Artículo Original: Efectividad de Trastuzumab en combina ...

Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2017 Vol 7 No IV

Artículo Original: Efectividad de Trastuzumab en combina-ción con terapia sistémica en pacientes con cáncer de mama

avanzados o metastásico HER2 positivos. Experiencia delHospital México, Costa Rica

Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica. Fundado en 1845

:Recibido 18/07/2017:Aceptado 15/08/2017

Juan P. Molina1

Denis U. Landaverde2

1 Servicio de Oncología del Hospital México-Caja Costarricense de Seguro Social. [email protected]

2 Profesor de la Escuela de Medicina Universidad de Costa Rica. [email protected]

RESUMEN

Introducción: Este estudio reporta la efectividady seguridad del uso de trastuzumab encombinación con terapia sistémica en eltratamiento de pacientes con cáncer de mamalocalmente avanzado o metastásico, HER2positivos. Se muestra la experiencia de losprimeros cinco años del uso de este fármaco enel Hospital México, San José Costa Rica.

Materiales y Métodos: Se trata de un estudioretrospectivo, observacional de pacientes concáncer de mama HER2 positivos, conenfermedad metastásica o localmente avanzadairresecable, se analizaron los casos de enero de2006 a diciembre 2011. El estado HER2 fueanalizado mediante inmunohistoquímica, y encaso de duda con Hibridación in situ flurescente(FISH). Se reporta la efectividad del trastuzumaben combinación con quimioterapia uhormonoterapia. Así mismo se incluyó aquellos

pacientes con metástasis cerebrales y que durantela adyuvancia recibieron trastuzumab.

Resultados: Un total de 301 expedientes fueronencontrados pero solo 39 cumplieron los criteriosde inclusión. 28 pacientes (65%) recibierontrastuzumab como primera línea. 29 (67%)recibieron trastuzumab en combinación conpaclitaxel (tanto en primera como líneassubsecuentes). La mediana de progresión a laprimera línea con trastuzumab fue de 6.56 meses(CI95% 3.57-9.65 meses). La mediana desupervivencia reportada con quimioterapia mástrastuzumab fue de 33.5 meses (CI 95% 22.1-44.8 meses). Se reportaron 3 eventos cardiacossintomáticos que requirieron suspensióntemporal del trastuzumab. Se encontró una ten-dencia a una mejor superviviencia en pacientescon receptores de estrógeno positivos pero éstano fue estadísticamente significativa (p=0.066).

Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr agosto 2017

ISSN2215-2741

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Conclusiones: En este estudio de la vida real seencuentra que trastuzumab en combinación conquimioterapia se asocia con una mediana a laprogresion y superviviencia general muy similara la reportada en los estudios de registro del tras-tuzumab. El trastuzumab tiene un perfil de car-dio-toxicidad muy favorable en esta poblaciónLatinoamericana.

PALABRAS CLAVE

Cáncer de Mama, Metástasis, HER2,Trastuzumab, Costa Rica.

ABSTRACT

Introduction: We report the effectiveness andsafety profile of trastuzumab in combination withsystemic treatments in an unselected group of pa-tients with unresectable locally advanced and/ormetastatic HER2 positive breast cancer. This is asingle center experience of the initial five years’experience of trastuzumab in Hospital Mexico-Costa Rica.

Materials and Methods: This is a retrospectiveand observational study of patients with HER2positive locally advanced or metastatic breastcancer, between Jan 2006 and Dec 2011. HER2status was confirmed by imnunohistochemistry(3+) or fluorescence in situ hybridization (FISH).We report here the data from the addition oftrastuzumab to any systemic treatment used, in-cluding anti-hormonal drugs. We included pa-tients with brain metastases, as well as patientswho received trastuzumab in the adjuvancy.

Results: A total of 301 records were found butonly 39 of them fulfill all the inclusion criteria.28 patients (65%) received trastuzumab as firstline regimen. 29 patients (67%) receivedtrastuzumab plus paclitaxel. The median time toprogression with first line chemotherapy regimenwith trastuzumab was 6.56 months (CI 95%3.57-9.65 months). The median survival re-ported with chemotherapy plus trastuzumab was33.5 months (CI 95% 22.1- 44.8 months). Threesymptomatic cardiac events were reported, andthis cause a temporary withdrawal of thetrastuzumab administration. There was a ten-dency of superior in median overall survival inpatients with positive estrogen receptor status but

it was not statistically significant (log rank0.066).

