Rev. Ciencias Médicas. Sep.-oct, 2012; 16(5):116-131

ISSN: 1561-3194Rev. Ciencias Médicas. Sep.-oct, 2012; 16(5):116-131

ARTÍCULO REVISIÓN

Aspectos moleculares y asesoramiento genético de lossíndromes de sobrecrecimiento

Molecular aspects and genetic counseling of overgrowthsyndromes

Reinaldo Menéndez García1, Anitery Travieso Téllez2, Miladys OrracaCastillo3, Deysi Licourt Otero4

1Especialista de Segundo Grado en Genética Clínica. Profesor Auxiliar. CentroProvincial de Genética Médica. Pinar del Río. Correo electrónico:enerey@princesa.pri.sld.cu2Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral y Genética Clínica.Centro Provincial de Genética Médica. Pinar del Río, Cuba. Correo electrónico:any0511@princesa.pri.sld.cu3Especialista de Segundo Grado en Genética Clínica. Profesora Auxiliar. Máster enAtención Integral al Niño. Centro Provincial de Genética Médica. Pinar del Río.Correo electrónico: milgene@princesa.pri.sld.cu4Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral y de Segundo Grado enGenética Clínica. Asistente. Máster en Atención Integral al Niño. InvestigadoraAgregada. Centro Provincial de Genética Médica. Pinar del Río. Correo electrónico:deysili@princesa.pri.sld.cu

Recibido: 11 de junio 2012. Aprobado: 20 de noviembre 2012.

RESUMEN

El crecimiento y desarrollo constituyen dos conjuntos de elementos de gran utilidadpara determinar el estado de salud de los pacientes en edad pediátrica.Actualmente se tiene constancia de numerosos trastornos de hipercrecimiento,habiéndose identificado un nutrido número de factores causantes, tanto genéticoscomo hormonales, pero hasta la fecha se han enunciado solo los mecanismospatogénicos implicados en una minoría de éstos, ya que la etiopatogenia y basesmoleculares de las anomalías que cursan con hipercrecimiento son muy complejas yparcialmente conocidas, a pesar de que este trastorno resulta relativamente

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frecuente en nuestra población. En este trabajo se profundiza en el conocimiento delos aspectos moleculares asociados con la génesis de los síndromes desobrecrecimiento de origen genético y los procesos de asesoramiento genéticonecesarios en el manejo de pacientes y familiares además de explicar losmecanismos bioquímicos que participan en su origen para fundamentar lanecesidad de un Asesoramiento Genético individualizado dirigido a pacientes yfamiliares afectados por el síndrome.

DeCS: Crecimiento/genética, Desarrollo infantil.

ABSTRACT

Growth and development constitute two sets of very useful elements to determinethe patients' health status in pediatric ages. Currently, there are proofs ofnumerous disorders of overgrowth, where a full number of leading factors havebeen identified both genetic and hormonal, up to the present, only the pathogenicmechanisms involved in a minority of these cases have been stated, since theetiology and pathogenesis plus the molecular basis of the anomalies coursing withovergrowth are very complex and partially known. Despite this disorder is relativelyfrequent in the population, this research deepened in knowledge regarding themolecular aspects associated with the genesis of overgrowth syndromes, thegenetic origin as well as the process of the necessary genetic counseling to treatpatients and their families; explaining at the same time the biochemicalmechanisms involve in its origin in order to back up the need of IndividualizedGenetic Counseling to patients and families suffering from this syndrome.

DeCS: Growth/genetics, Child development.

INTRODUCCIÓN

El crecimiento en el ser humano es un proceso sumamente complejo ya quedepende de múltiples factores genéticos, hormonales y am bientales, y todos ellosjuegan un papel relevante. Las anomalías caracterizadas por hipercrecimiento ovelocidad de crecimiento excesiva es una condición en la que hay excesivocrecimiento o desarrollo, localizado o generalizado para la edad y sexo delindividuo. Los diversos estudios y observaciones ilustran esta complejidad de esteproceso y el amplio número de genes y factores reguladores que intervienen en eldesarrollo de un crecimiento normal proporcionado.1

