos nicotínicos, lo que da por resultado generación de potenciales de acción (caps. 6 y 9). En los ganglios simpáticos, los agonistas colinérgicos producen también generación de potenciales posinápticos excitadores lentos mediados por los receptores muscarínicos MI y colinérgicos posganglionares. Esta reacción es particularmente sensible a la pirenzepina. Hay también una reacción excitatoria mediada por los receptores muscacínicos sensibles a la pirenzepina en los ganglios parasimpáticos del plexo mientérico. Es dificil valorar el grado en que la reacción excitadora lenta puede trastornar la transmisión de impulsos por los ganglios, pero los efectos de la pirenzepina sobre las reacciones de los órganos terminales sugieren una función modulatoria fisiológica para el receptor ganglionar M, (Caulfield, 1993).

La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico a dosis que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia cardiaca. Como los receptores muscarínicos de las células parietales no parecen tener gran afinidad por la pirenzepina, se ha postulado que el receptor M I encargado de los cambios en la secreción de ácido gástrico se encuentra ubicado en los ganglios intramurales (Goyal, 1988). Al parecer, el bloqueo de los receptores ganglionares (más que el de la unión neuroefectora) es un fenómeno subyacente a la habilidad de la pirenzepina para inhibir la relajación del esfínter esofágico inferior. Hay pruebas de que las neuronas posganglionares de pulmón y corazón pueden ser también sitios de importancia fisiológica para la acción de ciertos antagonistas de los receptores muscarínicos (Bames en Symposium, J 993; Wellstein y Pitschner, 1 988).

Se encuentran también receptores muscarínicos en las terminaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas. El bloqueo de estos receptores presinápticos suele incrementar la descarga del transmisor. Estos receptores presinápticos son de subtipos variables. Los agentes de bloqueo muscarínico no selectivos pue-


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den bloquear estos receptores y, con ello, incrementar la descarga de ACh, lo cual contrarresta en parte los efectos del bloqueo del receptor posináptico.

Como los antagonistas de los receptores muscarínicos pueden alterar la actividad autonómica a nivel del ganglio y de la neurona posganglionar, es dificil predecir la reacción final de los órganos tenninales al bloqueo de los receptores muscarínicos. Por tanto, aunque al parecer el bloqueo directo de los sitios neuroefectores revierte los efectos ordinarios en el sistema nervioso parasimpático, la inhibición concomitante de los receptores ganglionares o presinápticos puede producir respuestas paradójicas.

Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean las reacciones del músculo del esfinter del iris y del músculo ciliar del cristalino a la estimulación colinérgica (cap. 65). Por tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación (cicloplejía). La gran dilatación pupilar da por resultado fotofobia; el cristalino queda fijo para la visión de lejos y los objetos cercanos se ven borrosos o incluso más pequeños de lo que son. Queda abolida la constricción refleja pupilar nonnal a la luz o a la convergencia de los ojos. Estos defectos pueden producirse después de administración local o general de los alcaloides. Sin embargo, las dosis generales ordinarias de atropina (0.6 mg) tienen poco efecto ocular, a diferencia de las dosis iguales de escopolamina, que producen midriasis definida y pérdida de la acomodación. Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de manera local generan efectos oculares de duración considerable; quizá no se recuperen por completo la acomodación y los reflejos pupilares durante 7 a J 2 días. Los antagonistas de los receptores muscarínicos que se emplean como midriáticos difieren de los agentes simpaticomiméticos en que los últimos producen dilatación pupilar sin pérdida de la acomodación. Pilocarpina, ésteres de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP) pueden corregir en parte o por completo los efectos oculares de la atropina si se administran a concentraciones suficientes.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos administrados por vía general tienen poco efecto sobre la presión intraocular, salvo en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, en quienes la presión puede incrementarse de manera peligrosa. El aumento de la presión ocurre cuando es estrecha la cámara anterior y el iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabéculas, 10 cual interfiere en el drenaje del humor acuoso. Estos fármacos pueden desencadenar una primera crisis en casos no reconocidos de este infrecuente trastorno. En pacientes con glaucoma de ángulo abierto es poco habitual el incremento agudo de la presión. Por lo general, fármacos del tipo de la atropina pueden emplearse con seguridad en este último trastorno, sobre todo si el paciente se está tratando también de manera adecuada con un agente miótico apropiado.

Aparato cardiovascular. Corazón. El efecto principal dc la atropina en el corazón consiste en alterar la frecuen� cia cardiaca. Aunque la reacción dominante es taquicardia, cl ritmo cardiaco suelc disminuir de manera transitoria con dosis clínicas promedio (OA a 0.6 mg). La reducción de la frecuencia cardiaca, que casi nunca es notable (cuatro a ocho latidos menos por minuto), no suele observarse después dc inyección intravenosa rápida. No concurren

cambios de la presión arterial o del gasto cardiaco. En una ocasión se consideró que este efecto paradójico se debía a estimulación vagal central; 3in embargo, se observa también disminución de la frecuencia cardiaca con los antagonistas de los receptores muscarÍnicos que no entran con facilidad en el encéfalo. En estudios recientes efectuados en seres humanos, se ha aemostrado que la pirenzepina es equipotente con la atropina para disminuir la frecuencia cardiaca; su administración previa puede prevenir cualquier disminución ulterior generada por la atropina. Los datos con que se cuenta sugieren que la reducción de la frecuencia cardiaca puede ser resultado de bloqueo de los receptores MI sobre las neuronas parasimpáticas posganglionares, que alivia los efectos inhibidores de la ACh sináptica sobre la descarga del transmisor (Wellstein y Pitschner. 1988).

Las dosis mayores de atropina originan taquicardia progresivamente creciente, al bloquear los efectos vagales sobre los receptores M2 del marcapaso nodal SAo La frecuencia cardiaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40 latidos por minuto en varones jóvenes que reciben 2 mg de atropina por vía intramuscular; la atropina no trastorna la frecuencia cardiaca máxima (p. ej., por reacción al ejercicio). La influencia de la atropina es más notable en varones adultos jóvenes, en los cuales es considerable el tono vagal. En la lactancia y senectud, las dosis incluso grandes de atropina quizá no incrementen la frecuencia cardiaca. La atropina genera a menudo arritmias cardiacas, pero sin síntomas cardiovasculares importantes.

La disminución de la frecuencia cardiaca es mayor con dosis bajas de escopolamina (0.1 o 0.2 mg) que con atropina. Con las dosis más altas, ocurre cardioaceleración al principio, pero dura poco y va seguida en plazo dc 30 min de retomo a la frecuencia normal o de bradicardia. Por tanto, salvo durante un periodo breve, las dosis de escopolamina que producen efectos oculares no incrementan la frecuencia cardiaca. En el caso de la atropina, los efectos oculares conllevan taquicardia.

