Química Inorgánica Medicinal: de Paracelso al cis-Platino…y algo ...
Cáncer y Química Medicinal - Quintosfarma09's Blog · •Quelante de hierro •Fase I Pedro...
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR1
Antimetabolitos
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR2
Antimetabolitos
• Análogos de compuestos endógenos que interfieren en la formación y utilización de los mismos
• Inhiben rutas metabólicas esenciales– Síntesis ADN/ARN:
• competencia enzimas
• incorporación a ácido nucleico(inhibe función normal e induce apoptosis)
Especificidad????
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR3
Antimetabolitos
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR4
Inhibidores de biosíntesis de 2’-deoxiribonucleótidos por ribonucleótido reductasa
• Ribonucleotido-5’difosfato
• Precursor inmediato de bases de ADN
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Inhibidores de biosíntesis de 2’-deoxiribonucleotidos por ribonucleótido reductasa
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR5
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Inhibidores de biosíntesis de 2’-deoxiribonucleotidos por ribonucleótido reductasa
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR6
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR7
Inhibidores ribonucleótido reductasa – neutralización de radical tirosilo
• Inhibidor más conocido es la hidroxiurea(especifico de fase S).
– También es radiosensibilizador.
• “Quenchea” el radical tirosilo.
• Importante en síndromes mieloproliferativos.
• Genera óxido nítrico (vasodilatador)
• Óxido nítrico contribuye a efecto antitumoral
– reacciona con el radical tirosilo
H2N NH
OH
O
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR8
Inhibidores ribonucleótido reductasa – neutralización de radical tirosilo
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Nuevos inhibidores ribonucleótido reductasa –neutralización de radical tirosilo
• Neutraliza el radical tirosilo
• Quelante de hierro
• Fase I
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR9
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR10
Inhibidores ribonucleótido reductasa –Análogos
• Modificados en C’2. por qué?
• Muchos se unen covalentemente a la enzima
• Tezacitabina: prodroga
– MK: fosforilación intracelular
une irreversiblemente a RNR (difosfato)
une a ADNterminación (trifosfato)
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR11
Inhibidores ribonucleótido reductasa –Análogos
• Gemcitabina:
– Inhibe ADN polimerasa y RNR
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR12
Inhibidores de biosíntesis de uracilo
• Construcción del heterociclo:
Carbomoilación Ciclación
Fosforibosil
pirofosfato
Descarboxilación
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Inhibidores de biosíntesis de uracilo
• Pirimidinas
• UMP es precursor de UTP
• Antimetabolitos: PALA
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR13
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR14
Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico
• Timidilato sintasa: cataliza paso de dUMP a TMP.
• Metilación reductiva, transfiere carbón de 5,10-metilentetrahidrofolato a dUMP en posición 5, da TMP y DHF.
• Única fuente de novo de timidilato
• Serina hidroximetil transferasa (SHMT): forma 5,10-metilenTHF a partir de THF, acoplado con cambio de serina a glicina, con fosfato de piridoxal como cofactor
• DHFR: pasa DHF a THF
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR15
Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR16
Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico
• Metilación uracilo es un cambio pequeño
• …..pero, le confiere mayor lipofilicidad y efecto estérico.
• Discriminación adecuada de las otras bases
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR17
5-fluorouracilo (CCSS) y floxuridina
• Inihiben TS.
• Los anticancerígenos mas prescritos (2003): TGI (*colorectal combinado con oxaliplatino e irinotecan), TR, seno, cabeza, cuello. Piel (crema)
• Floxuridina: nucleósido de 5-FU menor biodisponibilidad (intraarterial)
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR18
5-fluorouracilo (CCSS) y floxuridina
• 5-FU entra por mismo mecanismo que uracilo, y se activa a 5-FdUMP.
• Inhibe TS
• Se incorpora a ARN y ADN
• H y F similar radio de Van derWalls (mismo sitio y afinidad)
• F hace el sistema insaturado carbonilo más electrofílico, favorece anclaje a enzima.
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR19
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR20
Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico
• Disminución de TMP, suprime niveles de otros nucleótidos por feedback.
• Se altera dATP/TTP; interfiere síntesis ADN.– Interfiere en síntesis de ADN y en reparación
• 5-FdUTP actúa como falso substrato de ADN polimerasa – Incorporado: detiene síntesis, promueve fragmentación de ADN. Similar en
ARN.
• Ambos mk estabilizan p53 (supresor de tumores q mantiene integridad de ADN que detienen ciclo celular en R/ a daño o detonan apoptosis).
