Cncer de MamaUnidad Hemato Oncologa Junio 2007

Epidemiologia y Factores Predisponentes Enfermedad hormonadependiente Radio F:M es de 150:1 Riesgo aumenta con la edad y disminuye a la edad de la menopausia Edades de mayor incidencia en mujeres: Menarquia temprana Edad del primer embarazo Menopausia tarda Mujeres con antecedente Ca mama tienen riesgo de: Casi 50%, forma microscpica 20%, Ca clnicamente evidente en mama contralateral lo que ocurre en 1-2% por ao 1 Alto consumo calrico contribuye al desarrollo de Ca mama: promueve actividad de la aromatasa en tejidos grasos.

Factores Predisponentes Predisposicin gentica y antecedentes familiares Slo 20% mujeres con Ca mama tienen antecedente familiar 30-60% x mutaciones en el 30gen BRCA1 y BRCA2

Hormonas Estudios no sugieren relacin de Ca mama con ACOS

Historia ginecolgica Menarquia antes de los 12aos Menopausia despus de los 55aos Primer embarazo antes de los 30aos

Obesidad Aunque tratamiento a corto plazo con estrgenos no aumenta riesgo Ca mama, su uso prolongado (mas de 10aos) o dosis altas si pueden aumentarlo. Consumo moderado de alcohol aumenta el riesgo por medio de un mecanismo desconocido

Dieta y estilo de vida

Anatoma4 cuadrantes: Superior Interno Superior Externo (incluye la cola axilar de Spence) Inferior Interno Inferior Externo Drenaje Linftico: 1. Cadena axilar Nivel 1: es lateral al M. pectoral menor Nivel 2: por debajo y a lo largo del M. pectoral menor Nivel 3: Es medial al M. pectoral menor 2. Ndulos de Rotter: consisten de tejido nodal interpectoral-. interpectoralEstn entre el pectoral mayor y menor 3. Cadena mamaria interna

Inspeccin Autoexaminacin Antes de la menstruaccin

Palpacin de mama debe ser con paciente sentado y supino SUPINO: examinar con el brazo ipsilateral levantado por arriba y detrs de la cabeza Palpacin debe extenderse hacia: Clavcula Esternn Caja torcica inferior Lnea medioaxilar

Inspeccin visual Sentado 1. brazos y pectorales relajados 2. con los pectorales contrados 3. Brazos levantados Si se palpa masa, determinar tamao, forma, textura, fijacin a piel o tejido profundo, localizacin y relacin respecto a la areola.

Aspectos a observar:Simetra Cambios en piel: Color Textura Ulceracin Ndulo mamario Presencia de adenopata axilar y supraclavicular Retraccin de pezn Secrecin sanguinolenta por el pezn Secrecin por el pezn: Aspecto Determinar si: origina de un solo ducto Se asocia o no a una masa

Herramientas para DiagnsticoPara masas PALPABLES

Mamografa (mayores de 35aos) 1: negativo 2: lesin de apariencia benigna 3: lesin probablemente benigna Se recomienda seguimiento x 6m 4: sospechoso de Ca mama. Se recomienda Biopsia 5: Altamente sospechoso de Ca mama

Ultrasonido (menores de 35aos) RMN Biopsia Con aguja fina BAAF Dx citolgico

Con aguja gruesa (true-cut) (true Dx histolgico

Incisional Excisional

Manejo de masas palpables Masas Discretas Nodularidad o Engrosamiento vago MASA SOLIDA Descartar malignidad por medio de diagnstico tisular Mamografa si >35aos Si anl, realizar Bx: BAAF CoreBx o True Cut Bx por ciruga abierta

1. MASAS DISCRETAS Claramente distinguibles de tejido mamario nl Qustico o slido QUISTES Sospecha debe confirmarse con Aspiracin o USG. Si hay slido desp de aspirar, obtener Bx Si muestra sanguinolenta o masa persiste luego de aspirar, puede indicar malignidad Si aspiracin sin previo USG, reexaminar pte en 4-8s 4-