Conclusion: In this group of unselected patientsattended in our Institution, the use chemotherapyplus trastuzumab was associated with a mediantime to progression and overall survival verysimilar to the experience reported in the pivotaltrials of trastuzumab. And also de cardio-toxicitywas mild in this Latin American population

KEY WORDS

Breast Cancer, Metastasis, HER2, Trastuzumab,Costa Rica.

INTRODUCCIÓN

La proteína codificada por el gen HER2/neu (seencuentra sobreexpresada en cerca del 25% delas pacientes con cáncer de mama y es eloncogén con mayor incidencia identificado enesta neoplasia (1). La presencia de estacaracterística se asocia a un fenotipo clínicoagresivo que incluye tumores de alto grado, conmayores tasas de crecimiento, aparición demetástasis tempranamente, así como periodoslibres de enfermedad y sobrevida generalmenores (2-6).

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonaldirigido contra el dominio extracelular delreceptor HER2 que ha demostrado, luego de másde 15 años de experimentación en sereshumanos, un beneficio notorio en lostratamientos adyuvantes y de enfermedadavanzada en esta condición (7,8). Ha sido evaluadopara su uso como monoterapia o terapia decombinación con tratamientos hormonales,diversos quimioterapéuticos e incluso otrostratamientos contra la vía del HER2 (9-11).

El uso de terapia dirigida contra el receptorHER2 se considera actualmente el estándar decuido en esta enfermedad (12). Desde el año 2006el trastuzumab está disponible en el sistema deseguridad social de Costa Rica (CajaCostarricense de Seguridad Social) como partede los tratamientos ofrecidos a las pacientesportadoras de cáncer de mama metastásico HER2positivo.



MATERIALES Y MÉTODOS

Este protocolo de investigación fue aprobado porel Comité Local de Bioética (CLOBI) delHospital México según resolución CLOBI HM007-2014. Esta investigación no contó conpatrocinio externo ni contó con protocolos deinvestigación paralelos.

El objetivo principal de este trabajo fuedeterminar la efectividad y la seguridad del usode trastuzumab en la práctica clínica diaria enlas pacientes tratadas por cáncer de mamaavanzado HER2 positivo. Como objetivossecundarios se intentó determinar la mediana desupervivencia global en la muestra, los sitios másfrecuentes de metástasis y si existen diferenciasclínicas según el estado de sobreexpresión dereceptores hormonales en el tumor.

Para la identificación de los casos se procedió ala revisión manual de los expedientes clínicos yregistros electrónicos disponibles de todas laspacientes a quienes se les había solicitadoaprobación de uso de trastuzumab entre enero de2006 y diciembre de 2011.

Se incluyó los datos de todas las pacientes condiagnóstico de cáncer de mama irresecable ometastásico, con confirmación porinmunohistoquímica o por medio de FISH(fluorecense in situ hidridization), quienes fuerontratadas con trastuzumab con intención demanejo paliativo. Se incluyó la información detodas las pacientes femeninas, mayores de 18años y en cualquier estado funcional al momentode prescribir el medicamento. Se incluyó lainformación de pacientes con antecedente demetástasis a sistema nervioso central ya tratadasy pacientes con exposición previa a trastuzumabcomo parte de un tratamiento adyuvante.

La supervivencia libre de progresión se calculódesde el momento en que se adicionaba eltrastuzumab a cualquier tratamiento sistémicoofrecido con intención paliativa, hasta que elclínico realizara una modificación del esquemapor documentarse progresión, toxicidad o seprodujera el fallecimiento.

Se realizó un análisis de correlación de laprobabilidad de sobrevida libre de progresión ysobrevida global mediante el método de Kaplan-Meier. También se intentó determinar por estemedio la correlación pronóstica según el estadode expresión de receptores hormonales. Loscálculos estadísticos se realizaron utilizando elsoftware Microsoft Excel 2010 y SPSS versión13.0 definiendo intervalos de confianza de 95% ydeterminando la significancia de los datosmediante el método Mantel-Cox (test log rank).

