Cáncer de Mama - Sociedad Chilena de Mastología · Sociedad Chilena de Mastología Cáncer de...
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Manuel Alvarez Z.Jefe Oncología Médica
Depto. Hematología - Oncología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Sociedad Chilena de Mastología
Cáncer de Mama
“Rol del Tratamiento Sistémico para
Pacientes con Enfermedad Residual (DR)
luego de Quimioterapia
Neoadyuvante”
Santiago, Noviembre 5, 2009
Metodología
• Metodología de Búsqueda:
1995 → 2009
Medline.
ASCO / AACR Proceedings.
Uptodate.
NCI database.
San Antonio Breast Cancer Symposium.
Key words: Chemotherapy, Breast Cancer,
Neoadjuvant, Primary Chemotherapy, Extended
Chemotherapy.
• Terapia Neoadyuvante.(Systemic Primary Preoperative)
– Componente inicial modalidad Multidisciplinaria.
– Enfermedad localmente avanzada.
– Cáncer Mamario Inflamatorio.
– ≈ Más recientemente gran masa tumoral al
diagnóstico.
Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43
Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69
Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9
Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407
Gralow JR, JCO 2008;26:814-9
Generalidades
• Ventajas Teóricas.
– “Down Staging”.
– Incrementa N°de Cirugías conservadoras.
– Permitiría Cirugía en enfermedades inoperables.
– Aporta un “Surrogate Marker” temprano.
– Control enfermedad Micromestastásica.
– pCR (Pathological Complete Response).
Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43
Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69
Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9
Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407
Gralow JR, JCO 2008;26:814-9
• Ventajas Teóricas.
– Modelo “in vivo” - Quimiosensibilidad.
– Modelo “in vivo” - Biología tumoral.
– Modelo “in vivo” - Estrategias terapéuticas.
– Modelo “in vivo” - Resistencia o Insensibilidad
a Drogas.
Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43
Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69
Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9
Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407
Gralow JR, JCO 2008;26:814-9
536 pctes.
(2 ran. prosp.)
231 pctes.
CMF
A/M
Doxo
3-4 ciclos
LINFO (+)
LINFO (-) HR(-)
→
→
→
→
→
→
→
→
Diferentes
quimioterapias
2-3 ciclos
A
→ →
– 85% Cirugía conservadora.
– 3% pCR.
– ↑ Chance cirugía conservadora (control histórico).
– 76% respuesta clínica.
3,946 pctes.
Primary Outcomes
• Death
• Disease progression
• Distant disease recurrence
• Loco-regional disease recurrence
Secondary outcomes
• Local response
• Conservative local treatment
Neoadjuvant therapy was apparently equivalent to
adjuvant therapy in terms of survival and overall
disease progression.
Significant increased risk of loco-regional
recurrence when radiotherapy without surgery was
adopted.
2,411 pctes. randomizados
NSABP B-27
AC →Cirugía AC→Cirugía→DocetaxelAC + Docetaxel→Cirugía
pCR 14% 26,0% p : < 0.0001
pCR 14% 21,8%
pCR OS HR 0.33% p : < 0.0001
pCR DFS HR 0.45% p : 0.001
• Observaciones NSABP B-27:
→ pCR no se analizaron Linfonodos.
→ Tamoxifeno concomitante (Todos los pacientes).
→ Docetaxel duplicó pCR.
→ No ↑ OS o DFS.
→ Tendencia ↑ DFS con Taxanos (Recurrencia local).
• Observaciones NSABP B-27:
→ pCR igual que en NSABP B-18 predictor independiente.
→ ↑% pacientes con tumores medianos / pequeños.
→ No evalúa rol del Taxanos en RD dirigidamente.
→ No hubo estratificación luego de AC.
→ No hay análisis retrospectivo de RD x RCB.
• Neoadyuvancia – pCR.
– Agentes farmacológicos 5 - 8%
– A/T (combinaciones) 12 - 30%
– A/T + Trastuzumab (HER2-neu +) 20 - 30% ↑ a 40 – 60%
• Opciones Neoadyuvancia.
– Quimioterapia Convencional.
– Manipulación Hormonal.
– Inmunoterapia (Trastuzumab).
– Nuevas moléculas “orientadas” a blancos
específicos.
Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43
Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69
Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9
Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407
Gralow JR, JCO 2008;26:814-9
– 0.36 riesgo de muerte.
– 0,41 riesgo de recaída.
• pCR su importancia … ajustándo análisis
multivariado.
– Tratamiento hormonal.
