Asociaciones de organismos.Los organismos en general pueden asociarse de diferentes maneras según el perjuicio (de nulo a grave), que sea ocasional o necesario o que obtengan beneficio uno o ambos.

Comensalismo: hay un beneficio unilateral.Mutualismo o simbiosis*: hay un beneficio recíproco.Parasitismo: uno, el parásito, obtiene beneficio a costa de causar un perjuicio al otro, el hospedador.

*En realidad todos son simbiosis porque la simbiosis es la convivencia de dos organismos.Como resultado de la interacción entre el microorganismo y el hombre puede ocurrir:

Que la colonia microbiana no logre establecerse.Que se establezca sin causar perjuicio o incluso con beneficio. Ej: microbiota normal.*Que se establezca pero que sea eliminada por los mecanismos de defensa.Que se establezca y la defensa no lo elimine: infección crónica.Que se establezca y la defensa sea perjudicial.Que se establezca y mate al hospedador.

*Microbiota normal (flora intestinal). El cuerpo humano presenta características que permiten el establecimiento de poblaciones microbianas que permanecen. La microbiota puede ser:

- Residente: se encuentra frecuentemente y durante largos periodos de tiempo en una determinada zona del organismo. Tiende a recuperarse si se altera.

- Transitoria: se encuentra en una determinada zona por periodos de tiempo cortos y tiende a ser eliminada por las barreras de defensa o por la competencia con la microbiota residente.

Su comportamiento es diferente según la zona del organismo: piel, cavidad oral, vías respiratoras superiores, tracto genitourinario (el de la mujer fundamentalmente). Zonas libres de microbiota son la sangre, la mayoría de las vísceras, cavidad peritoneal… COMPLETAR.Cuando un microorganismo se establece en un organismo se habla de:

Colonización: no llega a penetrar las barreras. Ej: se establece en la piel o en las mucosas pero no las atraviesa.Infección: penetra las barreras y hay respuesta inmunitaria frente al microoganismo. Se clasifican por:

Por clínica:- Inaparente (subclínica): aparentemente no causa ninguna

alteración, por lo que no causa enfermedad.- Enfermedad infecciosa (clínica): presenta una

sintomatología.Por origen:

- Endógenas: organismos que están habitualmente en una zona del organismo alcanzan otra zona donde no son habituales o se alteran sus características.

- Exógenas: pueden ser nasocomiales o comunitarias.Por localización:

- Local.- Generalizada.- Sepsis: infección de la sangre. No es lo mismo que

bacteriemia: presencia de bacterias en sangre, pero no es infección porque no se están multiplicando.

Tipos de enfermedades infecciosas:Por el nº de especies implicado:

Monomicrobianas: una única especie.Polimicrobianas: efectos conjuntos de varias especies.

Por el metabolismo microbiano:Aerobios.Anaerobios.Mixtas: infecciones polimicrobianas que incluyen bacterias aerobias y anaerobias.

Por el mecanismo de patogenicidad:Invasiva (infección propiamente dicha): el daño tisular está producido directamente por el crecimiento del nº de bacterias. Es un daño mecánico.Tóxicas o intoxicaciones: producidas por la ingesta de substancias tóxicas producidas por los microorganismos pero no es necesario que el microorganismo esté presente.Combinadas o toxiinfecciones: producidas por lo productos de las bacterias pero in situ.

Por el curso clínico:Aguda: aparece rápidamente y es de corta duración.Crónica: el microorganismo se establece y las defensas no son capaces de eliminarlo.

La patogenicidad depende fundamentalmente de la interacción entre la virulencia del microorganismo y la resistencia del hospedador.

- Virulencia del microorganismo: capacidad de los parásitos para colonizar al hospedador y originar alteraciones patológicas.

- Resistencia del hospedador: mecanismos que el hospedador opone a la acción del parásito.

Patogenicidad = f(virulencia – resistencia)La virulencia depende de:- Dosis infecciosa: cantidad de microorganismos que tiene

capacidad de producir daño en un organismo. A mayor capacidad infecciosa menor será la dosis infecciosa necesaria y, por lo tanto, mayor será la virulencia.

Dosis infecciosa 50: cantidad de microorganismos que inyectados en un animal de experimentación son capaces de producir infección en el 50% de los casos.

Dosis letal 50: cantidad de microorganismos que hacen falta para matar al 50% de la población que entra en contacto con ella.Un microorganismo puede ser muy infeccioso (dosis infecciosa 50 muy baja) pero causar poco daño (dosis letal 50 muy alta).- Vía de entrada: oral, parenteral… La resistencia está encomendada al sistema de defensa del organismo. La inmunidad es la reacción del organismo frente a sustancias extrañas, incluidos microorganismos y macromoléculas, sin implicar las consecuencias fisiológicas o patológicas de tal reacción.Organización del sistema de defensa.Existen 3 líneas de defensa:1ª línea: son las barreras físicas, químicas o biológicas que intentan impedir el acceso a microorganismos.

