Bioinformática estructural Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular.
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Bioinformática estructuralBioinformática estructural
Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular
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Que es la Bioinformática estructural?Que es la Bioinformática estructural?
Bioinformática: Desarrollo y aplicación de métodos que convierten datos biológicos en conocimiento sobre los sistemas– 1) Desarrollo: teorías y algoritmos– 2) Aplicaciones: análisis-predicción– 3) Organización de datos: Arrays, Mass Spectrometry,
DNA seqs
Bioinformática estructural aplicación de 1,2 y 3 a la estructura de biomoleculas.1 y 2 => química computacional
3 bases de datos estructurales
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Métodos en QCMétodos en QCBasados en la mecánica quántica (QM)
– Muy precisos. Alto costo Comput.. (hasta 100 átomos)
– Permiten simular procesos reactivos
Basados en la mecánica clásica (MM)– Permiten tratar miles de átomos (escala del ns)– Aplicación sistemas biológicos – Útiles en el estudio de la dinámica proteica o en
procesos de difusión
Estadísticos (mas adelante)
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Como funciona la QC?Como funciona la QC?
QM: se resuelve la ecuación de Schrödinger H = E Energía es función de la configuración electrónica y de las posiciones nucleares
MM: Se resuelve una ecuación empírica (campo de fuerza) donde E = f(N:x,y,z)
Usando QM y MM => se realiza una “simulación” del sistema real
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Como es un campo de fuerza?Como es un campo de fuerza?
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Como obtengo la información relevante?Como obtengo la información relevante?
E
QQ1
Q3
Q2
V(Q2)-V(Q1)
Supongamos que podemos crear MUCHAS conformaciones R y leer E(R) para cada una puedo crear una superficie de energía potencial (SEP)
Propiedades del sistema
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Como obtengo la SEP?Como obtengo la SEP?
Proyección temporal de las coordenadas integrando Proyección temporal de las coordenadas integrando las ecuaciones de Newtonlas ecuaciones de Newton => TRAYECTORIA => TRAYECTORIA
xx(t) => x(t + dt) => x(t + 2dt)(t) => x(t + dt) => x(t + 2dt) …..…..
x(t + dt) = x(t) + vx(t + dt) = x(t) + v dt + ½ (F(t)/m) dtdt + ½ (F(t)/m) dt22
Alternativa: Muestreo de la SEP x Monte CarloAlternativa: Muestreo de la SEP x Monte Carlo
F = F = E/E/xx
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¿Qué se obtiene de una simulación?
Entender determinantes moleculares de un fenómeno conocido.
Obtener valor agregado: poder lograr información no accesible
experimentalmente
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Analizar los movimientos Analizar los movimientos naturales de una bnaturales de una biiomolomolééculacula
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Calcular afinidad por sustratoCalcular afinidad por sustratoEj: union de OEj: union de O22 a Globinas a Globinas
EEuu = E = Eoxyoxy-(E-(Edeoxydeoxy-E-EO2O2))
O
R
Hkoff
kon
O
R
H
OO
FeII
His
FeII
His
KKoffoff E Euu
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y = -0.6416x + 21.206
R2 = 0.7095
-4
-2
0
2
4
6
8
20 25 30 35 40
Energia de union por O2
log
(ko
ff)
Relación estructura-afinidadRelación estructura-afinidad
Preedición de afinidadPreedición de afinidad
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Descubrir cambios Descubrir cambios conformacionales pequeñosconformacionales pequeños
Union O2 : 33 kcal/mol vs 24 kcal/mol
TyrB10
ThrE11
TyrB10
ThrE11
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Analisis de la interacción Analisis de la interacción droga receptor (docking)droga receptor (docking)
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DifusiónDifusión de sustratos al sitio de sustratos al sitio activoactivo
Energia a lo largo del canal
Cerrado
Abierto
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Predicción de estructura-Predicción de estructura-Mecanismos de plegamientoMecanismos de plegamiento
Paradoja de Levinthal:
L
L1 aa 5 conformaciones posiblesProt. 100 aa = 5100 = 8 x 1069
Si se visita 1 conf por fsTarda 1038 billones de años
Tiene que existir otro mecanismo
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Usemos MD ?Usemos MD ?
TRP cage proteina de 20 aa: NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS
Folding cooperativo de dos estados
Estructura resuelta por NMR
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TRP cage MDTRP cage MD
Highlighted TRP-PRO-(PRO)3
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Que aprendemos del foldingQue aprendemos del folding
La energía (E) Manda!!!
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helix
helix
polyproline
i:i H-bond (92%)
i:i H-bond (75%)
hydrophobic core
MD low energy1L2Y model 1
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Reacciones enzimáticos (x Reacciones enzimáticos (x métodos QM-MM)métodos QM-MM)
Sitio activo: QM
proteina: MM
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Reaccion de la corismato mutasaReaccion de la corismato mutasa
CorismatoPrefenato
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Resulado:Resulado:E Kcal/mol
Producto
Reactivo
E‡ = 13.8
E‡ = 5.3
E = -22.0
E = -24.9
EE‡‡) = 8.5 ) = 8.5 EE‡‡
expexp) = 8 ) = 8