Biosimilares y Biosimilares y Equivalencia Equivalencia TerapTerapééuticautica

Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos

Comparador es el medicamento de referencia

El margen delta aprobado

La variable reconocida

¿Habría dudas de equivalencia?

Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegeral).

Implantación de material genético por la tecnología del DNA recombinante, conviertiéndolos en productores de sustancias que necesitamos.

Oligopépticos y proteínas naturales, después mejoradas.

Complejas: anticuerpos poli o monoclonales.

¿Qu¿Quéé es un medicamento es un medicamento biotecnolbiotecnolóógico?gico?

Medicamentos Medicamentos biotecnolbiotecnolóógicosgicos

Tipo de molécula Ejemplo

Hormonas Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormona folículo estimulante, eritropoyetina

Citoquinas Interferón-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos, interleukinas

Factores coagulación Factor VII, factor VIII, Factor IX

Anticuerpos monoclonales

Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,tocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab

Enzimas Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa

Fragmentos protéicos sinténtico

Etanercept

Moléculas conjugadas Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim

Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.

Top 10 hospital products in EU (products, molecule and sales)

TOP 10 5EU Hospital products MAT March 08

HERCEPTIN (TRASTUZUMAB) 838.075.916,00 EUR MABTHERA (RITUXIMAB) 597.686.276,00 EUR TAXOTERE (DOCETAXEL) 502.690.788,00 EUR REMICADE(INFLIXIMAB) 463.927.616,00 EUR AVASTIN (BEVACIZUMAB) 383.022.879,00 EUR ENBREL (ETANERCEPT) 320.151.676,00 EUR TRUVADA (EMTRICITABINE/TENOFOVIR) 313.419.881,00 EUR ARANESP ( DARBEPOETIN ALFA) 295.753.853,00 EUR NEORECORMON ( EPOETIN BETA) 254.157.591,00 EUR EPREX (EPOETIN ALFA) 251.376.761,00 EUR

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IMS data 1Q 2008

CaracterCaracterísticas ísticas Medicamentos biotecnolMedicamentos biotecnológicosógicos

Síntesis química Biotecnología

Tamaño molécula Pequeñas Grandes (tridimensionales)

Estructura Simple Proteínas (glicosiladas)

Métodos caracterización

Análisis químicos Ensayos clínicos

GenGenééricos y biosimilaresricos y biosimilares

Patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos empezaron caducaron en el 2004-2008 en Europa.

El mercado se abre a versiones genéricas:

Biosimilares (Unión Europea)

Follow-on protein products (Estados Unidos)

Verificación de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha sido un desafío regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha sido pionera.

FDA aún no ha regulado.

Caducidad de patentes de medicamentos biológicos

Producto Marca® Laboratorio Expiración UE Expiración USA

EPO Eprex® Amgen/J&J Caducada 2012

EPO Neorecormon® Roche Caducada Caducada

Interferón 1b Betaferon® Bayer Caducada Caducada

G-CSF Neupogen® Amgen Caducada 2013

Interferón 2b Intron-A ® Schering-Plough Caducada Caducada

Interferón 2a Roferon-A ® Roche Caducada NA

Receptor TNF Enbrel® Amgen/Wyeth 2010 2009

Anti-TNF Remicade® Schering-Plough 2011 2011

Anti-CD20 MabThera® Roche 2013 2015

Anti-HER2 Herceptin® Roche 2014 2014

Anti-EGFR Erbitux® Merck-Serono 2010 2015

Anti-VEGF Avastin® Roche 2019 2017

Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449: 274-276

BiosimilaresBiosimilares

GenGenééricos y biosimilaresricos y biosimilares

El producto es el proceso

Fármaco

Idéntico principio activo

Equivalencia farmacéutica

Equivalencia farmacocinética

Compuesto similar

No técnica analítica

Ensayos clínicos

Seguridad

Síntesis química Biotecnológicos

GenGenéricoséricos

Aspectos diferenciales biosimilares Aspectos diferenciales biosimilares

Producción

Variabilidad

Impacto en la seguridad

ProducciProducciónón GenGenéricoséricos BiosimilaresBiosimilares

Tamaño molecular Da 100-1.000 18.000-145.000

Registros por lote <10 >250

Test calidad proceso <100 >2000

Procesos críticos <100 >5000

Datos proceso <4.000 >60.000

Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir grandes diferencias

Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso.

