CANCER Y TERAPIA

QUIMIO-PREVENCION

Milton J. Crosby GranadosQuímico Farmacéutico

M.Sc. /PhD. Profesor Asociado

Departamento de FarmaciaUNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

Mayo, 2014

MEDICINA PREVENTIVA MEDICINA

CURATIVA

PRINCIPIOS DE FARMACOTERAPIA

BASE FARMACOLOGICA:AREAS DEL CONOCIMIENTO

Químico FarmacéuticoCuidado de la saludToxicólogoDesarrollo de Medicamentos

AcademiaIndustriaMedicinaConsejería

BIOQUIM

ICA

QUIMIC

A

GENETICABIOLOGIA CELULAR

FISIOLO

GIA

MEDICINA

NE

UR

OC

IEN

CIA

SB

IOL

OG

IA M

OL

EC

UL

AR

Km[S]

Vi

Vmax

Enzima normal

Inhibición competitiva, Vmax igual diferente Km

Inhibición no competitivo, Km igual diferente Vmax

INHIBICION ENZIMATICA

Enzima no inhibida

Baja concentración de inhibidor competitivo

Alta concentración de inhibidor competitivo

1/Vmax (independiente de concentración de inhibidor)

-1/Km (no inhibida)

-1/Km (Inhibida)

Inhibición Competitiva

1/V0,s-1 M-1

1/[S],M-1

INHIBICION ENZIMATICA COMPETITIVA

INHIBICION ENZIMATICA NO COMPETITIVA

Enzima no inhibida

Baja concentración de inhibidor no competitivo

1/Vmax (No inhibido)

-1/Km (Inhibida)

Inhibición No Competitiva1/V0, s-1 M-1

1/[S],M-1

Alta concentración de inhibidor no competitivo

-1/Km (no afectada por inhibidor)

BLANCOS TERAPÉUTICOS POR CLASE BIOQUÍMICA

Enzimas47%

Canales Iónicos7%

Transportadores4%

Receptor nuclear4%

DNA1%

Integrinas1%

Misceláneos2%

Otros receptores4%

GPCRs30%

Enzimas CYP8% Zn-Peptidasas

16%

Fosfo-diestearasas

12%

Proteasas20%Kinasas

40%

Otras4%

ENZIMAS BLANCO DE MEDICAMENTOS

FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER

▪ Agentes Físicos Radiaciones Ionizantes

(adiación U.V. / Rayos X /Radiación nuclear)

▪ Agentes Químicos Xenobióticos (Medicamentos / Aminas /

Hidrocarburos aromáticos).

▪ Agentes biológicos Hormonas (Andrógenos / Progestágenos)

Metabolismo oxidativo (Lípidos)

Virus y Bacterias (HPV / HBV / HTLV / EBV / Helicobacter pylori / Mycobacterium

tuberculosis)

INCIDENCIA DE CANCER

COLON

PANCREAS

RECTO

ESOFAGO

ESTOMAGO

VESICULA

HIGADO

INTESTINO DEGADO

PERITONEO

OTROS DIGESTIVOS

NU

MER

O D

E D

IAG

NO

STIO

COS

FACTORES DE RIESGO EN DESARROLLO DE CANCER

Smoke Envejecimiento Infección PoluciónExposición a

radiación

Ocupación(Minería, Trabajo con

metales pesados)

Humo de cigarrillo

Consumir tabaco

Historia familiar

Punto de control

Punto de controlPunto de control

Punto de control

Punto de control

FASES DEL CICLO DE DIVISON CELULAR

CANCER ASOCIADO A FACTORES PREVENIBLES

Cigarrillo

Sobre peso y obesidad

Dieta

Sedentarismo

Profesional

Viral

Familiar

Alcohol

Radiación ionizante

Prescripción de medicamentos

Factores reproductivos

Polución ambiental

CARCINOGENO DE ACCION DIRECTA CARCINOGENO DE ACCION INDIRECTA

ß-propionolactona

Etilmetano sulfonato (EMS)

Dimetil sulfato (DMS)

Mostaza nitrogenada

Metil notroso-urea (MNU)

Benzo [a] pireno(3,4-benzopireno)

