Cáncer de Mama Quimioterapia Adyuvante
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Transcript of Cáncer de Mama Quimioterapia Adyuvante
ObjetivosObjetivos
• Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante– Mono vs poliquimioterapia– Antraciclinas– Taxanos– Terapia blanco:
• Trastuzumab
• ¿Quienes se benefician de la adyuvancia?
Emilio Murillo Ramírez
EpidemiologiaEpidemiologiaCa Mama en MéxicoCa Mama en México
RHNM RHNM 20032003 N°N° %%
Incidencia 12433 17.29
Mortalidad 3889 12.72
Ca de Mama en el INCANCa de Mama en el INCAN
RHNM 2003Cancerología 2 (2007): 203-287
2009 USA2009 USA
American Cancer Society, 2009.
Mortalidad269,800
26% Pulmón& bronquios
15%15% MamaMama9% Colon & recto
6% Páncreas
5% Ovario
4% No-Hodgkin linfoma
3% Leucemia
3% Cuerpo uterino
2% Hígado & ductos biliares intrahepaticos
2% SNC
25% Otros sitios
Incidencia713,220
27%27% MamaMama14% Pulmón& bronquios
10% Colon & recto
6% Cuerpo uterino
4% No-Hodgkin linfoma
4% Melanoma
4% Tiroides
3% Riñón & pelvis renal
3% Ovario
3% Páncreas
22% Otros sitios
Racionamiento de AdyuvanciaRacionamiento de Adyuvancia
TRATAMIENTO ADYUVANTE
•Menor resistencia a drogas
•NO se determina la sensibilidad tumoral
•Uso de terapias inefectivas??
•Carece del Beneficio de vasculatura intacta
•Puede inducir resistencia a drogas
•Hallazgos patológicos correlacionan con pronóstico
•NO interferiere con la evaluación de la apariencia biológica del tumor
Newman LA, Singletary SE: Surg Clin N Am 2007; 87: 499-509Hunt, K.K., Robb, G.L. Breast Cancer. Springer Sciencie. Second Ed.2008
Elimina micrometástasis
Reducción del riesgo de recurrencia
(Antecedentes) Historia…(Antecedentes) Historia…
• 1894 Mastectomía radical Halsted– Gg negativos recurrencias 20%– Gg positivos recurrencias 70%
• 1957 the National Institutes of Health – Protocolo Qx curativa + Qt
• Disminuir la recurrencia y aumentar sobrevida.
– Resultados de modelos animales– Paliación de Ca metastásico con Thio-TEPA
(Trietilenotiofosforamida)
Ann Surg 1968(168)337
Surgical Adjuvant Chemotherapy in Surgical Adjuvant Chemotherapy in Cancer Cancer of the Breastof the Breast
• 820 pac (30-70a)• Objetivos:
– Beneficio Qt adyuvante (TSPA)
• Tratamiento:– Mastectomia Halsted +
0.6 mg/kg– Comparación vs placebo
vs 5FU– TSPA 36% vs 54% 5FU
• p 0.05
Ann Surg 1968(168)337
(Antecedentes) Historia…(Antecedentes) Historia…• 1960 Qt de combinación
– (>beneficio, no resistencia)
• 1972 (Canellos) Ca de mama metastásico – Tx CMFP – RC 20%, RP 40%, 8m
• Gianni Bonadonna, oncólogo medico del “Istituto Nazionale Tumori” en Milán
• Dos protocolos innovadores:– Cáncer de mama (CMF – tx estándar) (CMF – tx estándar)
» Carbone, Pietro Becalossi y Umberto Veronesi– Enfermedad de Hodgkin (AVBD)
The Oncologist 2005;10:780–791Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312
Qt adyuvanteQt adyuvante
Combination qt as an adjuvant tx Combination qt as an adjuvant tx in operable breast cancer.in operable breast cancer.
• Operadas gg (+)– Placebo– CMF (1a)
• 27m seg (recurrencia):– 24% control vs 5.3% CMF– P= <0.000001– >4 gg (+)
NSABPNSABP
L-PAM in the management of L-PAM in the management of primary breast cancer.primary breast cancer.