Aspectos diferenciales biosimilaresAspectos diferenciales biosimilaresProducciProduccióónn

Aspectos diferenciales biosimilaresAspectos diferenciales biosimilaresVariabilidad Variabilidad

Copias: Asia-Pacífico y Sudamérica

Heterogenicidad del mismo producto (EPO)

Lotes deEritropoyetina

Lotes deEritropoyetina

Ánodo

Cátodo

Aspectos diferenciales biosimilaresAspectos diferenciales biosimilaresImpacto en la seguridadImpacto en la seguridad

Potencial inmunogénico, muy diferente entre productos muy similares.

Algoritmos informáticos para determinalo, pero es impredecible.

Producción de Ac puede ser banal o muy importante

Los productos no son exactamente iguales, el proceso de fabricación es el producto y hay que garantizar:

-Calidad

-Eficacia

-Seguridad

-Inmunogenicidad

GarantGarantííasas

La legislación define qué requisitos debe reunir cada producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como el original.

La eficacia se mide en variables diferentes para cada enfermedad tratada.

Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y seguridad.

Se deben hacer estudios comparativos entre los dos medicamentos.

¿C¿Cóómo se evalmo se evalúúa un biosimilar?a un biosimilar?

Son el pilar del proceso regulatorio

Valorar la eficacia y la seguridad en personas

Estudios de farmacovigilancia y postmarketing

Variabilidad entre razas, sexo, edad

Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones

Requisitos específicos para cada producto en una sola indicación, pero se consigue autorización para todas las indicaciones.

Estudios en humanosEstudios en humanos

EMEA: primera en regular CHMP

Francia: reglamentación específica

Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios de “no inferioridad” frente a los originales

América central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile: se presentan biosimilares sin exigencia de estudios clínicos o de farmacovigilancia.

MundialMundial

Proceso regulatorio se inició en 2001 y en 2006 se establecen las guías para la aprobación de productos.

Se establece el procedimiento para mostrar comparabilidad del biosimilar con el producto original en cuanto a calidad, seguridad y eficacia.

2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA (Omnitrope y Valtropin).

EMEAEMEA

Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene.

Los mismos principios que la EMEA.

FDAFDA

Inmunogenicidad impredecible

Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad

Farmacovigilacia Farmacovigilacia PostcomercializaciPostcomercializacióónn

Biosimilares autorizadosBiosimilares autorizados

Somatropina OmnitropeOmnitrope (Sandoz)

E.coli

Genotropin (Pfizer) E.coli

Inmunogenicidad

Valtropin (Biopartners)

E.coli

Humatrope (BioPartner)

Saccharomyces cerevisiae

rHuEpo Abseamed (Renctschler)

Binocrit Binocrit (Renctschler)

Epoetin alfa HEXAL (Renctschler)

Retacrit Retacrit (Norbitec) epo zeta (Hospira)

Silapo (Norbitec) epo zeta

Epo RatioEpo Ratio (Ratiopharm) epo theta

Eprex (Epoetin alfa)

Epoetin beta

Factores estimulantes de colonias granulocitos

RatiograstimRatiograstim (Ratiopharm)

Filgrastim (Ratiopharm)

Biograstim (CT Arzneimittel)

Tevagrastim (Teva)

Neupogen (Amgen)

Biosimilares no autorizadosBiosimilares no autorizados

Interferon alfa-2

Alpheon Roferon-A (Pfizer)