Las dosis adecuadas de atropina pueden abolir muchos tipos de retardo cardiaco vagal reflejo o asistolia; por ejemplo, por inhalación de vapores irritantes, estimulación del seno carotídco, presión sobre los globos oculares, estimulación peritoncal o inyección de material de contraste durante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de manera repentina la bradicardia o la asistolia causadas por colinésteres, inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros fánnacos parasimpaticomiméticos, lo mismo quc el paro cardiaco por estimulación eléctrica del vago.

La eliminación de la influencia vagal sobre el corazón causada por la atropina puede facilitar también la conducción AY. Este fánnaco acorta, además, el periodo refractario funcional del nodo AV, y pucde aumentar la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación o flúter auriculares. La atropina disminuye el grado del bloqueo cn algunos casos de bloqueo cardiaco de segundo grado (p. l!j. ,


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Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de lo.\" receptores mU.I"(·urínicos 161

bloqueo AV de Wenckebach), en los cuales la actividad vagal es un factor causal (como sucede en caso de intoxicación por digital). En algunos pacientes con bloqueo cardiaco completo, la atropina puede incrementar la frecuencia idioventicular; en otros, ésta se estabiliza. La atropina y escopolamina mejoran el estado clínico de los pacientes que tienen infarto incipiente de miocardio, al aliviar la bradicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AY. Circulación. A dosis clínicas, la atropina contrarresta por completo la vasodilatación periférica y la disminución aguda de la presión arterial que producen los colinésteres. En contraste, cuando se da de manera aislada, no es ni sobresaliente ni constante su efecto sobre los vasos sanguíneos y la presión arterial. Cabe esperar este resultado, porque la mayor parte de los lechos vasculares probablemente carezcan de inervación colinérgica importante, y las fibras simpáticas colinérgicas vasodilatadoras de los vasos que irrigan el músculo esquelético no parecen participar en grado considerable en la regulación normal del tono.

Las cantidades tóxicas de atropina, y en ocasiones las dosis terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos, sobre todo en las superficies cutáneas proclives al enrojecimiento (bochornos por atropina). Esta puede ser una reacción compensatoria que permite que la radiación de calor supere el incremento de la temperatura inducido por la atropina que puede acompañar a la inhibición de la sudación. No ha sido posible dilucidar el mecanismo de esta respuesta vascular anómala.

Vías respiratorias. El sistema nervioso parasimpático desempeña una función de primer orden en la regulación del tono broncomotor. Un grupo diverso de estímulos genera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que contribuye a la broncoconstricción. Las fibras vaga les hacen sinapsis con los receptores nicotínÍl'os y muscarÍnicos M1 de los ganglios parasimpátieos ubicados en las vías respiratorias, y los activan; las fibras posganglionares cortas descargan acetilcolina, que actúa sobre los receptores muscarÍnicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias. Las glándulas submucosas están inervadas también por las neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3 de manera predominante (Sames en Symposium, 1993). Aunque algunos agentes anticolinérgicos se emplearon con amplitud como broncodilatadores antes del advenimiento de la adrenalina en el decenio de 1920, los sustituyeron a continuación los agentes adrenérgieos y las metilxantinas. El tratamiento anticolinérgieo de la enfermedad de vías respiratorias se reactivó en gran medida gracias a la aparición del bromuro de ipratropio (Symposiurn, 1987; Gross, 1 988; Chapman, 1 990).

Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones de nariz, boca, faringe y bronquios y, por tanto, desecan las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción resulta especialmente notable cuando la secreción es excesiva y

es la base para el empleo de atropina y escopolarnina en la premedicación preanestésica. La propiedad de estos compuestos para reducir la frecuencia de aparición de laringospasmo durante la anestesia general parece deberse a inhibición de las secreciones de las vías respiratorias, que pueden desencadenar laringospasmo reflejo. Sin embargo, la depresión de la secreción mucosa y la inhibición de la depuración mucoeiliar son efectos adversos indeseables de la atropina en pacientes con enfennedad de vías respiratorias.

Los antagonistas muscarínicos tienen eficacia particular contra la broneoeonstricción producida por fármacos parasimpaticomiméticos como metacolina y anticolinesterasas. También antagonizan en parte la broncoconstricción inducida por histamina, bradieinina y prostaglandina

F2a. lo cual manifiesta al parecer la participación de las vías eferentes parasimpáticas en los reflejos bronquiales desencadenados por estos compuestos. La habilidad para bloquear de manera indirecta los efectos broncoconstrietores de los mediadores inflamatorios que se liberan durante las crisis de asma constituye la base para el empleo de agentes anticolinérgicos, junto con agonistas 13-adrenérgieos, en el tratamiento de esta enfermedad (Gross, 1988; cap. 28).

Thbo digestivo. El interés por las acciones de los antagonistas de los receptores muscarÍnicos en estómago e intestino culminó en su empleo como agentes antiespasmódicos en el control de trastornos gastrointestinales y de la úlcera péptica. Aunque la atropina puede abolir por completo los efectos de la ACh (y de otros fármacos parasimpaticomiméticos) del tubo digestivo, inhibe sólo de manera incompleta los efectos de los impulsos vaga les. Esta diferencia es particularmente notable con respecto a los efectos de la atropina sobre la motilidad del intestino. La sinapsis intestinal está inervada por fibras vagales preganglionares, no sólo con fibras colinérgicas pos ganglionares, sino también con una redecilla de neuronas intramurales no colinérgieas. Estas neuronas, que constituyen el plexo entérico, recurren a una gran diversidad de neurotransmisores, entre ellos 5-hidroxitriptamina (5-HT) y dopamina. Como las dosis terapéuticas de atropina no bloquean las reacciones a las hormonas gastrointestinales o a los transmisores neurohumorales no colinérgicos, la descarga de estas sustancias desde las neuronas intramurales puede seguir produciendo cambios de la motilidad. Asimismo, aunque la actividad vagal modula la descarga de histamina y la sccreción de ácido gástrico desencadenadas por la gastrina, las acciones de csta última pueden ocurrir de manera independiente al tono vagaL Los antagonistas de los receptores de histmnina 1 12 selectivos, y los antagonistas de los receptores muscafÍnicos MI selectivos, han sustituido a la atropina y a otros antagonistas no selectivos como inhibidores de la secreción de ácido (cap. 37).