RESULTADOS

En los registros de administración demedicamentos en nuestro centro se encontró quese le había aplicado el fármaco a 221 pacientesen este periodo y se le había solicitado suaprobación a 88 pacientes más. Sin embargoúnicamente a 43 pacientes se les había solicitadoel fármaco como parte de un tratamiento.

La histología más frecuente fue el carcinomaductal infiltrante de alto grado en 54%, seguidodel carcinoma ductal infiltrante de grado II en28%. Se especificó carcinoma lobulillar invasoren únicamente una paciente. Se encontró unfenotipo HER2 enriquecido en 67% de lospacientes y sobreexpresión adicional dereceptores de estrógeno, es decir fenotipoLuminal-HER2 conducido en 33%

La confirmación de sobreexpresión de receptoresHER2 se hizo en 95% de los casos a través de in-munohistoquímica y en dos casos medianteFISH. Durante este periodo y particularmente enlos primeros años de su uso, el médico prescrip-tor desconocía el resultado de la positividad delestado de positividad de HER2 al momento dedecidir la primera línea de tratamiento metastási-co, hasta en un 54% de los casos.

Un 92% de los pacientes habían recibido trata-miento previo con quimioterapia y un 57% yahabían sido expuestas previamente a trastuzumabcon intención neoadyuvante o adyuvante. Parti-cularmente la quimioterapia neoadyuvante se ha-bía utilizado en 26% de las pacientes, pero enúnicamente la mitad se utilizó trastuzumab conesa intención y solamente en una de las pacientes



se había obtenido una respuesta patológica com-pleta.

Al momento del diagnóstico un 18% de las pa-cientes presentaban enfermedad recurrente o me-tastásica. Los sitios más frecuentes de apariciónde metástasis fueron el hueso (29%), seguido depulmón (16%), hígado (14%), SNC (10%) y 8%correspondieron a recurrencias locales.

La mediana del periodo libre de progresión(PLP) en la muestra fue de 19,3 meses (rango 0-54.4 meses) y la mediana de duración entre elmomento del diagnóstico hasta la primera aplica-ción de trastuzumab con intención paliativa fuede 24,6 meses. (Gráfico No.2)

Durante el periodo 2006-2011, la incorporacióndel trastuzumab al arsenal terapéutico de la C.-C.S.S fue gradual, e inicialmente algunas pacien-tes lograron obtener el fármaco como parte de untratamiento sistémico más allá de la primera lí-nea.

Se utilizó la combinación de trastuzumab-pacli-taxel en 67% de los casos, seguido de trastuzu-mab-capecitabina en 18% y en algunos casos encombinación con lapatinib, anastrazol y tamoxi-feno. Ninguna paciente recibió trastuzumab encombinación con antraciclinas.

A pesar de que algunos pacientes lograban reci-bir diversos esquemas y drogas como parte deltratamiento paliativo; algunas de las cuales inclu-yeron estrategias de bloqueo dual de la vía delHER2 o la incorporación de drogas trastuzu-mab-emtansine, la mayoría de pacientes recibie-ron solamente una o dos líneas de tratamiento.

La mediana del periodo libre de progresión com-binado posterior a la adición de trastuzumab auna línea de tratamiento sistémico fue de 6,56meses (IC 95% 3,57 a 9,65 meses). En el subgru-po de pacientes que fueron tratadas con trastuzu-mab-paclitaxel fue de 6,67 meses (IC 95% 3,34a 10,0 meses)

La mediana de supervivencia, calculada a partirde la primera dosis de administración de trastu-zumab, fue de 33,5 meses (IC 95% 22,1-44,8meses).

La sobreexpresión de receptores hormonales seasoció aunque sin lograr significancia estadística

a una mejoría en la sobrevida global (Log Rank:p = 0.066) (Figura No.4)

Se encontró registros de tres pacientes que desa-rrollaron toxicidad cardiaca. Dos presentaron to-xicidad grado III y otra grado I según los crite-rios del NCI. La primera paciente tenia al mo-mento 61 años, no presentaba comorbilidades,recibió antraciclinas en la adyuvancia, recibió eltrastuzumab en combinación con paclitaxel ypresentó insuficiencia cardiaca leve así como caí-da de la FE>20%, y luego de una interrupcióntemporal se logró reintroducción de la droga. Laotra paciente que desarrollo toxicidad grado III,tenía al momento 48 años, no tenía comorbilida-des, había sido altamente pre-tratada y tenía unadosis acumulada de 900 mg/m2 de epirrubicina,el episodio de insuficiencia cardiaca lo presentóluego de una re-exposición a trastuzumab máspaclitaxel después de recibir 4 ciclos con inten-ción paliativa de FEC.