- Físicas: piel, mucosas, pelos, cilios, fluidos, moco, lágrimas, cera.

- Químicas: bajo pH del estómago, enzimas…- Biológicas: microbiota normal residente, que está impidiendo

que otros microorganismos patógenos se asienten. Esto es a lo que se llama competición. La antibiosis es….COMPLETAR.

2ª línea: está en el interior del organismo. Reconoce los patrones polimórficos de patogenicidad (PPP). Si es muy diferente a ellos lo reconocen como perjudiciales. Ej: los formilpéptidos sólo existen en bacterias, por lo que los formilpéptidos activan los PPP.Funciona a nivel celular por las células fagocíticas y las NK o por un conjunto de proteínas: complemento, IFN, proteína C reactiva, proteínas de choque térmico…3ª línea: ejerce una defensa específica hacia los puntos críticos del patógeno concreto. La llevan a cabo los linfocito B y T mediante Ig, interleuquinas y linfoquinas.

Existen 2 modos de reconocimiento:- Innata: encomendada a las células mieloides (células

fagocíticas). Es inespecífica. Carece de menoria. Son la 1ª y 2ª línea de defensa.

- Adquirida: la llevan a cabo las células linfoides (linfocitos). Es específica y tiene memoria, por lo que en contactos posteriores con el patógeno la respuesta mejora. Es la 3ª línea de defensa.

Tanto en la inmunidad innata como en la adquirida hay dos ramas de acción:

- Humoral: depende de las proteínas del suero y de los Ac. Depende de los linfocitos B y los neutrófilos. Destruye parásitos extracelulares y sus productos de secreción.

- Celular: depende de linfoquinas y citoquinas producidas por las células linfoides. Depende de los linfocitos T y los macrófagos. Destruye parásitos intracelulares

1ª Línea.

La principal barrera es la piel y las mucosas. Los quemados cogen fácilmente infecciones porque han perdido mucha piel. Prácticamente ningún microorganismo es capaz de atravesar la piel intacta, es necesario lesionar la piel. Sin embargo, las mucosas no son absolutamente impermeables, hay bacterias que sí las atraviesan.2ª línea.Fagocitosis: es el principal mecanismo de destrucción de bacterias y de virus en estado extracelular que existe en el organismo.Existen dos grandes grupos de células fagocíticas profesionales:

- Fagocitos mononucleares (sistema monolito-macrófago). Son de distribución tisular amplia, pero extrasanguíneas (en el tejido conectivo, en el líquido extracelular…), son de vida media alta, ricas en mitocondrias, destruye parásitos intracelulares.

- Fagocitos polimorfonucleares (neutrófilos). Se hayan en sangre y son de vida media corta, no tienen mitocondrias pero tienen reservas de glucógeno, por lo que tienen un metabolismo anaerobio, destruyen bacterias extracelulares fagocitadas.

Uno de los mecanismos que utilizan las bacterias para evadir el sistema de defensa es anaerobizar el entorno, de forma que las bacterias tienen ventaja porque las células del organismo superior suelen ser aerobias. De ahí la importancia de que los neutrófilos sean anaerobios.Mecanismos de reconocimiento del macrófago.

Reconoce Ac.Reconoce el complemento.El macrófago tiene una lectina que fija residuos de manosa porque estos son poco frecuentes en la superficie de las células eucariotas, por lo que aumenta la probabilidad de que si se fija algo con manosa sea una bacteria gram (-).

Estallido oxidativo.Incremento del metabolismo aerobio que genera una cantidad muy grande de radicales oxidantes que son tóxicos para la bacteria.Inflamación.Conjunto de mecanismos cuyo objeto final es atraer a los fagocitos al lugar de lesión. Esto lo pueden conseguir por:

Quimiotaxis: sustancias que atraen a las células del sistema de defensa.Aumento de la permeabilidad capilar y diapédesis para facilitar la salida de componentes sanguíneos hacia el lugar de lesión. Esto provoca edema (tumefacción)Aumento del riego sanguíneo (vasodilatación). Produce calor y rubor.

En el proceso se liberan una serie de sustancias químicas que producen dolor.Los fagocitos para fagocitar y destruir eficientemente necesitan el fenómeno de la opsonización, llevado a cabo por las opsoninas: sustancias que se unen a la superficie de los organismos y atraen a los macrófagos por receptores específicos. Lo que es fagocitado mediante este tipo de receptores es destruido más eficientemente.