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162 SecCIón 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

Secreción. La secreción salival es muy sensible a la inhibi· ción por los antagonistas de los receptores muscarínicos, que pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa indu· cida de manera parasimpática. La boca se seca, y quizá se tor· nen dificiles la deglución y el habla.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos reducen tam· bién la secreción gástrica. Estos antagonistas reducen en grado notable la secreción durante las fases cefálica y de ayunos. En contraste, sólo se inhibe en parte la fase intestinal de la secre· ción gástrica. No necesariamente se reduce la concentración de ácido, puesto que se bloquea la secreción de HCOJ-, lo mismo que la de H+. Las células gástricas que secretan mucina y enzimas proteolíticas se encuentran bajo una influencia vagal más directa que las células secretoras de ácido, y la atropina disminuye su función secretora. Motilidad. Los alcaloides de la belladona tienen efectos notables sobre la motilidad del tubo digestivo. Esto manifiesta el control motor parasimpático predominante del intestino; los impulsos nerviosos simpáticos tienen una función de menor importancia en la regulación fisiológica del tono y la motilidad. Los nervios para<;impáticos intensifican tanto el tono como la motilidad y relajan los esfinteres, con lo que favorecen el paso del quimo por el intestino. Sin embargo, el intestino posee un sistema complejo de plexos nerviosos intramurales que regulan la motilidad de manera independiente al control parasimpático; los impulsos del SNC modulan sólo los efectos de los reflejos intrínsecos. Algunas de las neuronas terminales de los plexos intramurales son neuronas colinérgicas excitatorias; otras son no colinérgicas que contienen aminas biógenas, péptidos y otros neurotransmisores.

Tanto en sujetos normales como en pacientes con enfermedad gastrointestinal, las dosis terapéuticas completas de atropina producen efectos inhibidores definidos y prolongados sobre la actividad motora de estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, que se caracteriza por disminución del tono, de la amplitud y de la frecuencia de las contracciones peristálticas. Se requieren dosis relativamente grandes para producir esta inhibición, al parecer porque el bloqueo concomitante de los receptores muscarínicos del plexo mientérico puede tener efectos opuestos a los generados por el bloqueo de los receptores del músculo liso. La atropina bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo digestivo inducida por los fánnacos parasimpaticomiméticos y los agentes anticolinesterásicos.

Otros tipos de músculo liso. VEas urinarias. Los estudios urográficos intravenosos indican que la atropina (1.2 mg por vía intravenosa) dilata pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga e incrementa la visibilidad de los riñones en el ser humano. La atropina disminuye el tono y la amplitud normales de las contracciones de uréter y vejiga y a menudo elimina la intensificación del tono ureteral inducida por fármacos. Vías biliares. La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser humano. Sin embargo, este efecto no suele bastar para superar o impedir el espasmo notable y el incremento de la presión de los conductos biliares que inducen los opioides. Los nitritos son más eficaces que la atropina a este respecto. La atropina no genera un efecto sostenido sobre el mecanismo del esfinter del colédoco en el ser humano. El vaciamiento de la vesícula biliar humana por reacción a una comida grasa se retrasa si previamente se

administra atropina. Hay pocas bases para el empleo de la atropina sola como antiespasmódico biliar. Utero. El músculo liso uterino se encuentra inervado por fibras parasimpáticas, pero es variable el efecto de los impulsos colinérgicos sobre la contractilidad de este órgano. De aquí que la atropina y escopolamina tengan por lo general efectos insignificantes sobre el útero humano. Aunque estos fármacos cruzan la barrera placentaria, al nacer el feto, éste no es afectado de manera adversa, y tampoco se deprime la respiración del neonato.

Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas de atropina o escopolamina inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas, y la piel se toma caliente y seca. La sudación puede deprimirse lo suficiente para que se eleve la temperatura corporal, pero sólo después de grandes dosis o a temperatura ambiente alta. Se consideró durante muchos años que la acción anhidrótica de la atropina y la estimulación del sudor por los agentes muscarínicos era una anomalía farmacológica, puesto que las glándulas sudoríparas se encuentran inervadas sólo por nervios simpáticos desde el punto de vista anatómico. De hecho, sin embargo, las fibras pos ganglionares son principalmente colinérgicas.

En lactantes y niños pequeños, dosis moderadas de alcaloides de la beIIadona pueden inducir "fiebre por atropina". En caso de intoxicación del lactante por atropina, la temperatura puede llegar a 43°C o más. Es indudable que la supresión del sudor es un factor de importancia en la producción de fiebre, sobre todo cuando es alta la temperatura ambiente.

Absorción, destino y eliminación. Los alcaloides de la belladona se absorben con rapidez en el tubo digestivo. Ingresan también a la circulación cuando se aplican de manera local en las superficies mucosas del cuerpo. Es limitada la absorción por la piel intacta, aunque se produce absorción eficaz en la región posauricular. Es mínima la absorción general de los antagonistas de los receptores muscarÍnicos que se administran por inhalación. Los derivados del amonio cuaternario de los alcaloides de la belladona se absorben mal después de una dosis oral (AliMelkkila y col., 1993); no obstante, algunos de estos compuestos pueden producir midriasis y cicloplejía cuando se aplican de manera local. La atropina tiene una vida media cercana a cuatro horas; el metabolismo hepático se encarga de la eliminación de cerca de la mitad de la dosis, y la parte restante se excreta sin cambios por la orina. Se encuentran indicios de atropina en diversas secreciones, entre ellas la leche de la madre.

Intoxicación por antagonistas de los receptores muscarínicos y otros fármacos anticolinérgicos. La ingestión deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de otras clases de fármacos con propiedades atropínicas es una causa de primera importancia de intoxicación o envenenamiento. Muchos agentes de bloqueo de los receptores HI de la histamina, lo mismo que fen0tiazinas y antidepresores tricíc1icos tienen actividad de bloqueo de los re-


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Capitulu 7 Agonistas y antagO/listus de lus receptores muscurinicos 163

ceptores muscarÍnicos y, a posología suficiente, pueden producir síndromes que incluyen aspectos de la intoxicación con atropina.

Entre los antidepresores tricíclicos, protriptilina y amitriptilina son los antagonistas más potentes de los receptores muscarínicos, con una afinidad por éstos que es aproximadamente la décima parte de la informada en el caso de la atropina. Como estos fánnacos se dan en dosis terapéuticas mucho más altas que la dosis eficaz de atropina, con frecuencia se observan desde el punto de vista clínico efectos antimuscarÍnicos (cap. 19). Además, la sobredosificación por intento suicida es un peligro para la población de pacientes que están recibiendo antidepresores. Por fortuna, la mayor parte de los antidepresores de aparición más reciente y los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina son mucho menos anticolinérgicos (Cusack y col., 1 994).