El sobrecrecimiento puede ser generalizado cuando la mayoría o todas las variablesantropométricas mensurables, de crecimiento y desarrollo, están aumentadas y seconsidera localizado o regional, cuando afecta sólo a una parte o varias regiones delcuerpo.1

Hasta ahora se tenía constancia de numerosos trastornos de hipercrecimiento,habiéndose identificado un número de factores causantes, tanto genéticos comohormonales, pero los mecanismos patogénicos implicados se han enunciado solo en

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una minoría de estos, ya que la etiopatogenia y bases moleculares de las anomalíasque cursan con hipercrecimiento son muy complejas y parcialmente desconocidas.2

Los síndromes de sobrecrecimiento, aunque raros, son diagnosticados con mayorfrecuencia de manera tardía. Los progresos en la identificación de sus causasgenéticas, han permitido conocer sus manifestaciones más y menos frecuentes yestablecer la correlación genotipo-fenotipo, así como conocer los principalesmecanismos fisiopatológicos.3 El sobrecrecimiento congénito es definido cuando elpeso neonatal está por encima del 97 percentil, mientras que en la niñez y laadultez está presente, si la relación talla/peso se encuentra por encima del 97percentil.4

El sobrecrecimiento mayormente es resultante de los siguientes procesos:a) Incremento del número de células o hiperplasia.b) Hipertrofia.c) Incremento del intersticio, fundamentalmente el líquido intersticial.d) Alguna combinación de los factores anteriores.5

Teniendo en cuenta que este trastorno resulta relativamente poco conocido sedecide profundizar en los aspectos moleculares relacionados con la etiología dealguno de los síndromes de hipercrecimiento, así como fundamentar la necesidadde un adecuado proceso de asesoramiento genético para el seguimiento y elmanejo integral de las familias con miembros afectados.

DESARROLLO

El crecimiento pre y postnatal se mueve dentro de un amplio rango de valoresconsiderados dentro de la normalidad. Las variables antropométricas más utilizadasen la práctica clínica pediátrica son la medición del peso, medición talla y delperímetro cefálico.

Los niños con déficit o retraso del crecimiento crecen con dos o más de los tresparámetros por debajo del percentil tercero, mientras que el sobrecrecimiento("macrosomía", "bebé macrosómico", "gigante", "grande para la edad gestacional")es una condición en la que hay excesivo crecimiento o desarrollo, localizado ogeneralizado para la edad y sexo del individuo.2

El crecimiento pre y postnatal tiene, como cualquier parámetro biológico, un gradode variabilidad notable, existiendo un amplio intervalo de valores consideradosdentro de la normalidad. Las variables antropométricas preferentemente utilizadasen la práctica clínica son la medición del peso, talla y perímetro cefálico. Elsobrecrecimiento o hipercrecimiento se puede definir por valores, de cualquiera delos anteriores parámetros (talla, peso y perímetro cefálico), situados dosdesviaciones estándar (DE) por encima de la media o más, para la población dereferencia o por encima del percentil 95 para la edad y sexo correspondiente.2,3

El 5% de la población de niños recién nacidos tendrá alguno de estos parámetrospor encima del percentil 95 (+ 2 desviaciones estándar). Esta probabilidad es del0,25 %, es decir de 1/400. Para una adecuada orientación diagnóstica se precisa dela aplicación sistemática y exhaustiva del método clínico que permite laaproximación a una de las variantes de sobrecrecimiento, para lo que se debedescartar primero aquellas más frecuentes dentro de la población.

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Para ello se ha de tener en cuenta la clasificación según etiología probable de latalla alta.6

Clasificación:Variantes normales.· Talla alta normal.· Maduración acelerada familiar.II. Obesidad.III. Causas hormonales.IV. Talla alta sindrómica.IV.1. Trastornos cromosómicos.• Síndrome de Klinefelter.• Síndromes 47 XXX, 47 XYY.• Trisomía 8, mosaicismo.• Trisomía 8p.IV. 2. Otros síndromes genéticos.• Síndromes Marfanoides.• Síndrome Partington.• Neurofibromatosis 1.• Síndrome Teebi.• Síndrome frágil X.IV.3. Hipercrecimiento de comienzo prenatal.• Síndrome Beckwith-Wiedemann.• Síndrome Sotos.• Síndrome Weaver.• Síndrome Simpson-Golabi-Behmel.• Síndrome Nevo.• Síndrome Elejalde.• Síndrome Perlman.Síndrome Marshall Smith.• Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba.