10% de lesiones qusticas recurren luego de ser aspiradas

Clinical Hematology and Oncology 2003

2. Nodularidad o Engrosamiento Vago Textura nl es heterognea Particularmente en Premenopausia Diferencia textura hace difcil d/c malignidad Para evaluar: Comparar simetra Engrosamiento simtrico rara vez es patolgico Asimetra, especialmente en reas sensibles frecuente que represente cambios fibroqusticos Cuidado con asimetra en Postmenopausia

Para evitar Bx innecesaria, reas de engrosamiento vago en premenopausia: Reevaluar despus de 112ciclos menstruales Benigno, si asimetra resuelve Si persiste, hacer mamografa o en caso de pte >35 que no se ha realizado una en los ltimos 6meses En este tipo de masas, no es apropiado realizar BAAF porque con frecuencia estas tienen tejido nl intermedio y @ tendra alto margen de error. Biopsia se debe obtener por medio de ciruga Clinical Hematology and Oncology 2003

Herramientas para DiagnsticoPara masas NO PALPABLES

Biopsia guiada Localizacin de biopsia con Yodo-125 Yodo Biopsia estereotactica Se emplea equipo mamogrfico computarizado para uso adecuado de BAAF o true-cut true-

Ca Mama No Invasivo

Ductal IN SITU Actualmente hallazgo ms comn en mamografia: Aumento en microcalcificaciones

Tiende a ser multicntrico y bilateral Microinvasivo

Clasificacin (5grupos) Papilar Micropapilar Cribiforme Slido Comedocarcinoma

ClasificacinPAPILAR Carece de capa nl de clulas mioepitelialesPatologa de Robbins 2003

MICROPAPILAR Presencia de protrusiones epiteliales sin eje fibrovascular Con frecuencia hay formacin de patrones intraductales complejosPatologa de Robbins 2003

Clulas con proyecciones de tamao pequeo a intermedio a lo largo del eje fibrovascularClinical Hematology and Oncology 2003 B. Furie, P. Cassileth, M. Atkins, R. Mayer

Las proyecciones celulares son de menor tamaoClinical Hematology and Oncology 2003

CRIBIFORME Se observan espacios intraepiteliales distribuidos al azar con morfologia regularPatologa de Robbins 2003

SOLIDO Todo el lmen es ocupado por clulas tumorales de cualquier tamao y morfologa variable Necrosis leve o ausenteClinical Hematology and Oncology 2003

Lumen ducatal casi totalmente ocupado por poblacin celular de tamao pequeo a intermedio Se observan pequeas reas redondeadas libres/abiertas, en el lumen No se observa necrosis de ningn gradoClinical Hematology and Oncology 2003

COMEDO MACRO: Se observan zonas puntiformes de material necrtico (comedn) Comn encontrar: Fibrosis periductal concntrica Inflamacin crnica

Patologa de Robbins 2003

COMEDO A veces hay lesiones papilares muy grandes Sonas de Nodularidad VagaPatologa de Robbins 2003

Calcificaciones: Se asocian a necrosis central Son ms comunes cuando hay secreciones intraluminalesPatologa de Robbins 2003

Grandes clulas heterogneas Prominente necrosis en el centro Hallmark

Se asocian ms al COMEDO ya que el depsito de Ca correlaciona con el rpido crecimiento y necrosis

Prevalencia de figuras mitticas Frecuentemente de alto grado nuclear segn clasificacin del grado de pleomorfismo nuclearClinical Hematology and Oncology 2003

Apariencia Carac. En Mamografa: Calcificaciones lineales ramificadas a lo largo del rbol ductal a medida que se llena de restos necrticosClinical Hematology and Oncology 2003

Comedo: rea extensa de necrosis central con calcificacin y ncleos poco diferenciados

Cribiforme: patrn de crecimiento glandular. Ncleos bien diferenciados (bajo grado). Pequeas calcificaciones indicadas

Micropapilar: Ncleos bien diferenciados (bajo grado) Clulas tumorales forman proyecciones hacia el lumen afectado.

