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La ciencia borrosao la incertidumbre gentica

Blurred Science or Genetic Uncertainty

Jos Miguel Garca Sagredo

Resumen La descripcin reciente de un paciente con una miopata hereditaria, cuyo ADN

mitocondrial no proceda de su madre sino de su padre, ha puesto en entredicho algunos de los axio-mas en los que se apoya la gentica moderna. El autor del artculo hace algunas consideraciones alrespecto.

Palabras claveADN mitocondrial. Las siete Evas. Herencia materna del ADN.

AbstractThe recent description of a patient with hereditary myopathy, whose mitochon-

drial DNA did not come from his mother but rather from his father has put in doubt some of theaxioms on which modern genetics is based. The author of the article makes some comments in thisregard.

Key wordsMitochondrial DNA. The seven Evas. Maternal inheritance of DNA.

Alguno de los grandes principios cientficos elaborados en los si-glos XIX y XX han empezado a caer como si las postrimeras del siglo XX y el principio del sigloXXI o, por qu no?, el cambio de milenio, tuviera un efecto iconoclasta.

Este hecho se adecua con la idiosincrasia o el espritu dominante de las sociedades avan-zadas, como si nada fuera totalmente cierto o, ms bien, como si slo fuera cierto aquelloque se puede ver (lase percibir) por uno mismo.

La ciencia biomdica no ha sorprendido por su inseguridad ya que est basada en la varia-bilidad biolgica y, por tanto, es muy difcil establecer principios seguros y mucho menos

Artculos breves

El autor es Mdico del Servicio de Gentica Mdica del Hospital Ramn y Cajal de Madrid y Vicepresidente de laEuropean Cytogeneticits Association.

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inmutables. La Gentica pareca escaparse de este fenmeno. Como si de una tabla peridi-ca se tratase, la razn estaba en que el cdigo gentico es nico para todos los seres vivosy, an ms fcil, est basado en la variacin de cuatro! letras (bases). De aqu que la cien-cia Gentica sea cartesiana, sobre todo en lo que a las probabilidades de herencia de ungenotipo se trata. De esta forma, se han podido establecer modelos matemticos, en algu-nos casos muy complejos, aplicables a los modelos hereditarios en poblaciones, mezcla degenes, evolucin, etc. Tan seguro se estaba de la exactitud en la transmisin del ADN y desus variantes (polimorfismos) individuales, que han hecho que mtodos como la determi-nacin de la paternidad y la huella gentica para identificar a los individuos se considerencasi exactos.

Pues bien, nada es tan fcil como parece. La regla no escrita acerca de que cuanto ms seprofundiza en el conocimiento ms lejos se est del saber y ms excepciones se encuentranse ha cumplido. El cartesianismo de la Gentica estaba basado en dos principios fundamen-tales:

1. La capacidad del ADN de replicarse o copiarse de forma idntica (con la excepcin de lasmutaciones traducidas en enfermedades o en variabilidad gentica).

2. Cada individuo recibe una copia del genoma de cada uno de sus progenitores.

En la dcada de los aos 90 el estudio profundo de dos sndromes malformativos puso demanifiesto dos hechos diferentes, que ocurran a la vez y echaban por tierra parte de losprincipios genticos. Estos sndromes son el de Prader-Willi y el de Angelman, ambos pro-ducidos por una microdelecin de una pequea parte, aparentemente igual, del cromosoma15. Lo que se supo entonces, y que sirvi para explicar el hecho de que dos lesiones pareci-das dieran lugar a dos sndromes completamente diferentes, era lo siguiente:

1. Existen individuos que, en vez de tener un cromosoma de cada par proveniente de cadauno de sus progenitores, pueden tener los dos cromosomas del mismo progenitor, en unoscasos del padre, en otros de la madre.

2. Existen genes que funcionan de distinta manera, dependiendo de si han sido heredadosdel padre o de la madre.

Al primer fenmeno se le denomina disoma uniparental y puede ocurrir con diferentescromosomas; actualmente se conocen ms de diez enfermedades en humanos que estn ori-ginadas por este acontecimiento anmalo. El segundo fenmeno se denomina imprintingy consiste en un marcado o impronta del gen que se produce en la meiosis paterna o en lameiosis materna. Este marcado inhibira el gen, lo que a su vez nos ha enseado que en algu-nos loci slo es necesario que funcione uno de los dos alelos, el de la madre o el del padre;en caso contrario, puede aparecer una patologa como ocurre en los sndromes de Prader-

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Willi y de Angelman, ya que slo existira el gen inhabilitado. En otros casos, como en el sn-drome de Beckwith-Wiedemann, lo que sucede es que ambos genes son funcionales.

Estos hechos obligaron a modular los clculos de segregacin de genes y a pensar que lasexcepciones podan ser ms frecuentes y no achacables a lo que de forma simplista se habavenido asumiendo: pater semper incertus, que en algunos centros dedicados a anlisis mole-culares haba llevado a asegurar que la infidelidad dentro del matrimonio estaba cercana al10%.