La tercera paciente tenía en ese momento 68años, tampoco tenía comorbilidades, también ha-bía recibido antraciclinas como tratamiento ad-yuvante y ameritó una interrupción temporal delmedicamento por caída de la FE>20% aunquesin traducción clínica.

DISCUSIÓN

La mediana del periodo libre de progresiónobtenida en esta investigación fue de 6,56 meses(IC 95% 3.57 a 9.65). El resultado anterior esmuy similar al obtenido al estudio pivotalpublicado por Slamon, en el cual la adición detrastuzumab al grupo tratado con quimioterapiabasada en antraciclinas o taxanos obtuvo unperiodo libre de progresión de 7.4 meses. Endicho estudio la sobrevida libre de progresión enel subgrupo de pacientes que recibieronespecíficamente paclitaxel más trastuzumab fuede 6.9 meses lo cual se acerca mucho al resultadoobtenido en esta investigación (2).

El estudio HERMINE fue un estudio fármaco-epidemiológico retrospectivo y prospectivo,conducido en Francia para evaluar el resultadodel uso de trastuzumab en 623 pacientes concaracterísticas basales son similares a nuestramuestra. Al comparar los datos del periodo librede progresión los resultados en esa muestrafueron mejores. En el estudio HERMINE eltiempo para primera progresión fue de 10.3



meses, 9.0 meses para la segunda progresión y6.3 meses para la tercera (13). Debe tenersepresente, que para el momento de realizarse elestudio HERMINE el uso continuado detrastuzumab más allá de la progresión era unapráctica común (14-16).

La mediana de sobrevida global posterior alinicio de trastuzumab con intención paliativa fuede 33.5 meses (IC 95%: 22.1-44.8). Lo cual fueligeramente mayor a lo descrito en los estudiosHERMINE (m=30,3 meses) y el estudio pivotal(m=25.1 meses). La mediana de supervivenciaglobal fue ligeramente mayor a lo reportadotanto en el estudio pivotal como en elHERMINE. Dicho resultado podría estarinfluenciado por una alta representación en lamuestra de pacientes con sobrevidas muyprolongadas.

El efecto de la sobreexpresión de receptoreshormonales en el comportamiento biológico delas pacientes con amplificación de gen HER2 esobjeto de intenso estudio y de controversia (17-19).En España y China la prevalencia de tumoresluminales HER2 conducidos es cercana al 12%en tanto que los tumores HER2 enriquecidosrepresentan cerca de 7% de todos los casos deCM y en otros reportes la representación deambos subtipos es similar (20-22).

En nuestro caso, la totalidad de pacientesdescritas corresponden a casos de enfermedadavanzada o recurrente, y aunque un 64% de laspacientes corresponden al subtipo HER2enriquecido, no se puede inferir por el tipo deestudio y lo limitado de la muestra que esteinmunofenotipo representa una biología másagresiva o asociado a mayor recurrencia (22,23).En esta investigación y a pesar de una claraseparación de las curvas, no se logró demostrarun beneficio con significancia estadística demejoría en la sobrevida global en los pacientesque presentaban expresión de receptoreshormonales (p=0.066).

En congruencia con los resultados de estudiosepidemiológicos, las metástasis óseas fueron elsitio metastásico de más frecuente depresentación. En nuestra investigación, laprevalencia fue de 50%, similar a lo descrito porKennecke y cols quienes encontraron unafrecuencia de 65% en los tumores luminales-HER2 y 59,6% en los tumores HER2

enriquecidos, lo anterior en una población que nohabía sido tratada con trastuzumab de formaadyuvante (24). Las metástasis cerebralesconstituyeron un 13% del total de sitiosmetastásicos encontrados en la poblaciónestudiada. Esta cifra es muy cercana a loreportado por Burstein en una cohorte de 518pacientes portadoras de carcinoma de mamametastásico HER2 enriquecido (25). Al igual quelo demostrado en estas investigaciones, lasmetástasis a SNC se presentaron generalmenteposterior a haberse documentado progresión ensitios periféricos.