Diferencia Biolgica entre CDIS: Receptores Estrognicos Necrosis Citologa nuclear Aneuploida Proliferacin HERHER-2neu P53 Densidad Microvascular Microinvasin Calcificaciones

COMEDO o de alto grado nuclear INFRECUENTE FRECUENTE ALTO GRADO FRECUENTE ALTA FRECUENTE MUY COMUN ALTA MUY COMUN GRANULAR GRUESO

NO COMEDO o de bajo grado nuclear FRECUENTE INFRECUENTE BAJO GRADO INFRECUENTE BAJO GRADO INFRECUENTE POCO COMUN BAJA POCO COMUN GRANULAR FINO

NUEVA CLASIFICACION del CDIS

LAGIOSBajo Grado Grado Intermedio Alto Grado

VAN NUYSBajo grado sin necrosis

EUROPEABien diferenciado

Bajo grado con necrosis Diferenciacin Intermedia Alto grado Pobremente diferenciado

Lobular IN SITU Se manifiesta mediante proliferacin de 1 conductos o conductillos terminales (acinos) de poblacin monomorfa de clulas con escasa cohesividad Bilateral 50-70% 50Patologa de Robbins 2003

MICRO Ncleo ovulado o redondeado Nucleolo pequeo Frecuente observar clulas en anillo de sello con abundante mucinaPatologa de Robbins 2003

Naturaleza Multifocal Proliferacin anl de clulas en lbulos y ductos terminales No invade membrana basal Presentacin oculta + frecuente premeno 45aosClinical Hematology and Oncology 2003

clulas anlmente grandes Aumento proporcional de tamao nuclear Ncleo uniforme y plido. No hipercromatismo Citplasma: denso u acidoflico Vacuolizacin ocasionalmenteClinical Hematology and Oncology 2003

Caractersticas Comparativas

Carcinoma Ductal In SituHallazgo incidental, anl mamogrfica Ocasionalmente palpable Unifocal Ductos Mediano o grande Papilar, Micropapilar, Cribiforme Comedo y Slido Pueden haber Alto Ipsilateral

Carcinoma Lobular In SituHallazgo Incidental Con frecuencia, multifocal Lbulos Pequeo Slido Generalmente no hay Bajo Contralateral

Presentacin

Ubicacin Predominante Tamao celular Patrn Calcificaciones Riesgo de Ca invasivo Localizacin de Ca invasivo subsecuente

Ca mama Invasivo

Carcinoma Invasivo Generalmente se presenta como masa palpable. Una vez es palpable, mas de la mitad de las pacientes presentaran metstasis linftica axilar. En mamografas se presentan como densidad no palpable. Puede presentarse como carcinoma inflamatorio.

Tipos Histolgicos Sin tipo especifico o ductal (79%) Lobular (10%) Tubular (6%) Expresan receptores hormonales. Se presentan con DCIS.

Presentan metstasis a peritoneo, retroperitoneo, meninges, TGI, ovarios y utero. Usualmente multifocal dentro de la mama. Pronostico excelente.

Mucinoso (2%) Medular (2%) Papilar (1%) Metaplasico (menor a 1%)

TNMT0 No evidencia de tumor Tis In situ T1 tumor e2cm T1mic microinvasin e0.1cm T1a "0.1cm pero no " 0.5cm T1b "0.5cm pero no "1cm T1c "1cm pero no "2cm T2 tumor "2cm pero 5cm T3 tumor "5cm T4 cualquier tamao con T4a extensin a paredtorcica (costillas, intercostales o serrato ant) T4b Piel de naranja, ulceracin o ndulos cutneos satlite T4c T4a + b T4d Ca mama inflamatorio

invasin a piel o a la pared torcica (no incluye al pectoral mayor)

N0 N1 N2 N3

ganglios 11-3 ganglios + 44-9 ganglios + u10 ganglios +

N1 metstasis a ndulos axilares ipsilaterales mviles N2 metstasis a ndulos axilares fijos o hacia otras estructuras N3 metstasis a ndulos mamarios internos ipsilaterales con o sin onvolucramiento de ndulos axilares. M0 No metstasis a distancia M1 Metstasis a distancia (incluye ndulos supraclaviculares ipsilaterales)