• Operadas gg (+)– Placebo– Melfalan
• Recurrencia:– 22% vs 9.7% (p= <0.01)– PLE (p= 0.02)– Premenopáusicas 30% vs
3% (p= 0.008)– Posmenopáusicas p NS
N Engl J Med 1976;294(8):405-10 Fisher B, N Engl J Med 1975;292(3):117
(CMFVP) vs (CMFVP) vs (L-PAM) for Operable Breast (L-PAM) for Operable Breast Cancer Cancer with Positive Axillary Nodeswith Positive Axillary Nodes
• Operadas + adyuvancia:– CMFVP x 1a– Melfalan x 2ª
• Resultados (47m)• Recurrencia 26% vs 47%
(p 0.002)• Premenopausicas• >4gg• SVG 86% vs 73%
Cancer 50423-434, 1982
Seguimiento 30 años estudios Seguimiento 30 años estudios BonadonnaBonadonna
• Resultados:– Qx vs Qx+CMF
12c– CMF 12c vs CMF
6c– Qx vs Qx+CMF iv
12c– Amenorrea
BMJ 2005;330(7485):217
Seguimiento 30 años estudios Seguimiento 30 años estudios BonadonnaBonadonna
• 30 años seg:– RR rec 0.71(p=0.005)– Muerte 0.79 (p=0.04)
• CMF – 12c = 6c
• Gg- y RH- – RR rec 0.65 (p=0.009) – Muerte 0.65 (p=0.01)
BMJ 2005;330(7485):217
Gg(-)Gg(-) RH(-)RH(-)
ANTRACICLINASANTRACICLINAS
(Antecedentes) Historia…(Antecedentes) Historia…
• 1970 CMF tx estándar, se desarrolla Adriamicina (inhibidor topoisomerasa IIa)– Droga mas activa en enfermedad metastásica
• 1980 Antraciclinas-Epirrubicina (Europa)
– 1985 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)
• Beneficio de Antraciclinas (c/5 años)
• 1999 Aprobación FDA (USA)– Tx estándar
The Oncologist 2005;10:780–791Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312
Estudios aleatorizadosEstudios aleatorizados
Effects of Qt and HT for early breast Effects of Qt and HT for early breast cancer on recurrence and 15-year survivalcancer on recurrence and 15-year survival
• 194 estudios– CMF– FAC– FEC– TMX– Supresión ovárica
• No Taxanos, No Taxanos, Trastuzumab, IA, Trastuzumab, IA, RaloxifenoRaloxifeno
• Metanálisis:
– Antraciclinas vs no Qt • (8000 women)
– CMF vs no Qt • (14 000)
– Antraciclinas vs CMF • (14 000)
– Datos individuales, actualización c/5a
Lancet 2005; 365: 1687–1717
Mono vs PoliquimioterapiaMono vs Poliquimioterapia
Lancet 2005; 365: 1687–1717
Mono vs PoliquimioterapiaMono vs Poliquimioterapia
Lancet 2005; 365: 1687–1717
Antraciclinas Antraciclinas
Antraciclicos vs CMF• ↓ Riesgo recurrencia
11% • ↓ Riesgo muerte 16% • Beneficio absoluto en
mortalidad– 5a: 3%– 10a: 4%
Lancet 2005; 365: 1687–1717
AntraciclinasAntraciclinas
• 6 FAC vs 6 CMF– ↓Riesgo recurrencia
17%– ↓Riesgo muerte 25%
• 6-9 FEC vs 6-9 CMF– ↓Riesgo recurrencia
19 %– ↓Riesgo muerte 26 %
• CMF (7m) vs no Ady– ↓R muerte 36% (<
50a)– ↓R muerte 7% (> 50a)
• FAC/FEC vs no Ady– ↓R muerte 21% (<
50a)– ↓R muerte 31% (>
50a)
Lancet 2005; 365: 1687–1717
AntraciclinasAntraciclinas
• FAC/FEC vs CMF (7m)– ↓R muerte 26% (< 50a)
– ↓R muerte 28% (> 50a)
Defectos:• No definen el esquema
ideal.• Subgrupos no
evaluados. – Triple negativo
– Her2/neu
• Presentaciones clínicas poco frecuentes.