Confirmadas estas excepciones con el ADN, aqullas no parecan ocurrir con otro tipo deADN, un ADN extranuclear denominado ADN mitocondrial (ADNmt), que adems de ser muypequeo (16.000 pares de bases) y contener pocos genes, se transmite de forma particular.Dado que este ADNmt est en las mitocondrias, que a su vez se encuentran en el citoplas-ma, y que el zigoto est formado por un vulo completo (ncleo y citoplasma) y la cabezade un espermatozoide (prcticamente solo ncleo), todas y cada una de las mitocondrias deun ser vivo provienen del vulo, por lo tanto de la madre. Esto quiere decir que es un ADNque se hereda exclusivamente por va materna (1).

Al ser una molcula pequea, en comparacin con el ADN genmico nuclear, ha podido serbien estudiado, conocindose la mayora de sus mutaciones y la secuencia o periodicidad enla que stas se producen. Estudiando las diferencias de ADNmt en diferentes grupos tnicos, hasido fcil conocer la evolucin del gnero humano (2). De esta manera se ha construido unateora slida sobre cmo surgi la especie humana y cules han sido sus migraciones. Hoy pare-ce fuera de toda duda que los humanos procedemos de un tronco comn nico, de una Evaancestral, negra para ms seas, localizada en frica, de la que luego han derivado siete gran-des ramas que han dado lugar a las siete Evas (v. el libro Las siete hijas de Eva (3), que no porser un libro divulgativo deja de tener un alto rigor cientfico, siendo apto para lectores de muydiverso bagaje cultural y cientfico).

Desde finales de agosto pasado, algunos han empezado a pensar que esta teora tambinpodra ser puesta en duda. La bomba que ha pretendido minar esta teora es el artculo apa-recido en The New England Journal of Medicine en que se describe un individuo que poseemitocondrias paternas. Los autores, Schwartz y Vissing (4), daneses, describen un hombre conuna enfermedad muscular gentica originada por una mutacin en el ADNmt. Dado que lamadre es normal, se piensa que se trata de una mutacin de novo y en estos casos es fcilencontrar una heteroplasmia, es decir, clulas que tienen diferentes mitocondrias, unas con lamutacin y otras normales. As result que las clulas musculares tenan la mutacin mito-condrial mientras que las sanguneas no. Hasta aqu todo dentro del guin, pero la sorpresafue que las mitocondrias de la sangre eran diferentes de las mitocondrias musculares en msaspectos que la mutacin, era como si procedieran de progenitores (madres?) distintos.Pinsese que el ADNmt tambin sirve como huella gentica para identificar individuos, utili-zado generalmente en cadveres ya que en los huesos es ms fcil encontrar ADNmt intacto(con este mtodo se han identificado los restos de los Romanov, la familia del ltimo Zar ruso).

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Como no era posible que este individuo tuviera dos madres, se repiti el estudio al tiempo quese estudiaba el ADNmt de la madre y del padre. Aqu apareci la gran sorpresa, las clulas nor-males tenan las mitocondrias maternas mientras que en las clulas musculares, portadoras dela mutacin, el ADNmt provena del padre. Esta es la primera vez que se detecta el paso demitocondrias paternas a un descendiente. La nica explicacin que los autores apuntan y quecorrobora el editorial, que aparece en el mismo nmero de The New England Journal ofMedicine (5), es que es posible que algunas mitocondrias del espermatozoide (tiene muypocas, las necesarias para asegurar sus funciones) puedan pasar intactas al vulo, algo que yase haba demostrado, aunque se saba que no perduraban mucho debido a que debe habermecanismos, an hoy desconocidos, que se encargan de eliminar estas mitocondrias paternas.En el paciente al que nos estamos refiriendo, lo que habra ocurrido es que la mutacin pro-bablemente poscigtica habra conferido una ventaja selectiva a las clulas que la portabany habra impedido su eliminacin. Por este motivo, se ha recomendado que, a partir de ahora,en el caso de mutaciones de novo en el ADNmt, se estudie a ambos progenitores para obser-var la frecuencia de este hallazgo.

Una vez ms, el avance en el conocimiento ha detectado una excepcin, si bien no pareceque sta sea capaz de minar la teora de la evolucin de la especie humana, ya que slo se pro-ducira en mutaciones deletreas. Con lo que sabemos, parece que siguen vigentes nuestrasteoras sobre el origen comn, aunque habr que estar atentos a la saga.

Retomando las reflexiones con las que se iniciaba este breve escrito, es posible sugerir aquun corolario para el inicio del siglo XXI: aunque el hombre de ciencia debe ser humilde y nadadogmtico, su aportacin a la sociedad debe ser clara, sobre todo, si tenemos en cuenta queen las sociedades avanzadas tecnolgicamente los principios morales y ticos y la corrientedominante de pensamiento se basan, cada vez ms, en el positivismo cientfico. Estos prin-cipios y las conductas que de ellos emanan deben ser tan flexibles como el propio conoci-miento cientfico.

Bibliografa

1. Birky CV. The inheritance of genes in mitochondria and chloroplasts: laws, mechanisms, and models. Annu RevGenet, 2001; 35:125-48.

2. Cann R, Stoneking M, Wilson AC. Mitochondrial DNA and human evolution. Nature. 1987; 325:31-6.3. Sykes B. Las siete hijas de Eva. Madrid: Editorial Debate, 2001.4. Schwartz M, Vissing J. Paternal inheritance of mitochondrial DNA. New Eng J Med, 2002; 347:576-80.5. Williams RS. Another surprise from the mitochondrial genome. New Eng J Med, 2002; 347:609-12.

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