Dibenzo [a,h] antraceno

2-Naftilamina

Dimetilnitrosamina

Cloruro de vinilo

2-Acetilaminofluoreno

Safrol

Aflatoxina BAspegillus flavus

COMPUESTOS CARCINOGENICOS

Aspegillus flavus

Cigarrillo

AhumadoBenzo [a] pireno

Aflatoxina B1

Benceno Benzo [a] pireno

NNK

4-ABP

Formaldehído

Acetaldehído

1,3 butanodieno

Cáncer de escroto

Cáncer Hepático

Cáncer de seno y pulmón

Exposición humana Tipo de carcinógeno Enfermedad

CARCINOGENESIS QUIMICA

Aflatoxina Aflatoxina-2,3-Epoxido

OxidasaCitocromo p450

Carcinógeno conjugado a Guanina

sobre el DNA

ACTIVACIÓN DE PRO-CARCINOGENOS POR METABOLISMO OXIDATIVO CYP-450

EFECTOS DEL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS SOBRE LA FISIOLOGIA

CELULAR

Xenobiotico

Intermediarios reactivos

Unión covalente a proteínas

Daño de DNA

Mutación

Malignidad

Excreción

Citotoxicidad Neoantigenos

Inmunotoxicidad

Reparación deDNA

Reacciones de fase II(Conjugación)

Oxidación/reducción

Metabolito inactivo

Unión covalente a DNA

Reacción con O2

Radicales libres

Interacción con lípidos

Lipoperoxidación

Oxidación

Promoción y progresión

Exposición HPA, NNK y otros carcinógenos

Aductos de DNA

Inducción de mutaciones y otras alteraciones: RAS, MYC, P53, p16, RB y otros genes importantes

Cáncer

Absorción agentequímico

Activación metabólica Persistencia

Excreción Reparación de DNA

Apoptosis

Detoxificación metabólica

PASOS EN EL DESARROLLO DE CÁNCER ASOCIADO A COMPUESTOS QUIMICOS

DESARROLLO TUMORAL

Activación de factores Constitutivos

• NF-kß• Genes supresores de tumores

Sobre expresión de

• Oncogenes.• HER2.• Factores de crecimiento.• Receptor de factores de crecimiento• Factores de supervivencia•Ciclina D1

Sobre expresión de

• Metaloproteinasa.• Cicloxigenasa - 2.• Moleculas de adhesión.• Quimokinas.• TNF-

Células Normal

Células Tumoral

Crecimiento Tumoral

Metástasis Tumoral

Transformación Proliferación Invasión

FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER: MECANISMO

▪ Agentes físicos:Daño irreversible en material genético y otras estructura

celulares

- Entrecruzamiento

- Rompimiento

- Formación de radical libre

FACTOR DE RIESGO FISICO -QUIMICO

CONTAMINACION AMBIENTAL

CIGARRILLORADIACIONIONIZANTE

METABOLISMO

INFLAMACION

LEUCOCITOS

Mitocondria

AIRE

LUZUV

DAÑO DNA

PROCESO DE FORMACION DE RADICALES LIBRES

FACTORES ASOCIADOS A LA PRODUCCION DE RADICALES

LIBRES

Radiación (Luz UV, Rayos-X, Rayos gamma)

Quimio-terapéuticos, químicos y medicamento

Toxinas ambientales

DietaComida a la brasa

Cigarrillo

InflamaciónReacción oxidativa

Macrófagos(Mieloperoxidasa)

Xantina oxidasa

Reacción citoromo CYP450

Ciclos redox

Reacciones de autooxidación

Cadena de transporte de Electrones mitocondrial

Oxidasa NADPHLipoxigenasa

Prostaglandina sintetasa

Metales de transición

ORIGEN EXOGENO ORIGEN ENDOGENO

DAÑO DE LA RADIACION SOBRE EL DNA

Rompimiento de puente de hidrogeno Rompimiento doble cadena

Perdida de bases

Substitución de bases

Entrecruzamiento

Rompimiento de cadena simple

Dimero de pirimidina

Entrecruzamiento DNA

Entrecruzamiento de Proteínas

EFECTO PATOLOGICO DE RADICALES LIBRES

RADICALES LIBRES

Envejecimiento Cáncer Infarto

Aterosclerosis

Trauma

Hiperoxia

Cataratogenesis

Daño en retinaDaño hepáticoDisfunción sexual

Periodontitis

Vasoespamo

Dermatitis

Asma

Artritis

DAÑO POR RADICALES LIBRES

ENZIMAS INTRACELULARES

▪ Glutatión peroxidada

▪ Catalasa

▪ Superoxido dismutasa

ANTIOXIDANTES ENDOGENOS

Y EXOGENOS

Degradación de radicales libre (secuestrante)