Las opsoninas de la inmunidad innata son fundamentalmente el sistema del complemento (mecanismo fundamental de la respuesta inflamatoria y de la 2ª línea de defensa.El complemento es un conjunto de 20 proteínas que tienen dos vías de activación distintas:

Vía clásica. Es evolutivamente más moderna. Se produce a través de la formación del complejo Ag-Ac. Actúan C1, C2, C3, y C4, que acaban formando la C3 convertasa clásica.Vía alternativa. Es evolutivamente más antigua. Es activada por algunos componentes de los parásitos (LPS, PG, cutícula de algunos helmintos…). […] C3 se une al factor B y forman la C3 convertasa alternativa.

Todos los pasos producidos hasta la partición de C3 en C3a y C3b constituyen la activación del complemento.C3b es una importante opsonina y C3a es un importante mediador de la respuesta inflamatoria con fuerte actividad quimiotáctica y vasodilatadora.C3b actúa sobre C6, 7, 8 y 9 y provoca la polimerización de C9 (CAM). CAM abre poros en las membranas de la célula que se quiere destruir y se rompen (lisis celular). En resumen, de la activación de la cascada del complemento se obtienen tres procesos:

- Opsonización (C3b).- Respuesta inflamatoria (C3a y C5a)- Lisis de microorganismos y células infectadas (CAM).

Los virus. Interferencia viral.Todo lo visto hasta ahora es para patógenos extracelulares, pero los virus penetran en el interior de la célula y no son visibles a los macrófagos.

El principal mecanismo de defensas frente a las infecciones virales es la interferencia viral:

Intrínseca. Es independiente de IFN, tiene que ver sólo con la propia función del virus. Ej.: virión con cápsula vacía se une al receptor de la célula pero no provoca infección porque no tiene genoma. IMAGENExtrínseca. Tiene que ver con el sistema de defensa, es dependiente de IFN, que se dividen en tipo I y II.- Tipo I: α , β , ξ y τ . Son estructuralmente distintos pero

funcionalmente parecidos. Son producidos por prácticamente cualquier tipo celular del organismo en respuesta a una infección viral. Dan una señal a las células que los reciben para avisarlas y que se preparen. Activan un estado prerefractario para la infección viral. Ponen a las células en alerta pero nada más. Si esa célula avisada por el IFN es infectada por un virus, se intenta bloquear el funcionamiento del virus. El principal activador del IFN, tanto de su producción como de su estado refractario, es el ARN de doble cadena. Incluso en la multiplicación de los virus ADN aparecen ARN bicatenarios.

- Tipo II: γ . Es producido sólo por células linfoides T y NK infectadas por virus pero también cuando los linfocitos T están estimulados por Ag. Además del efecto antiviral tienen un gran efecto en la activación de inmunidad adaptativa. Se considera más una citoquina que un IFN.

Los IFN son de la inmunidad innata, por lo que son inespecíficos.Las células NK reconocen de forma natural células infectadas por virus, senescentes, neoplásicas… y las destruye.Existe un último grupo de parásitos que no son exactamente microbios (ej.: la tenia). Para eliminarlos estos mecanismos no funcionan bien y es necesaria la estimulación de eosinófilos y la liberación de mediadores farmacológicos que dañan su cutícula. Se basa en la formación de Ig E, que activa los mastocitos, que liberan sustancias que activan el peristaltismo y facilitan la expulsión mecánica de estos parásitos.

La ruta del NO y otros reactivos del N tiene su importancia porque hay organismos que consiguen escapar del fagosoma y salir al citoplasma, por lo que el estallido oxidativo no es eficaz y aumenta la probabilidad de supervivencia. Para evitar esto se establece un sistema que permite la destrucción citoplasmática del microoganismo: el NO.El complemento como tal tiene poco valor destructivo. Su principal efecto es mediar la inflamación y la opsonización. Sólo es eficaz para la Neisseria.Características de la respuesta adaptativa (3ª línea de defensa).

Especificidad: es específica de agente causal (una célula o molécula concreta sólo reconoce a un Ag concreto).Memoria: recuerda el contacto anterior y responde diferente al 2º contacto.Discriminación propia – no propia.Diversidad de moléculas (derivado de la especificidad).Autolimitación: la respuesta inmune se activa cuando aparece el parásito y cuando desaparece, se frena.

