BIOTRANSFORMACIÓN HEPÁTICA:

ETAPA 1: Transformación del alcohol en acetaldehído

- Enzima alcoholdeshidrogenasa: esta es una enzima citosólica responsable de la

metabolización del 50% del alcohol, su actividad depende de la cantidad de

enzimas, que es mayor en hígado que en otros tejidos y de la disponibilidad de su

coenzima NAD. Es un sistema enzimático saturable por su sustrato, pero ante la

ingesta crónica de alcohol o por el bloqueo de esta enzima por el Pirazol puede

aumentar la proporción de metabolización por los otros sistemas enzimáticos.

- Sistema microsomal de oxidación de etanol: Corresponde a la participación del

Citocromo P-450 y la enzima Cit. P-450 reductasa hepáticas cuyo cofactor es el

NADP. Lo importante es que es un sistema inducible tanto por la ingesta de

niveles altos de etanol o por su ingesta crónica.

- Catalasa: Esta enzima está ampliamente difundida en todos los tejidos de la

economía, pero es de escasa importancia y sólo participa cuando la ingesta de

alcohol es muy alta. Su cofactor es el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada) y

su actividad depende de la concentración de etanol, del potencial redox del medio

y de la formación local de su cofactor en los peroxisomas.

ETAPA 2: Transformación del acetaldehído a ácido acético (acetato)

- Enzima Acetaldehídodeshidrogenasa: Es la más importante de la etapa 2,

existen varias isoenzimas en el citosol, mitocondrias, etc. con gran actividad que

comúnmente mantiene los niveles de acetaldehído muy bajos. Su cofactor es el

NAD [también]

- Aldehídooxidasas y Dismutasas.

ETAPA 3: Ingreso del acetato a las vías del metabolismo intermediario.

En resumen la velocidad de biotransformación hepática está determinada por la

cantidad de NAD citosólico [potencial redox].

Como en la etapa 1 la alcoholdeshidrogenasa se satura la cinética se vuelve de

orden 0, donde la velocidad es constante e independiente de la concentración de

etanol. La cinética de orden 1 se observa sólo a dosis bajas y puede llegar a

saturarse por falta de cofactor.

El nivel plasmático de alcohol es lo que denominamos alcoholemia, y cuando

observamos la curva de la [etanol] por el tiempo después de una dosis única

observaremos 3 fases:

a) Fase de absorción: dura entre 30 minutos a 2 horas, depende del vaciamiento

gástrico, etc.

b) Fase de distribución: duración efímera sólo minutos

c) Fase de eliminación o más bien de metabolización: De 6 a 10 horas.

- Si la [etanol] es inferior a 0,1g/lt seguirá cinética de orden 1

- Si la [etanol] es superior a 0,1g/lt seguirá cinética de orden 0 con eliminación

constante de alcohol/hr, aprox. 100-150 mg por Kg./hr. que equivale a 7-10g/hr.

Esto corresponde a una persona no habituada, pero una persona "habituada"

[ingesta crónica] es capaz de inducir el sistema microsomal y alejarse de la

linealidad en la eliminación.

Así uno puede determinar retrospectivamente el nivel de alcoholemia en un tiempo

determinado con muestras posteriores, un hecho de interés clínico y médico-legal

(Juzgados del Crimen) puesto que se ha establecido una relación de

concentración plasmática con efectos sobre el SNC:

Alcoholemias Clínica

0,25 g/lt Efecto irreconocible

0,5 g/lt Se considera "Bajo los efectos del alcohol"

Alteraciones conductuales (aumento desociabilidad, desorientación

temporoespacial, etc.)- Comienza alteraciones sensitivas, sensoriales.

A los 0,8 g/lt hay 30% de fallas en test.

1,0 g/lt Se considera "Ebriedad manifiesta"

- Incoordinación motora (ej.: marcha)

- Nistagmus

A los 1,5 g/lt hay 90% de fallas en test y 25 veces más frecuente los accidentes de

tránsito.

3,0 g/lt Comienza el sueño Þ hasta el coma etílico

4-5 g/lt Muerte por parálisis respiratoria.

