AUTOR Dr. Héctor Alejandro Serra - Montpellier · y la extrema utilización en veterinaria y en la...

Quinolonas

AUTOR

Dr. Héctor Alejandro Serra

Médico Especialista en Farmacología - U.B.A.

Docente Adscripto Primera Cátedra de FarmacologíaFacultad de Medicina U.B.A.

Profesor Adjunto de FarmacologíaFacultad de Medicina U.A.I.

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Indice

Introducción 3

Farmacodinamia 6

Resistencia 18

Farmacocinética 22

Efectosadversos 24

Interaccionesmedicamentosas 27 Precaucionesyadvertencias 29

Contraindicaciones 29 Indicaciones,dosisyvíasdeadministración 30

Discusiónyconclusiones 32

Referenciasbibliográficas 37

Separata 2008 - Vol.16 No 3 �

INTRODUCCION

Con el descubrimiento e introducción de los antibióticos a partir de la segunda mitad del siglo pa-sado, la medicina pudo contar con fármacos realmente curativos que cambiaron la evolución y el pronóstico de las infecciones y permitieron una sustancial mejoría en la calidad y expectativa de vida. Sin embargo, y paradójicamente, las mismas moléculas, por mal uso y abuso, han puesto en riesgo el gran beneficio que acarrearon, pues generaron el desarrollo de poblaciones de gérmenes resistentes 1,2. No cabe duda de que la emergencia de patógenos resistentes es el nuevo desafío para la infectología actual. Entonces se establece una carrera entre el hombre y su industria vs. los gérmenes, donde la obtención de nuevas drogas que podrían ser sumamente útiles, se compensa y a veces se empaña, con el desarrollo de nueva resistencia 3.

Varias estrategias con criterio ecológico podrían pensarse para eludir y avanzar algunos pasos en esta carrera 3. Primeramente, no es posible la ausencia de resistencia, siempre existió y existirá una forma basal o constitutiva; luego, si no hay forma de evitarla, sería deseable mantenerla en sus nive-les históricos. En segundo término, la resistencia aparece siempre que esté presente el antibiótico, por ello si se administra en dosis subóptimas nunca terminará con los patógenos adecuadamente y favorecerá el crecimiento de cepas resistentes. En esa misma línea, la inadecuada prescripción y la extrema utilización en veterinaria y en la cría intensiva de ganado, exponen a la población hu-mana permanentemente a cantidades bajas que fuerzan la persistencia o peor aún, incrementan el fenómeno. Finalmente, contar con moléculas nuevas no asegura la buscada efectividad y sólo será posible contrarrestar la resistencia si éstas ejercen un notable efecto bactericida.

En este trabajo se analizará un grupo de quimioantibióticos sintéticos muy útiles para la problemática infecciosa actual, las fluoquinolonas. Este ha crecido a partir de moléculas noveles con baja resis-tencia y mejor farmacocinética aunque no exentas de efectos adversos. Por ello, deben ser usadas con el máximo conocimiento y absoluta precaución. Así, a pesar de que una parte del trabajo ha sido publicado previamente en la Colección de Farmacología 4, los avances registrados en el lustro pasado obligan a actualizar lo descripto.

Las quinolonas son antibióticos sintéticos obtenidos con relativa facilidad. Su estructura base es la 3-carboxi- 4-oxo-1,4-dihidropiridina asociada a un benceno u otra piridina para formar los biciclos, quinolona y naftiridona respectivamente (figura 1) 5,6. El término quinolona deriva de quinolina, el núcleo aromático presente en los alcaloides de la quina y otros antipalúdicos clásicos, ya que de éste deriva la estructura básica de todas ellas 5. El origen se remonta a 1962 cuando Lesher, en la búsqueda de nuevos antipalúdicos sintéticos, obtuvo accidentalmente ácido nalidíxico; compuesto que cinco años después se convirtió en la primera quinolona de uso clínico como antiséptico urinario 7. Hacia fines de los 60 y principios de los 70, se sintetizaron otras quinolonas como la cinoxacina, la flumequina (primera 6-fluoquinolona) y los ácidos oxolínico, piromídico y pipemídico, que no repre-sentaron grandes avances; por ello, algunas quedaron confinadas para uso veterinario. Sin embargo, el ácido pipemídico presenta por primera vez la piperazina en la posición 7 del núcleo básico; este agregado dotó a la molécula de ciertas ventajas farmacocinéticas, a la vez que mejoró parcialmente su espectro. Pero tal vez la contribución más importante ocurrió hacia los 80, con la introducción de

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la norfloxacina. Esta droga, conteniendo la 7-piperazina y el 6-flúor, significó un cam-bio radical en las posibilidades terapéuticas del grupo. Por ello, a partir de la década siguiente y hasta la actualidad, la familia de las quinolonas creció en forma importante a expensas de 6-fluoderivados 4,5. No obs-tante, a pesar de las grandes expectativas que cada nueva molécula ha generado, va-rias han quedado en el camino, algunas por desinterés comercial, falta de aplicación terapéutica o aparición de resistencia; pero debe notarse que seis de ellas debieron ser retiradas del mercado farmacéutico por toxicidad importante (ver efectos adversos e interacciones medicamentosas) 7,8.

Tabla 1 - Clasificación de las quinolonas (modificado de Andersson MI y MacGowan AP 5 y Ball P 8).

Generación* Fecha Quinolona Naftiridona Características clínico-farmacológicas

I 1960-1975FlumequinaCinoxacina

Acido nalidíxicoAcido

pipemídico

Grupo A: uso predominante en infeccio-nes urinarias luminales por gérmenes

Gram – aerobios (enterobacterias)

IIa 1976-1990

Norfloxacina**Ciprofloxacina

Ofloxacina EnoxacinaGrupo B: uso predominante en infeccio-

nes sistémicas por gérmenes Gram – (incluido P. aeruginosa)

IIb 1991-1995

Levofloxacina+

GrepafloxacinaEsparfloxacina Tosufloxacina

Grupo D: uso predominante en infeccio-nes respiratorias (mayor potencia contra

S. pneumoniae y anaerobios)

IIIa 1996-2000

GatifloxacinaClinafloxacinaMoxifloxacina Trovafloxacina

Algunas pertenecen al grupo C: uso predominante en infecciones sistémicas por gérmenes Gram + y –, Clamydia y

Mycoplasma (amplio espectro) y otras al grupo D

IIIb 2001- Actualidad Garenoxacina Gemifloxacina Grupo D

En cursiva, quinolonas retiradas de la venta por toxicidad.* Para la mayoría de los autores consultados la generación IIb corresponde a la 3ra. generación y las IIIa y IIIb

a la 4ta. ** La norfloxacina presenta características del grupo A, pues se halla indicada en infecciones urinarias.+ La levofloxacina pertenece a los grupos B y D.

Naftiridonas:Acido Nalidíxico

EnoxacinaTrovafloxacina

Quinolonas:Norfloxacina

CiprofloxacinaLevofloxacina

Figura 1 - Estructura base de las quinolonas

Quinolina

Separata 2008 - Vol.16 No 3 5

Estos antibióticos pueden clasificarse por generaciones a partir de su fecha de introducción al ar-senal terapéutico o bien siguiendo un criterio clínico según su utilidad terapéutica; pero en cualquier clasificación que se siga cada división o subgrupo se corresponde con un avance farmacoterapéuti-co, ya sea en el espectro o en la posología 4,5,7,8 (tabla 1). No todas las quinolonas se comercializan en Argentina para uso humano. Las que se hallan disponibles son (figura 2): el ácido nalidíxico, el ácido pipemídico, la norfloxacina, la ciprofloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina (isómero activo de la anterior), la fleroxacina, la lomefloxacina, la gatifloxacina y la moxifloxacina.

Las quinolonas son drogas anfóteras, excepto algunas de primera generación que son ácidos, con peso molecular entre 300 y 400 y punto isoeléctrico mayor a 7, puesto que predominan grupos bási-

Quinolonas de 1ra generación:

Acido nalidíxico Acido pipemídico

Fluoquinolonas de 2da generación:

Norfloxacina Ciprofloxacina Fleroxacina

IIa

IIb

Ofloxacina (racémico)y Levofloxacina (isómero activo)

Fluoquinolonas de 3ra generación:

IIIa

Lomefloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina

Figura 2 - Estructura química de las quinolonas comercializadas en Argentina

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cos (la tabla 2 muestra algunas características físico-químicas de ellas). Al igual que las tetraciclinas, forman quelatos insolubles con cationes di o trivalentes. La capacidad quelante de los metales es, en orden decreciente, el siguiente: cobre, hierro, zinc, magnesio, calcio y aluminio. Esta propiedad tiene, como se verá en secciones subsiguientes, relevancia farmacocinética, farmacodinámica y toxicológica 4.

Tabla 2 - Algunas características físico-químicas de las quinolonas (modificado dehttp://www.drugbank.ca/ y Fukuda H, et al. ��).

Quinolona Peso molecular Punto de fusión (°C) Solubilidad en agua (mg/ml)

LogP*(hidrofobicidad)

Acido nalidíxico 232 229,5 2,3 -1,9

Acido pipemídico 303 254 0,32 0,85

Norfloxacina 319 227 1,01 0,46

Ciprofloxacina 331 256 1,35 0,14

Levofloxacina 361 218 1,44 -0,68

Fleroxacina 369 270 1,7** -0,66

Gatifloxacina 375 183,5 0,6 0,23

Lomefloxacina 351 240 0,1 -0,01

Moxifloxacina 401 240 0,7** -0,02

* Cuanto más positivo es el valor, más hidrofóbica es la quinolona.** Estimado.

FARMACODINAMIA

Topología del cromosoma bacteriano. Papel de las topoisomerasas

Los cromosomas y plásmidos bacterianos son dúplex circulares. La doble hélice se halla enroscada con giro en sentido positivo (giro derecho) y a la vez, densamente empaquetada pues desplegada ocuparía 1.000 veces el tamaño de la bacteria que los contiene. El empaquetamiento implica un en-rollamiento un orden superior al giro típico de la doble hélice y por ello se lo llama superenrollamiento. Si este supergiro continuara en el sentido de la doble hélice generaría tal tensión de cizallamiento que rompería la molécula del DNA en múltiples zonas.

En cambio, el dúplex se halla superenrollado en sentido contrario o negativo, con lo cual se produce un balance de fuerzas y se alivian las tensiones; incluso podría decirse que está subenrollado pues el supergiro negativo supera al propio del dúplex 9. La geometría (o más precisamente topología) de este DNA superenrollado varía con respecto al DNA original desplegado. Su medida topológica es el número de enlace (L) que corresponde a las veces que un dúplex se enrolla sobre sí mismo usando ejes pertenecientes al mismo plano 10 (para una mayor explicación ver la figura 3).

La estructura compacta del cromosoma bacteriano se denomina nucleoide 11 y se dispone en aproximadamente 65 dominios en superplegado plectonémico 9,12 estabilizados por proteínas es-


peciales (HU, H-NS, SMC y otras). El motivo de tal ordenamiento es la optimización de los procesos básicos sobre el DNA: la re-paración, la duplicación, la recombinación y la transcripción, los cuales pueden hacerse rápidamente por sectores, sin necesidad del desenrollamiento completo del cromosoma, y asimismo, mediante el grado de compacta-ción se puede favorecer o impedir dichas ac-tividades. Cuando alguno de estos procesos tiene lugar, se genera en la base del dominio

o al frente de la horquilla replicativa una tensión excesiva, producto de la apertura de la hélice o rela-jación en la zona de actividad. Por consiguiente, el dúplex debe superenrollarse negativamente aun más por delante de estas regiones.

Las topoisomerasas del DNA son las enzimas encargadas de dar al DNA el superenrollado negativo necesario para que el empaquetamiento y cualquier proceso cromosómico tenga lugar sin tensio-nes. También, en forma inversa, son capaces de retirarlo cuando es necesario desanudar el DNA y adicionalmente, promover la separación de los dúplex hijos previa a la división celular, proceso co-nocido como decatenación 12-14. Las topoisomerasas son proteínas ubicuas, todos los organismos vivos las presentan y muestran una notable conservación evolutiva debido al papel crítico que cum-plen. Su mecanismo básico se basa en la separación transitoria (mellado-resellado) de las hebras del dúplex seguido de otro proceso adicional. De acuerdo a éste se agrupan en dos tipos o familias (tabla 3 y figura 4) 14.

Figura 3 - Conceptos topológicos. Topología es la rama matemática que estudia las propiedades estructurales de los objetos que no cambian cuando éstos sufren distor-siones, por ejemplo, en A se muestra un hilo o hebra que puede ser unida por sus extremos y transformarla en una circunferencia sin que pierda su topología. El número de enlace (L) es una propiedad topológica definida por las ve-ces que una hebra gira sobre sí misma; en B, se observa la hebra que se retuerce 12 veces alrededor del eje 1 (como el cable que une el auricular con el teléfono) por lo que L es 12. L puede descomponerse en T (giro) y W (torsión o supergiro alrededor del eje 2 que se halla en el mismo plano que el eje 1); en C se observa la hebra con un supergiro adicional en dirección contraria, por lo que L es 11; A, B y C son topológicamente distintos. Aplicando estos conceptos al DNA (abajo), dos moléculas de DNA que sólo difieren en su L son topoisómeros y la única forma de interconvertirlos es provocando una apertura o mella en una o en las dos cadenas (reacción de la topoisomerasa) que modifica L a través del cambio de W, pero sin cambiar T. El supergiro permite al nucleoide bacteriano empaquetarse y desarrollar sus funciones sin generar tensiones que acabarían con su estructura.

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Tabla 3 - Las distintas topoisomerasas (modificado de Corbett KD y Berger JM 1�).

Familia IA IB IIA IIB

Estructura* Monómero Monómero Tetrámero Tetrámero

Cofactor metálico (Mg2+) Sí No Sí Sí

Uso de ATP No No Sí Sí

Ruptura de hebra Una Una Ambas Ambas

Polaridad del corte fosfodiester 5´ 3´ 5´ 5´

n de enlace y sentido** + 1 +/- varios +/- 2 +/- 2

Sensibilidad a drogas*** Campotectinas ?? PodofilofilinasQuinolonas ??

Ejemplos procariotes E. colitopo I & III v-topo I DNA girasa,

topo IV topo VI

Ejemplos eucariotes Girasa reversa h-topo I topo II

* Todas, excepto las IB, presentan centros activos de unión al DNA emparentadas con los centros de las primasas y de la pro-teína activadora por catabolito, CAP. Las Ib tienen centros similares a las integrasas virales y a las recombinasas.

** Modificación del n de enlace por cada ciclo catalítico: + supergiro positivo; - supergiro negativo.*** Las campotectinas (topotecan) y las podofilofilinas (etopósido, tenipósido) actúan sobre topoisomerasas procariotes y euca-

riotes, por ello se usan como antineoplásicos. En cambio las quinolonas exhiben selectividad hacia las procariotes.