Se denomina Ag a aquella sustancia que en contacto con un sistema de defensa es capaz de inducir una respuesta específica contra sí mismo* y de reaccionar con los productos de dicha respuesta.*Activadores policlonales: activan la respuesta no sólo para sí mismo. Haptenos: no activan la respuesta inmune porque no tienen el tamaño mínimo necesario. Reaccionan con componentes del sistema de defensa pero no tienen la capacidad de estimularlos.Ag bacterianos.Por su localización:

Destrucción del parásito

InflamaciónQuimiotaxis

Aumento de la permeabilidad capilar

Aumento del riego sanguíneo

Estallido oxidativoOxido nítricoInterferones

Complemento (C5b-C9)Células NK

Eosinófilos y células cebadas

INTRACELULAR EXTRACELULAR

MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD INNATA

Somáticos (O): oligosacáridos (LPS) de las gram (-) y también lípidos, fundamentalmente ác. Teicoicos, de las gram (+)Capsulares (K).Flagelares H): flagelina H1 y H2.Exotoxinas.

Por su distribución:Heterogenéticos: tienen una distribución muy grande por el mundo bacteriano.Grupoespecíficos: polisacáridos de la membrana externa.Tipoespecíficos: proteínas de membrana que definen subtipos dentro de los grupos.

Memoria. Respuesta primaria y secundaria.

Cuando un Ag entra en contacto por 2ª vez con el sistema de defensa la respuesta es más potente, específica y duradera. En la 1ª interacción los Ac son fundamentalmente de tipo IgM, mientras que en la 2ª son IgA, IgD, IgG o IgE dependiendo de al zona, pero ya no son IgM.La IgM es muy grande y no pasa la barrera placentaria. Si un neonato tiene, por ej., IgG, no sabemos si quien estaba infectado era la madre o el niño. Si hay IgM sólo puede estar infectado del niño

Discriminación propio- no propio. Presentación de Ag.Un fagocito le presenta el Ag a la célula T. Se basa en que los linfocitos T sólo reconocen un fragmento de Ag unido a moléculas MHC en una membrana celular.Existen dos tipos de MHC:

De clase I: se expresan en todas las células del organismo o son fácilmente inducibles.De clase II: se expresan sólo en las células del sistema de defensa (y también es espermatozoides).

Respuestas primaria y secundaria

Hay linfocitos T que reconocen al Ag unido al MHC-II: CD4; y otros al MHC-I: CD8.Linfocitos T CD4. Están restringidos por MHC-II. Son productores de interleuquinas e INF-γ . Tienen una función reguladora de la respuesta inmune, ayuda a otras células del sistema inmune a activarse o a frenarse.Linfocitos T CD8. Están rustridos por MHC-I. Son productores de linfotoxina (LT), TNF, IFN-γ , perforinas… sustancias que matan directamente a la célula o activan la apoptosis. Tienen funciones efectoras.Diversidad.Moléculas que reconocen al Ag:

MHC- I y II. Reconocen péptidos cortos de manera bastante inespecíficaInmunoglobulinas (hay varios subtipos). Reconocen estructuras 3D extracelulares y solubles.Receptores de células T. Reconocen péptidos cortos asociados a los MHC y con gran especificidad, al contrario que los MHC.

Células específicas de Ag:Linfocitos B (inmunidad humoral)Linfocitos T: CD4 (i. celular y humoral) y CD8 (i. celular).

La diversidad del sistema de defensa se basa en la codificación modular de sus proteínas.Las Ig están formadas por dos cadenas ligeras iguales y dos cadenas pesadas iguales. Cada cadena posee dominios constantes que son iguales en todas las Ig y dominios variables, que son los que confieren especificidad.

Tipos de linfocitos.

Estructura básica de una inmunoglobulina

H

L

L

H

Paratopo(lugar de unión)

Paratopo(lugar de unión)

Lugar de interacción con la defensa innata

Región VariableRegión Constante

Linf. B: tienen como receptores una Ig de superficie, maduran en la médula ósea y una vez activados producen Ig.Linf. T: tienen receptores T, maduran en el timo y producen citoquinas (sustancias reguladoras y efectoras).

Antígenos.

Cuando un Ag entra en contacto con el sistema de defensa se dispara la respuesta inmune. Se clasifican en:

Ag T- independientes: aquellos que no necesitan las células T para la inducción de la producción de Ac.Ag T- dependientes: aquellos que sí necesitan las células T para la inducción de producción de Ac.

Esta clasificación se hizo en un experimento con ratones desnudos (sin timo).Hay diferencias fundamentales en el comportamiento de ambos:

Respuesta T- independiente: se producen sólo Ig M y a veces Ig G. no presentan memoria inmunológica.Respuesta T- dependiente: se producen proteínas generalmente que generan memoria. Lo más abundante es Ig G1.- Tipo I: Ag policlonales que estimulan a las células T

independientes de Ig.- Tipo II: Ag muy repetitivos, ej: polisacáridos y también

proteínas capsulares de virus.La gran mayoría de los Ag de interés son T- dependientes. Aún así, un Ag T- independiente también es capaz de estimular las células T.