Lactantes y niños pequeños son sensibles en particular a los efectos tóxicos de los fármacos atropínicos. De hecho, muchos casos de intoxicación en niños han sido resultado de instilación conjuntival de fármacos atropínicos para la refracción oftálmica y en busca de otros efectos oculares. Estos son absorbidos por vía general desde la mucosa nasal después de haber atravesado el conducto naso lagrimal, o desde el tubo intestinal si se degluten. Se ha informado, en adultos, delirio o psicosis tóxicas, sin manifestaciones periféricas importantes, después de la instilación de gotas oftálmicas de atropina. En la bibliografla pediátrica se informa con amplitud de casos de intoxicación o envenenamiento con los compuestos de difenoxilato y atropina (LoMOTlL) que se emplean para tratar la diarrea. Se ha registrado, del mismo modo, que los preparados transdénnicos de escapo lamina que se emplean para tratar la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre todo en niños y ancianos (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988). Puede ocurrir intoxicación grave en niños que ingieren bayas o semillas que contienen alcaloides de la belladona. Los informes de envenenamiento por ingestión de té de semillas de estramonio datan de 1676 en Estados Unidos, y se describieron en ediciones anteriores de esta obra. No es infrecuente en la actualidad encontrar casos de envenenamiento por haber ingerido o fumado hojas de estramonio o de higuera loca (chamico).

Son infrecuentes las defunciones a causa de intoxicaciÓn.con atropina y escopolamina, pero ocurren ocasionalmente en niños, en quienes pueden ser letales las dosis de 10 mg o menos. Las reacciones idiosincrásicas son más frecuentes con la escopolamina que con la atropina y, en ocasiones, dosis terapéuticas ordinarias producen efectos alannantes. El metilbromuro de homatoprina se tolera bien a dosis mucho mayores que las empleadas para el tratamiento, y su toxicidad es apenas una quinta parte de la de atropina. En el cuadro 7-2, se encuentran las dosis de atropina que generan reacciones adversas o síntomas de sobredosificac ión. En los casos de gran envenenamiento con atropina, el síndrome puede durar 48 h u más. Además de los efectos

descritos en el cuadro 7-2, pueden ocurrir convulsiones. La depresión y el colapso circulatorio SOn manifiestos sólo cuando la intoxic&ción es grave ; disminuye la presión arterial, la respiración se vu�lve insuficiente y sobreviene peligro de muerte por insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma.

Sugiere el diagnóstico de intoxicación por atropina la parálisis generalizada de los órganos inervados por los nervios parasimpáticos. A fin de confirmar el diagnóstico, puede emplearse la anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyección intramuscular. Si no sobrevienen salivación, sudación e hiperactividad intestinal características, será casi segura la intoxicación por atropina o por un compuesto relacionado.

Deben iniciarse medidas para limitar la absorción intestinal sin retraso si el veneno se ingirió. En el tratamiento sintomático, un fármaco razonable es la fisostigmina. La inyección intravenosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en niños) elimina con rapidez el delirio y el coma causados por las grandes dosis de atropina. Como la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el paciente puede caer otra vez en coma en plazo de una a dos horas, por lo que quizá se requieran dosis repetidas (cap. 8). Si hay excitación notable y no se dispone de tratamiento más específico, el medicamento más adecuado para la sedación y el control de las convulsiones será el diazepam. Deben evitarse las grandes dosis, porque la acción depresora central puede coincidir con la depresión que ocurre de manera tardía en caso de envenenamiento atropínico. No deben administrarse fenotiazinas, porque su acción antimuscarínica tiende a intensi ficar la toxicidad. Quizá se requiera respiración artificial. Las bolsas de hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre, sobre todo en niños.

SUSTITUTIVOS SINTETICOS y SEMISINTETlCOS DE LOS ALCALOIDES

DE LA RELLADONA

Son varias las diferencias en las propiedades farmacológicas de los antagonistas de los receptores muscarínicos de tipo cuaternario, respecto de los alcaloides de la bclJadona descritos antes. Los compuestos con estructura de amonio cuaternario se absorben mal, y de manera errática, después de la administración oral (Ali-Melkkila y col.. 1993). Es también mala su penetración por la conjuntiva, de modo que la mayor parte de los compuestos del amonio cuaternarÍo tienen poca utilidad en oftalmología. Carecen por lo general de efectos centrales, porque no cruzan con facilidad la barrera hematoencefáJica. Los compuestos del amonio cuaternario suelen tener una acción un tanto más prolongada que los alcaloides de la belladona; se sabe poco sobre el destino y la excreción de la mayor parte de estos compuestos. Como la tasa entre la actividad de bloqueo ganglionar (nicotínica) y la de bloqueo muscarínico es mayor en el caso de los compuestos del amonio cuatcr-


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164 Sección JI Fármacos con acciunes en las uniones sinápticas y neuroefecturas

nario que en el de las aminas terciarias, pueden ocurrir efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como impotencia e hipotensión postural. La intoxicación con antagonistas de los receptores muscarínicos del grupo del amonio cuaternario quizá genere también bloqueo neuromuscular curariforrne que da por resultado parálisis respiratoria.

Se tiene la impresión clínica de que los compuestos del amonio cuaternario tienen un cfecto relativamente mayor en la actividad gastrointestinal, y de que las dosis necesarias para tratar los trastornos del tubo digestivo se toleran, en consecuencia, con mayor facilidad que las de otros medicamento de este tipo; se ha atribuido tal efecto al elemento adicional del bloqueo ganglionar. De todas maneras, la mayor parte de estos fármacos, al igual que la atropina, por 10 común controlan la secreción gástrica o la motilidad gastrointestinal sólo a dosis que producen también efectos adversos importantes a causa del bloqueo muscarínico en otros sitios.

Ipratropio. El bromuro de ipratropio (ArRovENr) es un compuesto del amonio cuaternario formado por la introducción de un grupo isopropilo en el átomo N de la atropina. En Europa se cuenta también con una sustancia similar, el bromuro de oxitropio; éste es un derivado del amonio cuaternario de la escopolamina formado por la introducción de un grupo etilo. De esta familia, el miembro de creación más reciente y de acción más broncoselectiva es el bromuro de tiotropio; de acción más duradera, en la actualidad éste es sometido a pruebas clínicas (Disse y col., en Symposium, 1993; Maesen y coL, 1993). A continuación, se muestran las estructuras del ipratropio y del tiotropio.

IPRATROPIO

TIOTROPIO

Propiedades farmacológicas. Se han publicado revisiones extensas de las propiedades farmacológicas del bromuro de ipratropio (Symposium 1986, 1987; Gross, 1988), Este fármaco produce efectos semejantes a los de la atropina cuando se administra cada uno de estos compuestos por vía parenteral. Tales efectos consisten en broncodilatación, taquicardia e inhibición de la secreción salival. Aunque un poco más potente que la atropina en estas acciones, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el SNC y tiene mayores efectos inhibidores de la transmisión ganglionar, semejantes a los de los otros antagonistas de los receptores muscarÍnicos del grupo del amonio cuaternario. Una propiedad inesperada y de importancia terapéutica del ipratropio es la falta relativa de acción sobre la depuración mucociliar, a diferencia del efecto inhibidor de la atropina; esta diferencia es manifiesta tras la administración local o parenteral y no ha podido ser explicada (Gross, 1988). De aquí que el empleo de ipratropio en pacientes con enfermedad de vías respiratorias se evite tanto que se incremente la acumulación de secreciones en las vías respiratorias inferiores, como el antagonismo de la intensificación de la depuración mucociliar inducida por los agonistas fJ-adrenérgicos que produce la atropina.