Los síndromes de sobrecrecimiento se acompañan por un patrón de signosdismórficos que se asocian, siendo la alta talla la característica relevante.5 Lospacientes que los padecen tiene un mayor riesgo de retraso mental (leve,moderado o grave) que la población general (1-3 % versus 10 %) y un mayorriesgo de desarrollar tumores en edad pediátrica (1:14.000.versus el 3 al 40 % endependencia del síndrome).7

Un hecho sobresaliente de los síndromes de sobrecrecimiento es el riesgo decáncer. Aunque en los años precedentes ha habido algunas recomendaciones parael screening tumoral en algunos de estos síndromes, éstas son empíricas y noespecíficas; por lo tanto, no hay protocolos específicos para todos y cada uno deellos. En algunos de ellos (Perlman, Beckwith Wiedemann, Simpson-Golabi-Behmely hemihipertrofia), los tumores aparecen principalmente en el abdomen (más del94 % de los tumores), generalmente antes de los 10 años y son, principalmente,embrionarios. Por el contrario, en otros, como el Sotos, los tumores más frecuentesfueron los de tipo linfo-hematológicos, entre el 60-70 % son extra abdominales yun gran número aparecen después de los 10 años.7, 8

Aunque raras, estas entidades son diagnosticables en la población y esta realidadse asocia a que cada vez resultan más los trastornos genéticos identificados con elhipercrecimiento y es mayor el progreso del conocimiento sobre los aspectosmoleculares relacionados con su etiopatogenia, sus mecanismos fisiopatológicos yla correlación genotipo-fenotipo en los individuos afectados.9

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Existe una gran diversidad y heterogeneidad de características asociadas a losdistintos trastornos y síndromes de hipercrecimiento, por lo que es difícil hacer unaclasificación de distintos rasgos comunes asociados a estas afecciones. Sinembargo, los diferentes cuadros de hipercrecimiento generalizado en el nacimiento,suelen compartir algunas características, que incluyen:

Peso con incremento proporcional al aumento de la altura. El sobrecrecimiento acompañando otras anomalías. Asociación con frecuencia a cierto grado de retraso mental.

Riesgo de neoplasias en diferentes tejidos (Ej.: tumor de Wilms, leucemia,neuroblastoma y astrocitoma).10

Se reflejan los síndromes de sobrecrecimiento más frecuentes, el gen responsableque lo produce, su ubicación cromosómica y el locus específico donde se encuentramapeado, cuadro 1 y cuadro 2.

A continuación, se analizan los más recientes aportes de la biología molecular alorigen de la alta talla sindrómica, recorriendo aquellas entidades más frecuentes enlas consultas de Genética Clínica.11-13

Síndrome Marfán

El síndrome de Marfán consiste en una alteración del tejido conectivo que afecta alesqueleto humano, con elongación de los huesos tubulares, y alteraciones en elsistema cardiovascular y el sistema ocular. Los pacientes afectos de este síndromesuelen presentar además moderada laxitud articular, dedos y extremidadesdesproporcionadamente largos, dientes apiñados, escoliosis y lordosis torácica.

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(Figura 1) La esperanza de vida de estos pacientes suele estar mermada porcomplicaciones cardiovasculares, ya que suelen presentar debilidad de la túnicamedia de los grandes vasos originando una dilatación de la aorta ascendente oarteria pulmonar y/o aneurisma disecante, con frecuencia pueden presentartambién prolapso de la válvula mitral.15