Datos insuficientes

Aspectos deAspectos de

Calidad y Calidad y eficaciaeficacia

Comparador es el de referencia

Una indicación y se extiende a las demás

Menor número de pacientes

Aspectos deAspectos de

seguridadseguridadInmunogenicidad

Consecuencia impredecible

Detección sistema inmune y causas

Plan de farmacovigilancia y gestión riesgos

Intercambiabilidad

Aspectos delAspectos del Coste-eficaciaCoste-eficacia

Cada vez más importancia

Impacto sanitario y económico global

ValoraciValoración de biosimilaresón de biosimilares

Nomenclatura

Ampliación de indicaciones

Capacidad inmunogénica impredecible

Intercambio terapéutico

Puntos a debatePuntos a debate

Ciencia que se encarga de la Ciencia que se encarga de la deteccióndetección, ,

evaluaciónevaluación, , entendimientoentendimiento y y prevenciónprevención de de

los los EVENTOS ADVERSOS o cualquier otro o cualquier otro

PROBLEMA RELACIONADO CON MEDICAMENTOS

, con el fin de establecer una relación de , con el fin de establecer una relación de

causalidad entre la administración del causalidad entre la administración del

medicamento y la aparición de un efecto medicamento y la aparición de un efecto

nocivo (OMS 2002)nocivo (OMS 2002)

OBJETIVOS DE LA FARMACOVIGILANCIA

OBJETIVOS GENERALESOBJETIVOS GENERALES

El uso racional y seguro de los medicamentos,El uso racional y seguro de los medicamentos,

La evaluación y comunicación de los riesgos y La evaluación y comunicación de los riesgos y beneficios de los medicamentos comercializados,beneficios de los medicamentos comercializados,

La educación y la información a profesionales de La educación y la información a profesionales de salud y pacientessalud y pacientes

TECNOVIGILANCIA

Es el conjunto de actividades que tienen por objeto:

La identificación y la valoración de efectos indeseados producidos por los dispositivos médicos, con base en la notificación, registro y evaluación

sistemática de los problemas relacionados.

La identificación de los factores de riesgo asociados a éstos efectos o problemas de seguridad

Determinar la frecuencia, gravedad e incidencia de los mismos para prevenir su aparición.

Divulgación oportuna de la información evaluada y gestionada a los interesados a fin de generar medidas preventivas para mitigar el impacto de

los incidentes en los pacientes que hacen uso de estas tecnologías

VENTILADOR STENT URINARIOSONDA DE DRENAJE CÁNULA NASAL

OXIMETRO SONDA

CONDONES

ELÁSTICOS DE ORTODONCIA

RECTOSCOPIO APÓSITO DE HIDROGEL

IMPLANTES

DESINFECTANTEEQUIPO DE INFUSIÓNASPIRADOR

Cualquier instrumento, aparato, máquina, equipo, implante, reactivoo calibrador in vitro, software, o artículo relacionado, destinado porel fabricante a ser usado, solo o en combinación para uso humano.

•Diagnóstico, prevención, supervisión, tratamiento, alivio ocompensación de una enfermedad, una lesión o de una deficiencia.

•Investigación, sustitución, modificación o soporte de la estructuraanatómica o de un proceso fisiológico

•Diagnóstico del embarazo y control de la concepción

•Cuidado durante el embarazo o el nacimiento, o después delmismo.

•Productos para desinfección de dispositivos médicos

Y que no ejercen la acción principal que se desea por mediosfarmacológicos, inmunológicos o metabólicos.

DISPOSITIVO MEDICO

EFECTOS DE LOS EVENTOS

ADVERSOS

•Sobrecostos por atención.

•Aumento de días de estancia hospitalaria.