ANTIGENOS

T-independientes(solo IgM o IgG2, no

memoria)

Tipo 1Policlonales,

independientes de Igs

Tipo 2repetitivos

(polisacaridos)

T-dependientesProteinas, memoria,

IgG1

Proliferación global.

Dentro del organismo hay multitud de células T y B que expresan receptores con especificidades diferentes.El Ag sólo se une a las células que tengan el receptor adecuado y la interacción llevará a la proliferación de ese clon celular[…]La activación de la célula T precitotóxica la convierte en citotóxica.Algunas no se activan y quedan como células de memoria, que necesitan un tiempo de activación menor que las células vírgenes cuando vuelva a aparecer el Ag. Estas células de memoria ya habrán madurado sus receptores y segregarán Ig G.Receptores de los Ac.Los efectos sobre el Ag pueden ser directos o indirectos.Directos:

Bloqueo de receptores: el Ac se unen específicamente a una molécula del microorganismo. Al unirse a esa sustancia bloquea su funcionamiento. Ej: - Si se une a moléculas de superficie bacterianas que sirven

para la adherencia, impedirán que la bacteria se pueda unir a superficies. Esto es lo que hace la Ig A.

- Otro efecto es la neutralización de exotoxinas. Si el Ag se une a la exotoxina está bloqueando la capacidad de unión al receptor celular. Lo mismo para con las espículas de los virus.

- El bloqueo de los sistemas de transporte inhibe el metabolismo de esa bacteria.

Proliferación clonal

Aglutinación y precipitación. Se basa en una característica de los Ac que es que tienen dos lugares de unión iguales. Como las bacterias tienen dos o más lugares por los que se puede unir iguales, ese Ac va uniendo bacterias/ virus entre sí(en el caso de la aglutinación) o moléculas solubles entres sí (en caso de la precipitación).- Aglutinación: para Ag particulados: bacterias y virus.- Precipitación: para moléculas solubles: proteínas, LPS…

La ventaja es que el nº de unidades infecciosas disminuye y, en el caso de las sustancias solubles, las hace más fácilmente fagocitables.Indirectos:Consisten en dotar de especificidad a los mecanismos destructivos de la inmunidad innata que carecen de especificidad.

Activación de la vía clásica del complemento.Activación de mastocitos → liberan proteínas de la reacción inflamatoria.Opsonización.CCDA (citotoxicidad celular dependiente de Ac: células que matan a otras que están infectadas, marcadas) a través de su direccionamiento:- Macrófagos.- Células NK.- Eosinófilos.

La inmunidad celular.Las Ig sirven para parásitos extracelulares pero… qué sucede con los intracelulares? De eso se encarga la inmunidad celular.Para la inmunidad celular existen otros mecanismos. En ellos las células T se especializan en distintas funciones:

CD 4: enseñan a las células fagocíticas aquellos microorganismos que son capaces de sobrevivir en su interior. Es el IFN-γ el que activa los macrófagos y activa la ruta del NO.

CD 8: son los principales frente a los virus. Reconocen un péptido viral en una superficie de una célula. Un virus es invisible a los Ac hasta que empieza a expresar proteínas suyas completas en la membrana. Pero esto no lo hacen todos aunque sí todos están sintetizando proteínas en su interior. A los clase II se asocian péptidos endocitados, fagocitados, provenientes del exterior. Los de clase I reconocen péptidos propios, que provienen del interior celular. La célula infectada trata igual a una proteína propia que una viral, ya que el virus utiliza su maquinaria. Algunos virus lo que hacen es inhibir la expresión de MHC-I para evadir el sistema de defensa. Las células NK lo que hacen es destruir estos virus, ya que tienen un sistema de reconocimiento negativo: si no expresa MHC-I lo mata.

Mecanismos efectores de la inmunidad celular.Activación de los macrófagos (IFN-γ e IL-2)

- Aumento de la destrucción intracelular.- Mayor eficacia para la realización de la ADCC.Aumento de la citotoxicidad directa.- Incremento de la actividad NK (IFN-γ )- Efecto directo de los linfocitos Tc:

- Liberación de sustancias tóxicas.- Señales de membrana inductoras de apoptosis.

Autolimitación.El fin de la respuesta inmune se basa en:

Las células del sistema de defensa tienen una vida media muy corta. Ej: una célula plasmática dura aproximadamente 8 días.Como los Ag van descendiendo, no Ag que activen al sistema de defensa. Esto unido a que las células que sí estaban activadas van muriendo debido a su corta vida hace que haya una falta de activación del sistema inmune.Mecanismos de retroalimentación negativa ( el exceso de algo recorta su producción)Células T supresoras que frenan la respuesta en vez de estimularla.