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR21
Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR22
Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico
• Resistencia:
– Falta de p53
– Mucho dUTP
– Aumento de expresión de TS por feedback
– Inhibición de TS aumenta dUMP
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR23
Prodrogas 5-FU• 5-FU es IV. Prodrogas orales
• Ftorafur: absorción completa TGI
activación metabólica
toxicidad gástrica y digestiva
Hidrolasa
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR24
Prodrogas 5-FU
• Tumor sólido tiene alto nivel timidina fosforilasa
• Doxifluridina: tóxicidad gástrica (diarrea: enzima intestinal)
TP es igual a PDGF: angiogénico
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR25
Prodrogas 5-FU
Capecitabina: prodroga múltiple (3 enzimas)
• Cáncer colorectal
• Baja exposición sistémica (TGI)
• Cadena lateral: aumenta lipofilicidad (absorción).
• Ultimo paso (TP): en célula cancerígena es 10 veces mas eficiente.
• Otras drogas mejoran actividad de TP: taxanos, ciclofosfamida
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR26
Prodrogas 5-FU
10 veces más
respecto a
tejido normal
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR27
Modulación de actividad de 5-FU
• Disminuir degradación
– 80% en hígado por dihidropiridinadeshidrogenasa (DPD), da metabolitoinactivo.
• 1) Coadministrarmucho uracilo, p/saturar enz
– UFT, 4:1 (uracilo:tforafur)
2) Coadministrar con inhibidores de DPD
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR28
Modulación de actividad de 5-FU
Mejorar inhibición de TS
Requiere cofactor 5,10-metilenTHF
Administrar leucovorin aumento citotoxicidad en células cancerígenas (+ UFT : orzel)
LV entra por “acarreador de folato reducido (RFC)” se metaboliza a THF sin necesidad de DHFR
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR29
Modulación de actividad de 5-FU
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR30
Modulación actividad de 5-FU
• Mejorar activación de 5-FU
Pretratamiento con MTX (inhibe biosíntesis THF para purinas), se acumula PRPP (esencial para activar 5-FU)
No ha dado resultados significativamente mejores
S-1: mejora tolerabilidad gástrica. Con ftorafur, inhibidor de DPD y ácido oxónico (inhibidor fosforiboxilación de 5-FU en mucosa GI)
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR31
Modulación de actividad de 5-FU
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Inhibidores de TS a base de folatos
• Ralitrexed: bioisóstero– pteridina de folato por quinazolina
– benceno de folato por tiofeno
• Transportada por Acarreador de folato reducido
• Residuo glutamato pasa a poliglutamato por poliglutamato folil sintetasa– inhibidor más potente, retiene
intracelular, acción prolongada
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR32
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Inhibidores de TS a base de folatos
• ZD-9331: – Metilo en C-7, 2-F = mejor actividad
– Isóstero gamma carboxiltetrazol en lugar de ácido glutámico previene poliglutamizacion (previene resistencia por downregulation de FPGS).
• Nolatrexed: – Inhibidor menos relacionado con ácido
fólico.
– No usa tranportador, atravieza por difusión, no puede poliglutamarse, no se retiene
– Necesita de infusión prolongada
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR33
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR34
Inhibidores de DHFR
Folatos: cofactores para
transferir un carbono
Necesario para síntesis de
timina y nucleótidos de
purinas
De la dieta, se reduce a THF
con DHFR, y pasan a 5,10-
metilenTHF; 5,10-
metenilTHF; 5 ó 10
formilTHF
Inhibir DHFR lleva a muerte
celular
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR35
Inhibidores de DHFR• DHFR es una proteína pequeña. DHF se une adyacente a
NADPH
PDB 1E26
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Inhibidores de DHFR clásicos
• Más potentes– Análogos de ácido fólico con 2,4-
aminopiridina
• Son antifolatos clásicos por residuo de ácido glutámico– Cambio por sustituyente lipofílico =
antifolato no clásico
• MTX entra por RFC y se poliglutamizapor FPGS– Célula normal: menor actividad de FPGS
• MTX también inhibe TS; GARFT y AICARFT (síntesis de purinas)
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR36
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Inhibidores de DHFR clásicos
• Sintetizados sustituyendo carbonilo en C-4 por grupo amino
• Se encontró un giro de 180º en C6-CH2NHR, respecto a DHF
• Metotrexato es más básico que el ácido fólico y se une protonado
– Unión 1000 veces más fuerte que el ácido fólico
• MTX necesita NADPH
– Toxicidad selectiva (NADPH, NADP y NADH según célula sea normal o cancerígena)
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR37
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Inhibidores de DHFR clásicos - MTX
• Principales efectos secundarios: mielosupresión, daño a TGI, ríñón e hígado.
• Se combina con leucovorin(ácido N5-formilTHF) para mejorar mielosupresión.– Leucovorin entra por RFC
– Se metaboliza a 5,10-metilenTHF sin necesitar de DHFR
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR38
MTX también se emplea para
psoriasis, artritis reumatoide e
incluso como inductor de aborto
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR39
Biosíntesis de purinas
Diferencia con pirimidina:
parte de heterociclo que
se une a PRPP.
Purina heterociclo se
construye gradualmente
en 10 pasos.