ESTADIOS0 Tis I T1, N0, M0

IIA T0,1 N1, M0 T2, N0, M0 T2, N1 IIB T0,1,2 N2, M0 T3, N0,M0 IIIA IIIB IV T0,1,2 N2 T3, N1,2 T4 y N1,23 T4 y N1,2 3 N3 y cualquier T cualquier T + cualquier N + M1

Tratamiento Control local Ciruga: Paliativo o Curativo Radioterapia Quimioterapia Rgimen de triple droga Ciclos de 6m de: Ciclofosfamida, Metotrexate o Adriamicina Fluoracilo Paclitaxel (taxol)

Ciruga de Reconstruccin Terapia neoadyuvante Terapia hormonal

Tratamiento conservador Lumpectoma Linfadenectoma axilar Radioterapia

Tamoxifeno x5aos Inhibidores de aromatasa (anastrolzol): potente supresor de produccin estrognica Ablacin ovrica(efectivo en premenopausia) Anlogos deliberadores de LH + Quimioterapia Goserelina + Tamoxifeno Ptes que no toleran quimioterapia

Lumpectoma: reseccin de masa tumoral con mrgenes quirrgicos libres de enfermedad y tejido mamario normal que rodea el tumor Cuadrantectoma: Resecin del cuadrante mamario donde est el tumor Mastectoma total: reseccin slo de glndula mamaria y complejo areolaareolapezn.

Mastectoma radical modificada de Patey: Reseccin de glndula mamaria, pectoral menor y ganglios axilares Mastectomia radical modificada de Auchincloss: Reseccin de glndula mamaria y ganglios axilares Mastectoma radical de Halsted: rara vez indicada hoy en da A menos que invada al pectoral mayor

Mastectoma ultraradical de Urban: Reseccin extensa. Glndula mamaria Pectoral mayor y menor Ganglios axilares Pared costal

Mastectoma de Toilet: indicada en tumores ulcerados y en localmente avanzados sin respuesta a tratamiento preoperatorio con quimio y radioterapia Requiere injerto para cubrir rea expuesta

Indicaciones para Radioterapia: Tumores u5cm Tumores localizados en el rea central o en cuadrantes internos Pacientes a quien se realiz ciruga conservadora Ganglios axilares positivos Toda paciente despus de Etapa I es candidata para quimioterapia postpost-operatoria

Contraindicaciones para Ciruga Conservadora No desear conservar la mama Relacin seno-tumor no adecuada, Seno muy senopequeo Multicentricidad del tumor evaluda por mamografa o diagnstico de carcinoma lobulillar. Microcalcificaciones dispersas en la mamografa. No tener acceso a Radioterapia Tumores mayores de 4cm

Criterios de Inoperabilidad (Haagensen)Edema extenso de la mama Carcinoma de Ndulos satlite Carcinoma Inflamatorio Tumor paraesternal, que indica extensin hacia ndulos mamarios internos Metstasis supraclavicular Edema del brazo Metstasis a Distancia

1cm con hallazgos favorables Recep. Estrognico +

Tx No Adyuvante

TAMOXIFENO Considerar Quimioterapia TAMOXIFENO s Quimioterapia Quimioterapia

Ndulo -

1cm c/hallazgos desfavorables

Recep. Estrognico -

"1cmc

Recep. Estrognico + Recep. Estrognico +

Estadio I-IIb

Receptor Estrognico +

Ndulo +

TAMOXIFENO s Quimioterapia

Receptor Estrognico -

Quimioterapia

IIIA

Mastectoma total con diseccin de ndulos

Radioterapia. Ndulos de pared torcica y supraclavicularesRadioterapia. Ndulos de: pared torcica o mama y supraclaviculares

Mastectoma total con diseccin de ndulos Respuesta Mastectoma total con diseccin de ndulos