Este trastorno con patrón de herencia autosómico dominante es provocado pormutaciones en el gen FBN1 ubicado en 15q21, la mayoría de ellas mutacionespuntuales habiéndose encontrado pocos casos de grandes reordenamientosafectando a este gen. El síndrome Marfán es una fibrilinopatía originada por unainadecuada síntesis de la proteína fibrilina 1 a raíz de alteraciones del gen FBN1. Lafibrilina es el componente más importante del tejido conectivo y muyprobablemente un elemento funcional esencial, por lo que la producción de proteínaalterada explica los signos clínicos y los cambios histológicos observados en lospacientes con mutaciones en el gen FBN1 al interferir en la organización normal delas microfibrillas.14,15

Se ha definido un síndrome de Marfán tipo II o Loeys Dietz por el hallazgo demutaciones en los genes TGFBR1 (9q33) y TGFBR2 (3p22) en algunos pacientes enlos que previamente no se habían encontrado mutaciones afectando al gen FBN1,estos pacientes presentan un fenotipo bastante similar al producido por el síndromeMarfán clásico, aunque no presentan anomalías oculares y su esperanza de vidaparece ser menor.15-17

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

El Síndrome de Beckwith-Wiedemann es el más común de los síndromes desobrecrecimiento; caracterizado por macrosomía, macroglosia, organomegalia yanomalías del desarrollo (en particular los defectos de la pared abdominal con

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exónfalos/onfalocele) 18. También pueden padecer durante la infanciahemihiperplasia e hipoglicemia, así como un riesgo incrementado de sufrir tumorescalculado entre el 5 % y el 10 %. La incidencia de este síndrome está estimada en1 de cada 14.000 nacimientos.19 (Figura 2)

Aunque la mayoría de los casos de Beckwith-Wiedemann son esporádicos 85 %,este es un desorden complejo, multigénico asociado en más del 90% de lospacientes con una alteración en la expresión o función de uno o más genes en lazona 11p15.520. Alrededor del 15 % se corresponden con formas familiares.

La región 11p15.5 incluye genes que codifican factores de crecimiento y genessupresores de tumores, varios de los genes reguladores están sometidos aimpronta genómica. Los genes de expresión paterna (impronta materna) tienenactividad potenciadora del crecimiento y los de expresión materna (improntapaterna) tienen actividad supresora del crecimiento.16

La región 11p15 tiene dos dominios diferentes de impronta, uno telomérico quecontiene los genes H19 e IGF2 y otro centromérico que incluye: KCNQ1, KCNQ10T1(LIT1) y CDKN1C. Se han descrito mutaciones puntuales intragénicas en el genCDKN1C, microdeleciones de LIT1, alteraciones de la metilación en el gen H19,duplicaciones de origen paterno, translocaciones cromosómicas de origen maternoy otras. Es por ello, que tanto mecanismos cromosómicos, genéticos o epigenéticospueden darse en pacientes con este síndrome.2, 19

Una serie de estudios recientes sugieren que las técnicas de reproducción asistidapueden incrementar los riesgos de defectos de la impronta, y en particular delsíndrome de Beckwith-Wiedemann, similares observaciones se han reportadoentorno al síndrome de Angelman. En ambos trastornos después de la reproducciónasistida la alteración observada siempre implica la pérdida de metilación de los

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genes metilados de impronta materna, lo que sugiere que las técnicas dereproducción asistida impiden la adquisición o mantenimiento de las marcas demetilación en los genes de impronta materna.21, 22

Síndrome Sotos

El síndrome Sotos fue descrito en 1964, está conformado por talla alta, grandolicocefalia, configuración facial característica (100 %), edad ósea avanzada (84%) y anomalías neurológicas no progresivas con retraso mental. (Figura 3). Laprevalencia es desconocida, aunque se trata, probablemente, de uno de lossíndromes más frecuentes de hipercrecimiento, después del síndrome de Marfán yel síndrome de Williams-Beuren.3, 23

El hallazgo clínico fundamental es el hipercrecimiento prenatal y postnatal. La tallaadulta en varones se sitúa en torno a 184,3 ± 6,0 cm y en mujeres en torno a172,9 ± 5,7 cm, lo que supone un incremento respecto de la talla genética de 11 y6 cm, respectivamente. No obstante, se han descrito tallas adultas más elevadas:de 1.93 cm a 2.03 cm en varones y hasta 1.88 cm en mujeres.