• No drogas nuevas.
Lancet 2005; 365: 1687–1717
Antraciclinas/Her2Antraciclinas/Her2
• Estudios exploratorios demuestran mayor beneficio en Her2
• Genes:– Her2/neu cromosoma 17– Topoisomerasa IIa adyacente a Her2– Co-Amplificación
HER2 Status and Efficacy of HER2 Status and Efficacy of Adjuvant Adjuvant AnthracyclinesAnthracyclines
• Metanálisis:
• 8 estudios– 6564 pac
J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20
• RR recurrencia 0.71– p < .001
• RR muerte 0.73– p < .001
• HER2 –negativo no mejoria – HR= 1.00 rec, p= 0.75)– HR = 1.03 SVG, p=0.60
ResultadosResultadosSVLE SVG
J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20
ConclusionesConclusiones
• CMF x 12 > Placebo
• CMF x 12= CMF x 6
• AC x 4= CMF x 6
• CAF x 6 > CMF x 6
• CAF/FAC-CEF/FEC >CMF x 6
• Beneficio pb limitado a Her2neu
Emilio Murillo Ramírez
TAXANOSTAXANOS
AntecedentesAntecedentes
• Taxanos: – Docetaxel– Paclitaxel
– Se comparan en enfermedad metastasica con actividad similar a las antraciclinas
• 1994 FDA aprobación
– Estudios en adyuvancia
The Oncologist 2005;10:780–791Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312
Enfermedad metastásicaEnfermedad metastásica
• 326 pac• Docetaxel 100mg/m2 • Doxorubicina 75mg/m2
– Respuestas: 47.8% vs 33.3% (p=0.008)
– Mets Viscerales: 46% v 29%– Qt previa: 47% v 25%– TMP 26% vs 21s
• Paclitaxel vs CMFP– Resultados
similares
J Clin Oncol 1999;17:2355J Clin Oncol 1999;17(8):2341
Estudios aleatorizadosEstudios aleatorizadosConcomitante
Estudio Pacientes Tratamiento Seg SLE SVG ComentariosBCIRG 001NEMJ 2005;352(22):2302
1,491 pacGG (+)Exc: T4, N2-3, M1
TAC (75-50-500) Cpx profilactica x6cFAC (500-50-500) x6c
55m 75 vs 68%P= 0.001
HR 0.70P= 0.008
NG4 TAC-65.5%FAC 49.3% (p=0.001)
E2197ASCO-JCO 2005;(23)16S:512
2952 pacGG (+65%)RH (+64%)46% G3T2cm
AT (60-60mg) x4cAC (60-600mg) x4c
53m p= NS HR 1.09p= 0.48
N febril19%(AT) y 6%(AC)
GEICAM 9805
1,059 pac18-71a GG (-)T1-3, M055% preM
TAC (75-50-500) +FEC x6cFAC (500-50-500) x6c
5a HR 0.67 p= 0.0181
HR 0.70 p= 0.21
RH (+)1FR y >2FR
Secuencial mismo esquema tiempo QtEstudio Pacientes Tratamiento Seg SLE SVG Comentarios
PACS 01JCO 2006;24(36):5664
1999 pac62% 1-3gg19% gg(-)
FEC (500-100-500mg) x6cFEC x3c- D (100mg)x3c
60m 73% vs 78%P=0.012
86 vs 90%P=0.17
posM1-3gg
GEICAM 9906JNatlCancerInst 2008-100(11)805
1246 pacGg (+)T1-3>RH Ps (84%)
FEC (600-90-600) x6cFEC x4c -Ps (100mg) x8s
5a HR 0.77P=0.022
HR 0.78P=0.110
Her2, RH no interacción Ps
Secuencial diferente esquema tiempo QtCALGB 9344JCO 2003;21(6):976
3121 pac66% RH+12% >10gg
AC (60-75-90)-600mg x4cAC- P (175mg) 3s x4cFEC con adria
69m 65 vs 70%p0.0023