Sin embargo existen individuos habituados que pueden "circular" con alcoholemias

de 7 g/lt sin parálisis respiratoria.

OJO: Para llegar a la condición de bajo la influencia del alcohol basta la ingesta de

1 dosis oral de 21 gr. de alcohol, sobrepasado por tomar un vaso (100 ml) de pisco

de 35º GL [quiere decir que hay 35 ml de etanol /100 ml y la densidad es de 0,8

gr./ml]. Por supuesto que las alcoholemias varían según el tiempo de absorción y

eliminación.

Mecanismo de acción:

A pesar del uso intenso y extenso de esta sustancia desde la prehistoria NO se

conoce el mecanismo de acción del etanol y lo único de lo que se está seguro es

que NO EXISTEN RECEPTORES PARA ALCOHOL.

Es un hecho sabido que a concentraciones plasmáticas altas, las que provocan

sueño y coma, el etanol es capaz de fluidificar las membranas causando alteración

en la disposición de receptores y canales, etc. Pero a dosis menores se supone

acción sobre las siguientes macromoléculas, sin conocer cuál sería el más

importante:

a) GABAA: El alcohol se asemejaría a las benzodiazepinas, favoreciendo la unión

del GABA a sus receptor, abriendo canales de cloruro que hiperpolarizan las

neuronas que tendrían sus funciones inhibidas.

b) Canales de Calcio voltaje dependientes: Se supone un bloqueo de tal forma que

no entraría calcio a los axones y no podrían liberarse los neurotransmisores.

c) Receptor NMDA para glutamato: Inhibiría la plasticidad neuronal y la memoria

que son regulados por la estimulación de este receptor por el Nt excitatorios más

importante.

El uso crónico de etanol CREA TOLERANCIA, es decir debe ingerirse mayores

dosis para obtener el efecto deseado. Esto es por motivos metabólicos, pues la

inducción del sistema microsomal disminuye las alcoholemias, y lo más

importante: por la adaptación del tejido del SNC (y sólo del SNC) al etanol,

posiblemente por cambios en la densidad de receptores de membrana. Además el

Uso crónico de etanol produce:

Hiperlactacidemia.

Alteración del estado redox Hiperuricemia que conduce a Gota

Aumento relación NADH/NAD Hipoglicemia (menos ingesta, metabolismo)

Inhibición de oxidación de ácidos grasos

(El hígado graso alcohólico)

Por su metabolismo a nivel microsomal inhibiría el metabolismo hepático de

muchos fármacos, pero el uso crónico induce el metabolismo de Aminopirina,

meprobamato, pentobarbital, fenitoína, etc.; favorece la formación de radicales

libres por la lipoperoxidación e incrementa la toxicidad hepática de la Isoniazida

(HIN) y Paracetamol.

Además el primer metabolito de la biotransformación del etanol, el

ACETALDEHÍDO, dista mucho de ser inocuo causando:

- Alteración de los microtúbulos el los hepatocitos que retienen agua (y se observa

clínicamente una Hepatomegalia [por degeneración hidrópica?])

- Daño mitocondrial que conlleva a que no se forme nuevo NAD que desfavorece

el estado redox (y disminuye la cantidad de acetaldehído que se metaboliza) y

existe un amplio consumo del glutatión.

- Es capaz de unirse a ciertas proteínas del microsoma hepático, hemoglobina y

eritrocitos evocando propiedades antigénicas, evocando reacción inmune

antiacetaldehido en el tejido hepático.

OTROS EFECTOS DEL ALCOHOL:

- Aumenta la secreción de ácido clorhídrico, favoreciendo las gastritis y la úlcera

péptica.

- Aumenta la motilidad intestinal.

- Favorece el desarrollo del cuadro neurológico de Wernicke, por déficit de

Tiamina [también por todos los TEC acumulados]

- Favorece las neoplasias bucales, faríngeas, gástricas y hepáticas.

- Disminuye la fuerza contráctil del músculo cardíaco y favorece el desarrollo de

arritmias.