Uno de los aspectos que contribuyen aldiagnóstico más tardío de esta presentación es lamenor tasa de realización de estudios deimágenes rutinarios y por ende un sesgo de no-detección temprana. Hasta el momento no existeevidencia concluyente de que el uso detrastuzumab acelere o prevenga la progresión dela enfermedad en SNC. Se postula que lafrecuencia de metástasis aislada a SNC esconsecuencia de varios factores clínicos ybiológicos.

Primeramente la mejoría en el control de laenfermedad periférica y el aumento de lasupervivencia podrían dejar a las pacientesvulnerables a la progresión en de unaenfermedad oculta y subclínica (26,27). En unsegundo término, se considera al SNC un sitiosantuario en donde las concentraciones de ladroga en LCR en condiciones normales sondemasiado bajas (28). Las metástasis pulmonaresal igual a lo reportado por Kennecke, fueron elsegundo sitio más frecuente de presentación y ennuestro caso fue la localización másfrecuentemente en que las pacientes debutaroncomo enfermedad metastásica (24).

El estudio Retreatment after HErceptin Adjuvant(RHEA) fue un estudio prospectivo diseñadopara evaluar la eficacia y seguridad detrastuzumab en pacientes portadoras de CMMquienes previamente habían recibido elmedicamento de forma adyuvante (en nuestramuestra el uso de trastuzumab en adyuvancia fuede 65%). En ese se demostró que aunque lamayoría de los pacientes presentan disminución<10% de la FE durante el periodo evaluado,cerca de un 15% presentan disminución de la FE>10%. Sin embargo la frecuencia de suspensióno retiro del medicamento por desarrollo de



insuficiencia cardiaca es un fenómenoinfrecuente (28).

En esta investigación se documentaron dosepisodios de toxicidad cardiaca grado III y unagrado I, es decir cerca de 8% de todas lapacientes expuestas a la droga, lo cual ubicanuestra muestra en una posición intermediaentre estudios que reportan una tasa de eventoscardiacos <2% como el estudio RHEA y losreportes que revelan una tasa mayor del 10%como los reportes de farmacovigilancia enEspaña o el estudio pivotal de Slamon (2,29). Debeconsiderarse el hecho de que en nuestra muestrael número promedio de estudiosecocardiografícos realizados en la sobrevidaposterior al inicio de trastuzumab fue de solo2.64, por lo que probablemente existe un sesgode no detección.

Por la naturaleza de este estudio de la vida real,se encontró varios problemas que pueden alterarala superviviencia de las pacientes, como faltainicial de una biopsia confirmatoria, iniciostardíos de quimioterapia, la realización tardía deestudios confirmatorios del estado metastásico yde estadiaje. Se detectaron dos casos en loscuales las pacientes habían iniciadoquimioterapia adyuvante cerca de las 10 semanasdesde el postoperatorio y todavía no se habíanrealizado ultrasonidos de abdomen u otrastécnicas de imagen, y que en el momento de surealización mostraron metástasis hepáticas.

En el caso de pacientes con sospecha deenfermedad metastásica también se detectó unretraso de hasta varios meses en la realización deestudios como tomografías, ultrasonidos ygammagrafías. Esto implica el riesgo de recibirun tratamiento tóxico, en ocasiones de muy altocosto y con una eficacia subóptima.