77 vs 80%p0.0064
No dif esc AdriaHR 0.72 RH-
NSABP B28JCO 2005;23(16):3686
3060 pac>10gg 4%
AC (60-600mg) x4cAC –P (225mg) x4c 3s
65m 76 vs 72% HR 0.83P=0.006
85 vs 85%HR 0.93P=0.43
> resp RH- NS
A vs TA vs TEstudio Pacientes Tratamiento Seg SLE SVG Comentarios
USO 973523JCO 2006;24(34):5381
1,016 PacEC I-III48% gg(-)29% RH(+)
AC (60-600mg) x4cTC (75-600mg) x4c
5.5a HR 0.67 p=0.015
HR 0.76 P=0.13
TC > edema, mialgias, artralgias5% NfebNG4 51%
Taxanes for adjuvant treatment Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancerof early breast cancer
• Metanálisis– Utilidad uso taxanos adyuvantes
• Antraciclina – Taxano vs Antraciclina• Antraciclina vs Taxano• Cual? Duración?• Secuencial vs concomitante• Estatus ganglionar
• 20 estudios (seg 60.4m) con 18,304 pac.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421
PaclitaxelPaclitaxel
SubgruposSubgruposDocetaxelDocetaxel
Concomitante vs SecuencialConcomitante vs Secuencial
Ganglios positivos y negativosGanglios positivos y negativos
Secuencial vs ConcomitanteSecuencial vs Concomitante
Adjuvant Chemotherapy With Sequential Adjuvant Chemotherapy With Sequential or Concurrent A and D: BIG 02–98or Concurrent A and D: BIG 02–98
Pacientes:2887 pac18-70aGG (+)RH (+) 76%Exc N3,M1
AL
EA
TO
RIZ
AC
ION
A 75mg x4c – CMF x3c24s 15% FEC 15% FEC
A 75mg x3c – D 100mg x3c – CMF x3cA 75mg x3c – D 100mg x3c – CMF x3c
30s 30s 22% FEC22% FEC
Objetivo: Como administrar Docetaxel secuencial vs concomitante
AC 60/600mg x4c – CMF x3c24s 12% FEC 12% FEC
AT 50/75mg x4c – CMF x3c
24s 29% FEC 29% FEC
J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133
Resultados Resultados
J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133
P=0.002
ResultadosResultados
J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133
DOCETAXEL VS PACLITAXELDOCETAXEL VS PACLITAXEL
Semanal vs TrisemanalSemanal vs Trisemanal
Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast CancerTreatment of Breast Cancer
Pacientes:4950T1-T3/N1-2T2-T3/N0
N(-) 12%N1-3 56%N>4 32%Her2 19%RH(+) 72%
AL
EA
TO
RIZ
AC
ION
TXT 100mg/m2sc x 4cTXT 100mg/m2sc x 4c
Objetivo: Comparar la eficacia de taxanos y los diferentes esquemas
SVLE
TXL 80mg/m2sc x 12sTXL 80mg/m2sc x 12s
TXT 35mg/m2sc x 12sTXT 35mg/m2sc x 12s
TXL 175mg/m2sc x 4cTXL 175mg/m2sc x 4c
Tx hormonalRt al finalizar Qt
N Engl J Med 2008;358:1663-71
ResultadosResultados
N Engl J Med 2008;358:1663-71
P 0.006P 0.006P 0.02P 0.02
ResultadosResultados
N Engl J Med 2008;358:1663-71
P 0.01P 0.01
ResultadosResultados
N Engl J Med 2008;358:1663-71
Conclusiones Conclusiones TaxanosTaxanos
• Beneficio SVG y SVLP– Tratamiento estándar.