•Aumento en la morbilidad

•Aumento en la mortalidad

¿POR QUÉ SON NECESARIOS?¿POR QUÉ SON NECESARIOS?Porque los medicamentos, a pesar de ser Porque los medicamentos, a pesar de ser

sometidos antes de su comercialización a una sometidos antes de su comercialización a una

serie de estudios, pueden desencadenar una serie de estudios, pueden desencadenar una

sucesión de efectos inesperados, adversos, sucesión de efectos inesperados, adversos,

infrecuentes o desconocidos, que no se logran infrecuentes o desconocidos, que no se logran

evaluar totalmente hasta que se utilizan de evaluar totalmente hasta que se utilizan de

manera general en la practica medica…manera general en la practica medica…

……así mismo los dispositivos médicos pueden así mismo los dispositivos médicos pueden

causar incidentes clasificados como leves, causar incidentes clasificados como leves,

moderados y graves, cuando se utilizan mal o moderados y graves, cuando se utilizan mal o

cuando se reutilizan elementos desechables, cuando se reutilizan elementos desechables,

por ejemplo las sondas de aspiración, los por ejemplo las sondas de aspiración, los

nebulizadores en terapia respiratorio, entre nebulizadores en terapia respiratorio, entre

otros.otros.

¿CÓMO FUNCIONA EL PROGRAMA?¿CÓMO FUNCIONA EL PROGRAMA?

A través de la notificación, recolección, registro, A través de la notificación, recolección, registro,

análisis, estudio de la información sobre el uso y análisis, estudio de la información sobre el uso y

efectos de los medicamentos en los pacientes, efectos de los medicamentos en los pacientes,

estableciendo la relación de causalidad entre la estableciendo la relación de causalidad entre la

administración del medicamento y la aparición administración del medicamento y la aparición

del efecto nocivodel efecto nocivo

Notifique toda sospecha de Reacción

Adversa al Medicamento.

¿QUIÉNES SON LOS RESPONSABLES?¿QUIÉNES SON LOS RESPONSABLES?

Todo el personal de salud involucrado en la Todo el personal de salud involucrado en la

prescripción (médicos), dispensación prescripción (médicos), dispensación

(farmacéuticos) y administración (enfermeras) (farmacéuticos) y administración (enfermeras)

de medicamentos, quienes harán la de medicamentos, quienes harán la

recolección, análisis y evaluación de los recolección, análisis y evaluación de los

casos considerados como sospechosos.casos considerados como sospechosos.

¿QUIENES Y A DONDE SE ¿QUIENES Y A DONDE SE REPORTAN LOS CASOS?REPORTAN LOS CASOS?

Todo el personal medico y/o de enfermería Todo el personal medico y/o de enfermería

debe diligenciar el formato de reacciones debe diligenciar el formato de reacciones

adversas y notificar inmediatamente los casos adversas y notificar inmediatamente los casos

sospechosos al SERVICIO FARMACÉUTICO, sospechosos al SERVICIO FARMACÉUTICO,

¿PARA QUE SIRVE?¿PARA QUE SIRVE?

Para cuantificar el riesgo y tomar las Para cuantificar el riesgo y tomar las medidas necesarias e informar a los medidas necesarias e informar a los profesionales de la salud y a los pacientes profesionales de la salud y a los pacientes con el fin de prevenirlo, así como también, con el fin de prevenirlo, así como también, promover el USO SEGURO Y RACIONAL promover el USO SEGURO Y RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS y DE LOS MEDICAMENTOS y DISPOSITIVOS MÉDICOS y evitar y DISPOSITIVOS MÉDICOS y evitar y disminuir la morbimortalidad asociada a la disminuir la morbimortalidad asociada a la utilización de los mismosutilización de los mismos

El éxito de la Farmacovigilancia no es la El éxito de la Farmacovigilancia no es la

culpabilización y castigo de ningún actor culpabilización y castigo de ningún actor

del SNS; recuerde que se está vigilando del SNS; recuerde que se está vigilando

al medicamento, no a las personas, por al medicamento, no a las personas, por

lo tanto las acciones mas valiosas son lo tanto las acciones mas valiosas son

las preventivas, las educativas y las de las preventivas, las educativas y las de

retroalimentación al sistemaretroalimentación al sistema