La configuración craneofacial es muy característica: frente prominente, disminuciónde la línea del cabello frontopariental, gran dolicocefalia, hipertelorismo, inclinaciónantimongoloide de los párpados, paladar ojival y estrecho, palatino prominenteserrado y mentón prominente. Aproximadamente, el 60-80 % de los pacientespresentan una erupción prematura de sus dientes. Las manifestaciones del sistemanervioso central son frecuentes. El retraso en las adquisiciones del desarrollo, paracaminar, hablar y, en particular el lenguaje, está casi siempre presente y la torpezaes frecuente (60-80 % de los casos), como lo es la hipotonía y la laxitud articular.

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La deficiencia mental está presente en el 80-85 % de los casos, exhibiendo uncoeficiente intelectual de 72 y un rango entre 40 y límite de la normalidad. Lasconvulsiones pueden estar presentes en un 30 % de los casos. Existe unaincidencia incrementada de tumores cerebrales (2,2-3,9 %).

La presencia de ventrículos cerebrales ligeramente alargados y la presencia deespacios subaracnoideos aumentados, son hallazgos frecuentes que,habitualmente, no requieren ningún tipo de tratamiento. Otras anomalías quepueden presentarse, son las siguientes: defectos septales cardíacos, cifoescoliosis,alteraciones urogenitales (hidronefrosis, riñones hipoplásicos, agenesia renal,dilatación de la pelvis renal), hernias inguinales, alteraciones oftalmológicas(estrabismo, anomalías del nervio óptico o de la retina), alteracionesendocrinológicas (hipotiroidismo primario, entre otras). No obstante, no se handescrito alteraciones endocrinológicas capaces de explicar el rápido crecimiento deestos pacientes.23

La existencia de una causa genética se ha sospechado desde hace mucho tiempo,habiéndose descrito varias familias con miembros afectos en dos o tresgeneraciones, sugiriendo un patrón de herencia autosómico dominante. Noobstante, la mayoría de los casos son esporádicos, aunque podrían ser debidos anuevas mutaciones (afectando preferentemente al cromosoma paterno).Recientemente, se han descrito mutaciones en el gen NSD1 (5q35) en el 60-75 %de casos esporádicos, indicando que la haploinsuficiencia del gen NSD1 es la causamás importante de síndrome de Sotos.14, 24 No obstante, es posible que existanotras anomalías genéticas.

El gen humano NSD1 consta de 23 exones, codifica una proteína de 2696aminoácidos y se expresa en el cerebro fetal humano, lo que podría explicar el grancerebro y la deficiencia mental en estos pacientes. También se expresa en elmúsculo esquelético, riñón, bazo, leucocitos periféricos y timo. La proteína a la queda lugar este gen interactúa con un dominio de unión a receptores hormonalesnucleares, pudiendo actuar como co-represor o como co-activador. El hallazgo deque la haploinsuficiencia del gen NSD1 induce hipercrecimiento en el síndrome deSotos, implica que el gen NSD1 actúa como co-represor de genes que promuevenel crecimiento. Todos los ratones "knock-out" homocigotos para el gen NSD1fallecen antes del día embrionario 10,5. Por consiguiente, se considera que el genNSD1 es crucial para el desarrollo postimplantación. La infertilidad, el aborto y losniños nacidos muertos, podrían ser una explicación para el bajo número de casosfamiliares.14

No existe ningún marcador bioquímico para este síndrome. El diagnóstico se basa,preferentemente, en sus aspectos clínicos. Las manifestaciones clínicas máscaracterísticas son la configuración cráneo-facial y el crecimiento excesivo. Sinestos datos, no puede efectuarse el diagnóstico.24, 25

Síndrome de Weaver

El Síndrome de Weaver fue descrito en 1974. Se caracteriza por hipercrecimientoprenatal y postnatal, facies inusual, maduración ósea avanzada y camptodactilia.Se han comunicado al menos 37 casos (21 varones y 16 mujeres). Los varonesalcanzan una talla adulta en torno a 194,2 cm, peso de 102,2 kg y un perímetrocraneal de 61 cm. Las mujeres alcanzan una talla adulta alrededor de 176, 3 cm,un peso de 87, 6 kg y un perímetro craneal de 59, 5 cm. El hipercrecimiento estápresente al nacimiento o se inicia durante la lactancia. Aproximadamente el 80 %de los pacientes están retrasados desde el punto de vista del desarrollo o tienen