Inosina MP es el
precursor de ATP y GTP
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR40
Inhibidores de PRPP amidotransferasa
• Primer paso irreversible: quita PP y pone amonio en PRPP.
• Lo inhiben las tiopurinas (6-mercaptopurinas) por feedback.
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR41
Inhibidores de GARFTGARFT: 3er paso, transfiere formil (formilTHF) a glicinamida
ribonucleótido. Tambien cataliza pasos 2 y 5
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR42
Inhibidores de GARFT
• Inhibidor: lometroxol, análogo de folato sin N en 5 y 10– No puede transferir formilos
• Subunidad 2-aminopiridin-4-ona igual a THF, diferente a inhibidores de DHFR
• Residuo de glutamato permite transporte por RFC y MFR, y es poliglutamado por FPGS.
• Lometraxol se estudio clínicamente pero presentó toxiciddaacumulativa
• 2ª Generación: mejor tolerados
– LY-309887: bioisóstero benzeno-tiofeno más potente
– AG-2037: diferente configuración en C-6, sinergismo 5-FU
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Inhibidores de GARFT
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR43
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Inhibidores de GARFT
Permetrexed• Cambio de quinazolina por indol en C-5
• Pérdida de estereoquímica en C-6
• Entra por RFC y se poliglutamiza
• Inhibe TS, DHFR, GARFT y AICARFT
• Se une a DHFR como “2,4-aminopteridina”
– Pirrol imita 4-amino del MTX
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR44
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR45
Macromoléculas blanco de antifolatos
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR46
Tiopurinas
• 6-MP y TG.
• Necesitan metabolismo intracelular por hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT) para formar ácido tioinosínico– citotoxicidad específica de fase S.
• Inhibe enzimas de síntesis de purinas y se incorpora en ácido nucleico
• Tioguanina actua muy similar
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR47
Tioguanina
• Ácido tioinosínico inhibe PRPP amidotransferasa (1ª enzima)por retrocontrol.
• Otras enzimas inhibidas:
– HGPRT: compite con hipoxantina
– Ácido inosínico deshidrogenasa: produce precursor de GMP
– Adenilsuccinato sintetasa: 1º paso en transformación de ácido inosínico a AMP
• Ácido tioinosínico pasa tioguanílico y entra en ADN-ARN. Fragmentación de ADN y alteración de reparación
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR48
Mecanismo de acción de tiopurinas
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR49
Tiopurinas
Degradación: MP, se S-metila por tiopurina metiltransferasa(TPMT) y se oxida por xantino oxidasa a 8-oxo derivado y ác 6-tiourico.
Interaccion con
alupurinol!!!
Reducir dosis de
MP en 75%
daño renal
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR50
Tiopurinas• Derivados para evitar degradación:
Nitroimidazoles (azatioprina y tiamiprina)
• Prodrogas, activadas por SNAr:
Ataque de tioles a posición 5 de 4-nitroimidazol y eliminacion de tiopurina como grupo saliente.
No más
efectivas que la
madre
Azatioprina es
inmnosupresor
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Tiopurinas
• Derivados con ácido acrílico
– Activado por glutatión por adición de Michael
Pedro García / Química Medicinal II,
UCR51
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR52
Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN
• Análogos de nucleósidos como prodrogas (quinasas)
• Trifosforilación e incorporación a ácido nucleico (altera reparación y elongación).
• También inhiben ADN polimerasa
• Problema: inmunosupresión
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR53
Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN Nucleósidos de Pirimidina
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR54
Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN Nucleósidos de Pirimidina
• Citarabina específico fase S
– Se incorpora a ADN
Necesita exposición prolongada para máxima actividad citotóxica
– Citosina desaminasa: rápida degradación a uracilarabinosido (vida media corta)
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Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN Nucleósidos de Pirimidina
Importante: evitar degradación
Sustitución grupo 2-hidroxiarabinosido (ciano): permite que se de la fase S pero no G2. Menos eficaz en inhibir elongación de ADN, avanza a fase S
Genera ruptura de una hebra de ADN
Ruptura de ADN e inhibición de mecanismos de reparación llevan a inhibición del ciclo celular en G2
1-nucleósidos
Gemcitabina: similar a citarabina,
difosfato inhibe RNR
buena sinergia con antifolatos
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UCR55
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR56
Grupo ciano
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR57
1-nucleósidos
• Trifosfato inhibe ADN polimerasa (terminación de cadena)
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR58
Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN Nucleósidos de Purina
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR59
Enzimas
Célula normal sintetiza asparagina en cantidades adecuadas
Célula linfoides malignas la toman del plasma
L-Asparaginasa: interrumpe síntesis de proteínas y causa muerte celular
Pegaspargase: enlace covalente con PEG (hipersensibilidad)
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Pedro García / Química Medicinal II,
UCR60
Otros
• Inhibidores de fosforibosilmilglicinamidinasintetasa
• Inhibidores de 5-aminoimidazole-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa
• Inhibidores de Adenosina Desaminasa
• ……