▪Vitamina A

▪Vitamina C

▪Vitamina E

▪Cisteína

▪Glutatión

▪Selenio

▪Ceruloplasmina

▪Transferrina

RESPUESTA INFLAMATORIA Y CANCER

Fosfolípidos de membrana

Acido Araquidónico

Cox-1 Cox-2Lipoxigenasa Citocromo P450

Leucotrienos Acido lipoxiaraquidonicoA. hidroxi -

eicosatetraeinoicio

PGE2Suprime actividad

antitumoral

PGI2Quimio-protectorantimetastasico

TXA2, PGD2, PGF2a

PGES PGIS

Constitutivo Inducible

RESPUESTA AL ESTRÉS AGUDO

Factores endógenos Factores exógenos

Incremento en concentración de hormonas antagonistas

(Glucagon, epinefrina, cortisol,Hormona de crecimiento, norepinefrina)

Medicamentosormonas antagonistas(Glucocorticodies, catecolaminas)

Incremento en citokinas Metabolismo oxidativo Metabolismo no oxidativo

Incremento en resistencia a insulinaAdipocitokinas Resistina Adiponectina

NutriciónNutrición parenteralNutrición enteral

OtrosDiálisis / CVVHInmovilización

Híper-glicemia Aguda

Estimulo

GlándulaAdrenal

Mineralocorticoides

ESTRES A CORTO PLAZO

1. Glycogenolisis: incremento de glucosa sanguínea

2. Incremento de presión arterial

3. Incremento frecuencia respiratoria

4. Incremento de rata metabólica

5. Cambio de flujo sanguíneo, incrementado anormalidad y disminución de actividad digestiva y renal

ESTRES

Glucocorticoides

ACTH

ACTH

Medula Adrenal

Córtex adrenal

Riñón

Impulsonervioso

Medula espinal

Neuronal

Epinefrina ynorepinefrina

ESTRES A LARGO PLAZO

1. Retención de sodio y agua

2. Incremento de volumen sanguíneo y presión arterial

1. Proteolisis y lipólisis, incremento de gluconeogenesis, incremento de glucosa sanguínea

2. Alteración de respuesta inmune

Hipotálamo

Liberación hormonal

Pituitaria anterior

Vaso sanguíneo

Córtex adrenal

GLANDULA ADRENAL Y CONTROL DEL ESTRÉS

Neuronal

Medula Adrenal

PREVENCION DEL CANCER

Agentes para prevención primaria en el desarrollo inicial del cáncer, o para quimio prevención secundaria cuando se requiere prevenir la recurrencia de la enfermedad.

Agentes para quimio prevención actúan por dos vías: (i) Bloqueando o metabolizando un carcinógeno, (ii) Actuando directamente sobre el tumor, para disminuir su crecimiento.

Retinoles (Vitamina A). Integridad de mucosa, antioxidante

Vitamina B6 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición,

pero no recurrencia.

Vitamina C Captador radicales libres y previene formación de aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).

ESTADOS DE LA CARCINOGENESIS Y

OPOTUNIDAD DE INTERVENCION

Pasos en Carcinogenesis Tipo de Inhibidor

Exposición ambiental/Factores externos

Formación de carcinógeno y absorción

Reacción con blancos celulares,Daño de DNA, mutagénesis

Manifestaciones neoplásicas

Inhibidor que previene la formación /absorción de carcinógeno

Agente bloqueante

Agente supresor

QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA

Retinoles (Vitamina A). Integridad de mucosa, antioxidante

Vitamina B6 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición,

pero no recurrencia.

Vitamina C Captador radicales libres y previene formación de aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).

Vitamina E Captador de radicales libre, inhibe formación de nitrosaminas.

NAIDS Bloqueo síntesis prostaglandinas (Indometacina / Celecoxib), reducen progresión tumoral.

Difluorometil-ornitina Bloqueo de la ornitina decarboxilasa.

Estatinas Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.