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retraso mental. El retraso mental puede ser desde ligero hasta severo; muchos deestos elementos se asemejan al síndrome de Sotos. (Figura 4)

Las características cráneo faciales, aunque algo similares, son algo diferentes. Enefecto, los pacientes con síndrome de Weaver presentan hipertelorismo, pabellonesauriculares grandes, puente nasal deprimido, inclinación antimongoloide de lospárpados, pero el cráneo, en muchos casos, no es dolicocéfalo (el occipucio es, amenudo, plano) y no tienen mentón prominente y la cara es ancha.26

Otro elemento característico es que, en muchos casos, existe hipertonía más quehipotonía. Es muy llamativa la existencia de una maduración ósea avanzada, conuna madurez mucho más acelerada en el carpo que en la mano. Los huesos largosestán ensanchados o en bisel, y la camptodactilia es frecuente. La mayoría de loscasos son esporádicos, si bien se ha comunicado transmisión de padres a hijos encinco ocasiones, sugiriendo un patrón de herencia autosómico dominante.26, 27

Recientemente, se han descrito mutaciones en el gen NSD1 en el 46 % depacientes (6 de 13) con síndrome de Weaver, lo que sugiere que el síndrome deSotos y el síndrome de Weaver son síndromes alélicos. La mayor parte de losindividuos con este diagnóstico resultan heterocigóticos para las mutaciones delgen NSD1.27, 28

Asesoramiento genético de los síndromes de sobrecrecimiento.

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La Sociedad Americana de Genética Humana, ha definido el asesoramiento genéticocomo un proceso de comunicación relacionado con problemas humanos que segeneran con la ocurrencia de una enfermedad genética en una familia o sus riesgosde recurrencia y que lleva implícita la intervención de una o más personascapacitadas, para ayudar al paciente y su familia a comprender los hechos médicos,incluyendo el diagnóstico, la historia natural de la enfermedad y atención otratamiento posible; entender los mecanismos genéticos por los cuales se produceel padecimiento y el riesgo de recurrencia en familiares específicos, conocerdiversas opciones para manejar el riesgo de recurrencia, elegir el curso de la opciónque los pacientes consideren apropiado de acuerdo a sus riesgos y metasfamiliares, actuar de acuerdo a esa decisión, así como realizar la mejor adaptaciónposible a la presencia de un miembro afectado y un riesgo determinado.29-30 Comose ha expuesto el diagnóstico clínico de pacientes con hipercrecimiento puede sercomplicado, dada la gran variabilidad fenotípica de este síndrome y la existencia denumerosos trastornos que cursan con alta talla y otras características clínicassolapantes.

Generalmente el manejo de los síndromes de sobrecrecimiento incluye unaevaluación inicial en el momento del diagnóstico donde se establece la magnitud ogrado de compromiso de la enfermedad, tratamiento de las manifestacionesclínicas, la prevención de complicaciones secundarias y se establece el pronósticode supervivencia y calidad de vida. Su tratamiento generalmente incluye a unequipo multidisciplinario y es adecuado que así sea donde participan genetistasclínicos, pediatras, internistas, angiólogos, ortopédicos, radiólogos, cardiólogos,oftalmólogos, psicoterapeutas, entre otros.

El diagnóstico diferencial debería incluir, al menos, el síndrome de Weaver, elsíndrome de Beckwith-Wiedemann y el síndrome de Sotos ya que pueden ser lostrastornos de hipercrecimiento que más hallazgos clínicos comparten, además delsobrecrecimiento pre y postnatal, incluyen la hipotonía neonatal, edad óseaadelantada, anomalías cardíacas y riesgo de neoplasias entre otros. El manejo deestos pacientes debe comenzar desde el propio pediatra o médico de familia, con laderivación a un clínico especialista tras la observación de signos y hallazgos clínicossugerentes de hipercrecimiento o de trastorno del desarrollo.