Radioterapia. Ndulos de: Mama/ supraclaviculares, Sin ciruga

Antraciclina Neoadyuvante

Quimioterapia adicional y/o Tamoxifeno si receptor hormonal +

No respuesta

IIIB

Radioterapia Paliativa

Tamoxifeno si receptor hormonal +

Receptores Hormonales y Gentica del Ca

Receptores Hormonales Subclasificacin en base a biomarcadores = ayuda en el tratamiento. Se subclasifican en Con receptores de estrgenos Sin receptores de estrgenos

Los que poseen receptores de estrgenos se subdividen: Resistentes a la terapia Sensibles a la terapia

Receptores de progesterona Dos isoformas PR-A y PR-B PRPR Controlan normalmente la ramificacin ductal y la formacin alveolar durante el embarazo. PR-B : activador de PRtranscripcin. PR-A : represor de la PRtranscripcin. Sobre expresin de PR-A = PRhiperplasia celular, exceso de ramificacin ductal y membrana basal desorganizada.

Coactivadores de los Receptores de Progesterona Familia compuesta de tres miembros: SRC-1 o receptor coactivador nuclear 1 SRC SRC-2 o factor intermediario de la transcripcin 2, SRCreceptor coactivador nuclear 2. SRC 3 o activador de los receptores de tiroides y retinode, protena ligadora de CREB, receptor asociado coactivador 3.

SRC-1 fue el primero en descubrirse. SRC SRC- 1 y 2 activan receptores nucleares para SRCla elongacin ductal y el crecimiento alveolar.

Continuacin SRC-3 tambin acta por SRCmedio de AMP-c, su AMPexpresin se restringe a la mama. Amplificacin y sobreexpresin hasta en el 64% de los cnceres primarios de mama. E6-AP: o protena asociada E6E6 Acta ligando protenas para su degradacin por la va de la ubiquitina. Su expresin est disminuida en los tumores y se relaciona con el estadio. La sobreexpresin puede interferir con el funcionamiento normal de los receptores hormonales.

Continuacin SRA: o activador del receptor de esteroides de RNA. Acta como RNA transcrito y puede activar casi cualquier receptor hormonal. Se sobreexpresa en tumores mamarios y puede alterar el funcionamiento de los receptores hormonales. L7/SPA: o antagonista especfico del coactivador transcripcional. Potencia actividad de algunos antagonistas como Tamoxifeno. Puede participar en la resistencia a la terapia.

Continuacin CBP/p300. CBP funciona como un transactivador de c-AMP. P300 es coactivador de una oncoprotena. Interacta con SRC y puede alterar los receptores hormonales. Otros Cdc25B: proactivador del receptor de progesterona. Produce hiperplasia y respuesta exagerada a las hormonas.

Correpresores del Receptor de Progesterona. N- CoR: correpresor del receptor nuclear. SMRT : silenciador del receptor de tiroides y retinoide. Ambos pueden alterarse y causar alteraciones en la transcripcin,

Caractersticas familiares que sugieren predisposicin gentica Cncer a temprana edad y de forma espordica Dos o ms cnceres primarios en un solo individuo. Casos de cncer de mama en hombres

Gentica del Cncer de Mama 5% puede ser considerado verdaderament heredado BRCA 1 y BRCA 2 La enfermedad tiende a desarrollarse mas temprano y a ocurrir de forma bilateral. Autosmica Dominante Herencia de otras neoplasias : tero, colon y ovario. Otros genes implicados: ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2 y TP53

BRCA 1 El nombre oficial del gen es breast cancer 1, early onset Pertenece a los supresores de tumores Relacin con el RAD51 para reparar rupturas en el DNA 600 mutaciones : translocaciones y deleciones Aumenta el riesgo de cncer de colon, ovario Localizacin: 17q21

BRCA 2 Parte de los supresores de tumores. Previene el crecimiento y la divisin descontrolada. Interaccin con RAD51 450 mutaciones: deleciones e inserciones. Anemia de Fanconi. Otros tumores slidos: ovario, prstata y pancreticos. Localizacin 13q12.3

Variantes de significancia indeterminada. Variaciones en nucleotidos que resultan en una protena truncada. Presentes de 10 15% de los casos de Cncer. Mas comunes en poblacin de raza negra. Algunas de estas variantes han pasado a ser genes significativos.