• La familia I comprende proteínas monoméricas que producen la separación transitoria de una sola cadena sin gasto energético. Ello permite el paso de una hebra sobra la otra del dúplex o bien el giro libre de la cadena cortada para reducir tensiones. Con ellas, el número de enlace aumenta una vez o se reduce-aumenta n veces, si se trata del paso de hebra o del giro libre respectivamente.

• La familia II comprende proteínas tetraméricas que catalizan la separación transitoria de las dos cadenas con gasto de energía, promoviendo el paso a su través de otra parte del DNA antes del cierre. Ello genera el supergiro negativo o positivo propio del empaquetamiento o de la relajación-

Figura 4 - Actividades de las distintas familias de topoisomerasas procariotes sobre un nucleoide. La familia I cambia el es-tado supergiro al cortar una cadena, mientras que la familia II corta ambas cadenas gastando ATP. Las familias IA y II cuando cortan, pasan cadenas sanas a través de la mella (según se vio en la figura 3); en cambio la familia IB permite el giro libre de la cadena cortada hasta aliviar la tensión. Asimismo la familia, IA favorece el aumento de L en una unidad por corte, mientras que la II provoca su reducción en dos unidades por corte. El giro libre inducido por la familia IIB puede aumentar o disminuir L varias veces por corte (modificado de Corbett KD y Berger JM 14).


decatenación. Con ellas, se produce una modificación de dos veces el número de en-lace. A los fines de esta re-visión interesa la familia IIA, cuyos miembros procariotes, DNA girasa y topoisomerasa IV, son sensibles a las quino-lonas 12-18. Ambas enzimas presentan una estructura y organización parecidas, pues evolucionaron a partir de ge-nes ancestrales comunes. La DNA girasa o topoisomerasa II es un tetrámero constituido por dos subunidades A y dos

B, productos de sendos genes, gyrA y gyrB; mientras que la topoisomerasa IV es también un tetrá-mero formado por dos subunidades C y dos E, productos de los genes parC y parE (o grlA y grlB en S. aureus). A y C son homólogas y contienen el centro activo para la apertura y cierre (mellado y em-palme) del DNA; en cambio B y E son las subunidades con actividad ATPasa (figura 5). Los estudios bioquímicos sugieren también un mecanismo catalítico común para esta familia 14,19-21 (figura 6):

• Mediante el dominio de mellado-empalme, la subunidad A de la girasa o C de la topoisomerasa IV, se une con alta afinidad* y corta al DNA (que se conoce como DNA-G de “gate” -puerta-). Sin em-bargo, y a diferencia de las topoisomerasas eucariotes, las secuencias determinantes de los cortes son poco claras, pues pocos moldes han sido estudiados y comparados. Las regiones de corte se parecen al palíndromo sustrato de la topoisomerasa II eucariote, en cuyo centro se halla la secuencia blanco G-X-X-C (paso 1). Estas secuencias hexaméricas son ricas en GC y se apilan en siguiendo el giro o forma A, lo que da un motivo tridimensional adicional de reconocimiento enzimático. El corte transitorio se realiza gracias a los aminoácidos contiguos Arg-Tyr (posición 121 y 122 según la nume-ración de GyrA en E. coli) en los centros activos de cada subunidad de corte y empalme (ver también la figura 5A), los que prestan sus cadenas laterales para romper un enlace fosfodiéster del esqueleto

Figura 5 - A) Estructura de las topoisomerasas de la familia II mos-trando los tipos de subunidades que conforman el tetrámero y los dos centros activos; B) Su ubicación en el nucleoide: La DNA girasa se ubica por delante de la horquilla replicati-va y la topoisomerasa IV por detrás para separar los cromosomas hijos (modificado de Corbett KD y Berger JM 14 y Drlica K, et al. 33).

* La unión de la GyrA al DNA tiene una constante de disociación (Kd) aproximada de 0,1 nM lo que implica que prácticamente toda la enzima se halla unida al ácido nucleico (según ref. 29).

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Paso 4 - La hidrólisis del ATP im-pulsa el cambio conformacional al confórmero original, el resellado del DNA y la liberación de la topoiso-merasa, que continúa con su ciclo catalítico en otra parte del cromo-soma.

Paso 3 - Separación del complejo de clivaje para dejar paso al DNA-T. Esto implica una apertura de la en-zima a lo largo del eje de simetría que separa los dímeros GyrA-B o ParC-E.

Paso 2 - Inserción del DNA-T (“transported”) en el hueco de en-trada, alrededor de las subunidades con actividad ATPasa (GyrB o ParE, según la enzima) y su atrapamiento tras el cambio conformacional que produce el ATP.

Paso 1 - Reconocimiento de la secuencia de corte ricas en G-C sobre el DNA-G (“gate”), por el dominio de corte y empalme (verde) de la subunidad GyrA o ParC. La flecha indica el lugar de corte (a partir de aquí la numeración positiva es corriente abajo y la negativa es corriente arriba). La ruptura del fosfodiéster es posible porque la Arg 121 con su carga positiva tracciona el fosfato del esqueleto del DNA, mientras que la Tyr 122 con su OH nucleofílico lo ataca, formándose el intermediario transitorio (complejo de clivaje).

Figura 6 - Mecanismo catalítico de las topoisomerasas de la familia II (modificado de refs. 14, 20 y 21).


adyacente a la guanina. Debido a la estructura tetramérica cada subunidad de corte y empalme se halla enfrentada y actúa sobre una cadena individual del dúplex. Momentáneamente se forma el intermediario 5´-fosforil - enzima y un 3´-OH libre que conserva la energía del enlace fosfodiéster, que se conoce como “complejo de clivaje” y es el confórmero activo.

• Concomitantemente, otra porción de DNA (que se conoce como DNA-T de “transported” -trans-portado-), queda atrapada dentro de la enzima, tras el cambio conformacional que induce el ATP al unirse a la subunidad B de la girasa o E de la topoisomerasa IV (paso 2).

• Hecho el corte, la mella se ensancha la longitud equivalente a 4 bases por la apertura de la enzima a lo largo de su eje de simetría y, actuando como una puerta, permite el paso a su través del DNA-T, el cual es transportado del otro lado (paso 3).

• Finalmente, gracias a la hidrólisis del ATP, la enzima recupera su conformación original, el DNA-G es reempalmado y la enzima se libera para continuar con el ciclo catalítico en otra parte del cromo-soma (paso 4). Si el DNA-G y DNA-T forman parte de la misma molécula se produce el empaqueta-miento-relajación; si forman parte de dos moléculas diferentes se produce la decatenación.

Inicialmente se creyó que todos los organismos presentaban un solo tipo de topoisomerasa de cada familia para cumplir indistintamente con todas las funciones descriptas. Sin embargo, existe una especialización que otorga cierta exclusividad; por ejemplo, la DNA girasa introduce únicamente supergiro negativo, especialmente delante de la horquilla replicativa, mientras que la topoisomerasa I provoca sólo giro positivo, antagonizándose mutuamente. A su vez, la decatenación corre a cargo de la topoisomerasa IV por detrás de la horquilla replicativa 15,22. Estas diferencias funcionales se corresponden con la distinta ubicación (ver la figura 5B), aunque no exclusiva, de ellas sobre el nu-cleoide bacteriano y su papel en la organización de este último 20,23.

Mecanismo de acción. Relación entre estructura química y acciónfarmacológica (Structure-activity relationship -SAR-) de las quinolonas

Las quinolonas inhiben la actividad de las topoisomerasas del DNA de tipo IIA procariotes, enzimas clave para la integridad topológica y funcional de este ácido nucleico 4,12,13,15-18,20,21. Esta acción in-hibitoria depende de su concentración efectiva en el citosol bacteriano. En bacterias Gram negativas, las más hidrofílicas atraviesan la membrana externa por las porinas y las más hidrófobas lo hacen por difusión a través de las membranas 24,25. Aunque existen en eucariotes transportes activos que concentran quinolonas en los tejidos (ver luego) 26-28, no se han descripto mecanismos de transporte en las bacterias 25. Todas las quinolonas actúan sobre la DNA girasa, pero las fluoquinolonas actúan además sobre la topoisomerasa IV; como regla general, la actividad sobre los gérmenes Gram ne-gativos dependería de la inhibición de la girasa, mientras que la acción sobre los Gram positivos se relacionaría con la inhibición de la topoisomerasa IV 17,21,25. Debe destacarse que la novobiocina -un antibiótico en desuso, salvo como herramienta experimental- que se une únicamente a la subunidad B de la girasa e impide la actividad ATPasa, induce un cambio conformacional negativo que repercu-te en la subunidad A antagonizando al efecto antibiótico de las quinolonas 4,29.

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La SAR de estos compuestos (figura 7) muestra que 6,20:• Los grupos de las posiciones 3 y 4 son esenciales para el paso de estas moléculas al interior bac-teriano y para unirse a las topoisomerasas. • El agregado alquílico o cicloalquílico en la posición 1 mejora la actividad global de la molécula.• La sustitución con flúor en la posición 6 origina las fluoquinolonas, los derivados más eficaces del grupo por su actividad contra la topoisomerasa IV. • Los ciclos en la posición 7 cambian la farmacocinética y mejoran el espectro: la piperazina facilita la permeabilidad hacia el interior bacteriano, mientras que las pirrolidinas o grupos más complejos, tipo el azabiciclo, mejoran la actividad contra los gérmenes Gram positivos.• Los agregados éter en la posición 8 son fundamentales para actuar contra gérmenes anaerobios.

Una vez en el interior bacteriano, las quinolonas interactúan con los dominios de mellado-empalme cuando las topoisomerasas se hallan en su confórmero activo, es decir, cuando luego de formar los complejos de clivaje, están listas para pasar el DNA-T a través de la puerta transitoria 20. Este conjunto complejo de clivaje-quinolona se conoce como aducto 21,30. El aducto es posible porque los grupos 3-carboxi y 4-oxo forman enlaces de coordinación con el Mg2+, ion fundamental (lo que explica por qué el EDTA inhibe la acción de las quinolonas) que enlaza al antibiótico con el extremo cortado de la cadena de DNA y la Ser 83 (nomenclatura de GyrA en E. coli), aminoácido clave sobre la hélice 4 de la topoisomerasa 17,20,30-32 (ver también resistencia). El anillo sustituyente en la posi-ción 7 permite una interacción adicional con la otra subunidad de corte y empalme en la holoenzima que refuerza la actividad inhibitoria al impedir su separación 5,20. El resultado es una estructura “en burbuja” estable (figura 8) que evoluciona hacia la modificación estructural y funcional del DNA (inhi-bición del superenrollamiento) con dos consecuencias 15,20-22,25,30,33:

• En primer lugar los aductos conteniendo DNA girasa condicionan agregados proteicos por delante de la horquilla replicativa o transcriptiva que colisionan con éstas e impiden su avance, anulando transitoriamente la síntesis de DNA y mRNA. En sistemas solubles, se ha visto que la horquilla se

Figura 7 - Relación entre estructura química y acción farmacológica de las quinolonas (modificado de AnderssonMI y MacGowan AP 5).

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detiene unos 10 pares de bases por detrás del sitio ocupado por el aducto. En cambio, los aductos conteniendo topoisomerasa IV son unas 50 a 100 veces menos efectivos en detener la replicación, debido tal vez a la ubicación posterior que la enzima ocupa respecto del avance de las horquillas.

• En segundo término el DNA queda abierto en múltiples puntos, tanto más cuanto mayor es la concentración de quinolona a la que es sometida la bacteria (figura 9); aunque no todas exhiben la misma eficacia. La explicación a estas observaciones es incompleta, se supone que si los aductos permanecen como tales provocan pocas mellas, dando tiempo para reparar el DNA y restaurar la ac-tividad sintética detenida. Mientras que si se disocian, es como si la topoisomerasa se convirtiera en nucleasa y el DNA es ampliamente dañado, pues se forman sucesivamente nuevos sitios de corte.

A partir de este punto, las razones por las que se produce la muerte bacteriana son especulativas; ciertas evidencias indican la existencia de una respuesta bactericida rápida y otra respuesta lenta que pueden ser simultáneas o predominar una sobre otra según el micoorganismo considerado 33-38.

• La forma rápida podría deberse a la inducción de un fenómeno de muerte programada en res-puesta al estrés, mediado por un mecanismo génico presente en microorganismos Gram negativos y positivos, los módulos toxina-antitoxina. En E. coli dos genes maz codifican sendas proteínas: La proteína MazF, reconocida como la toxina estable, es una ribonucleasa selectiva, que se halla inhi-bida por niveles constantes de MazE, un regulador reconocido como la antitoxina. En presencia de estresores, entre los que se cuentan varios antibióticos y las quinolonas, la cantidad de MazE decae bajo niveles críticos dejando libre a MazF y la bacteria entra en apoptosis. Es probable que para la activación de los módulos toxina-antitoxina sea necesario que, además del daño producido en el DNA, la quinolona induzca la génesis de radicales libres del oxígeno o la depleción de NADH.

Figura 8 - Formación de los aductos quinolona-complejos de clivaje. Supuestamente, la quinolona forma un quelato con el Mg2+ el cual resulta fundamental para la unión con ambos componentes del complejo de clivaje (figura de la derecha). De ese modo se produce una burbuja que estabiliza la mella transitoria sobre el DNA-G. La topoisomerasa expone una región de unos 20 aminoácidos sobre la hélice 4 donde reposa la quinolona. Esta región es conocida como QRDR (determinante de resistencia a las quinolonas, ver también la figura 11), pues las sustituciones en sus aminoácidos generan la pérdida de la efectividad antibiótica, dentro de estos la Ser 83 y el Asp 87 son principales (ver tabla 5). Adicionalmente, el anillo piperazinilo orientado hacia la otra subunidad estabiliza aún más la conformación alcanzada, lo que mejora la eficacia de las quinolonas que lo poseen (inspirado en refs. 4, 20, 31, 33 y 119).

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• Otros estudios señalan que el efecto bactericida rápido tras exposición a las quinolonas se debería a la fragmentación y pérdida del superenrollamiento del cromosoma bacteriano; mecanismos que a su vez dependerían de la síntesis proteica, pues la bacteriolisis es antagonizada por los antibióticos que inhiben la síntesis de RNA o de proteínas. Esta “vía letal dependiente de la síntesis de proteínas” es poco comprendida, y de hecho también es inhibida en anaerobiosis. A través de ella se explicaría por qué los gérmenes anaerobios no son muy sensibles a las quinolonas y por qué in vitro concen-traciones muy altas de estos antibióticos (que bloquean adicionalmente la síntesis de mRNA) deter-minan la pérdida del efecto bactericida observado a concentraciones más bajas (produciendo una curva concentración - respuesta en forma de campana).