Con todos estos mecanismos se consigue el control de la enfermedad, ya sea mediante la eliminación total del microorganismo o disminuyendo su nº en el caso de enfermedades crónicas.

En algunos casos la respuesta es excesiva o se equivoca de objetivo y es perjudicial para el organismo. Se produce una reacción de hipersensibilidad.Tipo I: inmediata o anafiláctica (mediante Ig E)Tipo II: citotóxica por Ac.

Microorganismos y sus productos

Sistema del complemento Fagocitosis

Control de la enfermedad

Activación de células B Activación células CD4 Activación de células CD8

Secreción de Ac Secreción de ILs Secreción de IFN LT, TNF

Activación de M

Destrucción microbianaNeutralización de toxina

Esquema general de la respuesta

Tipo III: por inmunocomplejos.Tipo IV: retardada o celular.Tipo V: autoinmunidad. Cuando el sistema de defensa deja de discernir lo propio de lo no propio.

Tipo I.

La producción de Ig se desvía de IgG a IgE, que actúa como receptor y tienen una vida media más larga. Dotan de receptores específicos a células que no los tienen. Los Ag se unen a estos Ac y mandan una señal al interior celular y la célula se desgranula, libera mediadores inflamatorios y farmacológicos que producen un conjunto de efector variados que pueden ser locales o generales dependiendo de la cantidad de IgE.

Tipo II.

ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Hipersensibilidad Tipo I (Inmediata o anafiláctica)

Sobreactivación Th2 (IL4; IL13) paso a IgE e IL5 (eosinofilia)Respuesta IgE exagerada: Desgranulación: histamina, serotonina, heparina, proteasa.Broncoconstricción, aumento peristaltismo, y secreciones, vasodilatación, aumento permeabilidad capilarAfectación local (respiratorio, piel, digestivo, cardiovascular) o sistémica (broncoespasmo, shock)

Un ej. Típico es la enfermedad hemolítica del recién nacido: los Ac de la madre destruye los eritrocitos del feto.Mecanismo de destrucción de un microorganismo fagocitado: se une a los receptores de Ac y es destruido en el interior del lisosoma. Cuando lo que se destruye es una membrana basal, estas sustancias se liberan del fagolisosoma al exterior.Este es el principal mecanismo de destrucción de tejido conectivo.

Tipo III.

ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Hipersensibilidad Tipo II (citotóxica por anticuerpos)

Reconocimiento de antígenos superficiales Activación de C’ y CCDA Antígenos citofílicos y haptenos Daño celular, membranas basales, piel y órganos

Hipersensibilidad de tipo II

Tipo IV.

Se produce en enfermedades persistentes porque se están produciendo Ac constantemente contra los Ag

ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Hipersensibilidad Tipo III (inmunocomplejos)

Depósito de inmunocomplejos en vasos, membranas filtrantes o articulaciones Agregación plaquetaria, activación macrófagos, cascada C' permeabilidad, liberación proteasas, citoquinas inflamatorias y radicales libres Infección persistente, autoinmunidad o inhalación de antígenos poco metabolizables

Hipersensibilidad de tipo III

En la hepatitis viral, la destrucción hepática se produce fundamentalmente por los linfocitos Tc, no por los virus.Granuloma: se forma por fusión, es un sincitio de células gigantes multinucleadas que finalmente se fibrosa e incluso se calcifica y lo que hace es encapsular al Ag para aislarlo del resto del organismo, actúa como un muro.Tipo V.Se produce porqu el Ag ajeno es lo suficientemente distinto del Ag propio como para inducir respuesta y suficientemente parecido al Ag propio como para que haya reactividad cruzada.El parásito con el Ag no están en le lugar donde habitualmente está y lo presenta.Los mecanismos efectores son cualquira: I, II, III, IV o V, pero sobre todos IV y V porque son la Ag persistentes.

Virulencia.Una vez en el medio, para producir enfermedad los microorganismos tienen que penetrar en los tejidos del organismo. Para establecer contacto utilizan un conjunto de propiedades que poseen:

ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Hipersensibilidad Tipo IV (retardada o celular)

Sobreacticación Th1 (IL8, IFN, IL2, TF) Activación macrófagos (IL1, TNF), Tc y respuesta inflamatoria local con infiltrado linfoide Destrucción tisular (Tc y CCDA), granulomas inmunitarios Asociada a antígenos poco metabolizables y de difícil eliminación como parásitos intracelulares, quistes de helmintos ...

Adhesinas. Sustancias que permiten adherirse a las células eucariotas.Invaginas. Permiten entrar en los tejidos y diseminarse.Impedinas. Permiten protegerse de los sistemas de defensa.