Penetrancia y modelos de prediccin. La penetrancia de las mutaciones se estima de hasta 68 % para ptes de 70 aos. Factores personales de posibilidad de mutacin de BRCA 1 y 2 Dx a temprana edad Cncer Bilateral Hx de cncer de mama y ovario Presencia de cncer en mas de 1 miembro de la familia.

Factores familiares de posibilidad de mutacin de BRCA 1 y 2 Mltiples casos de cncer en la familia Cncer de mama y ovario en la familia Uno o mas miembros con 2 cnceres primarios Judos Ashkenazi

Patologa de BRCA 1Asociado a patrones tubular, medular y lobular. Predominancia Medular. Carencia del estadio in situ ? Hibridizacin genmica comparativa. Derivados de la capa basal del epitelio. Necrosis y mutaciones del TP53. Generalmente HER 2 negativos. Caracterizados por un crecimiento rpido. Tumores de alto grado, altamente mitticos, incremento en la aneuploidia. Mas agresivos peor pronstico.

Patologa BRCA 2 Tumores heterogneos, menos caracterizados. Menos formacin de tbulos, mas pleomorfismo nuclear. No posee pronostico diferente al cncer espordico.

ATM y CHEK 2 ATM: ataxia telangiectasia mutated Codifica protenas y repara daos en el DNA. Clulas hipersensibles a la radiacin. Relacionado al cncer de mama al mutar una copia del gen o solo una copia del mismo. Otros cnceres asociados: leucemia y linfoma. Localizacin: 11q22.3 Codifica la protena Checkpoint quinasa 2 Interaccin con el TP53. Produccin de protenas cortas Sx de Li Fraumeni / otros tumores Localizado 22q12.1

CHEK 2: checkpoint homolog 2:

ERBB2 v-erb-b2 erythroblastic leukemia v-erbviral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian). Tambin conocido como HER 2 o Her 2 neu. Instruccin para la produccin de factores de crecimiento. Instruccin para el receptor ErbB2. Complejo que sealiza el crecimiento celular. Amplificacin responsable de la mayora de los casos asociados a cncer. Asociado a cncer de cerebro, ovario, pulmn y estmago. Localizacin 17q11.2 q12

TP53 Instrucciones para fabricar la protena p53, supresora de tumores o guardiana del genoma. Mutacin forma una protena de cadena sencilla incapaz de unirse al DNA. Del 20 al 40% de los cnceres de mama Sx de Li Fraumeni Otros tumores asociados Localizacin 17q 13.1

Tratamientos Actuales

TAMOXIFENO

Es un modulador selectivo del receptor de estrogeno Inibe el crecimiento de las celulas de cancer de mama Tiene dos acciones Antagonista competitivo del estrogeno a nivel de su receptor Agonista parcia Beneficos adversos

Mecanismo de accin

USOS Paliativo o tratamiento adjunto para el TX de cancer de mama Reduce la incidencia de CA de mama en mujeres de alto riesgo Reduce el riesgo de cancer invasivo en mujeres con carcinoma ductal in situ Metastasis en cancer de mama de mujer y hombre otros usos: ginecomastia, pubertad precos, inducion de ovulacion.

ventajas Despues del uso de 5 aos 41% de recucion de una recurencia 34% de reducion de riesgo anual de muerte por cancer de mama ER+ 12% de reduccion de tener una recurencia en 15 aos 9% de reduccion de morir en 15 por cancer de mama

Resistencia

Efectos adversos Tempranos hot flashes Flujos vajinales

Tardios Tromboembolismo 2-3 veces mas riesgo de ca de endometrio y sarcomas uterinos

Inhibidores de la Aromatasa Tumores, "estrgeno sensitivos" ayuda al crecimiento de los mismos Los inhibidores de la aromatasa (IAs) pueden ayudar a bloquear el crecimiento de estos tumores disminuyendo la cantidad de estrgenos en el cuerpo. El estrgeno es producido por los ovarios y otros tejidos, utilizando una enzima llamada aromatasa. Los IAs no bloquean la produccin de estrgeno por los ovarios, pero si actan en otros tejidos interfiriendo con la actividad de la enzima aromatasa, la cual cataliza el paso final en la sntesis de estrgenos a partir de sus precursores esteroideos. Mas utilizados en mujeres posmenopusicas. Actualmente existen tres IAs aprobados por la FDA: Anastrazole Exemestane Letrozole