• El fenómeno lento dependería de la inhibición persistente de la síntesis de DNA, la detención subsecuente de la división celular y la formación de formas filamentosas inviables. Esta respuesta es típica de la activación del regulón SOS* disparado por las quinolonas, independientemente del mecanismo apoptótico anteriormente mencionado. La detención de la división se resuelve favorable-mente sólo si el daño del DNA no es sumamente importante; en caso contrario, los microorganismos se vuelven quiescentes y mueren. Avalando lo dicho, mutaciones inactivantes en los genes de los reguladores SOS, lexA y recA, favorecen la muerte por quinolonas.

Figura 9 - Ruptura del DNA por la topoisomerasa IV de S. pneumoniae inducida por 4 quinolonas (de izquierda a derecha, ge-mifloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina y levofloxacina) en forma dosis dependiente (a mayor dosis se observa mayor intensidad y número de bandas de DNA; estas bandas son producto del corte de un DNA sustrato de 4500 pares de bases y por ello tienen un número de pares de bases menor). Nótese que las quinolonas con un grupo 8-metoxilo (gatifloxacina y moxifloxacina) producen un grisado mayor que las otras, por lo que podría pensarse que inducen un mayor número de cortes en función de su más rápida disociación (tomado de Leo E, et al. 20).

* Regulón identifica al conjunto de genes, agrupados o no en operones, bajo un único control de un par inductor/represor. El regulón SOS es un juego de unos 30 genes, los cuales se activan ante el daño del DNA. Identificada inicialmente en E. coli, la respuesta SOS se caracteriza por un incremento de la reparación por recombinación y escisión, una mayor propensión a la mutagénesis y el cese de la división celular 36,37. SOS se halla bajo control de dos proteínas: el represor LexA, normalmente fijo a las secuencias reguladoras de los genes de respuesta y RecA, una proteasa, normalmente inactiva, que entra en acción ante la detección de DNA de cadena simple. Una vez activo RecA degrada LexA dejando en libertad la expresión génica. Entre las proteínas codificadas por los genes del regulón SOS se hallan UvrABC, que es la escinucleasa correctora característica del daño por radiación, y SulA que impide la tabicación previa a la división bacteriana.


• Además de lo comentado, las fluoquinolonas también podrían accionar un mecanismo lento vía topoisomerasa IV; al impedir la separación de las hebras hijas, producen réplicas incompletas y frag-mentadas del cromosoma sin aumento del total de DNA, indicio de una paulatina disminución de la síntesis de DNA a lo largo de las generaciones sucesivas que determina la muerte bacteriana.

En suma, las quinolonas favorecen el corte del DNA pero no su empalme; las cadenas quedan con melladuras, desenrolladas o anudadas en exceso o con horquillas abiertas incapaces de repararse. De esa forma, el DNA ocupa mayor espacio y dispara mecanismos letales. Es probable que en los gérmenes aerobios los mecanismos rápidos sean los responsables, mientras que en los anaerobios (donde la vía letal dependiente de la síntesis proteica se halla inhibida) los lentos predominen (figura 10).

Acción antibacteriana y espectro

Las quinolonas son drogas cuyo espectro y acción antibacteriana varían según la generación 5,8,39-

59; hechos que se explicarían por las sucesivas modificaciones químicas efectuadas sobre la estruc-tura base (ver antes). Estas determinan: diferentes concentraciones de droga en el sitio de infección o dentro de los gérmenes, diferentes cinéticas de formación/disociación de los aductos y/o diferente activación de mecanismos letales. Así, partiendo de moléculas bacteriostáticas de pequeño espec-tro propias -como el ácido nalidíxico- se produjeron los fármacos bactericidas de amplio espec-tro característicos de las últimas generaciones, efectivos contra un variado número de patógenos

Figura 10 - Secuencia de eventos que conducen al efecto final de las quinolonas en función de la velocidad de disociación de los aductos (k3).

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(a modo de referencia, la tabla 4 exhibe ciertas concentraciones inhibitorias míminas 90 -CIM90- de algunas quinolonas). Al considerar las poblaciones sensibles es mejor seguir los cuatro grupos clí-nico-farmacológicos mencionados en la tabla 1, pues dan una idea más acabada de la efectividad clínica de estos compuestos:

• Las quinolonas del grupo A corresponden a la 1ra generación: son bacteriostáticas y sólo activas frente a gérmenes Gram negativos aerobios extracelulares, especialmente enterobacterias (excepto Pseudomonas spp.). • Las quinolonas del grupo B corresponden a la 2da generación: resultan bactericidas y se con-centran bien en los tejidos. Actúan sobre los mismos gérmenes que las del grupo anterior más Pseudomonas spp., Neisseria spp. y micobacterias (M. tuberculosis, M. avium complex y algo sobre M. leprae). Tienen escasa actividad frente a cocos Gram positivos y gérmenes anaerobios, pero la ciprofloxacina exhibe actividad moderada frente a Acinetobacter, S. maltophilia y B. anthracis.• Las quinolonas del grupo C corresponden a la 3ra generación: son bactericidas y de amplio espec-tro pues éste abarca, además de los anteriores, gérmenes Gram positivos y microorganismos como Chlamydia y Mycoplasma.• Las quinolonas del grupo D se hallan repartidas por las generaciones 2 a 4: son bactericidas y activas frente a muchos patógenos Gram positivos y Gram negativos, incluidos algunos gérme-nes anaerobios. Por su amplia concentración a nivel pulmonar son activas en patología respiratoria ocasionada por S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneu-mophila y Moraxella catarrhalis y en menor medida por C. pneumoniae y M. pneumoniae. Frente a anaerobios, la levofloxacina y la moxifloxacina son las que presentan mayor actividad.

Finalmente, debe indicarse que las quinolonas no son activas frente a al S. aureus meticilino resisten-te, Treponema spp. y Nocardia spp.

Los compuestos de los grupos B, C y D exhiben efecto postantibiótico en gérmenes aerobios Gram positivos y negativos 4,60 debido a su mejor permeabilidad tisular y bacteriana 27. Su duración de-pende del microorganismo y el tiempo de exposición al antibiótico, siendo aproximadamente de 3 a 6 hs para la mayoría de ellas.

Acciones sobre el huésped

Las fluoquinolonas, al concentrarse en los tejidos del huésped, pueden ocasionar diversas alteracio-nes que serán comentadas en efectos adversos.

18

RESISTENCIA

Siendo las quinolonas de origen sintético, podría suponerse que los gérmenes no contaran inicial-mente con mecanismos de resistencia naturales o propios. Sin embargo, el uso de quinolonas para favorecer el engorde de los animales, pudo haber influenciado la selección de bacterias naturalmente resistentes a estos fármacos que luego pasaron al ser humano (tales como E. coli, Salmonella spp. o C. yeyuni) y asimismo, su amplio uso prescriptivo pudo haber determinado la expansión del fenó-meno 61. Se describen cuatro mecanismos de resistencia a las quinolonas, tres cromosómicos y uno transmitido por plásmidos 4,25,40,62.

Mecanismos cromosómicos

- Polimorfismo del sitio receptor 20,32,63: Esta es la forma principal de resistencia natural en bacterias Gram negativas, aunque se ha identificado también en cocos Gram positivos. Es debida a las modifi-caciones en la secuencia aminoacídica de las topoisomerasas de la familia II que reducen o suprimen la afinidad por las quinolonas. De esta forma, las enzimas no están inhibidas y pueden completar su ciclo catalítico sellando los cortes transitorios del DNA, y aunque en algunos casos esto se produce con ciertas deficiencias, son compatibles con la viabilidad bacteriana. Las mutaciones pueden afec-tar tanto las subunidades de corte y empalme como las subunidades ATPásicas. Las ubicadas sobre GyrA y ParC son las más importantes (figura 11 y tabla 5). La mayoría se halla en la región ubicada entre los aminoácidos 66 a 116 (nomenclatura de E. coli) que abarca la hélice 4 y la Ser 83 necesaria para formar el aducto. Es la denominada Región Determinante de Resistencia a Quinolonas (QRDR, ver la figura 8). A su vez dentro de QRDR, la secuencia -Ser-X-X-Tyr-aa1- (donde X son aminoácidos neutros, y aa1 es un aminoácido aniónico como Asp o Glu) es la más cambiante: La doble mutación Ser, aa1 en la DNA girasa más una mutación en Ser o en aa1 de la topoisomerasa IV confiere resis-tencia a las quinolonas de alto grado e incluso cruzada. En cambio, las mutaciones en otros sitios de QRDR, aún cuando sean varias, causan menor resistencia. Las mutaciones en las subunidades ATPásicas son raras, de menor frecuencia y causan, también, baja resistencia; se ubican principalmente en la posición 418 a 476 de éstas (nomenclatura de E. coli), zona que es adyacente al centro catalítico de corte y emplame en la otra subunidad pero estaría relacionada con la brecha transitoria por donde pasa el DNA-T.

Figura 11 - Secuencia aminoacídica alrededor de QRDR en ambas topoisomerasas de la familia II de S. pneumoniae. Se mues-tran las homologías en la secuencia (fondo amarillo), los aminoácidos que corresponden a cada estructura secundaria (α-hélices y hojas plegadas-β), la secuencia Ser 80, sitio de las principales mutaciones de alta resistencia (en negrita y recuadrada) y el centro catalítico Arg 121 – Tyr 122 (en rojo) (modificado de Leo E, et al. 20).


Tabla 5 - Mutaciones en el sector QRDR de las topoisomerasas de tipo II, incluyendo la secuenciaSer-X-X-Tyr-aa1-, que generan resistencia a las quinolonas (tomado de Estrín MA y cols. �).

DNA-Girasa (GyrA):

Especie Ser(posición)* Cambio aa1

(posición)* Cambio Otras mutaciones

Staphylococcus spp. Ser 84Leu, Ala, Val o Phe Glu 88 Lys o Gly Asp 73 ➞ Gly

Ser 85 ➞ Pro

S. pneumoniae Ser 84 Tyr o Phe Glu 88 Gln o Lys ---

E. faecalis Ser 83 Ile, Arg o Asn Glu 87 Gly ---

E. coli Ser 83 Leu, Trp, Phe, Val, Tyr, Ile o Ala Asp 87

Asn, Val, Thr, Gly, His, Tyr, Ala, Phe, Ser

o Lys

Ala 67 ➞ SerGly 81 ➞ Cys o Asp

Ala 84 ➞ ProGln 106 ➞ His o Arg

S. enterica Ser 83 Phe, Ala o Tyr Asp87 Gly, Tyr o AsnAla 67 ➞ Pro

Gly 81 ➞ Ser o CysAla 119 ➞ Glu

K. pneumoniae Ser 83 Tyr o Phe Asp 87 Gly, Asn o Ala ---

P. aeruginosa Ser 83 Ile Asp 87 Tyr, Asn, Gly o His ---

H. influenzae Ser 84 Leu o Tyr Asp 87 Asn o Tyr ---

M. tuberculosis Ser 90 Val o Pro Asp 94 Asn, His, Gly, Tyr o Ala

Gly 88 ➞ CysSer 91 ➞ Pro

N. gonorrhoeae Ser 83 Phe Asp 87 AsnAla 75 ➞ Ser

Ser 91 ➞ Phe o TyrAsp 95 ➞ Asn o Gly

Topoisomerasa IV (ParC):

Especie aa1(posición)* Cambio aa2

(posición)* Cambio Otras mutaciones

Staphylococcus spp. Ser 80 Phe o Tyr Glu 84 Lys Ala 116 ➞ Pro o Glu

S. pneumoniae Ser 79 Tyr o Phe Asp 83 Gly Ser 80 ➞ Tyr

Asp 84 ‡ His

E. faecalis Ser 80 Arg o Ile Glu 84 Ala ---

E. coli Ser 80 Ile o Arg Glu 84 Gly o Lys Gly 78 ➞ Cys

K. pneumoniae Ser 80 Ile o Arg Glu 84 Gly o Lys ---

P. aeruginosa Ser 80 Leu Glu 84 Lys ---

H. influenzae Ser 84 Ile Glu 88 Lys ---

N. gonorrhoeae Ser 87 Ile Glu 91 Gly

Gly 85 ➞ CysAsp 86 ➞ AsnSer 88 ➞ Pro

Arg ➞ Leu

* Las posiciones de Ser y de aa1 están corridas en función de la secuencia proteica propia de cada bacteria.

- Mecanismos de extrusión activa 2,25,40,64-66: Esta forma de resistencia es debida a la presencia de antiportes acoplados al gradiente de H+ que genera la cadena respiratoria; por consiguiente, es propia de bacterias aerobias. Estas bombas (tabla 7) provocan la expulsión activa de quinolonas, impidiendo lograr concentraciones útiles en el citosol. En cocos Gram positivos los transportadores pertenecen a la familia MFS (facilitadores mayores de la extrusión, como el Pmr de S. pneumoniae y NorA de S. aureus), proteínas de 12 a 14 dominios transmembranares emparentados con nuestros sistemas de transporte de sustancias de interés. En gérmenes Gram negativos pertenecen a la su-

�0

perfamilia RND (resistencia, nodulación y división celular, como el AcrAB-TolC de E. coli o el MexAB-OprM de P. aeruginosa) sistemas sin equivalentes eucariotes, pero capaces de extruir muchos com-puestos tóxicos para las bacterias como antibióticos, solventes, desinfectantes, metales pesados, etc. Los componentes RND están formados por tres estructuras asociadas que se extienden desde la membrana interna hacia la externa, atravesando ambas y el espacio periplásmico. El componente interno (bomba) se asemeja a los transportes MFS ya que tiene 12 segmentos transmembranares pero con extensos dominios extracelulares; en cambio el externo es una proteína trimérica canalicu-lar con estructura en tonel semejante a las porinas. El componente medio no se halla caracterizado pero es necesario para el funcionamiento eficiente del sistema RND. Todas estas proteínas están codificadas por genes organizados en operones bajo el control de los regulones marAB y soxRS. La diferente cantidad de genes que codifican estos sistemas en las distintas especies es a la vez factor causal e impacto de esta forma de resistencia (van de 0 en M. tuberculosis a 12 en P. aeruginosa, pa-sando por 1 en B. subtilis y 4 en E. coli). Sin embargo, en gérmenes multirresistentes se ve además sobreexpresión de los transportadores por mutaciones de sus promotores que afectan la tasa de transcripción. Por ello, estos mecanismos han cobrado importancia en los últimos años, dado que su expresión en cepas con grados intermedios de resistencia por polimorfismo puede potenciarla notablemente.

En bacterias Gram negativas junto al mayor bombeo se ve una disminución de la permeabilidad. Esto ocurre por la menor expresión de las porinas OmpF y OmpC que están también bajo control de los regulones mar y sox. Esto determina, al menos en parte, el fenotipo de resistencia múltiple por menor entrada - mayor extrusión, que origina una resistencia cruzada entre fluoquinolonas del mismo grupo y afecta a las más hidrofílicas.