Cuando se inhalan soluciones de este fármaco, sus acciones se confinan casi por completo a la boca y las vías respiratorias. Incluso cuando se administra en cantidades muy superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cambios o ninguno en frecuencia cardiaca, presión arterial, función vesical, presión intraocular o diámetro pupilar. Esta selectividad es resultado de la absorción muy ineficaz del fármaco desde los pulmones o el tubo digestivo. El grado de broncodilatación producida por el ipratropio parece manifestar el nivel del tono parasimpático, complementado por la activación refleja de las vías colinérgicas producida por diversos estímulos. En individuos normales, la inhalación de ipratropio puede generar una protección virtualmente completa contra la broncoconstricción que origina la inhalación subsecuente de sustancias como dióxido de azufre, ozono, ácido cítrico nebulizado o humo de cigarrillo.

Sin embargo, quedan menos protegidos los pacientes con asma o hiperreactividad bronquial demostrable. Aunque el ipratropio reduce de modo notable la sensibilidad a la metacolina en sujetos asmáticos, se logra una inhibición más moderada de las reacciones a las cargas de histamina, bradicinina o prostaglandina F2"" y es poca la protección que ofrece contra la broncoconstricción inducida por 5-HT o los leucotrienos. La principal aplicación clínica del ipratropio está en el tratamiento de la enfenlledad pulmonar obstmctiva crónica; es menos eficaz en la mayoría de los pacientes asmáticos (Gross, 1988; Chapman, J 990). En el capítulo 28, se estudia el empleo terapéutico del ipratropio. Absorción, destino y eliminación. Se absorbe hacia el interior del organismo menos de 1 % de la dosis inhalada


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Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 165

de bromuro de ipratropio. Como sucede con la mayor parte de los fármacos que se proporcionan en aerosol, se deglute cerca de 90% de la dosis; el fánnaco no se absorbe en su mayor parte y aparece en el excremento. La escasa proporción absorbida desaparece del plasma con una vida media de casi tres horas. Después de la inhalación, suelen desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30 a 90 min, y Jos efectos importantes pueden persistir durante más de cuatro horas. Se analizan las propiedades farmacocinéticas del ipratropio en diversas revisiones y simposios citados con anterioridad. Al igual que el ipratropio, el tiotropío tiene efectos generales mínimos porque su estructura cuaternaria limita la absorción por las mucosas de las vías respiratorias y digestivas. Además, el tiotropio se disocia con lentitud extrema desde los receptores muscarínicos, lo cual da por resultado una vida media prolongada del complejo fijo (Bames en Symposium, 1995), Esto se manifiesta por actividad broncodilatadora prolongada y persistente.

Metilbromuro de escopolamina. El metilbromuro de escopolamina (metescopolamina, PAMINE) es un derivado del amonio cuaternario de la escopolamina y, por tanto, carece de las acciones centrales de esta última. Es menos potente que la atropina y se absorbe mal; sin embargo, su acción es más prolongada, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) actúa durante seis a ocho horas. Su empleo se ha limitado sobre todo a las enfermedades del tubo digestivo.

Metilbromuro de homatropina. El metilbromuro de homatropina es el derivado cuaternario de la homatropina. Es menos potente que la atropina en su actividad antimuscarínica, pero lo es cuatro veces más como agente de bloqueo ganglionar. Se surte en ciertos preparados de combinación cuya finalidad es aliviar el espasmo gastrointestinal.

Metantelina. El bromuro de metan telina (BANTHINE) se distingue de la atropina en que tiene una tasa particularmente alta de actividad de bloqueo ganglionar en relación con la actividad antimuscarínica. Su fónnula estructural es la siguiente:

METANTELlNA

Las dosis altas pueden generar impotencia, efecto causado rara vez por los fármacos puramente antimuscarínicos y que indica bloqueo ganglionar. Las dosis tóxicas pueden paralizar la reacción por bloqueo neuromuscul�r. En algunos pacientes se han observado inquietud, euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicóticas agudas a pesar de la penetración relativamente deficiente del

fánnaco al SNC. La duración de la acción de la metan telina es levemente más prolongada que la de la atropina, y los efectos de una dosis terapéutica (50 a 100 mg) duran seis horas. Una manifestación tóxica adicional no relacionada con las acciones de bloqueo es la aparición ocasional de erupciones cutáneas, entre ellas dennatitis exfoliativa.

Propantelina. El bromuro de propantelina (PRO-RANTHJNE) es similar, desde el punto de vista químico, a la metantelina (los sustitutivos etilo del átomo N cuaternario están sustituidos por grupos isopropilo). Sus propiedades farmacológicas son también semejantes a las de la metantelina, pero es dos a cinco veces más potente. De los antagonistas sintéticos de los receptores muscarínicos, es de los de mayor uso. Las dosis muy altas bloquean la unión neuromuscular esquelética. La dosis clínica ordinaria (15 mg) actúa durante cerca de seis horas.

Otros compuestos. Otros fármacos de esta categoría sonmetilbromuro de anisotropina (VALP1N), bromuro de c!inidio (QUARZAN; también en combinación con clordiazepóxido como LlBRAX y otros productos), g/ucopirrolato (RORiNUL; también administrado por vía parenteral en conjunto con anestésicos), yoduro de isopropamida (DARBID), bromuro de mepenzolato (CANTIL) y cloruro de tridihexitilo (PAfHILON). Un preparado que no se consigue en Estados Unidos es el metilsulfato de hexociclio (TRAL). Sus fórmulas estructurales aparecieron en ediciones anteriores de esta obra. Muchos de estos fármacos, al igual que los alcaloides de la belladona, se encuentran en gran número de productos que contienen sedantes, en algunos casos combinados con otros compuestos.

Antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas terciarias

Algunos fármacos de este tipo son de utilidad particular en of· talmología; se incluyen en esta categoría bromhidruw de homatropina (ISOPTO HOMATROPlNE) (derivado semisintético de la atro· pina; fig. 7-3), c!orhidratu de ciclopentolato (CYCLOGYL), y tropicamida (MYDRIACYL). Estas sustancias son preferidas en lugar de la atropina o de la escopolamina por su acción más breve. En el capítulo 65, se ofrece infonnación adicional sobre las propiedades oftalmológicas y los preparados de éstos y otros fármacos.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas terciarias logran acceso al SNC y, por tanto, se recurre a estos fárnlacos anticolinérgicos para tratar el parkinsonismo y los efectos adversos extrapiramidales de los fánnacos antipsicóticos. Los compuestos específicos que se emplean de manera pril1lonlial en estos trastornos sonmesilato de benztropina (COGENTIN) y clorhidrato de trihexifenidilo (ARTANE, otros compuestos). En el capítulo 22 se describen estos fánnacos.