Tipos de IAs Actualmente existen tres IAs aprobados por la FDA: Exemestane Anastrozole Letrozole esteroideo No esteroideos

Se ha demostrado que los IAs: Aumentan la supervivencia en mujeres con enfermedad metastasica Previenen la recurrencia cuando son utilizados como terapia adyuvante primaria Cuando son utilizados luego de un curso completo de Tamoxifeno aumentan la sobrevivencia libre de recurrencia Pueden reducir la ocurrencia de cncer de mama contralateral agente preventivo

Anastrozol Es un potente inhibidor no esteroideo de la aromatasa, altamente selectivo y potente. En mujeres postmenopusicas, el estradiol se produce principalmente por la conversin de androstendiona a estrona a travs del complejo del enzima aromatasa en los tejidos perifricos; posteriormente, la estrona se convierte en estradiol.

Mecanismo de Accin Inhibe la aromatasa, la enzima que cataliza el paso final de la sntesis de estrgenos de una forma selectiva y competitiva sin otros efectos agonistas o antagonistas de otros esteroides. La formacin de esteroides adrenales no es afectada por el anastrozol. En las mujeres postmenopausicas, la fuente principal de estrgenos circulantes es la conversin de andrgenos a estrgenos por la aromatasa de los tejidos perifricos, sobre todo de la grasa. El tratamiento crnico con anastrozol reduce las concentraciones de estrgenos circulantes en un 80% y el frmaco tambin es capaz de inhibir la produccin de estrgenos en la clula tumoral.

Efectos Adversos Generalmente bien tolerado. Puede aumentar ciertos efectos esperados, tales como: sofocos que se producen en el 12.6% de los pacientes, debilitamiento del cabello. Puede estar asociado con alteraciones gastrointestinales (anorexia, nuseas, vmitos y diarrea), astenia, somnolencia, cefaleas o erupciones cutneas.

LetrozoleMECANISMO DE ACCIN Es un inhibidor competitivo no esteroideo del sistema de la enzima aromatasa; inhibe la conversin de andrgenos en estrgenos. Su potencia y especificidad le confieren una ventaja sobre otros inhibidores de la aromatasa en pacientes posmenopusicas con cncer de mama. Es bien absorbido por va oral y la mxima reduccin de los niveles de estrgenos se consigue 48 -72 horas luego de iniciado el tratamiento.

Efectos Adversos Es usualmente bien tolerado. Puede producir cefaleas, parestesias, dolores musculares y artralgias, fatiga, aumento de peso, hipotensin, hipercolesterolemia, vmitos, constipacin, cistitis.

Exemestane Inactivador de la aromatasa A diferencia de anastrozol y letrozol, los inactivadores de la aromatasa inhiben la sntesis de estrgenos unindose de manera irreversible a la aromatasa y bloqueando as la sntesis de estrgenos hasta que se sinteticen nuevas molculas de aromatasa. Una vez unidos a la enzima, los inactivadores irreversibles forman un complejo que se une covalente e irreversiblemente a la parte cataltica de la aromatasa. Dado que los inactivadores irreversibles no pueden ser desplazados del centro activo en presencia de andrgenos, la inactivacin de la enzima es completa y slo puede restablecerse con la sntesis de nuevas molculas de la enzima.

Mecanismo de accinLas caractersticas principales de exemestano son las siguientes: - Inactivacin irreversible del complejo enzimtico de la aromatasa. - Reduccin de los estrgenos plasmticos en ms del 90% y aromatizacin total del organismo en un 98%. - Actividad en pacientes con cncer de mama con enfermedad visceral. - Ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores reversibles de la aromatasa sugeridos en un ensayo de la fase II.

GRACIAS!!!