- Reducción en la expresión de las topoisomerasas 25,68: Descripto en S. aureus, este mecanismo de baja resistencia consiste en una menor expresión de ParE (subunidad ATPásica de la topoisomerasa IV) por un defecto en su promotor. Tal subexpresión hace a la bacteria portadora resistente a las quinolonas, y aunque su multiplicación es más lenta, se adapta mejor al crecimiento en diferentes condiciones adversas.

Tabla 6 - Mutaciones en las subunidades ATPásicas de las topoisomerasas de tipo II, que generan resistencia a las quinolonas (tomado de Estrín MA y cols. �).

Especie DNA-Girasa (GyrB) Topoisomerasa IV (ParE)

S. aureusAsp 437 ➞ AsnArg 458 ➞ GlnPro 456 ➞ Ser

Asp 432 ➞ ValAsn 470 ➞ Asp

S. pneumoniae Glu 474 ➞ LysAsp 435 ➞ AsnPro 454 ➞ Ser

E. coliAsp 426 ➞ AsnLys 447 ➞ Glu

Leu 445 ➞ His

Separata 2008 - Vol.16 No 3 �1

Tabla 7 - Mecanismos de extrusión identificados en bacterias aerobias causantes de resisten-cia a quinolonas (modificado de Rodríguez-Martínez JM �5 y Schweizer HP ��).

Bacterias Gram negativas (transportes RND):

Organismo* Bomba Componente intermedio

Componenteexterno (canal) Regulador

P. aeruginosa

MexBMexDMex FMex Y

MexAMexCMexEMexX

OprMOprJOprNOprM

mexRnfxBmexTmexZ

E. coli AcrB AcrA TolC

acrRmarArobAsoxS

B. pseudomallei AmrA AmrB OprA amrR

S. maltophiliaSmeASmeD

SmeBSmeE

SmeCSmeF

smeRS

* Se exponen los sistemas RND más relevantes puesto que se han caracterizado (aunque incompletamente) otros 8 adicionales en P. aeruginosa y 3 más en E. coli.

Bacterias Gram positivas (transportes MFS):

Organismo Bomba (único componente) Regulador

S. aureus NorAflqB

arlRS

S. pneumoniae PmrA ?

Mecanismos mediados por plásmidos

- Genes qnr 25,69-71: este mecanismo identificado por primera vez en K. pneumoniae (aislada en EE. UU.) y luego en E. coli (del sudeste asiático) se debería a la presencia de genes qnr (de quinolone resistance) transmitidos por integrones de resistencia múltiple de tipo I. Los genes qnr (qnrA, qnrB y qnrS) codifican proteínas pertenecientes a la familia de las proteínas con pentapéptidos repetitivos (PRP). Esta familia contiene muchos miembros con papeles poco estudiados, se hallan tanto en pro-cariotes como en eucariotes y unas pocas de las primeras participan en mecanismos de resistencia. Hasta no hace mucho sólo se especulaba que las PRP protegían a las topoisomerasas mediante un mecanismo no aclarado. Como recientemente se ha caracterizado otro miembro PRP en M. tuber-culosis resistente a fluoquinolonas, la proteína MfpA (con un 20% de homología con los productos Qnr) cuya estructura tridimensional remeda al DNA, se cree que las PRP de resistencia toman el lugar del DNA-G sobre la girasa impidiendo la interacción con la quinolona. Más allá de lo novedoso que este mecanismo significa, se debe destacar su peligro a futuro ya que los genes codificantes qnr se hallan en integrones, elementos móviles que pueden difundir fácilmente la polirresistencia entre la población bacteriana.

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FARMACOCINETICA

La farmacocinética de las quinolonas se ha estudiado tanto en modelos animales como en el ser humano sano y enfermo 4,24,40,72-84; asimismo han sido objeto de análisis en modelos celulares para medir su transporte y concentración intracelular 27,28,85-87. La tabla 8 resume las principales variables de estos compuestos. Es de destacar que las fluoquinolonas son sustrato de las glicoproteínas ABC 87,88 ,hecho que puede reducir algo su absorción, limitar el paso por la barrera hematoencefálica (BHE) o favorecer la secreción hacia la luz intestinal, alveolar o leche materna 89, aún en casos de aplicación parenteral. Debido al carácter anfótero de las quinolonas participan en su cinética tanto los transportes catiónicos (glicoproteína P) como los aniónicos (MRP; BCRP) 28,65,87,88.

Absorción

Las quinolonas tienen una buena absorción por vía oral, su biodisponibilidad (Bd) en general es mayor al 70%, con excepción de la norfloxacina, en la que es del 50%. El tiempo a la concentración máxima (tmax) para la vía oral se obtiene entre 1 y 3 hs luego de administradas, tiempo que se pro-longa cuando se ingieren junto con las comidas. La absorción disminuye si las quinolonas se admi-nistran con cationes di o trivalentes como calcio, magnesio o hierro. Las drogas de 1ra generación se absorben en forma adecuada, pero no alcanzan concentraciones útiles en tejidos y duran poco

Tabla 8 - Variables farmacocinéticas de las quinolonas comercializadas en nuestro medio(modificado de Estrín MA y cols. 4 y Hooper DC 40).

Droga Bd oral (%)

Cmax (mg/L)

Tmax (hs)

Unión proteica

(%)

Vd (L/kg) t½ (hs) ClRENAL

(mL/min)

Metabhepático

(%)

Excreción urinaria

activa (%)

Excreción bilio-fecal

(%)

Acidonadilíxico 60 100

- 200 1 - 2 90 0,2 -0,5 1,5 ND 80 5* 5

Acidopipemídico 93 ND 1 - 2 30 3 1,4 - 2 ND < 5 75 20

Norfloxacina 40 - 60 1,5 - 2,5 1,5 15 0,6 - 1,5 4 - 5 250 20 25 - 40 30

Ciprofloxacina 60 - 85 1 - 3,5 1 - 2 20 - 40 2,5 - 4 3 - 5 360 30 30 - 50 15 - 20

Ofloxacina 90 3 - 7 1 - 2 25 1,5 5 - 7 200 < 5 70 - 90 5

Levofloxacina > 90 2 - 6 1,5 - 2 30 1 - 1,5 4 - 6 120 < 5 85 - 90 5

Fleroxacina 92 3 - 7 1 - 2 25 - 35 1,3 - 1,8 8 - 13 60 30 - 40 50 - 70 < 5

Lomefloxacina > 80 3,5 - 4,7 1 - 4 10 3 7 - 9 190 < 10 60 - 80 10

Gatifloxacina 96 0,9 - 3,4 1 - 2 15 1,6 7 - 14 160 < 10 80 5

Moxifloxacina 90 0,6 - 3,2 1,5 - 2 40 - 45 2 13 50 > 50 20 - 30 25

Referencias: ND, no determinado; Bd, biodisponibilidad; Cl, clearance; Cmax, concentración máxima; Vd, volumen aparente de distribución; tmax, tiempo a la concentración máxima; t½, vida media de eliminación. En cursiva, quinolonas que también se administran por vía IV.

* El ácido 7-hidroxinalidíxico es el principal metabolito activo de la droga que se excreta más del 60% intacto por orina y contribuye a su efecto.

Separata 2008 - Vol.16 No 3 ��

tiempo en plasma; por esta razón se indican en infecciones urinarias. La menor absorción oral de la norfloxacina no permite su uso en infecciones sistémicas, pero sí para infecciones urinarias o del tracto gastrointestinal. Algunas fluoquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina) se adminis-tran por vía IV en infusión lenta durante 60 minutos (no se administran en bolo pues pueden causar hipotensión o por vía IM porque son muy irritantes).

Distribución

La unión de las quinolonas a las proteínas plasmáticas en general es baja (< 40%), aunque resulta una excepción del ácido nalidíxico (90%). El volumen aparente de distribución (Vd) varía desde 0,25 a 4 l/kg y es siempre mayor para las fluoquinolonas de última generación. Las fluoquinolonas alcanzan concentraciones útiles en varios tejidos, atraviesan barreras inflamadas (meninges) y se concentran bien en el interior de células, incluso polimorfonucleares, macrofagos y células epiteliales, siendo adecuadas para tratar gérmenes intracelulares. En polimorfonucleares y macrófagos la concentra-ción alcanzada supera entre 4 y 100 veces la concentración plasmática. También se obtienen con-centraciones superiores a las séricas en tejido pulmonar y líquido alveolar, tejido renal y prostático, líquido ascítico, leche materna, orina, bilis y materia fecal (tabla 9). El mecanismo de ingreso celular difiere según el compuesto, es pasivo para fluoquinolonas menos hidrofílicas o activo saturable para las otras (aunque a concentraciones habituales no hay saturación). In vitro el tiempo de ingreso y egreso es rápido y depende de la concentración extracelular; logrando el equilibrio a los 15 minutos (hidrofílicas) y un tiempo para el egreso de 5 minutos 4,28. Las quinolonas, aunque atraviesan parcial-mente la placenta, se acumulan en líquido amniótico 89.

Tabla 9 - Sitios del organismo donde las concentraciones de quinolonas superan a las plasmáticas (tomado de Hooper DC 40).

Sitio Veces más que el plasma

Tejido prostático 0,9 - 2,3

Polimorfonucleares 2 - 100

Tejido pulmonar 1,6 - 6

Bilis 2 - 20

Heces 100 - 1.000

Metabolismo y excreción

La eliminación de las quinolonas es variable según el compuesto considerado, aunque todas o sus metabolitos activos alcanzan niveles urinarios suficientemente altos 40,90.• La ofloxacina, la levofloxacina, la lomefloxacina y la gatifloxacina sufren eliminación renal principal por filtrado glomerular o secreción tubular, con mínimo metabolismo hepático (< 10%).• El ácido pipemídico, la ciprofloxacina y la norfloxacina se metabolizan en el hígado en mayor grado (~ 20%) y se excretan por las vías renal y biliar.• El ácido nalidíxico, la fleroxacina y la moxifloxacina son las que más sufren biotransformación hepá-tica (> 35%), excretándose aproximadamente la mitad por bilis y la mitad por orina.

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El metabolismo hepático de las quinolonas se realiza a través de sistemas enzimáticos oxidativos de fase I y conjugantes de fase II. La oxidación corre a cargo de las isoenzimas del citocromo P450 (el único identificado es el CYP1A2, aunque es probable que otras variantes también actúen) que afec-tan principalmente al anillo en posición 7, especialmente si es una piperazina, y al sustituyente en la posición 1. Ciprofloxacina, norfloxacina, ácido pipemídico, fleroxacina y las ya retiradas pefloxacina, enoxacina y grepafloxacina son sustratos preferentes de estas reacciones. La piperazina se oxida en 3´ (N-oxidación) o 4´ (oxo-quinolona), se desalquila, se abre o directamente, se pierde. El grupo en posición 1 se oxida o se pierde por desalquilación. Los metabolitos oxidados de la ciprofloxacina, norfloxacina y fleroxacina, aunque activos, no ayudan al efecto antibacteriano pues su concentración plasmática es muy baja. Algunos de ellos (sobre todo los dervados 4´oxo-quinolona) son capaces de inhibir en grado variable tanto al CYP1A2 como a otras isoformas (ver interacciones medicamento-sas). El ácido nalidíxico carece de sustituyente cíclico en la posición 7, no obstante, se oxida a ácido 7-hidroxinalidíxico; que presenta concentraciones plasmáticas y urinarias mayores que contribuyen mucho a la acción de la droga madre. La conjugación se realiza por la UDP glucuronil transferasa (UGT1) y las sulfotransferasas (SULT). La glucuronidación afecta al 3 carboxilato de todas las quino-lonas o de sus metabolitos, en cambio la sulfoconjugación afecta al anillo piperazínico (N-sulfato). La moxifloxacina se conjuga únicamente con glucuronato, ello explica por qué carece de interacciones metabólicas a nivel de los CYP a pesar de su extenso metabolismo. Las quinolonas con carbonos asimétricos (ofloxacina y levofloxacina) no sufren conversión estereoisomérica.

El clearance renal de casi todas las quinolonas (excepto fleroxacina) excede el clearance de crea-tinina, por lo que estas drogas son eliminadas por secreción tubular proximal 88. Debido a que la mayoría son anfóteras pueden usar tanto los transportadores aniónicos (OAT) como catiónicos (OCT) y los inhibidores de éstos pueden interferir con su secreción (ver interacciones medicamentosas). La excreción biliar y transintestinal de algunas quinolonas suele ser importante incluso si son aplicadas por vía IV (ciprofloxacina).

La vida media de eliminación (t½) de las quinolonas en individuos normales oscila entre 1,5 hs, para las de 1ra generación, y 12-14 hs para las más nuevas. La t½ de estos fármacos aumenta con la edad 91 y con la insuficiencia hepática y renal 78,79; aunque en estos casos, no todas deben ser ajus-tadas en su posología (ver indicaciones y usos). Las quinolonas no son dializables 40.

EFECTOS ADVERSOS

Las quinolonas son fármacos de seguridad aceptable, especialmente la ciprofloxacina y la levo-floxacina, con más de dos décadas de uso a nivel mundial 8. No obstante, en ese mismo lapso, seis quinolonas fueron retiradas por cuestiones de seguridad 7,92, por lo que sus efectos adversos no son banales y deben ser absolutamente tenidos en cuenta. Como para otros fármacos, éstos pueden clasificarse en esperables o colaterales, usualmente comunes a la clase terapéutica pues derivan de su acción farmacológica (entre ellos se consideran los digestivos, nerviosos y mioosteoarticulares), y no esperables o idiosincráticos, limitados a algunas moléculas, ya que se deben a la formación


de metabolitos reactivos citotóxicos o haptenizantes (entre ellos, las alergias, la fotosensibilidad y la hepatotoxicidad). Existe una gran variabilidad en la frecuencia de efectos adversos según las series reportadas (ver tabla 10), esto es en parte explicable por la diferente forma de evaluación o la carac-terología de las poblaciones bajo estudio 8; por ello, para fines comparativos, es mejor usar la tasa de discontinuación de tratamiento ocasionada por sus efectos adversos (usualmente en el orden del 3-4%) 8. Algunos efectos adversos pueden también explicarse por algún rasgo estructural de la qui-nolona en cuestión (figura 12) 93, como por ejemplo el “síndrome de la temafloxacina”. Este fármaco tuvo que ser retirado a seis meses de su introducción por provocar un síndrome de falla multiorgáni-ca (con compromiso hepatorrenal agudo, hemólisis y coagulopatía) seguido de muerte. El síndrome fue atribuido al sustituyente en posición 1, el 2,4 difluofenilo, con propiedades inmunorreactivas 94.

Tabla 10. Incidencia de efectos adversos para ciertas quinolonas (modificado de Estrín MA y cols.4 y Ball P 8).

