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Avances en Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer
Dr Norbel Román Garita.Geriatra / Neurólogo / Gerontólogo
Neurociencias .
Director de Clínica de Envejecimiento y Memoria Hospital San Juan de Dios.
Presidente de la Asociación Alzheimer de Costa Rica
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Fisiopatología
Compromiso Vascular
Factores Genéticos
APOE E4, PSEN-1,-2, otras
Factores BiológicosHTN, CVD, DM, hypoperfusion
Factores Ambientales
Trauma, toxinas, dieta
Estrés oxidativo
Neuroinflamación TAUAmiloide
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Envejecimiento Poblacional
Reporte OMS 2012
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Prevalencia
4.8% en
cohorte de población Latina
Am Geriatr Soc 2003 Feb; xxxBMC Psychiatry 2004 Feb 18;4:3
16% en
hogares de ancianos en México
Prevalencia
Fuente: ADI 2010 Alzheimer’s Disease International
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Seria condición para el paciente y devastante para cuidadores y familiares
14 de abril 2012. Por Dra Margaret Chan
Por prevalencia global, impacto global y efecto social.
Actuar sobre factores modificables desde la infancia
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¿Por qué hacer diagnóstico temprano?
Menos del 50% son diagnosticados .
De los diagnosticados menos de 50% se tratan con terapias aprobadas
Fuente: Cummings JL. Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2004; 351 (1):56-67
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• Es una evaluación experimental prospectivo de una sustancia.
• Utilizados en personas.
• Tienen demostrados efectos beneficiosos.
• Utilidad.
• Mecanismo.
• Efectividad comparativa.
• Efectos secundarios
Ensayo Clínico
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CA
RA
CTE
RÍS
TIC
AS • Variables controladas.
• Aleatorio.
• Control de sesgos.
• Grupo control.
• Parte de hipótesis observacional .
• Retrospectivos .
• Aprobado por comité de ética.
• Consentimiento Informado.
• Motivos de término.
Ensayo Clínico
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Clasificación
DESARROLLO CLÍNICO
FASE I
FASE II
FASE III
FASE IV
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Fase I
Clasificación
Primera administración en humanos.
No más de 100 individuos.
Adultos jóvenes sanos masculinos.
Se analiza toxicidad .
Farmacocinética.
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Fase II
En individuos enfermos.
Población Homogénea.
Solo la enfermedad de estudio.
De 100 a 200 individuos.
Grupo control con el mejor medicamento conocido.
Mide eficacia/toxicidad.
Dosis optima .
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Fase III
Multicéntrico.
Mayor cantidad de individuos hasta miles.
Eficacia /toxicidad.
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Fase IV
Farmacovigilancia.
Ya comercializado.
Toxicidad no conocida.
Eficacia a largo plazo.
Reacciones adversas raras 1/1000.
Aplicaciones adicionales.
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9 sitios nuevos
Neuropathology and Applied Neurobiology2011, 37, 353 -357
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Existentes con licencia.
No existe medicamento de la causa fisiopatológica.
Placas y ovillos neurofibrilares
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Inhibidores de Acetilcolinesterasa
Clinical Intervenions in Aging 2008 :3 (2) 211-225
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Sugerido
• Uso de ChEi desde el diagnóstico Nivel AEuropean Guidelines por la Federación de Sociedades
Neurológicas .
• Recomendado con educación Familiar
• Puede combinarse California WorkGroup . 2008
• Iniciar con un criterio Individual. Recomendación 1.
• De acuerdo a perfil de seguridad. Recomendación 2.Guias Practicas del Colegio
Americano de Médicos .
• Sigue Evidencia a Favor.
• 4 estudios de metaanálisis.
• Son recomendados leve a moderado .
• Es vital el diagnóstico temprano.
National Institute for Healthand Clinical Excellence. NICE
2011.
Fuente: European Journal of Neurology 2007, 14:
Fuente: European Journal of Neurology 2007, 14:
Fuente: Ann Intern Med 2008
Fuente: www.nice.org.uk
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Horizontes Terapéuticos
ACC-001 FASE II Activo y Reclutando
• Vacuna .
• Producción de Ac contra Beta amiloide .
• Igual mecanismo de AN-1792 .
• Diferente formulación.
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AN-1792 Fase II . Descontinuado
• Primera Vacuna.
• Se detuvo el estudio.
• 6% con encefalitis.
Horizontes Terapéuticos
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AAB-001. Bapineuzumab Fase III Estudios clínicos activos y reclutando.
Horizontes Terapéuticos
• Anticuerpo Monoclonal.
• Sobre beta amiloide .