Realizar un examen físico completo, mesurando parámetros físicos de crecimiento,realizando un examen renal, cardíaco y ortopédico. En el caso de encontraranomalías en estos estudios, referir el paciente al especialista apropiado para suadecuado tratamiento. También es importante la realización de test para medircoeficiente de inteligencia, ya que estos pacientes suelen presentar diferentesgrados de discapacidad intelectual.1-3, 14, 27

Una vez que el genetista clínico ha establecido un diagnóstico a punto de partida delos hallazgos clínicos el siguiente paso es llevar a cabo un adecuado proceso deasesoramiento genético al paciente y su familia. Ello prepara a uno y otros paraaceptar el trastorno y aprender a vivir con él, así como orienta sobre el riesgo derecurrencia en la familia y las medidas a tomar prevenir complicaciones.29

Los síndromes de hipercrecimiento descritos coinciden en que la mayoría presentanun modelo clásico de herencia autosómica dominante por lo que el individuoafectado tiene un 50% de riesgo en cada embarazo de transmitir la enfermedad asus descendientes sin distinción de sexo. Cuando ocurre un primer caso en lafamilia interpretado como una nueva mutación los padres no presentan un altoriesgo.

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Luego de la revisión de los aspectos moleculares de los síndromes desobrecrecimiento y el comportamiento fenotípico, el autor de esta revisión sugiereuna metodología para el manejo de los pacientes que debe comenzar por establecersu correcto diagnóstico el cual se realiza iniciando con un examen físico completo,midiendo parámetros físicos de crecimiento, realizando un examen renal,cardiovascular, ortopédico y un test para determinar el coeficiente de inteligencia.En resumen, la conducta a seguir con un paciente afectado de síndrome desobrecrecimiento son las que aparecen en el manual de normas y procederse parala Genética Clínica, cuyos aspectos esenciales son los siguientes:

1. Confeccionar la historia clínica completa que incluya el árbol genealógico.2. Realizar dermatoglifos al paciente y a ambos padres.3. Determinar cromatina sexual en mucosa oral.4. Cariotipo en sangre periférica al paciente.5. Test inmunohistoquímico o estudio molecular para descartar Síndrome Frágil Xsegún criterios clínicos.6. Imágenes neurológicas: (TAC, RMN y ultrasonido transfontanelar).7. Ecografía abdominal, renal y cardiaca.8. Rayos X de manos para determinación de la edad ósea.9. Interconsultas obligatorias con Endocrinología, Fisiatría, Logofoniatría, yNeuropediatría.10. Interconsultas si fueran necesarias con Otorrinonaringología, Ortopedia,Oftalmología, Cardiología y Oncopediatría.11. Realizar complementarios: hemoglobina, hematocrito, leucograma,eritrosedimentación, transaminasa para estudio de la función hepática, parcial deorina, glicemia y prueba de tolerancia a la glucosa (PTG).12. Seguimiento anual en la Consulta de Genética Clínica.

CONCLUSIONES

El seguimiento del plan anterior es beneficioso porque permite el asesoramientogenético a los padres, brinda orientaciones encaminadas a prevenir complicacionesasociadas, favorece y guía la intervención multidisciplinaria, mejora la calidad devida del paciente y sus familiares y facilitauna mejor integración del paciente a lasociedad.

Se debe llevar a cabo un adecuado proceso de asesoramiento genético al paciente ysu familia es muy importante porque al presentar un modelo de herencia clásicoautosómico dominante, el individuo afectado tiene un 50 % de riesgo en cadaembarazo de transmitir la enfermedad a sus descendientes y es necesarioorientarlos, informarles el riesgo que representa para su descendencia, ayudarlos amanejar las complicaciones y ayudarlos a tomar decisiones reproductivasresponsables y conscientes.

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Para correspondencia:

Dr. Reinaldo Menéndez García. Especialista de Segundo Grado en Genética Clínica.Profesor Auxiliar. Centro Provincial de Genética Médica. Pinar del Río. Correoelectrónico: generey@princesa.pri.sld.cu