Quinolona General Gastrointestinal SNC Piel

Todas < 10% < 5% < 2%

Ciprofloxacina 5,8% 3,4% 1,1% 0,7%

Levofloxacina 2 - 10% 5,1% 0,2 - 1,1% < 1%

Gatifloxacina 29% 9% 4% < 1%

Moxifloxacina 33% 20% 7% 3%

Esparfloxacina 13,7% 11,4% 4,2% 5,1%

Grepafloxacina 47% 15% 5% 2%

Trovafloxacina 12,7% 6,1 - 8% 4,4 - 11% < 1%

En gris quinolonas retiradas del mercado.

A continuación se describen los principales efectos adversos en función del órgano o sistema donde ocurren 4,8,40,74,93-103. Gastrointestinales: son los más frecuentes (5-10%); se observan en general a dosis más altas o bajo tratamientos prolongados. Las manifestaciones son náuseas, vómitos, anorexia, trastornos del gus-

Figura 12 - Relación entre estructura química y efectos adversos de las quinolonas(modificado de Mandell LA, et al. 93).

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to, diarrea, dolor y malestar abdominal. Debido a la buena absorción de las quinolonas y la escasa eliminación bilio-fecal, los grados extremos de disbacteriosis, como la colitis por C. difficile o la can-didiasis intestinal son infrecuentes, excepto si se hace uso abusivo de estos fármacos.

Neurológicos: se han descripto manifestaciones tales como cefalea, mareos, insomnio y alucinacio-nes. En pacientes con enfermedades neurológicas previas, como alteraciones metabólicas, tumores cerebrales, arterioesclerosis o encefalopatía hipóxica, se describen reacciones maníacas o psicóti-cas. En pacientes con antecedentes de epilepsia se han descripto crisis convulsivas y aunque son poco frecuentes (< 0,5%) revisten severidad. El riesgo de aparición de convulsiones es mayor para trovafloxacina (no comercializada) y casi nulo para levofloxacina; para algunas quinolonas (ciprofloxa-cina, norfloxacina, fleroxacina) aumenta cuando se asocian con teofilina, foscarnet o AINEs (especial-mente fenbufeno). Las quinolonas pueden disminuir las reacciones reflejas y el sentido de alerta, por lo cual no se aconseja realizar tareas de precisión como operar maquinarias o conducir vehículos. Puede que, en parte, los efectos neurológicos sean debidos a la quelación del Mg2+ con hipomagne-semia relativa; pero en modelos experimentales se observa también que las quinolonas sustituidas con 7- piperazinilo bloquean al receptor GABAA, (otros derivados, metilpiperazinilícos y pirrolídicos, no exhiben este fenómeno) e inducen patrones epileptiformes en preparados de hipocampo.

Cutáneos: éstos, en general, son de origen alérgico, siendo los más frecuentes exantema y prurito. Muy raramente (< 0,1%), la fluoquinolonas pueden producir fotosensibilidad; su riesgo es mayor con quinolonas bifluoradas (fleroxacina y lomefloxacina) y de hecho, la esparfloxacina y la clinafloxacina, fueron retiradas del mercado por ese efecto adverso. El mecanismo se debe a la activación de estos compuestos por acción de la luz UV, produciendo radicales libres de la droga (fotoproductos) y del oxígeno que dañan los tejidos nobles e inducen secundariamente fenómenos inmunoalérgicos.

Mioosteoarticulares: el uso de quinolonas produce infrecuentemente mialgias y artralgias transito-rias durante el tratamiento. Se ha descripto también tendinitis (dolor y edema regional) y la rotura tendinosa (especialmente el tendón de Aquiles), manifestación sumamente rara que, aunque re-lacionada con ciertos factores (tipo de quinolona, consumo crónico de corticoides, mayor edad) exhibe también cierta predisposición individual. El mecanismo propuesto para los efectos adversos osteoarticulares es la quelación iónica (Ca2+, Mg2+) que afecta la actividad de las moléculas de ad-hesión celulares sobre el colágeno y la matriz extracelular conectiva o el estrés oxidativo inducido por la quinolona. Desde casi el inicio de su uso clínico, varios modelos animales han advertido sobre el daño que las quinolonas pueden producir en el aparato osteoarticular, sobre todo en desarrollo. Sin embargo, aunque éstos brinden explicaciones plausibles, no son del todo extrapolables al ser humano. Por ejemplo, en perros la exposición crónica a quinolonas provoca artropatía irreversible con aparición de fisuras, erosión y destrucción del cartílago, mientras que en niños que han debido usar quinolonas esa condrotoxicidad severa no ha sido observada. Por el contrario, en ratas, las qui-nolonas provocan la degeneración de los tenocitos, con aparición de vacuolas abundantes y pérdida de la forma celular en forma similar a lo que ocurre en el hombre, por lo que, para algunos autores, sería un modelo válido de tendinitis.

Cardiovasculares: se describen hipotensión y taquicardia relacionadas con la liberación de histami-


na. Las fluoquinolonas prolongan el intervalo QT; hecho que se debería, en principio, a hipomagne-semia relativa. Adicionalmente, las de última generación (moxifloxacina, gatifloxacina) frente a las de 2da generación (ciprofloxacina, levofloxacina) son de 10 a 100 más potentes para bloquear directa-mente los canales rectificadores de K+ (HERG). La prolongación del intervalo QT puede predisponer el desarrollo de arritmias fatales y aunque esta eventualidad con el uso de quinolonas se considera muy pero muy rara, fue causa de la suspensión de comercialización de la grepafloxacina.

Otros efectos adversos: se ha descripto también con el uso de quinolonas shock anafiláctico, aumen-to reversible de las transaminasas, leucopenia y eosinofilia, hiperazoemia, hipoglucemia, cristaluria y nefritis intersticial. Con trovafloxacina y tosufloxacina se ha descripto una hepatopatía grave que puede ser mortal (con características del “síndrome de la temafloxacina” pues también presentan el grupo 2,4 difluofenilo en la posición 1 del anillo quinolona y que fue la causa del retiro de la trovafloxa-cina). Las quinolonas son irritantes y pueden provocar flebitis cuando se aplican por vía IV.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las principales son 4,40,74,94,104-111:Farmacodinámicas:A nivel del efecto antibiótico: por actuar durante la fase de crecimiento bacteriano, las quinolonas no deben administrarse conjuntamente con antibióticos bacteriostáticos como clindamicina, cloran-fenicol, tetraciclinas, nitrofuranos. Asimismo, los inhibidores de la síntesis proteica y la rifampicina inhiben la vía letal dependiente de la síntesis proteica que activan las quinolonas, por lo que no deben asociarse. Los antibióticos bactericidas como los β-lactámicos, glicopéptidos y aminoglucósidos, potencian el efecto antibiótico de las quinolonas, esto es especialmente útil en bacterias multirresis-tentes o en tratamiento de las infecciones por micobacterias.

A nivel del huésped: el uso concomitante de AINEs o foscarnet y quinolonas favorece la aparición de convulsiones por quinolonas, en particular con la asociación enoxacina y fenbufeno (esto y la impor-tante interacción con teofilina determinaron el retiro de la comercialización de la enoxacina). El uso concomitante de glucocorticoides sistémicos durante períodos prolongados puede ser causa de la ruptura tendinosa. Debe evitarse el uso conjunto de quinolonas con fármacos que polonguen el in-tervalo QT; la lista comprende antipsicóticos típicos, en especial pimozida, antidepresivos tricíclicos, cisapride, macrólidos y antiarrítmicos de clase Ia (quinidina) o III (amiodarona). La furosemida puede inducir hipomagnesemia, por ello se deberán extremar las precauciones cuando se usen conjunta-mente, pues muchos de los efectos adversos de las quinolonas son atribuidos a hipomagnesemia relativa.

Farmacocinéticas:Fármacos que reducen la absorción de las quinolonas y viceversa: las sales de hierro, zinc, los antiácidos con calcio, magnesio y aluminio y el sucralfato, disminuyen su biodisponibilidad y recípro-camente la de las quinolonas, por quelación en la luz intestinal. Para evitar este fenómeno se deben

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administrar separados por al menos 2 hs. Los antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) y los anticolinérgicos (propinoxato, butilescopolamina) pueden retrasar la absorción de algunas qui-nolonas, hecho que carece de importancia clínica.

A nivel del metabolismo de drogas: ciertas quinolonas inhiben la función de los CYP1A2 y CYP3A4 (tabla 11) y por ello incrementan las concentraciones plasmáticas de muchos fármacos, incluso a niveles tóxicos. La inhibición es competitiva y se produce, por lo menos sobre el CYP1A2, por deri-vados oxidados del anillo piperazina (4´oxo-quinolona). Este hecho es absolutamente independiente del grado de metabolismo que sufre una quinolona particular, pues la enoxacina que se metaboliza menos que la ciprofloxacina mediante las mismas reacciones, inhibe mucho más a los CYP. Las dos interacciones más relevantes por su frecuencia son:

• Disminución de la eliminación de metilxantinas (teofilina y cafeína), por lo que se aconseja moni-torizar los niveles séricos de teofilina. Los aumentos de teofilinemia con enoxacina, ciprofloxacina y ofloxacina son del 111%, 23% y 12%, respectivamente.

• Aumento de la t½ de la warfarina, ya que su isómero R se metaboliza por el CYP1A2.

A nivel de la excreción renal de drogas: las quinolonas usan los sistemas de transporte OAT y OCT presentes en el túbulo contorneado proximal para su excreción. Por consiguiente, tanto los ácidos como el probenecid, los AINEs, los diuréticos de asa y tiazidas, el metotrexate, los antibióticos ß-lactámicos o las bases como la cimetidina pueden reducir los niveles urinarios de estas drogas, pero aumentar los plasmáticos. La administración conjunta debe hacerse con precaución pues según el efecto deseado puede perderse actividad antiinfecciosa urinaria o aumentar la actividad farma-cológica sistémica de las quinolonas con o sin consecuencias; en el caso de los diuréticos podría haber una merma transitoria de su efectividad y en el caso del metotrexate podría incrementarse su toxicidad.

Tabla 11 - Interacciones medicamentosas de ciertas quinolonas por inhibición CYP(modificado de refs. 4,108 y 109).

Isoforma CYP Quinolona Fármacos que pueden aumentar sus niveles plasmáticos y/o su toxicidad por la interacción

CYP1A2*

CiprofloxacinaNorfloxacina

Acido pipemídicoEnoxacina

Aminofilina, amitriptilina, cafeína, clorpromazina, diazepam, imipramina, levomepromazina, metoclopramida, ondansetrón,

paracetamol, propafenona, ritonavir, tamoxifeno, teofilina, verapamil, R-warfarina, zopiclona**

CYP3A4 EnoxacinaNorfloxacina

Alfentanilo, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, atorvastatina, budesonida, bromazepam, cafeína, carbamazepina, clorpromazina, cimetidina, cisapride, claritromicina, clindamicina, clonazepam, clozapina, ciclosporina, dapsona, dexametasona,

diazepam, digoxina, diltiazem, doxorrubicina, enalapril, eritromicina, felodipina, fentanilo, fluoxetina, hidrocortisona, imipramina, indinavir,

itraconazol, ketoconazol, lidocaína, lorazepam, losartán, lovasta-tina, midazolam, nifedipina, nimodipina, omeprazol, ondansetrón, pravastatina, prednisona, progesterona, propafenona, quinidina, quinina, rifampicina, ritonavir, saquinavir, sildenafil, simvastatina,

verapamil, vinblastina, vincristina, zolpidem**

* CYP inhibido por 4´oxo-quinolona. La enoxacina fue retirada de la comercialización por esta interacción.** En cursiva, fármacos que ocasionan QT prolongado; las metilxantinas además pueden producir convulsiones; el tamoxifeno

se activa por el CYP1A2 por lo que la inhibición de esta isoforma, por el contrario, resta actividad.


PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Las quinolonas son fármacos relativamente seguros; no obstante deben seguirse ciertos recaudos durante su uso:

Debido a que son irritantes locales, las quinolonas no deben aplicarse por vía IM. Las formas IV se deben perfundir en un lapso no menor de 60 minutos y lavar la tubuladura. Se debe usar siempre solución glucosada isotónica, pues soluciones salinas aumentan la toxicidad local.

Debido al riesgo de fototoxicidad, todo paciente que recibe fluoquinolonas no debe exponerse al sol incluso hasta cinco días después de terminado el tratamiento.

Debe prestarse mucha atención si los pacientes presentan síndrome de QT prolongado de causa congénita o medicamentosa, en especial si reciben pimozida, antidepresivos tricíclicos y antiarrítmi-cos de clases Ia y III, pues esto puede contraindicar el uso de quinolonas.

Se debe evitar el uso conjunto de quinolonas de mayor metabolismo oxidativo (ácido pipemídico, ciprofloxacina, norfloxacina, fleroxacina) con teofilina a fin de evitar su toxicidad por aumento de los niveles plasmáticos. De la misma forma, se recomienda realizar controles más frecuentes del tiempo de sangría y de su razón internacional normatizada (RIN) si estos fármacos han de administrarse en pacientes tratados con warfarina.

Debe siempre pensarse en una posible ruptura de tendón si los pacientes que reciben quinolonas tienen antecedentes de factores concomitantes y presentan dolor y edema (de afectación bilateral en el caso del tendón de Aquiles).

El riesgo de artropatía puede limitar o contraindicar el uso de quinolonas en niños y adolescentes, salvo que el beneficio supere al riesgo.

A pesar de que ciertos sustituyentes del anillo quinolónico (figura 12) han sido relacionados con daños del material genético de animales, el riesgo de mutagenicidad o carcinogénesis en el ser humano por el uso de quinolonas es casi nulo. Los estudios en animales sobre el uso de quinolonas durante el embarazo contraindican su uso; no obstante, los pocos datos provenientes de estudios en el ser humano indican que no son teratogénicas 89,95,96,111.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a las quinolonas. Embarazo (categoría C) y lactancia. Niños y adolescentes meno-res de 18 años, excepto que el beneficio/riesgo lo justifique (ver indicaciones). Pacientes con arrit-mias. Hipomagnesemia. Insuficiencia hepática y/o renal severas 4,96.

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INDICACIONES, DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACION

La eficacia de las quinolonas en una gran variedad de infecciones, ha hecho que su uso se extienda a patologías que bien podrían ser tratadas con otros antibióticos; esto generó la aparición de cepas resistentes con la consiguiente pérdida de la utilidad clínica. Por ello, es una recomendación lógica que las quinolonas no se utilicen de primera elección, cuando existen otros antibióticos con igual eficacia e indicación 4,40,112. Son indicaciones de las quinolonas:

Infecciones urinarias y prostatitis 40,74: para el tratamiento de infecciones urinarias bajas no compli-cadas causada por bacilos Gram negativos, con excepción de infecciones por Pseudomonas, son útiles la quinolonas del Grupo A, en especial la norfloxacina por menor resistencia; sin embargo, este esquema no ofrece ventajas sobre el cotrimoxazol o la nitrofurantoína 112. En caso de foco prostático éstas no deben utilizarse ya que no se concentran adecuadamente. En infecciones urinarias com-plicadas (o no) por la presencia de prostatitis; o en pacientes alérgicos a las sulfonamidas o el cotri-moxazol, se indican quinolonas del Grupo B (ciprofloxacina, ofloxacina) por la buena concentración en orina y tejido prostático. Cabe señalar que son útiles para eliminar los gérmenes de los reservorios como vagina, perineo y recto, disminuyendo las recidivas con mínimo impacto sobre la flora normal, y que la orina alcalina disminuye su eficacia. La levofloxacina es útil en el tratamiento de infecciones urinarias altas y bajas. En prostatitis las fluoquinolonas son de elección ya que tienen una buena penetración y concentración en el tejido prostático (mayor que en el fluido prostático) y su espectro se adecua a los patógenos usuales 113.