La toxicidad cardiaca es el principal riesgo deluso de trastuzumab (29,30). El monitoreoecocardiográfico o mediante técnicas demedicina nuclear como MUGA permiten detectarla disfunción sistólica en una fase pre-sintomática y podría disminuir el desarrollo deICC NYHA III y IV (31-33). En el presente estudiosin embargo se evidenció que el número deestudios ecocardiográficos se realizaban con unafrecuencia promedio de uno cada 11 meses, porlo que es evidente que se debe mejorar lalogística para aumentar la cantidad de estudios

practicados y de esta forma la tasa de detecciónde toxicidad subclínica. Se encontraron entre los expedientes analizadosdos pacientes diagnosticados con cáncer demama metastásico HER2 positivo que fallecieronen espera de aprobación de trastuzumab entre losaños 2006 y 2007. En el año 2010 sediagnosticaron tres pacientes con metástasisóseas como único sitio metastásico y se postergóel inicio de trastuzumab hasta el desarrollo deenfermedad visceral. Desde el año 2010 hasta el2011 se encontró registro de al menos 5solicitudes de aprobación de lapatinib, de lascuales solamente 2 fueron aprobadas, y ambaspacientes iniciaron el medicamento después de 3meses de haberse documentado la progresión.

Es claro que el costo de las terapias dirigidas essumamente elevado, y es innegable elestablecimiento de controles especiales paragarantizar el mayor beneficio clínico con lainversión económica realizada. Sin embargo,este tipo de retrasos implican un deterioro en elestado funcional de los pacientes, aumento delriesgo de progresión en otros sitios y puedenpropiciar la re-exposición a tratamientoscitotóxicos con los cuales ha ocurrido progresiónen un intento heroico por controlar laenfermedad.

Es necesario revisar los mecanismos deaprobación institucional de medicamentos enesta enfermedad, establecer lineamientos clarosde los criterios para aprobación y discutir a la luzde evidencia científica la revisión continua detales criterios.

CONCLUSIONES

Durante los primeros cinco años de usoinstitucional de trastuzumab en pacientesportadoras de cáncer de mama metastásico HER2positivo, el periodo libre de progresión delprimer esquema de tratamiento sistémico queincorporó trastuzumab así como la supervivenciageneral son comparables con lo obtenido en losestudios de registro iniciales de la droga yestudios en poblaciones no seleccionadasatendidas en la práctica clínica rutinaria entratamientos de primera línea. Además el perfilde toxicidad de trastuzumab fue bajo, y bien



tolerado, también similar a lo reportado en losestudios pivotales de registro. Éste es el primerestudio reportado en Costa Rica y en CentroAmérica del cual se tiene conocimiento a lafecha mostrando que trastuzumab encombinación con terapia sistémica es efectiva ysegura en ésta población Latinoamericana.

RECOMENDACIONES

Times New Roman 10. Justificado. Separadaspor punto y aparte.

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33. Tsai H, Isaacs C, Fu A, Warren J, Freed-man A, Barac A, et al. Risk of cardio-vascular adverse events fromtrastuzumab (Herceptin®) in elderlypersons with breast cancer: a popula-tion-based study. Breast Cancer ResTreat. 2014;144(1):163-70.

CONFLICTO DE INTERÉS Y/OAGRADECIMIENTOS

Los autores declaran que no existió ningúnconflicto de interés en el presente reporte.

ANEXOS



Gráfico No.1. Diagrama de Concentración

Fuente: Propia

Gráfico No.2. Supervivencia Libre de Progresiónen meses

Fuente: Propia

Gráfico No.3. Supervivencia general según KaplanMeier, mediana 33.5 meses (IC 95%: 22.1-44.8)

Fuente: Propia


0 6,25 12,5 18,75 250

25

50

75

100

meses

Pro

po

rció

n d

e in

div

idu

os

lib

res

de

l ev

en

to

(%)


Gráfico No.4 Probabilidad de supervivencia según estado hormonal

Fuente: Propia

Tabla 1. Características Poblacionales

Característica Número %

Edad (años)

Media ±DE 52.1 ± 10.9

Rango 34.7-80.6



Estado Menopáusico

Premenopausia 20 48

Menopausia 21 52

Terapias Previas

Tratamiento hormonal (adyuvante, paliativo o ambos) 15 35

Radioterapia (adyuvante, paliativa o ambas) 23 56

Adyuvancia 20 46

Neoadyuvancia 10 23

Periodo libre de enfermedad (mediana en meses) 19.3

Estado Ganglionar

N0 7 16

N positivo o desconocido 36 84

Densidad ganglionar ± DE 0.57 ± 0.38

Sitios de Metástasis

Hueso 25 30

Extraóseas 59 70

Fuente: Propia


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