• SVLE BA 5%• SVG BA 3%
– Beneficio en todos los subgrupos. (gg, RH, Her2)
• La evidencia actual:– Administración secuencial (A→T)
• Docetaxel c/3 semanas y Paclitaxel semanal
Emilio Murillo Ramírez
HER2 NEUHER2 NEUTrastuzumab
Her2/neuHer2/neu
• 20-30% amplificación Her2/neu (FISH-CISH)– Receptor de 185 kd (24,000 R y 2 genes)
• 17q21
– Peor pronostico y respuesta al tratamiento• ≈50% metástasis
– Trastuzumab produce ICCV 1.4% (monoterapia)
Hematol Oncol Clin N Am 21 (2007) 239–256
• 189 Ca mama
• Amplificación – 40% Her2
– 2-20 copias 30%
– 2% EGFR
Correlación con la severidadCorrelación con la severidad
Science. 1987 Jan 9;235(4785):177
ParámetrosEstudios fase III
HERA NSABP B31NCCTCG N9831 BCIRG 006 FinHer
No 5102(3401) 2043(1736)2766(1615 ) 3222(3222) 232(232)
Seg (m) 23 24 36 36
TxQtQt + T1aQt + T2a
4AC → 4P 4AC → 4P +T52s 4AC → 4D
4AC → 4D+T 6DCb+T (3s)
8V+9sT →3FEC 8V → 3FEC 3D+9sT →3FEC 3D →3FEC
4AC → 12P 4AC → 12P+T52s 4AC → 12P → T52s
Trastuzumab 3 s 1s – 3s 1s – 3s semanal Objetivos SVLE SVG/SVLE SVLE SVLR
HER2 test IHC±FISH central
IHC/FISH central (NCCTCG N9831) FISH central CISH central
% <50a 51 51 52 NA % gg (-) 32 5.7 29 16 % G3 60 69 ND 64 % tx taxano 26 100 100 50
% hormonal 46 52 54 ER+=40% PgR+=29%
FEVI basal Final Qx y Qt Después 4AC Después Qx Después QxNo. países 39 1 40 1
Estudio Brazos tx no Rec Rec Dist
HR SVLE P RIP HR
SVG P
HERA Qt Qt → T
1693 1694
321 218
233 152 0.64 <.0001 90
59 0.66 .0115
NSABP B31NCCTCG N9831
4AC → 4P 4AC → 4P+T
1679 1672
261 133
193 96 0.48 <.0001 92
62 0.67 .015
BCIRG 006
4AC → 4D 4AC → 4D+T 6DCbT
1073 1074 1075
192 128 142
143 93 98
— 0.61 0.67
— <.0001 .0003
80 49 56
— 0.59 0.66
— .004 .017
FinHer
8V → 3FEC 3D → 3FEC 116 27 NA
0.42 .01 6
0.41 .07 8V +T→ 3FEC 3D +T→ 3FEC 115 12 NA 14
MetanálisisMetanálisis
• 5 estudios– 13,493 pac
Gustavo A Viani. BMC Cancer 2007, 7:153Issa J. Dahabreh. The Oncologist 2008;13:620
ResultadosResultados RR RR p-valorp-valorSLE 0.63 (37%) <0.0001Mortalidad 0.66 (34%) <0.0001Recurrencia locorregional
0.60 (40%) 0.0002
Metástasis a distancia
0.62 (38%) <0.0001
ICCV 7.32 (0.5-(0.5-3.7%)3.7%)
<0.0001
Dis FEVI 2.09 <0.0001
• Sobrevida libre de enfermedad
• Sobrevida global
Amplificación
Topo Topo IIIIαα
Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos
NSABPB-31:
• Análisis 600 pac– Gen c-Myc
• Disminución recurrencias– HER2 = 33%– c-Myc/HER2 = 67%
BCIRG 006:
Kim C, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2005). Abstract 46Slamon DJ et al. 30th San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2007). Abstract 13
HERAHERA
Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos
Buen pronostico (gg -, T:1.1-2 Buen pronostico (gg -, T:1.1-2 cm) beneficio similar –cohorte cm) beneficio similar –cohorte (HR 0.53, beneficio +4.6%)(HR 0.53, beneficio +4.6%)
Lancet 2007; 369: 29–36Annals of Oncology 19: 1090–1096, 2008
9% <1cm9% <1cm
Conclusiones TrastuzumabConclusiones Trastuzumab• Beneficio demostrado (sobreexpresión):
– Fase III: • N9831, B31, HERA, BCIRG 006, FinHER.