Factores de virulencia.Características que permiten causar enfermedad porque:

Favorecen la colonización . Permiten sobrevivir en el organismo y mantener la infección un cierto tiempo. Son: adherencia, penetración y resistencia al sistema de defensa.

Producen daño . Para producir enfermedad tienen que alterar el funcionamiento del organismo. El daño puede ser local (en el lugar de infección, por agresinas) o sistémico debido a la diseminación de sustancias (por alteración en la regulación del sistema de defensa, por modulinas). Las modulinas también pueden producir daño local y las agresinas, sistémico.

Todo esto lleva a la aparición de la enfermedad infecciosa.Penetración de los microorganismos.Excepto en enfermedades superficiales como las de la piel, los microorganismos tienen que penetrar en los organismos. Para ello hay varios mecanismos.

Pasivos.Introducción a través de vectores.A través de lesión en las barreras (1º línea de defensa).

Activos (invasinas). Casi ningún microorganismo es capaz de atravesar la piel mediante mecanismos activos y muy pocos pueden atravesar las mucosas.

Enzimas histolíticos (colagenasa, hialuronidasa…). Destruyen la matriz de los tejidos.Endocitosis inducida (virus).Salida de células fagocíticas (células M). Las células M son las células de la mucosa encargadas de fagocitar y presentar el Ag en el tracto gastrointestinal.

Anfibiontes.En muchos casos los mecanismos activos sólo funcionan en déficit de defensa. Microorganismos que viven sin penetrar las barreras (infectan pero no producen enfermedad) y cuando las defensas bajan pueden penetrar porque tienen los mecanismos que lo permiten.

Adherencia bacteriana.Salvo en septicemias e infecciones de LCR una bacteria tiene que ser capaz de permanecer adherida a él.Tipos de adherencia bacteriana:

Fuerzas hidrofóbicas.Entre ác. Lipoteicoicos y proteínas hidrofóbicas (fibronectina y proteína M).Entre lectinas y azúcares. Puede ser que una lecitina de las células eucariotas reconozca un azúcar de la célula bacteriana o al revés, que una lectina de la bacteria reconozca un azúcar en la célula eucariota.

Adhesinas.Fimbriales: asociadas a las fimbrias. La ventaja es que se eliminan las incompatibilidades electrostáticas. En E- Coli sólo aquellas cepas que tienen fimbrias de tipo P son capaces de subir por el tracto urinario. En la misma bacteria la presencia o ausencia de fimbrias la hacen patógena o no.Afimbriales:

- Hidrofobicidad. Ej: el estreptotococo utiliza este mecanismo para adherirse a la piel: ALT- proteína M- fibronectina.

- Proteínas de adherencia en la membrana externa.- Inyección del receptor en la célula diana (intimina, EPEC y

ETEC). La bacteria establece contacto temporal con la célula y le inyecta moléculas a las cuales puede unirse.

- Capacidad de producir polisacáridos extracelulares (limos). Es lo que hacen los estafilococos para adherirse a los catéteres, lo que provoca la placa bacteriana y es la base de la formación de biofilms.

Protección del sistema de defensa (impedinas).Una vez adheridas, tienen que ser capaces de protegerse del sistema de defensa. De ello se encargan las impedinas.

Protección de la inmunidad innata. Antifagocitosis.

- Bloqueo de la fagocitosis. Impide la entrada en el macrófago.

Cápsula: como es una estructura sacarídica, es hidrofílica y disminuye la capacidad de reconocimiento.

ALT

FIBRONECTINA

ALT-ProteínaM-Fibronectina

Lectina-Azúcar

ADHERENCIA BACTERIANA

Proteína A. Ej: estafilococo. La superficie del estafilococo es capaz de unir Ac pero del revés (por la región cte), se envuelve por una capa de proteínas propias que no son fagocitadas.

Coagulasa: estimula el paso de fibrinógeno a fibrina, la bacteria se recubre de fibrina y no es visible al macrófago.- Inhibición de la fusión fagolisosómica

(Micobacterium, Legionella)- Ruptura del fagosoma y multiplicación en el

citoplasma (Shigella)- Inhibición del estallido oxidativo.- Inducción de apoptosis del macrófago.

Las ventajas de impedir la fagocitosis una vez dentro del macrófago es que no son visibles a la i. humoral y como los macrófagos se mueven mucho, pueden diseminarse más fácilmente.

Resistencia al sistema del complemento. - Proteasas que rompen proteínas del

complemento. (Neisseria Meningitidis, bacterias de la cavidad oral)

- LPS (sobre todo los de cadena larga)Otros:

- Sideróforos. Uno se los mecanismos de la i. innata es el secuestro de Fe, que es importante para el funcionamiento bacteriano. La bacteria produce moléculas con gran afinidad por el Fe y que se lo roba a la lactoferrina.