Las ami nas terciarias que se emplean por sus propiedades antiespasmódicas son clorhidrato de dicic!omina (BENTYL y otros), clorhidrato de ox(fenciclimina (DAKICON), clorhidrato de flavoxato (URISPAS) y cloruro de oxihulinin(J (DITROPAN). Los dos últimos compuestos están indicados de manera específica en los trastornos urológicos. Estos productos parecen ejercer cierto efecto relajante directo inespecífico sobre el músculo liso. A dosis terapéuticas disminuyen el espasmo de tubo digestivo. vias bi-


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166 Sección II Fármacos con acciones en fas uniones sinápticas y neuroefecloras

liares, uréter y útero; con la oxibutinina se observan también efectos característicos de tipo atropínico sobre las glándulas salivales y el ojo.

Antagonistas selectivos de los receptores

muscarínicos

La pirenzepina es un fánnaco tricíclico de estructura semejante a la de la imipramina. La pirenzepina tiene selectividad por los receptores muscarínicos M I en relación con los receptores M2 y

M, (Dorje y coL, 1991; Caulfield, 1993). La telenzepina es un análogo de la pirenzepina que cuenta con mayor potencia y una selectividad semejante por los receptores muscarínicos MI. Ambos fánnacos se emplean en el tratamiento de la úlcera péptica en Europa, Japón y Canadá, pero ya no en Estados Unidos. Con dosis terapéuticas de pirenzepina, hay una incidencia relativamente baja de boca seca y visión borrosa. No se observan efectos centrales por la escasa solubilidad de este fánnaco en los lípidos y su penetración limitada en el SNC. En algunos estudios se ha demostrado, además, que pirenzepina y telenzepina tienen valor terapéutico en la bronquitis obstructiva crónica, al parecer por bloqueo de la broncoconstricción mediada de manera vagal (Cazzola y col., 1990). Se cree que el sitio de antagonismo de los receptores MI, tanto en el tubo digestivo como en las vías respiratorias, se encuentra en los receptores de los ganglios.

El AF-DX 116 es un análogo de la pirenzepina que difiere notablemente de ésta en sus propiedades fannacológicas. Su mayor afinidad es por los receptores muscarínicos cardiacos (M2). Manifiesta también cardioselectividad en seres humanos, y se encuentra en investigación para el tratamiento de las arritmias bradicárdicas (Schulte y coL, 1991). Las fónnulas estructurales de la pirenzepina y el AF-DX 116 son las siguientes:

H O \ #

(Q(:)g N oJ¡

() N I

CH, PIRENZEPINA

AF·DX 1 1 6

La metroctamina (véase más adelante) manifiesta mayor potencia que el agente AF�DX 116 sobre los receptores cardiacos Me, y es muy selectivo de receptores M2 en relación con los M3 (Melchiorre, 1990). Un derivado de este fármaco, la tripitamina, tiene la ventaja de distinguir también entre los receptores muscarínicos M2 y M4 (Maggio y col., 1 994).

�NH-(CH2)6-NH-(CH,)8-NH-(CH2)6-NH�

OCH3 CHaO

METROCTAMINA

HexahidrosiladifenidoJ y 4-DAMP son los compuestos de mayor selectividad por los receptores M3, según los estudios de receptores clonados expresados en células CHO (Dorje y coL, 199 1 ; Caulfield, 1993).

La himbacina es el fármaco de mayor utilidad para definir los subtipos de receptores muscarínicos M4. Los otros fármacos mencionados, entre ellos la pirenzepina, no distinguen a los receptores M4 de los subtipos, de los cuales son, por lo demás, selectivos (Caulfield, 1993).

APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

MUSCARINICOS

Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de situaciones clínicas, sobre todo para inhibir los efectos de la actividad del sistema nervioso parasimpático. La limitación principal del uso de los fármacos no selectivos sue· le ser el fracaso en lograr las reacciones terapéuticas deseadas sin efectos adversos concomitantes. Estos últimos no suelen ser graves, pero trastornan lo suficiente al paciente para disminuir su obediencia a la prescripción, en particular durante la administración a largo plazo.

En general. los sustitutivos sintéticos de la belladona se

emplean con mayor amplitud que los alcaloides naturales, aunque esta preferencia no encuentra siempre apoyo en las pruebas clínicas. Los antagonistas de los receptores muscarÍnicos selectivos de subtipo, con los que probablemente se seguirá contando, parecen los más promisorios para tratar síntomas clínicos específicos.

Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos solían ser los fánnacos más utilizados en el tratamiento de la úlcera péptica. Aunque estos compuestos pueden reducir la motilidad gástrica y la secreción de ácido por el estómago, las dosis antisecretoras producen efectos adversos intensos, como boca seca, pérdida de la acomodación visual, fotofobia y dificultad para orinar. Como consecuencia, ha sido muy mala la obediencia del paciente que recibe estos fármacos en el trata

miento de los síntomas de úlcera péptica durante tiempo prolongado.

El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y de la bomba de protones ha mejorado notablemente la eficacia de la terapéutica de la úlcera péptica (cap. 37). Estos compuestos producen pocos efectos indeseables y se consideran, por lo general, los más adecuados para inhibir la secreción de ácido gástrico. Hace poco se desarrolló una aplicación potencial de la pirenzepina para tratar la úlcera. Por su selectividad por los receptores muscarínicos MI. la pirenzepina ofrece con claridad una mejora notable sobre la atropina. En la actualidad, sin embargo,

tiene mayor utilidad comparar la eficacia y los efectos adversos de este medicamento con los de los agentes antagonistas de los receptores H2.

La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina (100 a ISO mg al día) produce, aproximadamente, el mismo porcentaje de cicatrización de úlceras duodenales que los bloqueadores H2 cimetidina o ranitidina; puede ser también eficaz para


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Capirulo 7 Agonistas y antagonistas dI! lo.\' receptores mu.\'carÍmco'\ 167

prevenir la recurrencia de úlceras. Aunque se dispone de datos menos extensos, se han obtenido resultados semejantes en el tratamiento de las úlceras gástricas. Ocurrió boca seca en 14% y visión borrosa en 2 a 5% de los pacientes tratados con pirenzepina, pero estos efectos adversos requirieron que se interrumpiera la administración del fánnaco en menos de 1 % de los pacientes. Los estudios en seres humanos han mostrado que la pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido gástrico que se produce como resultado de los estímulos neurales que inducen los agentes muscarínicos, lo cual se inclina a favor de la ubicación postulada de los receptores MI a niveles ganglionares. Cannine y Brogden ( 1 985) han revisado la eficacia terapéutica y las propiedades farmacológicas de la pirenzepina.