- Si es consumido crónicamente durante el embarazo surge el Síndrome

alcohólico fetal, caracterizado por un déficit del crecimiento pre y postnatal,

microcefalia, retardo mental, hipoplasia mandibular, anomalías en el desarrollo de

la cara determinando facies característica con ojos separados, etc.,

malformaciones cardiacas y en la audición, hipotonía muscular y nacen con un

síndrome de Privación [dependencia física al alcohol].

Como ya hemos mencionado el uso crónico de etanol conduce a la dependencia

que puede ser tanto física como psíquica:

a) La dependencia Física depende del desarrollo de tolerancia, hecho que implica

la existencia de un Síndrome de Privación que aparece cuando se interrumpe el

hábito alcohólico y que cede con la ingesta de una nueva dosis de etanol.

La clínica del Sd. de Privación son temblor, angustia, nauseas, insomnio,

taquicardia, hipertensión arterial, hipertermia y muchas ganas de tomar alcohol. El

máximo efecto de este síndrome es el DELIRIUM TREMENS, un cuadro de

alucinaciones y convulsiones.

El tratamiento de la dependencia física se realiza con Diazepam u otras

benzodiacepinas de vida media larga pues actúan en el receptor GABAA, y

entonces ambas sustancias tienen tolerancia cruzada. Las dosis de

benzodiacepinas se disminuyen hasta la cesación. [recuerdan el paper]

b) La dependencia Psíquica es más grave que la anterior y además no se conoce

el mecanismo íntimo por el que se produce. La teoría mas aceptada es que el

etanol causaría una sensación de tanto bienestar que el sujeto siente que debe

repetir la dosis, esto finalmente conduce a que el sujeto se sienta incapaz de

realizar sus labores sin consumir alcohol.

La dependencia psíquica es muy difícil de tratar y el esquema actual (de regular

eficacia) es la psicoterapia junto a fármacos como el Disulfiram o ANTABUSÒ .

El disulfiram inhibe a la enzima acetaldehidodeshidrogenasa. Esta enzima que era

tan eficiente en mantener los niveles bajos de acetaldehido, al ser inhibida

produce grandes alzas de la concentración de este sustrato en la sangre siendo

capaces de llegar al SNC. Es importante que este fármaco NO disminuye la

alcoholemia (esta depende de la alcoholdeshidrogenasa).

El alza del acetaldehido plasmático posterior a la ingesta de una dosis de etanol

produce una reacción desagradable, un "flushing": un enrojecimiento brusco de la

cara, cuello y tórax acompañado de sensación de calor, palpitación en la nuca,

dolor abdominal, etc. Como ya mencionamos, no siempre da buenos resultados

por tanto debe complementarse con PSICOTERAPIA.

Por supuesto que existen poblaciones que presentan una enzima

acetaldehídodeshidrogenasa inusual de baja actividad que a bajas dosis de etanol

realizan el efecto de "flushing", es el ejemplo de la raza oriental entre otras [he ahí

porque el vino chileno no se vende en Japón]

OTROS FÁRMACOS con el efecto disulfiram ("flushing")

- Cefaperazona (cefalosporina)

- Griseofulvina (antimicótico)

- Tolbutamida y Clorpropamida (hipoglicemiantes orales)

- Metronidazol (antiparasitario)

Se sugiere evitar la ingesta de alcohol durante la terapia, o bien dar aviso al

paciente sobre esta interacción con el etanol.

NALTREXONA: Es un fármaco recientemente introducido en Chile que es un

antagonista de receptores opiáceos y tendría dos efectos farmacológicos:

disminuiría el deseo de ingerir etanol y bloquearía el reforzamiento de la

dependencia psíquica. Una restricción es que sólo debe usarse en pacientes

desintoxicados del etanol.

Respecto a la presentación clínica de este fármaco, existe en comprimidos y en

"pellets" subcutáneos. Se considera que tiene buena respuesta, pero debe ser

complementada y reforzada con psicoterapia.

Respecto a las interacciones del etanol con fármacos, las más importantes son de

carácter farmacodinámicos por la potenciación de la depresión sobre los

receptores del SNC, por ejemplo la asociación benzodiacepinas-alcohol, o bien la

de antagonistas del calcio (verapamilo y nifedipina) con alcohol.

INT. César Maturana Donaire VI año MEDICINA Año 1999