- Leucotoxinas: sustancias que destruyen los leucocitos.

Protección de la inmunidad específica. Inmunotolerancia.

- Invasión de “santuarios inmunológicos”: LCR, cavidad interna del ojo… son lugares donde el sistema de defensa no llega por lo que si los microorganismos son capaces de penetrar en estos tejidos pueden desarrollarse al margen del sistema de defensa.

- Infección prenatal. Es un momento en el que la maduración del sistema de defensa se hace al margen de Ag extraños porque si no, una vez maduro los reconocería como propios (no distinguiría lo propio de lo no propio).

- Mimetismo antigénico (N. Meningitidis B). Ej.: la bacteria se recubre de ác. Siálico y se hace poco reconocible.

- Aprovechamiento de lagunas inmunológicas. El sistema inmune es capaz de reconocer gran cantidad de sustancias, pero no es capaz de reconocer todo y varía de unos individuos a otros.

- Saturación: producción masiva de Ag solubles que es sistema de defensa no es capaz de abarcar.

Interferencia con el reconocimiento. - Variación antigénica. Ej: variación de fase de

flagelo (Salmonella) o fimbria (N. Gonorrhoeae). Tripanosoma y Borrelia (fiebres recurrentes)?

- “Camuflage”. Ej: proteína A del staphilococcus. Interferencia con los Ac : proteasas de Ig A (sobre todo)

e Ig G. Alteración en le sistema de regulación.

- Inmunosupresión.- Superantígeno.- Moduladores de citoquinas (simula los efectos de

las citoquinas).Diseminación de la infección.Una vez adheridos y protegidos tienen que diseminarse por el organismo.

Diseminación local: se debe fundamentalmente al propio crecimiento mecánico, que va comprimiendo los tejidos, o químicos, mediante enzimas histolíticos.Diseminación célula-célula (paso directo de una célula a otra):

- Formación de sincitios (lo hacen muchos virus)- Polimerización de actinas (Shigella, Bartonella, Listeria)

Diseminación sistémica a través del torrente circulatorio y linfático.

Producción de daño (agresinas).Efecto citopático.

Directo por parásitos intracelulares (virus, bacterias (ej: riketsias)).Inyección de proteínas de secreción tóxicas (Yersinia Pestis).

Enzimas histolíticas: colagenasa, hialuronidasa… destruyen la matriz de los tejidos.Producción de exotoxinas: sustancias de naturaleza generalmente proteica que las bacterias secretan al exterior celular y allí producen un efecto tóxico. La gran mayoría no tienen codificación cromosómica, son codificados por plásmidos o fagos lisogénicos. Tipos:

Tipo AB/ bipartitas. Tienen dos subunidades. La subunidad B tiene un efecto tóxico similar en todas las exotoxinas: ribosiltransferasa. La subunidad A (adp) es distinta de unas toxinas a otras. Regula el control de la célula diana. Según su especificidad las AB se clasifical en:

- Neurotóxicas: inhiben el impulso nervioso.- Enterotóxicas: producen secreción de líquidos y

diarrea.- Inhibidoras de la síntesis proteica (toxina diftérica).

Citotoxinas: destruyen la permeabilidad de las células y las mata.

- Formación de poros (RTX): producen poros de forma similar al complemento. Lo hacen muchas leucotoxinas y todas las hemolisinas.

- Fosfolipasas (C. perefringens).Superantígenos: proteínas que activan policlonalmente las células T. No activan células T específicas de ese Ag, sino que activan muchas células T con especificidades diferentes y hay una producción masiva de citoquinas.

Producción de endotoxinas.Inducción de hipersensibilidad.

Producción de daño (agresinas)• Efecto directos

– Efecto citopático– Químicos derivados del metabolismo (acidificación …)– Efectos mecánicos (formación de abscesos)– Efectos de la actividad biológica

• Enzimas• Exotoxinas

• Efectos indirectos– Endotoxinas

• Incremento de la coagulación• Activación de macrófagos

– Enzimas– Citoquinas (IL1 y TNF) fiebre hipoglucemia– Plaquetas y coagulación (CID)– Endotelio: aumento de la permeabilidad (hipotensión)– Complemento (vasodilatación, aumento permeabilidad, lesión tisular)

– Inducción de hipersensibilidad

EXOTOXINA

ENDOTOXINA

PROTEINA

LPS+PROTEINA

TL

TS

ALTATOXICIDAD

BAJATOXICIDAD

EFECTOESPECÍFICO

EFECTOINESPECIFICO

MUYINMUNOGÉNA

POCOINMUNOGENA

VIVAS

MUERTAS

Diferencias entre endo y endotoxina

G(+)G(-)

G(-)