Se han empleado y recomendado también los alcaloides de la belladona y sus sustitutivos sintéticos en gran variedad de trastornos que se sabe, o se supone, influyen en el tono ("espasticidad") o la motilidad del tubo digestivo. Estos fármacos pueden reducir el tono y la motilidad cuando. se administran a las dosis máximas toleradas, y cabria esperar que fueran eficaces si el trastorno en cuestión se debiera, en realidad, a contracción excesiva del músculo liso, aspecto que suele quedar en duda. Se utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarínicos en el tratamiento del síndrome de colon irritable. Hay algunas dudas de que estos fármacos, a las dosis toleradas, sean más eficaces que el placebo; sin embargo, se están desarrollando antagonistas selectivos M3 para este trastorno, con la finalídad de lograr mayor selectividad de acción (Wallis en Symposium, 1 995).

Con fánnacos del tipo de la atropina, a menudo se controlan bien la hipermotilidad intestinal y el aumento de la frecuencia de las evacuaciones que acompañan a la administración de agentes antihipertensores, como guanetidina. Quizá reaccione al tratamíento de este tipo la diarrea que en ocasiones acompaña a los trastornos irritativos de la parte baja del intestino, como las disenterías leves y la diverticulitis, Sin embargo, la respuesta es mala en alteraciones más graves, como disenterías por salmoneIas, colitis ulcerosa y enteritis regional.

Los alcaloides de la belladona y los sustitutivos sintéticos de éstos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, como la que ocurre en la intoxicación con metales pesados y el parkinsonismo. Son también útiles para bloquear la salivación en pacientes incapaces de deglutir a causa de obstrucción esofágica por tumores o estrecheces. La posología debe ajustarse con mucho cuidado para evitar que se reduz.ca la secreción a un punto en el que la boca seca se convierta en un problema.

Aplicaciones en oftalmología. Se logran efectos limitados al ojo mediante administración local de antagonistas de los receptores muscarínicos para producir midriasis y cic1oplejía. No se logra la cíc10plejía sin idríasís, y requiere concentraciones más altas o aplicación más prolongada de un compuesto detenninado. Con frecuencia se necesita midriasis para el examen concienzudo de la retina y el disco óptico, 10 mismo que para tratar la iridociclitis y la queratitis. Los midriáticos de la belladona se pueden combinar con mióticos para romper las adherencias entre iris y cristalino, o para prevenir su desarrollo. Quizá se requiera cicloplejía completa para tratar la iridociclitis y la coroiditis, lo mismo que para la medición precisa de los errores de refracción. Cuando se requiere cic10plejía completa, se prefieren sustancias como atropina o escopolamina, que son más efi-

caces, a fármacos como el cic1opentolato y la tropicamida. En el capítulo 65, se ofrecen detalles sobre los fármacos empleados a

menudo y la duración de su acción.

Vías respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la belladona y sus sustitutivos reducen la secreción de las vías respiratorias tanto superiores comO inferiores. Este efecto sobre la nasofaringe puede brindar cierto alivio sintomático a la rinitis agudé que conlleva coriza o fiebre del heno, aunque este tratamiento no afecta la evolución natural del trastorno. Es probable que la contribución de los antihistamínicos empleados en las combinaciones "contra el resfriado" se deba, de manera primordial, a sus propiedades antimuscarínicas, salvo en los trastornos que tienen una base alérgica. Los alcaloides de la belladona pueden inducir dilatación bronquial, y antes se empleaban a menudo como remedios contra el asma bronquial. Parecen tener efectos beneficiosos cuando la ebstrucción de las vías respiratorias es un fenómeno relacionado con la bronquitis crónica o el enfisema. Sin embargo, cuando se administran por vía general, la mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarínicos reduce el volumen de la secreción bronquial, lo cual puede dar por resultado disminución de la fluidez y espesamiento subsecuente de las secreciones residuales. Este material viscoso es dificil de retirar del árbol respiratorio, y su presencia puede obstruir en grado peligroso el flujo de aire y predisponer a infección.

El bromuro de ipratropio no genera efectos adversos en la depuración mucociJiar, a diferencia de la atropina y otros antagonistas muscarinicos. Por tanto, se pueden explotar con seguridad sus propiedades anticolinérgicas al tratar la enfermedad reversible de las vías respiratorias. En muchos casos el bromuro de ipratropio resulta más eticaz que los agonistasfJ-adrenérgicos en el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en quienes el único componente reversible suele ser el tono colinérgico), pero menos eficaz que los agonista<; ,B-adrenérgicos para tratar el asma (en la que se producen otros broncoconstrictore:s) (Chapman, 1990). El bromuro de ipratropío puede ser útíl como broncodilatador en nebulizaciones en caso de exacerbaciÓn aguda del asma, pero siempre se debe dar junto con un agonista /J-adrenérgico. En el capítulo 28 se describe con mayor profundidad el empleo terapéutico del bromuro de ipratropio.

Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas de los receptores muscannicos tienen aplicación clínica limitada. Por 10 general, estos compuestos se emplean 'en las unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves. La atropina es un antídoto específico del colapso cardiovascular que puede resultar de la administración imprudente de un colinéster, o de un inhíbidor de la colinesterasa. Se emplea también para antagonizar la disminución vagal retleja de la frecuencia cardiaca.

La atropina puede ser útil en la terapéutica inicial de pacien� tes que sufren infarto agudo del miocardio en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o noda!: La bradi. cardia sinusal es la arritmia que más se observa durante el infar� to agudo de miocardio, sobre todo el de las paredes inferior o

posterior. Ciertas pruebas experimentales y clínicas sugieren que la bradicardia puede ser beneficiosa para limitar el tamaño del infarto, y proteger al miocardio isquémico de las arritmias y la


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168 Sección 11 F,írmacos con acciones en las uniones sinó.pticas y neuraefecloras

fibrilación ventriculares (De Ferrari y col., 1 994). Por otra parte, la bradicardia grave quizá genere hipotensión, y los pacientes con tono vaga! muy alto pueden desarrollar bloqueo AV La atropina previene el deterioro clínico ulterior en estos casos, al restablecer la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para conservar el estado hemodinámico suficiente, y eliminar el bloqueo nodal AV La posología debe ajustarse con mucho cuidado; las dosis demasiado bajas pueden producir bradicardia paradójica (véase antes), en tanto que las excesivas producirán taquicardia que puede extender el infarto al incrementar la demanda miocárdica de oxígeno.