(Recurrencia y Mortalidad 30-40%)
– Independiente de:• Características de las pacientes• Tipo de quimioterapia• Administración concurrente vs secuencial
• ¿Duración del trastuzumab?– 9s vs 1a vs 2a
Emilio Murillo Ramírez
INDICACIONES QT INDICACIONES QT ADYUVANTEADYUVANTE
St GallenSt Gallen
• 1978 - Panel Internacional de Consenso de St Gallen sobre el Tratamiento Inicial del Cáncer de Mama– Panel de expertos crea un consenso sobre
datos relevantes para el tratamiento– Basado en:
• Tamaño• Estado ganglionar • Perfil biológico (RH, Her2neu)
Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007
CATEGORIA DE RIESGOCATEGORIA DE RIESGO RESPUESTA RESPUESTA ENDOCRINAENDOCRINA
INCIERTAINCIERTA AUSENTEAUSENTE
Riesgo bajo
GG (-) y todos los siguientes:
pT ≤2cm
Grado 1
Ausencia de invasión peritumoral
Her2/neu (-)
Edad ≥ 35a
TE
No QT
TE
No QT
NA
Riesgo intermedio
GG (-) y por lo menos uno:
pT > 2cm o
Grado 2-3 o
Presencia de invasión peritumoral
Her2/neu (+)
Edad <35a
GG + (1-3) y
Her2/neu (-)
TE o
QT→TE
Trastuzumab
QT→TE
Trastuzumab
QT
Trastuzumab
Riesgo alto Ganglios positivos (1-3) y
Her2/neu (+)
GG + (≥4)
QT→TE
Trastuzumab
QT→TE
Trastuzumab
QT
Trastuzumab
Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007
NCCNNCCN
Adjuvant! Adjuvant! ((www.adjuvantonline.comwww.adjuvantonline.com) )
• Modelo computacional que estima SLE y SG 10ª– Surveillance, Epidemiology
and End Results
– Validado independientemente (base británica) y consistente con la literatura.
• Dif 1-2%• <35a y PLV (8-13%)
BMJ 2008;337:a540J Clin Oncol. 2005;23(12):2716
Clasificación x expresión génicaClasificación x expresión génica
• Basado expresión genética del tumor– Respuestas
diferentes a la quimioterapia neoadyuvante
Roman Rouzier. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678
Perfil genéticoPerfil genéticoOncotype DX (Genomic Health, USA)
• RH (+)• Gg (-)• Panel 21 genes• Identifica Mujeres sin
beneficio de Qt adyuvante– Bajo riesgo– Riesgo intermedio
(TAILORx)– Alto riesgo
MammaPrint (Agendia, Netherlands)
• Panel 70 genes
• RH (+) y (-)– Bajo riesgo– Alto riesgo
• En reclutamiento estudios de validación – MINDACT
N Engl J Med 2004;351:2817-26J Clin Oncol 2006;24:3726
N Engl JMed 2002;347:1999-2009J Natl Cancer Inst 2006-98(17)1183
Comparación Comparación
Sensibilidad Especificidad
Annals of Oncology 18 (Supplement 12): xii2–xii7, 2007
Conclusiones Conclusiones • Pendiente información Estudios fase III
– TAILORx (21 genes)– MINDACT (70 genes)
• En búsqueda de benéfico en pacientes con riesgo intermedio o resultados discordantes (Clínico/genético).
• Validación prospectiva – evidencia I
• NCCN recomendación 2B– Eficacia similar (21 vs 70 genes)
• 0.6cm - >1 cm
Emilio Murillo Ramírez
GraciasGracias