– HR status.
– Estadío Clínico.
– Grado Nuclear.
Guarneri : (MD Anderson)
HR (+) (1,163 pctes)
RD pCR (8%)
OS : 84,5%
PFS : 65,3%
96,4%
91,1%
p: 0.04
p: < 0.00001
1,731 pctes
(Estudio retrospectivo)
Guarneri : (MD Anderson)
HR (-) (568 pctes)
OS : 67.4%
PFS : 50%
83,9%
83,4%
p: 0.003
p: < 0.00001
RD pCR (24%)
1,731 pctes
(Estudio retrospectivo)
Triple Negativos
255 pctes.
DFS ↓
OS ↓
% p CR 22%
Receptores Positivos
863 pctes.
DFS ↑
OS ↑
% p CR 11%
Triple Negativos
p CR
= DFS
↓OS
Receptores Positivos
p: 0.0001
Triple Negativos Receptores Positivos
RD
↑ OS
• pCR más frecuente en:
– Triple negativos.
– “Basal Like”.
– HER2-neu sobre expresado – amplificado.
– Pequeño volumen tumoral.
– Alto grado Nuclear.
– Ductal > Lobulillar.
– < Luminales.
Von Minck witz G, Cancer Res Breas Cancer Symp. 2008 (abstr 79)
Kuerer HM, JCO. 1999;17:460-9
• pCR … cómo se define.
– Sin evidencias de carcinoma residual invasivo en:
– Glándula mamaria.
– Linfonodos.
– Carcinoma in situ?.
– Células residuales dudosamente viables.
– Volumen tumoral menor a 1 cm.
– Uso de RCB. (Residual Cancer Burden Clasification)
Symmans WS. JCO 2007;25:4414-22
– No hay consenso.
• pCR … qué significado pronóstico.
– Mejor DFS y OS comparado con RD.
– Variable pronóstico independiente en modelos
multivariados.
Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43
Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69
Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9
Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407
Gralow JR, JCO 2008;26:814-9
Wolkmark N, JNCI 2001;30:96-102
Kuerer HM, JCO. 1999;17:460-9
Ferriere JP, Am J Clin Oncol 1998;21:117-20
• Qué hacer cuando no se logra pCR.
– Manipulación hormonal cuando corresponda.
– Inmunoterapia en HER2-neu (+).
– Ingreso a nuevos estudios clínicos.
Valero V, “The Role of Systemic Treatment for Patients
with residual disease after Neoadjuvant Chemoterpay”
• Qué hacer cuando no se logra pCR.
→ Quimioterapia adicional
Luego de 3 - 6 aplicaciones A/T:
→ Nuevo esquema sin resistencia cruzada.
→ Modificar dosificación e intensidad.
→ Aumentar número de ciclos.
Lo anterior no tiene respaldo de
evidencia científica
Valero V, “The Role of Systemic Treatment for Patients
with residual disease after Neoadjuvant
Chemoterpay”ASCO 2009 educacional Book 30-3
356 pctes.
1998 / 2006
NaC
45 pctes.
A/T
(93%)
3-6 Ciclos
AdC
221 pctes.
A/T/C
(72%)
3-6 Ciclos
ExC
91 pctes.
T
(70%)
3-6 Ciclos
• pCR 10%
• OS similar
• DFS ↓ ExC 61% (80%) p 0.001 ??
• (Locoregional y Sistémico)
Cá. Mama Operable
CVAP
4 C
CR
PR
< PR
4 CVAP pCR 16%
4 Docetaxel pCR 3%
4 Docetaxel pCR 34%
162 Pctes.
Cá.
Mama
T > 2cm
2090 pctes.
CR
PRTAC
2 Ciclos
Docetaxel
< PR
4 TAC pCR 21%
6 TAC pCR 23%
4 TAC pCR 6,6%
6 Vin + Cap pCR 6,2%
Resumen
RD luego de Neoadyuvancia (TAC)
Cirugía.
Radioterapia.
Terapia endocrina (HR (+)).
Inmunoterapia (HER2-neu (+)).
No mayor número de ciclos de Qt convencional
(sí previamente 4/6 (A/T/C).
Nuevos estudios clínicos.
• pCR…..
– No todos los pacientes con pCR están libres
de recurrencia.
– No todos los pacientes con RD desarrollan
recurrencia local o sistémica.