▪ Vitamina A (Retinoides)

▪ Vitamina B6 (Piridoxinas)

▪ Vitamina C

▪ Vitamina E (Tocoferoles)

▪ NAIDSs

▪ DFMO

QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA

▪ Antibióticos

▪ Oltipraz

▪ Isotiocianatos

▪ Estatinas

Agentes con evidencia Clínica Agentes con evidencia Preclínica /Epidemiológica

Erik Busby et al. Chemoprevention for Bladder Cancer. The Journal of Urology. 2006

TRANSDUCCION DE SEÑAL Y EXPRESION GENICA

AT

PA

MP

cActivación metabolismo

Expresión génicaIncremento actividad metabólica

Na+/ H+

Na+/ H+

FACTOR QUIMOTACTICO

RECEPCION TRANSDUCCION RESPUESTA

FACTORES DE RIESGO EN CANCER DE PROSTATA

▪ Procesos inflamatorios y oxidativos juegan un papel importante.

▪ Sustancias anti-inflamatorios y antioxidantes contrarrestan el daño inducido por los procesos inflamatorios y oxidativos.

▪ Carcinógenos provenientes de carne sobrecalentada inducen infamación crónica de prostata.

▪ Uso de métodos alternativos de cocción para productos cárnicos e incremento en ingesta de vegetales minimiza el daño de los pro carcinógenos.

▪ Azúcar es la principal fuente de energía y estimula producción de insulina, la cual esta asociada con incremento de riesgo de diabetes y cáncer de próstata.

▪ Licopenos Tomates / Patilla.

▪ Carnes rojas Estrés oxidativo; andrógenos (reducción).

▪ NSAIDs Celecoxib, aspirina (antioxidantes).

▪ Selenio Antioxidante y reducción de producción de andrógenos.

▪ Toremifeno Anti-androgenico; efecto estrogenico.

▪ Finestaride Inhibidor de 5-Reductasa tipo 2

▪ Dutasteride Inhibidor de 5-Reductasa tipo 1 y 2

▪ Estatinas Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.

QUIMIO-PREVENCION EN CANCER DE PROSTATA

Thompson, I.A. Chemoprevention of Prostate Cancer: Agents and Study Designs. The Journal of Urology. 2007

AGENTES BLOQUENATES Y SUPRESORES DE CARCINOGENESIS

Detoxificación

CélulaNormal

Activación metabólica

Carcinógeno terminal

Detoxificación Procarcinógen

oSecreción

Iniciación(1-2 días)

Células preneoplásica

Células neoplásica

Células iniciada

Promoción(> 10 años)

Progresión(> 1 años)

Agente retardante de cáncerAcido elagicoIndol-3-carbinolSulforafanoFlavonoides

Agente supresor de cáncerß-CarotenoCurcumaGenisteinaResveratrol6-GingerolCapsaicinaEpigalocatequina

ESTRUCTURA DE COMPUESTOS QUIMICOS PRESENTES EN ALIMENTOS CON POTENCIAL QUIMIOPEVENTIVO

ESTRUCTURA DE MEDICAMENTOS UTILES EN QUIMIOPREVENCION DEL

CANCER

EFECTO DE INHIBIDORES COX-2 EN CANCER DE

COLON

Reducción en producción de PGE2.

Disminución en adhesión celular.

Descenso la concentración de BCL2.

Incremento en expresión en receptor TGFß2

Expresión de proteína E-cadherina

QUIMIOPREVENCION Y CANCER DE SENO

Estado saludable

Estado Precanceroso

Estado Preclínico

Estado Clínico

Detección de tumorIniciación

< Prevención > < Quimio-supresión > < Tratamiento

ProgresiónPromoción

Respuesta a estimulo hormonal positivo o negativo

INHIBIDORES DE AROMATASA

Inactivadores esteroidales Sustrato para andrógenos

Examestano Formestano Androstenediona

Inhibidores No-esteroidales

AnastrozolLetrozolAminoglutetimida

INHIBIDORES DE LA AROMATASA

Exemestane (Aromasin®)

Letrozole (Femara®)

Anastrozole (Arimidex®)

Inhibición síntesis de hormonas sexuales.

Disminuye la respuesta de la célula tumoral a estrógenos.

Detención del proceso de proliferación celular

AGENTES BLOQUEADORES DE RECEPTOR DE

ESTROGENO

▪ Tamoxifen

Efecto estrogenico (epitelio uterino) y antiestrogenico (epitelio mamario) dependiendo del tejido blanco.

▪ Raloxifeno

Mayor seguridad y menor efecto estrogenico que tamoxifen.

▪ Activadores de síntesis de glutatión (GSH)

N-acetil cisteina / Oltipraz

BIOSINTESIS Y METABOLISMO DE

ESTROGENOS