Infecciones gastrointestinales 40: las quinolonas del Grupo B son útiles para combatir estas afecciones porque alcanzan alta concentración en materia fecal (aun administradas por vía IV). La ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina son de elección en las diarreas del viajero causadas por enterobacterias patógenas (Shigella, E. coli enteropatógeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila). En infecciones por Salmonella, en pacientes inmunocomprometidos o eda-des extremas, se indican fluoquinolonas para el tratamiento sintomático, por su mejor concentración en macrófagos. El motivo de la limitación a pacientes sintomáticos graves es que se han observado portadores asintomáticos de Salmonella después del uso de quinolonas. Las quinolonas no son útiles contra las infecciones por C. difficile y en el caso de H. pylori resultan de tercera elección.

Infecciones respiratorias 40,114: si bien las quinolonas no son de primera elección en el tratamiento empírico de las neumopatías de la comunidad, la emergencia de nuevos patógenos atípicos y resis-tentes al tratamiento clásico tiende a generalizar el uso de quinolonas 115. El uso de fluoquinolonas del grupo D como levofloxacina debería inicialmente reservarse para pacientes alérgicos a los ß-lac-támicos y/o macrólidos, para aquellos con infecciones por S. pneumoniae resistente a la penicilina o en casos de neumopatías por clamidias o micoplasmas. La levofloxacina y la moxifloxacina pueden ser también útiles en las exacerbaciones de las bronquitis crónicas.

Infecciones articulares y osteomielitis 4,40,116: son de elección las fluoquinolonas del Grupo B o C que cubren el espectro de los gérmenes Gram positivos, pero deben formar parte de planes terapéuticos prolongados, incluyendo medidas quirúrgicas sobre el foco.


Infecciones de transmisión sexual 4,40: La ciprofloxacina se indica en el chancroide y en las gonoco-cias (aunque hay cepas resistentes). La cervicitis, la uretritis, la faringitis y las infecciones perirrectales gonocócicas no complicadas pueden tratarse con dosis únicas de 500 mg de ciprofloxacina, 800 mg de norfloxacina o 400 mg de ofloxacina. La ofloxacina se indica por 7 días en infecciones por C. trachomatis, incluida la enfermedad inflamatoria pélvica.

Otras indicaciones 4,40,56-59: las fluoquinolonas de los Grupos B y C pueden utilizarse en infecciones de piel y partes blandas como parte de esquemas antibióticos en pacientes inmunocomprometidos (neutropénicos, transplantados, sidosos) y diabéticos, sobre todo si los patógenos causales son S. aureus o P. aeruginosa. Estas quinolonas también se han usado en infecciones por micobacterias (tuberculosis multirresistente) junto a quimioterápicos de segunda línea, aunque este tratamiento puede ocasionar la aparición de neumococias severas 117. Se las ha estudiado también para la profilaxis de meningitis meningocócica (ciprofloxacina 500 mg en una única dosis) o la asociación ciprofloxacina-rifampicina, administrada por vía oral, como alternativa para la endocarditis derecha por S. aureus en individuos adictos. La ofloxacina forma parte de gotas oftálmicas; se usa por vía tópica ocular en infecciones de la cámara anterior por gérmenes sensibles. Las dosis y las vías de administración más comunes se aprecian en la tabla 12.

Tabla 12 - Esquemas posológicos habituales de las quinolonas.

Quinolona Indicación* Vía Dosis Duración**

Acido nalidíxico Infección urinaria no complicada Oral 1 g c/6 hs 7 a 10 días

Acido pipemídico Infección urinaria no complicada Oral 400-800 mg c/12 hs 5 a 7 días

Norfloxacina Infección genitourinaria no complicada Oral 400 mg c/12 hs

3 a 14 días (según severidad; en prostatitis

hasta 4 semanas)

CiprofloxacinaInfección sistémica o

localizada por gérmenes sensibles

OralIV***

250-750 mg c/12 hs100-400 mg c/12 hs

7 a 10 días (según tipo y severidad)

OfloxacinaInfección sistémica o


Oral o IV***Colirio 0,3%

200 mg c/12 hs400 mg c/24 hs2 gotas c/4-6 hs

3 a 14 días (según tipo y severidad)5 a 7 días

LevofloxacinaInfección sistémica o


Oral o IV*** 500-750 mg c/24 hs 3 a 14 días (según tipo y severidad)

GatifloxacinaInfección sistémica o


Oral 400 mg c/24 hs 7 a 14 días

MoxifloxacinaInfección sistémica o


Oral 400 mg c/24 hs 5 a 10 días

* Para la indicación particular ver el texto. Tener presente que todo esquema posológico antibiótico está en continua revisión.** Las dosis únicas se explican en el texto.*** La administración IV se hará en forma de goteo o infusión lenta a pasar en no menos de 60 minutos y usando solución dex-trosada (ver precauciones y advertencias).

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Ajustes en poblaciones especiales

En pacientes con insuficiencia renal moderada se recomienda ajustar la dosis (en general, reducien-dola a la mitad o aumentando al doble el intervalo interdosis) de las siguientes quinolonas según el clearance de creatinina: con < 50 ml/min, se ajustará la dosis si se usa ofloxacina o levofloxacina. Con < 30 ml/min, se ajustará la dosis si se usa norfloxacina, ciprofloxacina o lomefloxacina. No es necesario ajustar la dosis cuando la indicación es ácido nalidíxico. En pacientes con insuficiencia hepática se debe disminuir la dosis de moxifloxacina 78,79.

Las quinolonas en pediatría se hallan limitadas y sujetas a continua revisión por los efectos comen-tados sobre el cartílago. No obstante, pueden usarse en pacientes infectados sobre terreno difícil (fibrosis quística, alteraciones anátomo-funcionales de la micción, neutropenia por quimioterapia on-cológica) o por gérmenes multirresistentes (enteritis, meningitis, otitis media perforada con supuración crónica -más de 6 semanas-) y en la profilaxis de portadores nasofaríngeos de N. meningitidis 118.

En pacientes gerontes se observan concentraciones plasmáticas mayores luego de la administración de quinolonas, esto podría deberse a una mayor absorción enteral y una menor eliminación renal (por el menoscabo en la función del órgano por la edad) 91,100. No obstante, si no hay insuficiencia parenquimatosa manifiesta no es necesario ajustar las dosis en este grupo etario.

DISCUSION Y CONCLUSIONES

El DNA dúplex o bicatenario es la molécula comando de la actividad celular. Las topoisomerasas son enzimas críticas, ya que cortan momentáneamente las cadenas para aliviar tensiones y permitir un correcto plegado cromosómico 14. Bajo exposición a las quinolonas, las topoisomerasas de la familia IIA procariotes se convierten en venenos bacterianos ya que dejan de cortar y sellar las hebras para cortarlas solamente y así, al lesionar el DNA bacteriano a límites no admisibles, resultan letales 15. Por ello y tras casi cinco décadas del descubrimiento del ácido nalidíxico, las quinolonas se han transformado de antisépticos urinarios en una familia antibiótica de plena utilidad 24.

Sin embargo, como todo grupo farmacológico exhiben ciertos aspectos no del todo aclarados que merecen una mayor discusión. En primer término dos elementos farmacodinámicos deben ser am-pliados ya que no se sabe cuál es la forma en que estas drogas interaccionan con sus blancos para formar los aductos, ni cuál es el mecanismo bactericida final; asimismo, debe discutirse el modelo farmacodinámico-farmacocinético complejo que lo soporta. En segundo término se debe comentar el motivo de las interacciones farmacocinéticas metabólicas, para finalmente aclarar ciertos meca-nismos patogénicos que intervienen en el daño a estructuras nobles.

La unión de las quinolonas a sus blancos moleculares ha sido motivo de amplio debate. Los modelos mostrados en las figuras 8 y 11 son justamente eso, modelos, ya que todavía no se ha dilucidado la


estructura tridimensional de los aductos topoisomerasa-DNA-quinolona. Algunos estudios muestran que la estequiometría de la quinolona es dos por aducto 20,33,119,mientras que otros indican que la levofloxacina lo hace de a cuatro por aducto 24. La mayoría de éstos coinciden en la existencia de un efecto cooperativo del complejo de clivaje que forma un bolsillo (anteriormente inexistente) para que se aloje la quinolona durante el proceso catalítico y unos pocos destacan la necesidad del Mg2+ 20,24,33,119. Esto explica por qué se necesitan ambos componentes, topoisomerasa activa y DNA, para la unión de las quinolonas 120; mientras que la observación inicial de que sólo es necesario el DNA para su efecto 29 queda descartada, pues las quinolonas, por su propiedad de intercalarse entre las bases, se unen al DNA en forma inespecífica y no a la topoisomerasa aislada. Los estu-dios de binding por desplazamiento de quinolonas marcadas con quinolonas frías efectuados sobre topoisomerasas reconstituidas con distintos plásmidos muestran la selectividad de unión de estos fármacos. Las distintas Ki oscilan en un amplio rango, entre 0,04 y 250 µM (ver tabla 13) 24,120,121; éstas se correlacionan bien con las concentraciones inhibitorias 50 (CI50) para la inhibición del supe-renrollamiento 24 y con sus CIM50, reflejo de la actividad antimicrobiana.

Un hecho importante de estos estudios es que confirman la necesidad de la zona QRDR para la unión de las quinolonas, ya que las mutaciones en Ser 83 y Asp 87 reducen entre 10 y 2.000 veces la afinidad de estas enzimas por las drogas. Las mutaciones en la subunidad ATPásica 32 que reducen la efectividad antibiótica, demuestran que esta subunidad también participa en el bolsillo de unión a las quinolonas. Modelos actuales señalan que los piperazinilos y otros sustituyentes C7 sirven para estabilizar ambas subunidades de corte y empalme una vez que han creado la mella, ya que forman más uniones entre ellas 20,33; sin embargo, otros modelos anteriores soportan igualmente la importancia de este grupo lateral de las quinolonas para estabilizar la enzima, pero a través de la interacción con la subunidad ATPásica 4,24.

Tabla 13 - Concentración efectiva 50 (CI50) de ciertas quinolonas para inhibir la actividad de la DNA girasa sobre el supenrollamiento de plásmidos elegidos y sus afinidades relativas por dicha enzima medi-das por desplazamiento de otra quinolona marcada (Ki) *.

Quinolona CI50 (µM) Ki (µM) ref.

Acido nalidíxico 100 250 (242) 24

Acido oxolínico (0,38) 0,9 120

Norfloxacina 4,8 (11,49) 119

Ciprofloxacina 1,1 7,3 (2,6) 119

Ofloxacina 3,5 (8,4) 119

Levofloxacina 1 1,5 (2,4) 24

Enoxacina 4,4 (10,53) 119

Esparfloxacina (0,02) 0,04 120

* Existe una correlación entre ambos parámetros usada para calcular los valores entre paréntesis dada por la ecuación CI

50 = 0,997.Ki – 0,38; r = 0,992; según datos aportados por

Morrisey I, et al. 24.

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Resulta interesante destacar la actividad bactericida de las quinolonas más recientes. Todas las qui-nolonas son capaces de inhibir el superenrollamiento del DNA, pero parece que sólo las fluoquino-lonas producen la fragmentación de éste. Si bien ambos procesos son concentración dependientes se trataría de fenómenos independientes 119. La inhibición del superenrollamiento es el elemento farmacodinámico mejor caracterizado 24,119,120 pues como se dijo, se correlaciona con su efecto antibiótico in vitro, pero nada señala que sea responsable del efecto antibiótico. En cambio la frag-mentación, un poco menos estudiada, daría una explicación posible a la bacteriolisis. Según la figura 10, las quinolonas modifican la actividad de las topoisomerasas convirtiéndolas en nucleasas en función de la velocidad de disociación de los aductos. Si los aductos permanecen intactos el efecto resultante es bacteriostático, tal como se ve con las quinolonas de 1ra generación. Por el contrario si los aductos se disocian se produce un efecto bactericida, tanto mayor cuanto más rápido es el fenómeno, puesto que la topoisomerasa queda libre para cortar otras regiones del DNA sustrato. En aval de lo dicho, la figura 9 muestra que las quinolonas con un grupo 8-metoxilo (gatifloxacina y moxifloxacina) inducen más cortes del DNA vía topoisomerasa IV, visualizado por un grisado mayor en la correspondiente calle de electroforesis, que las que las otras utilizadas en el experimento y que no presentan dicho grupo (gemifloxacina y levofloxacina) 20. El cambio de actividad nucleasa por topoisomerasa es el fundamento de la hipótesis de la “intoxicación por topoisomerasas”, donde en presencia de fluoquinolonas, las topoisomerasas se convierten en potentes citotóxicos bacterianos 15. De acuerdo con lo comentado, si la fragmentación se correlacionase con la afinidad de la qui-nolona lo haría inversamente, en este caso las fluoquinolonas más afines (menor Ki) serían las que promoverían mayor separación de los aductos.