Breast cancer expresses more of some genes
(labeled with : )
Normal Breast expresses more of other genes
(labeled with : )
HYBRIDIZE
Differential Gene Expression
Genes
diferencialmente
expresados
“de interés”
Función
Apoptosisresistencia (6)
Citoesquetoy adhesión (15)
Matriz extracelular (4)
Inflamación –reacción inmune (6)
Metabolismo
(7)
Nuclear (4)
Otros (3)
Transducciónde señales
(19)
Marcadoresde superficie
(6)
Remodelacióntisular (5)
Transporte(5)
Transducciónde señales
(19)
Transducción de señales
(19)
Transducciónde señales
(19)
• Resultados preliminares del protocolo NSABP
B-27 y su análisis genómico en base a
“Microrray Gene expression signatures”
usando Affymetric Gene – Chip.
Paike S, Presentado NIH/NCI, Bethesda, 2007
• NSABP B-27 data preliminar
322 pctes.
163 Low Risk Signature 159 High Risk Signature
147 pctes. RD/Low Risk gene signature 100 months OS > 85%
125 pctes. RD/High Risk gene signature 100 months OS < 60%
Paike S, Presentado a NIH/NCI, Bethesda, 2007
NSABP B-27(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial)
• 4 grandes estudios clínicos randomizadosprospectivos.
¿Qué hacer con pacientes con enfermedad Residual?
2008
BEATRICEA Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant
Therapy in Triple Negative Breast Cancer.
CIBOMACoalición Iberoamericana de Investigación en
Oncología Mamaria.
NSABP B-45National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Trial.
ALLTO
BEATRICE
(A Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant Therapy in
Triple Negative Breast Cancer)
Neoadyuvancia
Bevacizumab adyuvante
CIBOMA
(Prospect / Random)
Adyuvancia o Neoadyuvancia Quimioterapia
Capecitabina
Triple negativo / RD
Único estudio para dilucidar rol de terapia adicional luego de neoadyuvancia y RD.
2000 pacientes
NSABP – B-45(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial)
Sunitinib
Neoadyuvancia
(Doxorrubicina / Ciclofosfamida / Taxanos)
RD
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– Comparable con adyuvancia.
– Permitido mayor número de cirugías.
– Permitido mayor número de cirugías conservadoras.
– Definido el concepto de pCR y su importancia.
– Define ↑ riesgo de recaída y mortalidad con RD.
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– Lo anterior válido incluso para HR(+)
– Define grupo alto riesgo genómico ((HRS)
para recurrencia y mortalidad.
– Define un grupo de buen pronóstico genómico
a pesar de RD (LRS).
– ↑ pCR en HER2-neu (-) al adicionar Herceptin
20/30 → 40/60
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– ↓ tasa de pCR sólo con manipulación hormonal.
– Cierto tipo especial de cáncer mamario responden
mejor:
• Triple negativos.
• Basal Like.
• HER2-neu (+).
• Pequeño volumen tumoral.
• ↑ grado nuclear.
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– Extender quimioterapia luego de 4 – 6 ATC no
justificable.
– Se necesitan nuevos estudios clínicos integrando
terapias molecularmente orientadas.
• NSABP B-27 data preliminar
227 pctes. No pCR
147 (LRS) c/RD 125 (HRS c/RD
100 months OS > 85% 100 months OS 60%
Paike S, Presentado a NIH/NCI, Bethesda, 2007
¿Candidatos a mejores
esquemas de terapia?
NSABP B-27(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial)
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– Comparable con adyuvancia.
– Permitido mayor número de cirugías.
– Permitido mayor número de cirugías conservadoras.
– Definido el concepto de pCR y su importancia.
– Define ↑ riesgo de recaída y mortalidad con RD.
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– Lo anterior válido incluso para HR(+)
– Define grupo alto riesgo genómico ((HRS)
para recurrencia y mortalidad.
– Define un grupo de buen pronóstico genómico
a pesar de RD (LRS).
– ↑ pCR en HER2-neu (-) al adicionar Herceptin
20/30 → 40/60
• 1972 / 2009
Concepto Neoadyuvancia
– ↓ tasa de pCR sólo con manipulación hormonal.
– Cierto tipo especial de cáncer mamario responden
mejor:
• Triple negativos.
• Basal Like.
• HER2-neu (+).
• Pequeño volumen tumoral.
• ↑ grado nuclear.
• Reforzando concepto pCR.
– RD luego de Neoadyuvancia.
– Enfermedad resistente.
– Enfermedad insensible.
– ↑ Riesgo de muerte, incluso HR (+).