En ocasiones, la atropina resulta útil para reducir la bradicardia grave y el síncope que acompañan al reflejo hiperactivo del seno carotídeo. Tiene poco efecto sobre la mayor parte de los ritmos ventriculares. En algunos pacientes puede eliminar las contracciones ventriculares prematuras ca.racterísticas de una frecuencia auricular muy baja. Reduce también el grado de bloqueo AV cuando el tono vagal incrementado es un factor de primer orden en el defecto de la conducción, como el bloqueo AV de segundo grado que origina a veces la digital. La atropina se emplea también con fines diagnósticos para valorar el control autonómico de la función de los nodos SA y AY.

Sistema nen:ioso central. Durante muchos años, los únicos fármacos útiles para el tratamiento del parkinsonismo eran los alcaloides de la belladona y, a continuación, los sustitutivos sintéticos de aminas terciarias_ En la actualidad, la terapéutica preferida consiste en administrar levodopa o ésta junto con carbidopa, pero en algunos pacientes puede requerirse un tratamiento alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores muscarínicos (cap. 22). Se ha demostrado que los fármacos de actividad central, como la benztropina, son eficaces para prevenir las distonías o los síntomas parkinsonianos en pacientes tratados con farmacos antípsicóticos (Arana y col., 1988; cap. 18). Se ha informado que la instilación de una dosis baja del antagonista rnuscarínico tropicamida �n los ojos de los sujetos con probable diagnóstico de enfermedad de Alzheimer pone de manifiesto hipersensibilidad notable para la dilatación pupiíar (Scinto y col., 1994). Este inexplicable "detector" de la enfermedad, aún por probar pero con la ventaja de no ser lesivo, puede brindar indicios relacionados con los cambios en la sensibilidad de los rer;eptores que caracterizan al trastomo. �

Los alcaloides de la beHudona se encuentran entre los primeros fármacos que se emplearon para prevenir cinetosis (mal del viajero). La escopolamina es el agente profiláctico más eficaz para tTatar exposiciones breves (cuatTo a seü, horas) a movimiento intenso, y probablemente para exposiciones de hasta varios días. Todos los fármacos empleados para combatir la cinetosis deben administrarse de manera profiláct;ca; son. mucho menos eficaces después que se desarrolla náusea o vómito. Ha resultado muy útil para prevenir este trastorno un preparado para la administración transdérmica de escopolamina (TRANSDERM SCOP). El fármaco se incorpora en una unidad adherente de muchas capas que se aplica sobre la región mastoidea posauricular. La absorci.ón del fármaco es especialmente eficaz en esta región. Para lograr efectos óptimos, la aplicación debe efectuarse por lo menos cuatro horas antes que se requiera el efecto antiemético. La duración de la acción de este preparado es de cerca de 72 h, durante las cuales se liberan aproximadamente 0.5 mg de escopolamina. Es frecuente la boca seca, no es rara la somnolencia,

y se produce visión borrosa en algunos individuos. Se han informado también crisis psicóticas infrecuentes, pero graves (Wilkinson. 1987� Ziskind, 1988).

Está disminuyendo el empleo de la escapo lamina como tranquilizante y para la amnesia en diversas circunstancias, entre ellas el trabajo de parto. Cuando se administra en presencia de dolor o ansiedad intensos, por sí sola puede inducir crisis de conducta incontrolable.

Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se emplearon a menudo para inhibir la salivación y las secreciones excesivas de las vías respiratorias, inducidas por la administración de anestésicos generales; también era útil su acción broncodilatadora concomitante. El uso creciente de anestésicos relativamente no irritantes ha eliminado, de hecho, esta aplicación de los antagonistas de los receptores muscarínicos_ La escopolamina puede contribuir a tranquilizar al paciente y a la amnesia. A menudo se da atropina para prevenir los reflejos vagales inducidos por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se emplea también con neostigmina para contrarrestar los efectos parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza para anular la relajación muscular después de una intervención quirúrgica (cap. 9). En ocasiones, se han producido arritmias cardiacas graves, quizás a causa de la bradicardia inicial generada por la atropina combinada con los efectos colinomiméticos de la neostigmina.

Vias genitourinarias. Se ha utilizado con frecuencia atropina con un opioide para tratar el cólico renal, con la esperanza de que relaje al músculo liso ureteral; sin embargo, como sucede en el cólico biliar, probablemente no contribuya en mayor grado a aliviar el dolor. Los alcaloides de la belladona y diversos sustitutivos sintéticos pueden disminuir la presión intravesical, incrementar la capacidad de la vejiga, y reducir la frecuencia de las contracciones de esta última al antagonizar el control parasimpático de este órgano. El bloqueo es menos completo que en muchos otros órganos, pero se ha tomado como base para el empleo de estos compuestos en caso de enuresis en niños, sobre todo cuando se pretende lograr un incremento progresivo de la capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de paraplejía espástica, y para incrementar la capacidad de la vejiga en trastornos en los que la irritación ha originado hipertonicidad (Wein, 1991). Sin embargo, no se ha establecido que los antagonistas de los receptores muscarínicos hagan una contribución importante al tratamiento de ninguno de estos trastornos. La oxibutinina parece eficaz para tratar diversos padecimientos caracterizados por vejiga inestable (Kirkali y Whitaker, 1987), pero tiene una actividad anticolinérgica relativamente menor, y mayor actividad antiespasmódica que la atropina.

Anticolinesterasas e intoxicación por hongos. En el capítulo 8 se analiza el empleo de la atropina a grandes dosis paTa tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticolinesterásicos. La atropina se puede emplear también para antagonizar los efectos parasimipaticomiméticos de la neostigmina u otras anticolinesterasas que se utilizan en la terapéutica de la miastenia grave, No interfiere con sus convenientes efectos a nivel de la unión neuromuscu\ar esquelpüca, y üene utilidad particular al principio del tratamiento, antes que se desarrolle tolerancia a los efectos muscarínicos colaterales.


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Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de (os receptores muscarínico.\ 169

Como ya se mencionó, la atropina tiene sólo utilidad como antídoto contra los síntomas de la intoxicación por hongos a causa del alcaloide colinomimético muscarina que se encuentra en algunas especies de éstos.

PERSPECTIVAS

La disponibHidad de cDNA que codifican cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos ha facilitado el desarrollo de agentes selectivos de subtipo. En la actualidad,

se encuentran en pruebas clínicas los agonistas muscarínicos selectivos desde el punto de vista funcional, para su empleo en el tratamiento del trastorno intelectual propio de la enfennedad deAlzheimer; estos compuestos pueden carecer de los efectos adversos de la estimulación concomitante de los receptores muscarínicos presinápticos que inhiben la descarga endógena de accti1colina. Asimismo, los antagonistas de los receptores muscarínicos selectivos de subtipo parecen promisorios en diversos terrenos terapéuticos; por ejemplo, como broncodilatadores y para el

tratamiento del síndrome de colon irritable.

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Capitulo 07

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