Suele decirse que la acción bactericida de estos antibióticos es rápida y pico dependiente; en decir, se verifica que, a mayor Cmax, mayor efecto bactericida. Muchos modelos experimentales demues-tran que, para un huésped y germen dados, si se logra con cierta quinolona una relación Cmax/CIM90 superior a 10, ésta exhibe su capacidad bactericida óptima 4. Sin embargo, este modelo farmacocinético-farmacodinámico concentración dependiente debe ser revisado pues para pocas quinolonas se logra la relación mencionada. En efecto, la tabla 8 indica que para la mayoría de las quinolonas la Cmax es inferior a 10 mg/l, por consiguiente cualquier CIM90 superior a 1 mg/l debiera determinar resistencia. En muchos casos, por el contrario, un germen determinado sigue siendo sensible a pesar de exhibir CIM90 por encima de 1 mg/l y es más, en las fuentes consultadas para efectuar la tabla 4 se especifica resistencia si las CIM90 superan los 2 a 4 mg/l. La búsqueda de regímenes de dosificación antibiótica optimizados según pacientes y patologías a fin de reducir la resistencia, ha sido y es objeto de la quimoantibioticoterapia racional 122. Esto es sumamente im-portante puesto las más modernas fluoquinolonas se empiezan a utilizar a discreción en patología respiratoria ambulatoria 123, lugar otrora reservado para macrólidos o antibióticos ß-lactámicos. Es-tos procesos racionalizados no siempre han tenido lugar, puesto que muchas veces han prevaleci-do criterios empíricos relacionados con corrientes o escuelas donde se preconizaba un antibiótico particular pero no la sistemática búsqueda microbiológica con criterios ecológicos. En el caso de las fluoquinolonas se ha visto que el efecto bactericida se correlaciona mejor con el área bajo la curva inhibitoria (AUIC) 124,125. AUIC es la relación AUC24/CIM90 (área bajo la curva concentración-tiempo de una quinolona dada por 24 hs dividida por la CIM90 correspondiente a esa quinolona para el gér-men problema). Como AUC24 covaría con Cmax, la primera resulta un sustituto válido y define un


modelo concentración dependiente complejo donde también participa el tiempo de exposición a la droga. Evidentemente, el mejor predictor de la eficacia clínica de un antibiótico es su concentración en la biofase, pero muchas veces no es posible medirla; entonces las determinaciones séricas del fármaco y sus derivados (como AUIC) sirven como sustitutos. Además, AUIC se usa como predictor de la erradicación bacteriológica, del surgimiento de resistencia y de farmacoeconomía. En el primer contexto ha servido al autor y su grupo de estudio para calcular mejores regímenes posológicos en antibioticoterapia (datos no publicados). A modo de ejemplo con datos tomados de las tablas 4 y 8 y siguiendo a Calbo y Garau 123 y Wise 124 se han calculado los modelos farmacodinámico-far-macocinéticos simple y complejo para cuatro fluoquinolonas sobre S. pneumoniae. Los resultados muestran que dos de ellas (ciprofloxacina y levofloxacina) aun sin alcanzar una relación Cmax/CIM90 apropiada (< a 10) son efectivas ya que su AUIC es ~ 30; cifra necesaria para lograr, hasta ahora, el 100% de la respuesta bacteriolítica 126 (tabla 14); aun cuando, como puede verse en dicha tabla, las potencias son similares sin importar el método, ya que como se dijo, Cmax y AUC24 son covariables. La explicación a estas discrepancias no suelen ser claras, tal vez sea el efecto postantibiótico de los dos compuestos el que determine la eficacia de la AUIC. Por lo expuesto el modelo concentración dependiente complejo resulta el óptimo para analizar los aspectos farmacológicos y la dosificación de las quinolonas.

La aparición rápida de resistencia a quinolonas parecería un hecho improbable, comparada con otras familias de antibióticos naturales que participan de la ancestral “guerra antibiótica” entre los gérmenes. Sin embargo, por los motivos comentados oportunamente, la resistencia es más proba-ble que se desarrolle sobre cepas que, portando mutaciones naturales de los receptores, sean se-leccionadas por exposición antibiótica inadecuada. Mantenerla baja debería ser uno de los objetivos del uso antibiótico, ya que en este caso particular la resistencia sería cruzada hacia la mayoría de las quinolonas. Para satisfacer el modelo farmacocinético-farmacodinámico comentado en lo que res-pecta a evitar la resistencia, la dosis diaria de quinolonas debería aumentarse, más que administrarla en intervalos más cortos, a fin de matar a eficazmente a los patógenos 2,123,124. Sin embargo, las quinolonas no presentan la seguridad de los ß-lactámicos y por eso el incremento de la dosis debe ser sopesado a la hora de la prescripción 123.

Tabla 14 - Modelos farmacocinético-farmacodinámicos concentración dependiente simple (Cmax/CIM90)y complejo (AUIC) aplicados a cuatro fluoquinolonas activas contra S. pneumoniae.

Quinolona DosisCIM90 (mg/l)

Cmax (mg/l)

AUC24(mg/l*h)

Cmax/CIM90

Potencia AUIC Potencia

Ciprofloxacina 750 mg/12 hs 1 3,5 28,9 3,5 1 28,9 1

Levofloxacina 500 mg/24 hs 1 6 33,3 6 1,7 33,3 1,1

Gatifloxacina 400 mg/24 hs 0,25 3,4 26,8 13 3,7 107 3,7

Moxifloxacina 400 mg/24 hs 0,12 3,2 24,0 26 7,4 192 6,6

En negrita y cursiva resultados insatisfactorios para el modelo (relación < a 10).

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La fisiopatología de las reacciones tóxicas en los animales, producto de la exposición a las quinolo-nas, es un tema que no puede ser extrapolado directamente ciento por ciento al ser humano, sino que debe ser considerado en el contexto global. En efecto, si bien no todos los efectos adversos e interacciones de las quinolonas son muy frecuentes, el componente individual, las patologías y tratamientos intercurrentes que sólo se verifican en el hombre tienen gran influencia en su aparición como para ser explicados por estos modelos. La mayor dosis administrada podría influir en la dis-bacteriosis o en el descenso del umbral convulsivo tanto a nivel humano como animal, pero para la prolongación del QT no hay modelos satisfactorios. En la degeneración tenocartilaginosa, los mode-los animales son más elocuentes y sirven para probar que tanto el tiempo de exposición como las concentraciones plasmáticas altas podrían ser los desencadenantes del daño intracelular, al permitir la acumulación y generación de radicales citotóxicos; no obstante su rareza en el ser humano, la farmacovigilancia ha advertido acerca de esta contingencia, por lo que debe ser tenida en cuenta.

Finalmente, debe comentarse la interferencia metabólica que ciertas quinolonas producen a nivel de los CYP1A2 y 3A4. Aunque se sabe que estos fármacos siguen procesos de eliminación hepática variables según la molécula, un grupo de ellas (ácido pipemídico, ciprofloxacina, norfloxacina, pe-floxacina, enoxacina) se oxidan a nivel de la piperazina para dar un metabolito 4´-oxo-quinolona que actúa como un potente inhibidor de las isoformas CYP mencionadas (ver tabla 11) 4,40. Si bien hay pruebas a favor, no está definitivamente comprobado que la 4´-oxo-quinolona sea el metabolito res-ponsable como así tampoco que CYP la forma, pues se conoce más sobre la inhibición metabólica en sí y sus efectos, que del inhibidor y de la vía metabólica que lo produce. Ciertas evidencias indican que el CYP1A2 sería el responsable, pero no debe descartarse el CYP2D6 como generador ya que produce las oxidaciones más comunes sobre moléculas básicas como la piperazina 127.

En suma, esta revisión tuvo como objeto reseñar los aspectos fundamentales y controvertidos del grupo antibiótico quinolonas. Estos han evolucionado desde simples antisépticos urinarios bacte-riostáticos a importantes armas terapéuticas. Se ha hecho hincapié justamente en esta importancia que los hace antibióticos de elección cuando corresponde, y en que no deben ser usados indiscri-minadamente y fuera del contexto para el que están indicados.


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1) Serra HA. Macrólidos. Separata Montpellier (ISSN: 1515-3878) (2006) 14.7.

2) Stratton CW. Dead bugs don´t mutate: Susceptibility issues in the emergence of bacterial resistance. Emerg Infect Dis (2003) 9: 10-16.

3) Serra HA, Tessler J. Generalidades sobre Quimioantibióticoterapia. En Zieher LM, ed. Quimioantibióticoterapia, Colección de Farmacología (2da edición, capítulo 2). Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (2002): 1-26.

4) Estrín M, Fernández JC, Serra HA. Antibióticos que Actúan sobre los Acidos Nucleicos: Quinolonas. En Zieher LM, ed. Quimioantibióticoterapia, Colec-ción de Farmacología (2da edición, capítulo 5). Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (2002): 121-133.

5) Andersson MI, MacGowan AP. Development of quinolones. J Antimicrob Chemother (2003) 51 suppl S1: 1-11.

6) Domagala JM. Structure-activity and structure-side effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother (1994) 33: 685-706.

7) Emmerson AM, Jones AM. The quinolones: Decades of development and use. J Antimicrob Chemother (2003) 51 suppl S1: 13-20.

8) Ball P. Adverse drug reactions: Implications for the development of fluoquinolones. J Antimicrob Chemother (2003) 51 suppl S1: 21-27.

9) Travers A, Muskhelishvili G. A common topology for bacterial and eukaryotic transcription initiation? EMBO Rep (2007) 8: 147-151.

10) Crick FH. Linking numbers and nucleosomes. Proc Natl Acad Sci USA (1976) 73: 2639-2643.

11) Luijsterburg MS, Noom MC, Wuite GJ, Dame RT. The architectural role of nucleoid-associated proteins in the organization of bacterial chromatin: a molecular perspective. J Struct Biol (2006) 156: 262-272.

12) Andriole VT. The quinolones: Past, present and future. Clin Infect Dis (2005) 41 suppl 2: S113-S119.

13) Drlica K, Zhao X. DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones. Microbiol Mol Biol Rev (1997) 61: 377-392.

14) Corbett KD, Berger JM. Structure, molecular mechanisms, and evolutionary relationships in DNA topoisomerases. Annu Rev Biophys Biomol Struct (2004) 33: 95-118.

15) Froelich-Ammon SJ, Osherroff N. Topoisomerase poisons: Harnessing the dark side of enzyme mechanism. J Biol Chem (1995) 270: 21429-21432.

16) Hawkey PM. Mechanisms of quinolone action and microbial response. J Antimicrob Chemother (2003) 51 suppl S1: 29-35.

17) Hooper DC. Mode of action of fluoquinolones. Drugs (1999) 58 suppl 2: 6-10.

18) Maxwell A. The molecular basis of quinolone action. J Antimicrob Chemother (1992) 30: 409-416.

19) Mueller-Planitz F, Herschlag D. DNA topoisomerase II selects DNA cleavage sites based on reactivity rather than binding affinity. Nucleic Acids Res (2007) 35: 3764-3773.

20) Leo E, Gould KA, Pan X, et al. Novel symmetric and asymmetric DNA scission determinants for Streptococcus pneumoniae topoisomerase IV and gyrase are clustered in the DNA breakage site. J Biol Chem (2005) 280: 14252-14263.

21) Richter SN, Giaretta G, Comuzzi V, et al. Hot-spot consensus of fluoroquinolone-mediated DNA cleavage by Gram-negative and Gram-positive type II DNA topoisomerases. Nucleic Acid Res (2007) 35: 6075-6085.

22) Hiasa H, Shea ME, Richardson CM, Gwynn MN. Staphylococcus aureus gyrase-quinolone-DNA ternary complex fail to arrest replication fork progres-sion in vitro. Effects of salt on the DNA binding mode and the catalytic activity of S. aureus gyrase. J Biol Chem (2002) 278: 8861-8868.

23) Hsu YH, Chung MW, Li TK. Distribution of gyrase and topoisomerase IV on bacterial nucleoid: Implications for nucleoid organization. Nucl Acids Res (2006) 34: 3128-3138.

24) Morrisey I, Hoshino K, Sato K, et al. Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers. Antimicrob Agents Chemother (1996) 40: 1775-1784.

25) Rodríguez-Martínez JM. Mecanismos de resistencia a quinolonas mediada por plásmidos. Enferm Infecc Microbiol Clin (2005) 23: 25-31.

26) Sasabe H, Terasaki T, Tsuji A, Sugiyama Y. Carrier-mediated hepatic uptake of quinolone antibiotics in the rat. J Pharmacol Clin Ther (1997) 282: 162-171.

27) Yang Q, Nakkula RJ, Walters JD. Accumulation of ciprofloxacin and minocycline by cultured human gingival fibroblasts. J Dent Res (2002) 81: 836-840.

28) Sasabe H, Kato Y, Suzuki T, et al. Carrier-mediated uptake of grepafoxacin, a fluoquinolone antibiotic, by the isolated rat lung cells. Drug Metab Phar-macokinet (2005) 20: 491-495.

29) Shen LL, Pernet AG. Mechanism of inhibition of DNA gyrase by analogues of nalidixic acid: The target of the drugs is DNA. Proc Nat Acad Sci USA (1985) 82: 307-311.

30) Khodursky AB, Cozzarelli NR. The Mechanism of Inhibition of Topoisomerase IV by Quinolone Antibacterials. J Biol Chem (1998) 273: 27668-27677.

31) Palù G, S Valisena, G Ciarrocchi, et al. Quinolone binding to DNA is mediated by magnesium ions. Proc Natl Acad Sci USA (1992) 89: 9671-9675.

32) Piddock LJV. Mechanisms of fluoquinolone resistance: An update 1994-1999. Drugs (1999) 58 suppl 2: 11-18.

�8

33) Drlica K, Malik M, Kerns RJ, Zhao X. Quinolone-mediated bacterial death. Antimicrob Agents Chemother (2008) 52: 385-392.

34) Ramos I, Lipman R, Tomaz M, Basu A. The major mitomycin C-DNA monoadduct is cytotoxic but not mutagenic in Escherichia coli. Chem Res Toxicol (1998) 11: 64-69.

35) Engelberg-Kulka H, Sat B, Reches M, et. al. Bacterial programmed cell death systems as targets for antibiotics. Trends Microbiol (2004) 12: 66-71.

36) Hazan R, Sat B, Engelberg-Kulka H. Escherichia coli mazEF-mediated cell death is triggered by various stressful conditions. J Bacteriol (2004) 186: 3663-3669.

37) Ysern P, Clerch B, Castaño M, et al. Induction of SOS genes in Escherichia coli and mutagenesis in Salmonella typhimurium by fluoquinolones. Muta-genesis (1990) 5: 63-66.

38) Au N, Kuester-Schoeck E, Mandava V, et al. Genetic composition of the Bacillus subtilis SOS system. J Bacteriol (2005) 187: 7655-7666.

39) Ball P. Quinolone generations: Natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother (2000) 46 topic T1: 17-24.

40) Hooper DC. Quinolones in Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett´s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition (vol 1, chapter 31). Churchill Livingstone, NY, USA (2000): 404-423.

41) Appelbaum PC. Quinolone activity against anaerobes. Drugs (1999) 58 suppl 2: 60-64.

42) Hammerschlag MR. Activity of quinolones against Chlamydia pneumoniae. Drugs (1999) 58 suppl 2: 78-81.

43) Ridgway GL. Quinolones in sexually transmited diseases: State of the art. Drugs (1999) 58 suppl 2: 92-95.

44) Erwin ME, Jones RN, Barrett MS, et al. Antimicrobial activity of gatifloxacin against Campylobacter jejuni and anaerobic bacteria. Drugs (1999) 58 suppl 2: 107-109.

45) Speciale A, Aleo G, La Ferla K, et al. Moxifloxacin: Comparative inhibitory bactericidal activity against susceptible and multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Drugs (1999) 58 suppl 2: 156-159.

46) Dalhoff A. Antistaphylococcal activity of moxifloxacin. Drugs (1999) 58 suppl 2: 160-161.