• Fase II , con mayor utilidad en DA con APOe 4 negativo.
• Se reducen niveles en PET .
• Componente Pittsburgh B.
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AL-108 Davunetide Fase II . Completado . Se planea Fase III
• Mejoró pruebas de memoria .
• NAP de 8 aa.
• Derivado de ADN P
• Remodela cromatina .
• 400 genes.
• Lesión tau.
Curr Pharm Des 2011
Horizontes Terapéuticos
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Dimebon Fase III . Estudio coCompletado.NEGATIVO
• No mejor que placebo.
• Con drogas estándar.
• Donepezil.
• Teoría mejora producción energética.
• Bloqueo neurotóxico de AB .
• Modula AMPA NMDA
• Canales de calcio.
• Poros mitocondriales .
Horizontes Terapeúticos
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Docosahexanenoic Acid (DHA)Fase III. (2) DCL y DA. Completado. Beneficio DCL y APOe4 negativo
• Omega 3 .
• Componente de membranas.
• Util en adultos saludables.
• Faltan datos.
Horizontes Terapéuticos
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Insulina Intranasal.
• Disminución en LCR.
• Disminución de receptores.
• Disminuye depósito de amiloide .
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Inmunoglobulina IV. Fase III .
Activo y reclutando.
• Promueve el aclaramiento de BA.
• Resultados favorables en estudios de escasos participantes .
• Prometedor.
Horizontes Terapeúticos
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Azul de Metileno Fase II. Completado.
• Recientemente presentado.
• AAIC.
• Previene la agregación de Tau.
Horizontes Terapeúticos
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PBT-2 Clioquinol . Fase II . Completado . Positivo.
• Mejoramiento en pruebas cognitivas.
• Menores niveles de BA en LCR.
• Previene la agregación de BA en placas .
• Inhibe unión de zinc y cobre de BA.
• Más soluble y factible de eliminarse .
Horizontes Terapeúticos
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Resveratrol .Fase III.
Activo y reclutando.
• Efecto de protección neuronal.
• Semejante a la restricción calórica.
Lancet Neurolo 2011
Horizontes Terapeúticos
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Rosiglitazona . Fase III .
Completado. NEGATIVO.
• Aprobado por FDA para DM tipo 2.
• En teoria útil con APOe4 negativo.
OTROS
Horizontes Terapeúticos
• Descontinuado por empeoramiento de pacientes.
Semagacestat .
• Fase III en actividad.Solanezumab.
• Fase III Negativo.Tarenflurbil .
• Fase III .Negativo Tramiprosate .
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AU
MEN
TAN • Genotipo ApoE 4.
• Depresión.
• DM
• Hiperlipidemia en mediana edad.
• Trauma.
• Pesticidas.
• Menor soporte social.
• FumadoD
ISM
INU
YEN • Dieta del
Mediterráneo.
• Acido Fólico.
• Statinas.
• Alto Nivel Educativo.
• Ingesta moderada de alcohol.
• Actividades Cognitivas.
• Actividad Física
RIESGO
Evidence Report .US Department of Health and Human Services 2010
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Hipertensión
Dislipidemia .
Hiperhomocisteinemia
Obesidad.
Diabetes Mellitu
Revisión Sistemática .MEDLINE 1292EMBASE 1362.Cochrane 880 Selección de 43
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
FACTORES DE RIESGO
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6015 pacientes.
Presión sistólica de más de 160
Alta Variabilidad.
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
Hipertensión
Reducción de eventos de 24 a 42%.Discreto efecto cognitivo si usa MMSE. Efecto tardío.
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Solo dos estudios.
20536 individuos.
Seguimiento corto
Lesiones establecidas.
Variabilidad de métodos.
Dislipidemia
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
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– 6 Estudios.
– Se uso nivel de homocisteina.
– Seleccionado en sujetos con lesión primaria.
– Diversos esquemas .
– Diversas mediciones.
Hiperhomocisteinemia
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
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– No hay estudios sobre sobre peso.
– 5571 diabéticos .
– Intervensión con 6.5% de Hbg vs 7.3% .
– Reducción de eventos mayores.
DM y Obesidad
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
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Existe evidencia sobre inhibidores de acetilcolinesterasa y memantide.
Los ensayos clínicos son prometedores en algunas líneas teóricas.
Sigue siendo multifactorial.
El manejo de factores vasculares son de utilidad.
Conclusiones
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Avances en Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer
Dr Norbel Román Garita.Geriatra / Neurólogo / Gerontólogo
Neurociencias
Director de Clínica de Envejecimiento y Memoria Hospital San Juan de Dios.