47) Jones RN, Johnson DM, Erwin ME, et al. Antistreptococcal activity of gatifloxacin. Drugs (1999) 58 suppl 2: 164-165.

48) Izumi K, Mikamo H, Kawazoe K, Tamaya T. Antibacterial activity of gatifloxacin in obstetrics and gynaecology. Drugs (1999) 58 suppl 2: 166-168.

49) Jones RN, Pfaller MA, Doern GV, et al. Antimicrobial spectrum of gatifloxacin in the SENTRY program. Drugs (1999) 58 suppl 2: 173-175.

50) Biedenbach DJ, Jones RN, Beach MF, et al. In vitro antimicrobial activity of gatifloxacin against N. gonorrhoeae. Drugs (1999) 58 suppl 2: 178-179.

51) Dalhoff A. Activity of moxifloxacin against Klebsiella pneumoniae. Drugs (1999) 58 suppl 2: 182-183.

52) Thronsberry C, Ogilvie P, Holley HP, et al. The activity of fluoroquinolones and other antimicrobial agents against Streptococcus pneumoniae, Haemo-philus influenzae, and Moraxella catharralis. Drugs (1999) 58 suppl 2: 346-348.

53) Dalhoff A. Antipneumococcal activity of moxifloxacin. Drugs (1999) 58 suppl 2: 351-353.

54) Saito H. Comparative antimycobacterial activity of BAY 12-8039 and gatifloxacin. Drugs (1999) 58 suppl 2: 400-401.

55) Citron DM, Goldstein EJ, Vreni Merriam C, et al. Bacteriology of moderate-to-severe diabetic foot infections and in vitro activity of antimicrobial agents. J Clin Bacteriol (2007) 45: 2819-2828.

56) Guay DR. Moxifloxacin in the treatment of skin and skin structure infections. Ther Clin Risk Manag (2006) 2: 417-434.

57) Shandil RK, Jayaram R, Kaur P, et al. Moxifloxacin, ofloxacin, sparfloxacin and ciprofloxacin against Mycobacterium tuberculosis: Evaluation of in vitro and pharmacodynamic indices that best predict in vivo efficacy. Antimicrob Agents Chemother (2007) 51: 576-582.

58) Bogdanovich T, Smith KA, Clark C, et al. Activity of LBM415 compared to those of 11 other agents against Haemophilus species. Antimicrob Agents Chemother (2006) 50: 2323-2329.

59) Jones RN, Pfaller MA, Doern GV, et al. Antimicrobial activity of gatifloxacin tested against 1676 Gram-positive cocci resistant to ciprofloxacin. Drugs (1999) 58 suppl 2: 162-163.

60) Spangler SK, Lin G, Jacobs MR, Appelbaum PC. Postantibiotic effect of levofloxacin against pneumococci. Drugs (1999) 58 suppl 2: 378-380.

61) Shea KM. Antibiotic resistance: What is the impact of agricultural uses of antibiotics on children´s health? Pediatrics (2003) 112: 253-258.

62) Walsh C. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance. Nature (2000) 406: 775-781.

63) Pfeiffer ES, Hiasa H. Determination of the primary target of a quinolone drug and the effect of quinolone resistance-conferring mutations by measuring quinolone sensitivity based on its mode of action. Antimicrob Agents Chemother (2007) 51: 3410-3412.

64) Lomovskaya O, Warren MS, Lee A, et al. Identification and characterization of inhibitors of multidrug resistance efflux pumps in Pseudomonas aerugi-nosa. Antimicrob Agents Chemother (2001) 45: 105-116.

65) Giacomini KM, Sugiyama K. Membrane transporters and drug response. In Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman´s The Pharma-cological Basis of Therapeutics, 11th edition (chapter 2). McGraw Hill, New York, USA (2006): 41-70.

66) Fukuda H, Hori S, Hiramatsu K. Antibacterial activity of gatifloxacin (AM-1155, CG5501, BMS-206584), a newly developed fluoroquinolone, against


sequentially acquired quinolone-resistant mutants and the norA transformant of Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother (1998) 42: 1917-1922.

67) Schweizer HP. Efflux as a mechanism of resistance to antimicrobials in Pseudomonas aeruginosa and related bacteria: Unanswered questions. Genet Mol Res. (2003) 31: 48-62.

68) Ince D, Hooper DC. Quinolone resistance due to reduced target enzyme expression. J Bacteriol (2003) 185: 6883-6892.

69) Nordmann P, Poirel L. Emergence of plasmid-mediated resistance to quinolones in Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chem (2005) 56: 463-469.

70) Buchko GW, Ni S, Robinson H, et al. Characterization of two potentially universal turn motifs that shape the repeated five-residues fold-crystal structure of a lumenal pentapeptide repeat protein from Cyanothece 51142. Protein Sci (2006) 15: 2579-2595.

71) Hedge SS, Ventig MW, Roderick SL, et al. A fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis that mimics DNA. Science (2005) 308: 1480-1483.

72) Ding G, Naora K, Nagasako S, et al. Excretion of ofloxacin into saliva in rats with renal failure. J Pharmacol Exp Ther (1998) 287: 31-36.

73) Turnidge J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoquinolones. Drugs (1999) 58 suppl 2: 29-36.

74) Thummel KE, Shen DD, Isoherranen N, Smith HE. Design and optimization of dosge regimenes: Pharmacokinetic data. In Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (appendix II). McGraw Hill, New York, USA (2006): 1787-1888.

75) Petri WA, jr. Sulfonamides, trimethoprim-sulfametoxazole, quinolones, and agents for urinary tract infections. In Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (chapter 43). McGraw Hill, New York, USA (2006): 1111-1126.

76) Wise R, Lister D, McNulty CA, et al. The comparative pharmacokinetics of five quinolones. J Antimicrob Chemother (1986) 18 (suppl D): 71-81.

77) Lode H, Hoffken G, Boeckk M, et al. Quinolone pharmacokinetics and metabolism. J Antimicrob Chemother (1990) 26 (suppl B): 41-49.

78) Fillastre JP, Leroy A, Moulin B, et al. Pharmacokinetics of quinolones in renal insufficiency. J Antimicrob Chemother (1990) 26 (suppl B): 51-60.

79) Montay G, Gaillot J. Pharmacokinetics of fluoroquinolones in hepatic failure. J Antimicrob Chemother (1990) 26 (suppl B): 61-67.

80) Stahlberg H-J, Gohler K, Guillaume M, Mignot A. Single dose pharmacokinetics of the R- and S-enantiomers of gatifloxacin in volunteers. Drugs (1999) 58 suppl 2: 222-224.

81) Stass H, Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs (1999) 58 suppl 2: 225-226.

82) Boselli E, Breilh D, Rimmele T, et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary diffusion of levofloxacin in critically ill patients with severe community-acqui-red pneumonia. Crit Care Med (2005) 33: 104-109.

83) Conte JE, jr, Golden JA, IcIver M, et al. Intrapulmonary pharmacodynamics of high-dose levofloxacin in subjects with chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Int J Antimicrob Agents (2007) 30: 422-427.

84) Nomura K, Fujimoto Y, Morimoto Y, et al. Population pharmacokinetics as prophylaxis for febrile neutropenia. Inter Med (2008) 47: 375-378.

85) Takaai M, Suzuki H, Ishida K, et al. Pharmacokinetic analysis of transcellular transport of levofloxacin across LLC-PK1 and Caco-2 cell monolayers. Biol Pharm Bull (2007) 30: 2167-2172.

86) Michot JM, Seral C, Van Bambeke F, et al. Influence of efflux transporters on the accumulation and efflux of four quinolones (ciprofloxacin, levofloxacin, garenoxacin, and moxifloxacin) in J774 macrophages. Antimicrob Agents Chemother (2005) 49: 2429-2439.

87) Schrickx JA, Fink-Gremmels J. Danofloxacin-mesylate is a substrate for ATP-dependent efflux transporters. Br J Pharmacol (2007) 150: 463-469.

88) Tamai I, Yamashita J, Kido Y, et al. Limited distribution of new quinolone antibacterial agents into brain caused by multiple efflux transporters at the blood-brain barrier. J pharmacol Exp Ther (2000) 295: 146-152.

89) Giamarellou H, Kolokythas E, Petrikkos G, et al. Pharmacokinetics of three new quinolones in pregnant and lactating woman. Am J Med (1989) 87 (5A): 49S-51S.

90) Sorgel F, Kinzig M. Pharmacokinetics of gyrase inhibitors. Part 2. Renal and hepatic elimination pathways and drug interactions. Am J Med (1993) 94 (3A): 56S-69S.

91) Nicolle LE. Quinolones in the aged. Drugs (1999) 58 suppl 2: 49-51.

92) Rubinstein E. History of quinolones and their side effects. Chemother (2001) 47: 3-8.

93) Mandell LA, Ball P, Tilloton G. Antimicrobial safety and tolerability: Differences and dilemmas. Clin Infect Dis (2001) 32 suppl 1: S72-S79.

94) Stahlmann R, Lode H. Toxicity of quinolones. Drugs (1999) 58 suppl 2: 37-42.

95) Wilton LV, Pearce GL, Mann D. A comparison of ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, azythromicyn and cefixime examined by observational cohort studies. Br J Clin Pharmacol (1996) 41: 277-284.

96) Fluoroquinolonas. In Aronson JK, Dukes MNG, eds. Meyler´s Side Effects of Drugs. The International Encyclopaedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (15th edition). Elsevier, Amsterdam, The Netherlands (2006): 1396-1407.

97) Stahlmann R, Kühner S, Shakibaei M, et al. Chondrotoxicity of ciprofloxacin in immature Beagle dogs. Drugs (1999) 58 suppl 2: 388-389.

98) Shakibaie M, Pfister K, Schwabe R, Stahlmann R. Effects of ofloxacin on the ultraestructure of Achilles tendon in rats. Drugs (1999) 58 suppl 2: 390-392.

�0

99) Ferguson J, McEwen J, Gohler K, et al. Phototoxic potential of gatifloxacin, a new fluoroquinolone. Drugs (1999) 58 suppl 2: 397-399.

100) Stahlmann R, Lode H. Fluoroquinolones in the ederly. Safety considerations. Drugs Aging (2003) 20: 289-302.

101) Hayashi N, Nakata Y, Yazaki A. New findings on the structure-phototoxicity relationship and photostability of fluoroquinolones with various substituents at position 1. Antimicrob Agents Chemother (2004) 48: 799-803.

102) Pouzard F, Bernard-Beaubois K, Thevenin M, et al. In vitro discrimination of fluoroquinolones toxicity on tendon cells: Involvement of oxidative stress. J Pharmacol Exp Ther (2004) 308: 394-402.

103) Kang J, Wang L, Chen X-L, et al. Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ channel HERG. Mol Phar-macol (2001) 59: 122-126.

104) Antibacterianos. En Baxter K, director. Stockley, Interacciones Farmacológicas (2da edición, capítulo 8). Pharma Editores, Barcelona, España (2007): 177-226.

105) Davis RL, Kelly HW, Quenzer RW, et al. Effect of norfloxacin on theophylline metabolism. Antimicrob Agents Chemother (1989) 33: 212-214.

106) Wijnands WJ, Vree TB, Van Herwaanden CL. The influence of quinolone derivatives on theophylline clerarance. Br J Clin Pharmacol (1986) 22: 677-683.

107) Fuhr U, Anders EM, Mahr G, et al. Inhibitory potency of quinolone antibacterial agents against cytochrome P450IA2 activity in vivo and in vitro. Antimi-crob Agents Chemother (1992) 36: 942-948.

108) Spaldin V, Madden S, Pool WF, et al. The effect of enzyme inhibition on the metabolism and activation of tacrine by human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol (1994) 38: 15-22.

109) Zhou Q, Yan X-F, Zhang Z-M, et al. Rational prescription of drugs within similar therapeutic or structural class for gastrointestinal disease treatment: Drug metabolism and its related interactions. World J Gastroenterol (2007) 13: 5618-5628.

110) Serra HA. Interacciones medicamentosas metabólicas. Implicancias sobre los psicofármacos y la medicación cardiovascular. Psicofarmacología (2005) 5:32: 10-19.

111) Loebstein R, Addis A, Ho E, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: A multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother (1998) 42: 1336-1339.

112) Hummers-Pradier E, Kochen MM. Urinary tract infections in adult general practice patients. Br J Gen Pract (2002) 52: 752-761.

113) Drusano GL, Preston SL, Van Guilder M, et al. A population pharmacokinetic analysis of the penetration of the prostate by levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother (2000) 44: 2046-2051.

114) Aguado-García JM, Martín-Herrero JE, Lumbreras-Bermejo C. Resistencias bacterianas y farmacodinámica como bases de la prescripción de anti-bióticos en infecciones respiratorias. Enferm Infecc Microbiol Clin (2004) 22: 230-237.

115) File TM, jr, Garau J, Blasi F, et al. Guidelines for empiric antimicrobial prescribing in community-acquired pneumonia. Chest (2004) 125: 1888-1901.

116) Darley ES, MacGowan AP. Antibiotic treatment of Gram-positive bone and joint infections. J Antimicrob Chem (2004) 53: 928-935.

117) Von Gottberg A, Klugman KP, Cohen C, et al. Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: A cohort observational surveillance study. Lancet (2008) 371(9618):1108-1113.

118) Jafri HS, McCracken GH, jr. Fluoroquinolones in paediatrics. Drugs (1999) 58 suppl 2: 43-48.

119) Barnard FM, Maxwell A. Interaction between DNA gyrase and quinolones: Effects of alanine mutations at GyrA subunit residues Ser83 and Asp87. Antimicrob Agents Chemother (2001) 45: 1994-2000.

120) Yoshida H, Nakamura M, Bogaki M, et al. Mechanism of action of quinolones against Escherichia coli DNA gyrase. Antimicrob Agents Chemother (1993) 37: 839-845.

121) Edlund C, Lindqvist L, Nord CE. Norfloxacin binds to human fecal material. Antimicrob Agents Chemother (1988) 32: 1869-1874.

122) Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest (1999) 115: 19S-23S.

123) Calbo E, Garau J. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antimicrobial therapy of community-acquired respiratory tract infections. Respiration (2005) 72: 561-571.

124) Wise R. maximizing efficacy and reducing the emergence of resistance. J Antimicrob Chemother (2003) 51 suppl S1: 37-42.

125) Paladino JA, Callen WA. Fluoroquinolone benchmarking in relation to pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. J Antimicrob Chemother (2003) 51 suppl S1: 43-47.

126) Ambrose PG, Grasela DM, Grasela TH, et al. Pharmacodynamics of fluoroquinlones against Streptococcus pneumoniae in patients with community acquired respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother (2001) 45: 2793-2797.

127) Guengerich FP. Human cytochrome P450 enzymes. In Ortiz de Montellano PR, ed. Cytochrome P450. Structure, Mechanism, and Biochemistry, 3rd edition (chapter 10). Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York, USA (2005): 377-530.

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